TWI351399B - Pharmaceutical formulations and compositions of a - Google Patents

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TWI351399B TW096121180A TW96121180A TWI351399B TW I351399 B TWI351399 B TW I351399B TW 096121180 A TW096121180 A TW 096121180A TW 96121180 A TW96121180 A TW 96121180A TW I351399 B TWI351399 B TW I351399B
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Jonathan D Eichman
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Description

1351399 九、發明說明： 【發明所屬之技術領威】 本發明提供適用於治療發炎性疾病（例如’急性發炎性 疼痛、關節炎、慢性阻塞性肺病（COPD)、牛皮癖、哮喘 (包括嗜中性哮喘））的以CXCR24 <：乂(：111與CXCR2兩者之 選擇性拮抗劑為基礎之組合物以及套組與方法。 【先前技術】 多型核（PMN)白血球（主要為嗜中性粒細胞）為最眾·多之 白血球且為最先募集至發炎部位之細胞，其在該發炎部位 上釋放蛋白酶、活性氧物質及有效之發炎介體。具有 ELRCXC基元之趨化性激動素為嗜中性趨化性之主要介體 且共用兩個不同受體，即CXCR1及CXCR2。因此，可證實 CXCR1與CXCR2中之任一者或兩者之選擇性拮抗劑適用於 治療發炎性疾病，而無與現有療法相關之不利副作用。 需要CXCR1與CXCR2中之任一者或兩者之選擇性拮抗 劑。舉例而言，需要適用於大規模處理且具有包括即刻釋 放溶解曲線以及顏色穩定性在内之某些所需特徵之組合 物。 【發明内容】 本發明提供適用於治療發炎性疾病以CXCR2之選擇性拮 抗劑為基礎之組合物以及使用彼等之套組及方法。本發明 亦提供適用於治療發炎性疾病以CXCR1與CXCR2兩者之選 擇性拮抗劑為基礎之組合物以及使用彼等之套組及方法。 使用CXCR2或CXCR1與CXCR2兩者之選擇性拮抗劑通常將 (S ) 121708.doc 減少與CXCR1及/或CXCR2之非選擇性括抗劑相關 副作用。值得注意的是，提供適用於大規模處理且具有包 括有利的溶解曲線以及顏色穩定性在内之某些特徵2组^ 物。 ，〇 在較佳實施例中，CXCR2或〇又(：111與〇^(：112兩者之選 擇性拮抗劑為2-羥基-N，N-二甲基_3_[[2_[[1(11)_5_甲基2_呋 喃基）丙基]胺基]-3,4·二側氧基-丨_環丁烯_丨_基]胺基]苯甲 酿胺，在本文中被稱為化合物I，其係由以下化學結構表 示：
或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，化合物〗為單 水合物0在一實施例中，化合物Ϊ或其醫藥學上可接受之 鹽係以選擇性拮抗CXCR2之治療有效量投與。在一較佳實 施例中’選擇性拮抗CXCR2之化合物！之治療有效量係在 每天約3 mg至每天約50 „^之範圍内。在另—實施例中， 化合物1或其醫藥學上可接受之鹽係以選擇性拮抗CXCR1 與CXCR2兩者之治療有效量投與。 在較佳實施例中，化合物I之醫藥學上可接受之鹽由選 自以下各物之醫藥學上可接受之酸加成鹽來製備：乙酸、 苯項酸、苯曱酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁稀二 酉5·、葡糖酸、麩胺酸、氫漠酸、氫氣酸、經乙磺酸、乳 121708.doc 1351399 酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏液酸、硝 雙备萘酸、泛酸、鱗酸'丁二酸、硫酸、酒石酸及對 曱苯確酸。 本發明提供包含CXCR2之選擇性拮抗劑及至少一種醫藥 學上可接党之賦形劑的組合物。本發明亦提供包含cXCR1 與CXCR2兩者之選擇性拮抗劑及至少一種醫藥學上可接受 之賦形劑的組合物。在一較佳實施例中，CXCR1與CXCR2 兩者之選擇性拮抗劑為化合物I或其醫藥學上可接受之 鹽0 本發明提供包含化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及至 少—種醫藥學上可接受之賦形劑的組合物，當在 37°C±0.5°C下使用槳葉速度設定在75 RpM下之uspn槳式 攪拌器裝置測試時，該組合物提供5分鐘内釋放至少約 83〇/〇之化合物1，其中該裝置填充有900 mL由以pH ό·8磷酸 鈉緩衝液緩衝之〇.5%月桂基硫酸鈉溶液組成的溶解介質。 該組合物較佳提供15分鐘内釋放至少約99%之化合物I。 在一實施例中，至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為— 或夕種濕潤劑、—或多種黏合劑、一或多種稀釋劑或—或 多種崩解劑。纟3 一實施例t，至少、一種醫藥學上可接受 之賦形劑為一或多種濕潤劑、一或多種黏合劑、—或多2 稀釋劑及-或多種崩解m —實施例中， 遂風 < / 裡晋 '、干上可接受之賦形劑為濕潤劑、黏合劑、稀釋劑或崩解 劑或兩種或兩種以上上述物質之任何組合。 在一實施例中’如將在於流化床中摻合化合物丨、一或 (S ) 121708.doc 1351399 多T濕潤劑、一或多種黏合劑、一或多種稀釋劑及一或多 種：解d後取得之第一樣品之顏色與在7〇它之進風溫度下 乾燥失重達ij S4/e且在7G°C之進風溫度下繼 分鐘後取得之第二樣品相比較所評估，組合物保持心 定0 在組合物之一實施例中，-或多種濕濁劑以約 〇.1_8%(W/W)存在。在-實施例中，-或多種濕潤劑為月 録硫酸鈉，其以與化合物I之比率為約1至10存在。在一 實施例中，-或多種濕潤劑為月桂基硫酸納，其在約〇篇 至約5/〇(w/w)之範圍内存在。一或多種濕潤劑為月桂基硫 酉文鈉，其較佳在約〇 1%至约2%(w/w)之範圍内、更佳約 1.5%(w/w)存在。 本發明亦提供包含化合物〗或其醫藥學上可接受之鹽及 至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的組合物，當在 37C±0.5C下使用槳葉速度設定在75 RpM下之槳式 攪拌器測試時，該組合物提供15分鐘内釋放至少約％%之 化合物卜其中該柴式攪拌器填充有900 mL由以pH 74磷 酸鈉緩衝液緩衝之〇.2% SLS溶液組成的溶解介質。該組合 物較佳提供在30分鐘内釋放至少約96%之化合。 在一實施例中，至少一種醫藥學上可接受之賦形劑為一 或多種濕潤劑、一或多種黏合劑、一或多種稀釋劑或—或 多種朋解劑。在另一實施例中，至少—種醫藥學上可接受 之賦形劑為一或多種濕潤劑、一或多種黏合劑、一或多$ 稀釋劑及一或多種崩解劑。在又一實施例中，至少— 121708.doc (S ) 1351399 藥學上可接受之賦形劑為濕濁 劑或兩種或兩種以 。J'稀釋劑或崩解 禋μ上上述物質之任何組合。 在組合物之一實施例中，一 黏合劑、-或多種稀釋劍… 濕湖劑、一或多種 合。在一實旖 士 或多種崩解劑在流化床中摻
(polo ^ ，一或多種濕潤劑為泊洛沙姆 之門:7、白：以與化合物1之比率介於約°.3:1至約 姆與化合物1之比率較佳為⑷比1。在
賞施例中，_劣之a、H -夕種濕潤劑為泊洛沙， 〇.l-8%(w/w)存在。 具以約 在一實施例中，一劣客猫& λ 或夕種黏合劑以約0.1 〇/〇至約 20%(w/w)存在。在一較佳實施例中，一或多種黏合劑為聚 乙稀料酮’其以與化合物！之比率介於狀18:1至約18:1 之間存在。在另-較佳實施例中，聚乙烯料酮與化合物 I，比率為約0.66W。在一實施例中，一或多種黏合劑為 聚乙烯吡咯酮’其以約0.3%至約5%(w/w)存在。在一實施 例中 或多種黏合劑為聚乙烯°比嘻鋼，其以約2〇/〇至約 3%(w/w)存在。 在一實施例中，當在高密度聚乙烯（HDpE)瓶中包裝 時，組合物在40°C/75。/。相對濕度（RH)下在至少6個月内保 持穩定。較佳地，當在高密度聚乙烯（HDPE)瓶中包裝時， 組合物在251/60% RH下在至少18個月内保持穩定。 在實施例中’ 一或多種黏合劑為預膠凝化殿粉，其以 約0.1 %至約20%(w/w)存在。在一較佳實施例中，預膠凝化 澱粉以與化合物I之比率介於約〇.3 :1至約1 ·2:1之間存在。 -10- 121708.doc 1351399 在另—較佳實施例中，預膠凝化澱粉以約6%至約7%(w/w) 存在。 ’ 在—實施例中，—或多種稀釋劑以約10〇/〇至約90〇/〇(w/w) 存在在-較佳實施例巾，—或多種稀釋劑為微晶纖維素 及乳糖。
在一實施例中’-或多種崩解劑以約2%至約30%(w/w) 存在。在-較佳實施例中，一或多種崩解劑為交聯聚 °比B各酮。
一：―實施例中’組合物進-步包含-或多種助流劑。在 /佳實施例中’ ~或多種助流劑以約0.1%至約5%(w/w) 在—較佳實施例中’―或多種助流劑為二氧化石夕。 ^ ^ 進一步包含—或多種潤滑劑。一 或多種潤滑劑較佳以約〇 00.2/。至約5%(w/w)存在。在—較佳 歹1 ，或多種潤滑劑為硬脂酸鎂。 本發明亦提供包含以下組份之組合物：
ίϊίΓ組合物中 化合物I 單水合乳糖 3 15.72 微晶纖維素 167
交聯聚乙歸°比洛朗J 121708.doc 35.2 聚乙稀°比η各綱 月桂基硫酸納
(S ) 1351399
在一實施例中，組合物進一步包含以下組份： 組份 每單位劑量組合物中 之毫克數 微晶纖維素 24.2 交聯聚乙烯吡咯酮 16.5 在一 實施例中，組合物進一步包含以下組份： 組份 每單位劑量組合物中 之毫克數 二氧化矽 2.2 硬脂酸鎂 1.1 本發明亦提供包含以下組份之組合物： 組份 每單位劑量組合物中 之毫克數 化合物I 10 單水合乳糖 108.02 微晶纖維素 35.2 交聯聚乙烯吡咯酮 16.5 聚乙烯吡咯酮 5.28 月桂基硫酸鈉 1 在一 實施例中，組合物進一步包含以下組份： 組份 每單位劑量組合物中 之毫克數 微晶纖維素 24.2 交聯聚乙烯吡咯酮 16.5 121708.doc •12- 1351399 在一實施例中，組合物進一步包含以下組份： 組份 每單位劑量組合物中 之毫克數 二氧化矽 2.2 硬脂酸鎂 1.1 本發明亦提供包含以下組份之組合物： 組份 每單位劑量組合物中 之毫克數 化合物I 30 單水合乳糖 86.02 微晶纖維素 35.2 交聯聚乙烯吡咯酮 16.5 聚乙烯吡咯酮 5.28 月桂基硫酸鈉 3 在一實施例中，組合物進一步包含以下組份： 組份 每單位劑量組合物中 之毫克數物 微晶纖維素 24.2 交聯聚乙烯吡咯酮 16.5 在一實施例中，組合物進一步包含以下組份： 組份 每單位劑量組合物中 之毫克數 二氧化矽 2.2 硬脂酸鎂 1.1 121708.doc •13- 1351399 本發明亦提供包含以下組份之組合物： 組份 每單位劑量組合物中 之毫克數 化合物I 1 單水合乳糖 5.64 微晶纖維素 2.8 交聯聚乙烯吡咯酮 2.8 泊洛沙姆1 8 8 1.2 聚乙烯吡咯酮 0.66 二氧化矽 0.1 在一實施例中，組合物進一步包含以下組份： 組份 每單位劑量組合物中 之毫克數 單水合乳糖 50.6 微晶纖維素 120 交聯聚乙烯吡咯酮 12.2 在一實施例中，組合物進一步包含以下組份： 組份 每單位劑量組合物中 之毫克數 二氧化矽 2 硬脂酸鎂 1 I21708.doc 14- 1351399 本發明亦提供包含以下組份之組合物： 組份 每單位劑量组合物中 之毫克數 化合物I 10 單水合乳糖 56.4 微晶纖維素 28 交聯聚乙烯吡咯酮 28 泊洛沙姆1 8 8 12 聚乙烯吡咯酮 6.6 二氧化矽 1 在一實施例中，組合物進一步包含以下組份： 組份 每單位劑量組合物中 之毫克數 單水合乳糖 58 微晶纖維素 8 交聯聚乙烯吡咯酮 10 在一實施例中，組合物進一步包含以下組份： (S ) 組份 每單位劑量組合物中 之毫克數 二氧化矽 1 硬脂酸鎂 1 121708.doc -15 - 1351399 本發明亦提供包含以下組份之組合物：
組份 每單位劑量組合物中 之毫克數 化合物I 10 單水合乳糖 57.5 微晶纖維素 28.8 交聯聚乙烯吡咯酮 28 預膠凝化澱粉 12 泊洛沙姆18 8 12 在一實施例中，組合物進一步包含以下組份： 組份 每單位劑量組合物中 之毫克數 微晶纖維素 28.8 交聯聚乙烯吡咯酮 8 預膠凝化澱粉 12 在一實施例中，組合物進一步包含以下組份： 組份 每單位劑量組合物中 之毫克數 二氧化矽 2 硬脂酸鎂 1 121708.doc -16 - 本發明亦提供包含以下組份之組合物： 組份 每單位劑量組合物中 之毫克數 化合物I ------- 50 單水合乳糖 55.3 微晶纖維素 25.1 交聯聚乙稀°比°各_ _ — _ 32.5 預膠凝化澱粉 15 泊洛沙姆1 8 8 15 在一實施例中，組合物進一步包含以下組份： 組份 每單位劑量組合物中 之毫克數 微晶纖維素 25.1 交聯聚乙烯吡咯酮 12.5 預膠凝化澱粉 15 在一實施例中’組合物進一步包含以下組份： 組份 每單位劑量組合物中 之毫克數 二氧化矽 3 硬脂酸鎂 1.5 1351399
在一實施例中，在對人類單劑量經口投與3 〇 mg化合物I 之後，組合物呈現介於約484 ng.hr/ml與約489 ng.hr/ml之 間的化合物I之平均AUC。在一實施例中，在對人盤 m單杳,丨 121708.doc •17· 1351399 1351399
量經口投與30 mg化合物ϊ之後，組合物呈現介於約〗22 ng/ml與約147 ng/ml之間的化合物丨之平均Cmax。在一實施 例中，在對人類經口投藥之後，組合物呈現介於約〇5小 時與約2小時之間的化合物I；之中值Tmax。 在一較佳實施例中，本發明提供包含以下各物之套組： •一谷器’其具有治療有效量之CXCR2或CXCR1與 CXCR2兩者之選擇性括抗劑； •用於治療發炎性疾病之說明。 在套組之一實施例中，CXCR1與CXCR2s者之選擇性拮 抗劑為化合物I或其醫藥學上可接受之鹽。在套組之另一 實施例中，化合物：[或其醫藥學上可接受之鹽以含有約3 mg、約10 mg或約30 mg化合物丨或其醫藥學上可接受之鹽 的單位劑型存在。 本發明亦提供治療患有發炎性疾病之患者之該疾病的方 法，其包含投與治療有效量之本文中所述之組合物。在較 佳實施例中’發炎性疾病係選自急性發炎性疼痛、關節 炎、COPD、牛皮癬及哮喘。在一較佳實施例中，發炎性 疾病為CQPD。在另·較佳實施例中，發炎性疾病為牛皮 癖。在又-較佳實施例中，發炎性疾病為哮喘。在又一較 佳實施例中’發炎性疾病為嗜十性哮喘。 在一實施例中，化合其醫藥學上可接受之鹽的治 療有效量為每天約3 mg至約綱mge在另—實施例;，: 合物I或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量為每天約3 mg至約50 mg化合物丨或其醫藥學上可接受之睡。 *ϊϊ·又- 121708.doc •18- 1351399 鈿例中，化合物丨或其醫藥學上可接受之鹽的治療有效量 以含有約3 mg、約10 mg或約30 mg化合物ϊ或其醫藥學上 可接觉之鹽之單位劑型經口投與。 【實施方式】
如本文中所用，以下術語將具有下文所述之定義。 如本文中所用，短語，，CXCR2之選擇性拮抗劑"意謂以比 一或多種其他趨化性激動素效能高出超過約10倍之效能抑 制CXCR2仏唬傳導之藥劑。類似地，短語⑶1與 CXCR2兩者之選擇性拮抗劑，，意謂以比一或多種其他趨化 性激動素效能高出超過約10倍之效能抑制 兩者信號傳導之藥劑。 基於使用經選殖受體、嗜中性白血球膜及完整的嗜中性 白血球之廣泛活體外分析，化合物丨為人類
nM)及人類CXCR2(Kd = 〇 〇5 nM)之高度選擇性、有效、非 競爭性、可逆的雙重拮抗劑。經口投與之化合物工有效地 阻斷嗜中性白血球響應於包括Lps、五氧化二叙、抗原及 機械刺激在内之各種激發而對狼子、大鼠及小鼠之肺盘大 鼠及小鼠之胸腔的募集。化合物1與1^8八1〇在抑制大鼠中 由角又菜膠誘導之鼠爪水腫之能力上極其相似。以化合物 I進行之長期治療阻斷大鼠及小鼠中之肺部黏液素產生以 Μ鼠之«炎關節之組織學變化。化合物工之此活性曲 線表明其作為用於發炎性疾病之新穎有效治療之效用。 wo 02/083624描述此化合物（作為實例36〇3】及4〇5)、里製 造方法以及使用其對趨化性激動素相關之疾病及癌症之治 121708.doc •19- :5樣03/080053描述使用此化合物對趨化性激動 素相關之疾病之治療。W0 2004/094398描述製備此化合物 之新穎方法，且W0 2005/075447描述此化合物之多晶型 I 1¥以及其製備方法。在一實施例中，多晶型III較佳。在 另一實施例中，多晶型IV較佳。 如本文中所用，關於CXCR2或CXCR1與CXCR2兩者之 =擇性拮抗劑之短語"治療有效量"意謂在治療或處理所述 發炎性疾病（例如，急性發炎性疼痛、關節炎、C〇PD、牛 皮癬 '哮喘（包括嗜中性哮喘））中提供治療益處之量。 如本文中所用，短語”醫藥學上可接受之鹽"係指由醫藥 學上可接受之酸或鹼（包括無機酸或鹼，或有機酸或鹼）製 備之非毒性鹽。該等無機酸之實例為氫氯酸、氫溴酸、氫 碘酸、硫酸及磷酸。適當的有機酸例如可選自脂族類、芳 族類、羧酸類及磺酸類有機酸，其實例為曱酸、乙酸、丙 酸、丁二酸、乙醇酸、葡糖醛酸、順丁烯二酸、糠酸、麩 胺酸、苯甲酸、鄰胺基苯甲酸 '水揚酸、苯乙酸、扁桃 酸、恩波酸（雙羥萘酸）、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯續 酸、硬脂酸、對胺基苯磺酸、褐藻酸（a丨genic)及半乳糖醛 酸。該等無機鹼之實例包括由鋁、鈣、鋰、鎂、卸、納及 鋅製得之金屬鹽。適當的有機驗例如可選自Ν，Ν·二苯甲基 乙二胺、氯普魯卡因（chloroprocaine) '膽驗、二乙醇胺、 乙二胺、葡甲胺（meglumaine)(N-甲基葡胺）、離胺酸及普 魯卡因（procaine)。 如本文中所用’短sf "發炎性疾病”係指涉及經由Cxcri (S ) 121708.doc -20- 1351399 及/或CXCR2信號傳導之發炎性 佚涡在更佳實施例中，
使用本發明之組合物、套組及古、，士 A 刃u及方、性發炎性疼痛、 關節炎、CGPD、牛皮癖及哮喘（包括嗜中性哮喘卜 如本文中所用，術語”治療”意欲意謂減輕或緩解諸如人 類之哺乳動物之發炎性疾病（例如，急性發炎性疼痛、關 即炎、。⑽、牛皮癬、哮喘(包括嗜中性哮喘))。 如本文中所用，術語”膠囊"传> 饰舳用於容納或包納包含本 發明組合物及載劑之組合物的由 纖維素'聚乙烯醇或 變性明膠或澱粉製得之特殊容器式 外令盗或包裹體。存在軟殼凝膠 膠囊及硬殼凝膠膠囊。與軟殼凝跋棚森上 风凝膠膠囊相比，硬殼凝膠膠 囊通常係由相對高凝膠強度骨牟Β。 又月架及豬皮明膠之摻合物製 得。膠囊自身可含有少量染料、涂攸 塗修劑、增塑劑及防腐 劑0 如本文中所用’術語，，錠劑，，係指含有包含本發明組合物 及載劑之組合物以及適當稀釋劑之口服崩解性錠劑。鍵劑 可藉由軟式壓縮混合物或顆粒或藉由純法來製備。 如本文中所用’短語”口服凝跟丨丨总此、 服硬膠係指分散或溶解於親水 性半固體基質中之包含本發明組合 ^物及载劑之組合物。 如本文中所用’短語"口服可洁紅站 服』消耗濤獏"係指包含本發明 組合物及可食用薄膜載劑之組合物。 如本文中所用，短語.，組成用粉末"係指可懸浮於水或汁 液中之含有包含本發明組合物及載劑之組合物以及適當稀 釋劑的粉末摻合物。 如本文中所用，術語"稀釋劑 哪釋Μ係心通常構成組合物之主 (S ) 121708.doc :部分的物質。適合的稀釋劑包括：糖，諸如乳糖、斧 ㈣甘露糖醇及山梨糖醇；由小麥、粟米及馬龄箸獲得: 〇' 冑維素’諸如微晶纖維素。組合物中稀釋劑之量 卩在以總組合物之重量計約1〇%至約9〇%之範圍内較佳 ；”25重量％至約90重量％，更佳為約25重量。/◦至約8。重 -_ 更佳為約30重量％至約80重量％，甚至更佳為⑽ 重量％至約80重量〇/〇。 _ *本文中所用，術語”崩解劑"係指添加至組合物中以有 助於該組合物裂解（崩解）且釋放藥劑之物質。適合的崩解 劑包括：澱粉；”可溶於冷水，，之改質澱粉，諸如羧甲基澱 粉鈉；天然及合成膠’諸如刺槐立膠、刺梧桐膠、瓜爾 膠黃蓍膠及填月旨；纖維素衍生物，諸如曱基纖維素及叛 甲基纖維素鈉；微晶纖維素及交聯微晶纖維素，諸如交聯 羧曱纖維素鈉；褐藻酸鹽，諸如褐藻酸及褐藻酸鈉；黏 土，諸如膨潤土；發泡混合物；及超崩解劑，諸如乙醇酸 春 澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯酮及交聯羧曱纖維素鈉。組合物 中崩解劑之篁可在以組合物之重量計約2%至約3 〇%之範圍 内，較佳為約4重量％至約22重量％，更佳為約4重量％至 約17重量％ ’甚至更佳為約4重量❶/。至約】5重量0/〇。 如本文中所用，術語"黏合劑"係指將粉末黏合或"膠黏” •在一起且藉由形成顆粒使其内聚而藉此充當組合物中之 "黏著劑"的物質。黏合劑增加已於稀釋劑或增積劑中獲得 之内聚強度。適合的黏合劑包括：糖，諸如蔗糖；由小 麥、粟米及馬鈴薯獲得之澱粉，包括預膠凝化澱粉；天然 121708.doc -22· 1351399 耀’諸如阿拉伯谬、明膠及黃蓍谬；海藻之衍生物，諸如 褐藻酸、褐藻酸鈉及褐藻酸銨鈣；纖維素材料諸如曱基 纖維素 '绩甲基纖維素納及經丙基甲基纖維素；聚乙^ $相；及無機物，諸如㈣組合物中黏合劑之量 -- 可在以，组合物之重量計約0.1%至約20%之範圍β，較佳為 ，。約〇*3重量％至約10重量％，更佳為約0.3重量％至約5重量 ^ 甚至更佳為約0.3重量％至約3重量％。 • 如本文中所肖，術語"润滑劑，·係指添加至組合物中以使 顆粒等在其經壓縮後能夠藉由降低摩擦或磨損而自模具或 沖模中釋放之物質。適合的潤滑劑包括金屬硬脂酸鹽，諸 如硬脂酸鎮、硬脂_或硬脂酸卸；硬脂酸；高溶點壤； 及水溶性潤滑劑，諸如氯化納、苯甲酸納、乙酸納、油酸 鈉、聚乙二醇及们-白胺酸。潤滑劑通常係在壓縮前極後 面的步驟中添加’此係由於其必須存在於顆粒表面上及顆 粒與製錠機之部件之間。組合物中濁滑劑之量可在以組合 驗 物之重量計約0.2%至約5%之範_，幸交佳為約〇5重量％ 至約2重量％ ’更佳為約〇3重量％至約i 5重量％。 如本文中所用’術語"助流劑"係指阻止結塊且改良顆粒 之流動特徵以使流動平穩且均句之物質。適合的助流劑包 括二^化石夕及滑石 '组合物中助流劑之量可在以總組合物 之重量計約（M%至約5%之範圍内，較佳為約〇5重量％至 約2重量％。 如本文中所用之短語，，濕潤劑"係指藉由降低組合物之表 面張力而使組合物濕潤之物質。濕潤劑可為陰離子性、陽 < S ) 12J708.doc -23 - 1351399
離子性或非離子性濕潤劑。適合的濕潤劑包括多庫酯鈉 (docusate sodium)、乳化蠟BP、自乳化單油酸甘油酯、月 桂基硫酸鈉、氣化笨銨松寧（benzeth〇nium chl〇Hde)、西曲 溴銨（cetrimide)、月桂基硫酸鈉不相容性、氣己定 (chlorhexidine)活性、乳化蠟、對羥基笨甲酸丁酯、乳化 蠟USP、對羥基苯曱酸乙酯、單油酸甘油酯、對羥基苯甲 酸曱S旨、聚氧乙烯烧基醚、聚氧乙稀莲麻油衍生物、聚氧 乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚山梨 醇義、對經基笨甲酸丙醋、山梨酸、脫水山梨糖醇醋及 檸檬酸三乙酯。濕潤劑之量可在以組合物之重量計約〇 ι% 至約8%之範圍内變化，更佳為〇1重量％至約$重量％，更 佳為約0.1重量❶/〇至約1重量％。 “在-實施例中’本發明之組合物及套組係用於經口投 藥對於口服製劑而言，組合物中亦存在醫藥學上可接受 之載劑(其包括稀釋劑、賦形劑或载劑材料針於預定： 藥形式適當地選擇载劑，該等投藥形式亦即口服膠囊(： 充固體、填充半固體（凝膠）或填充液體）、組成用粉末、口 服凝膠'口服崩解性㈣、σ服可^耗薄膜、醜劑、糖 漿、懸浮液及其類似m符合習知醫藥實務。舉 言，對於以膠囊形式經口投華 口服非毒性之…上二 #樂活性劑可與任何 諸如為乳糖、殿粉、蔬糖、纖維素、硬脂酸鎮、鱗= :外硫ί鈣、甘露糖醇、乙醇(液體形式)及其類似載劑。 此外’當必需或豐孟生 *要時’亦可將適合的黏合劑、濶滑劑、 121708.doc -24. (s 1351399 朋解劑、消毒劑及著色劑併入混合物中。適合的黏合劑包 括澱粉、明膠、天然糖、玉米甜味劑、天然及合成膠（諸 如阿拉伯膠）、褐藻酸鈉、羧曱基纖維素、聚乙二醇及 蠟。適合的潤滑劑包括硼酸、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氣化鈉 及其類似潤滑劑。適合的崩解劑包括澱粉、甲基纖維素、 瓜爾膠及其類似崩解劑。適合的消毒劑包括氯化苄烷銨 (benzalkonium chloride)及其類似消毒劑。適當時亦可包括 甜味劑及調味劑及防腐劑。 另外，可將本發明之組合物及套組調配成持續釋放形式 以提供醫藥活性劑中之任何一或多者之速率受控釋放，從 而最優化治療作用。用於持續釋放之適合組合物包括層狀 膠囊（例如含有崩解速率不同之層或經藥劑浸潰之受控釋 放I。基質）’其係在含有該等經浸潰或經封裝之多孔聚 合基質之膠囊中成形。 在另一實施例中，本發明之組合物及套組係用於非經腸 投藥’例如靜脈内、腫瘤内、皮下或肌肉内投藥。 因此’為製備用於非經腸注射之水溶液，可能使用共溶 ::例如醇(諸如乙醇；或二醇，諸如聚乙二醇或丙二 醇，或甘油）及可選之親水性界面活性劑（諸如⑧ ?)可例如藉由以甘油三酯或甘油酯使活性成份溶解來 製備可經肌肉内注射之油性溶液。大體上非水性載劑(賦 形W )可為具有生物相容性且在體溫下足夠液化或鬆軟之 任何物質。裁劑通常為疏水性裁劑且通常為有機载劑，例 如植物、動物、礦物或合成來源或起源之油或脂肪。較佳 (s I21708.doc •25· 1351399 但並非必需地’載劑包括至 種代表"脂肪"化合物（你丨^ 月曰肪酸、醇、酯等）之化學 丨刀，亦即烴鏈、酯鍵或忐 者。在本文中"脂肪"酸包括 /兩 〇 醆、丙酸及丁酸，以及含右 至多30個或3 0個以上碳原子夕* 3百 席子之直鏈或支鏈有機酸。 較佳地’載劑不可混溶於， '尺中及/或可溶於通常被稱A 月曰溶劑之物質中。載劑可對嗲 再為 J对这或该等”脂肪，，化合物與 化合物之反應產物作出反廡， 該舍基化合物例如為單鞀 基、二羥基、三羥基或其他多 ^ ^ 夕赵基酵，例如甘油、丙二 醇、月桂醇、聚乙二醇或聚丙_ 一 私鬥一和4。此等化合物包括 溶性維生素’例如生育酚及其酿’例如有時產生以使生* 齡穩定之乙酸I有時，出於經濟原目，载劑可較佳包: 天然的未經改質之植物油，諸如芝麻油、大豆油、花生 油、棕摘油或未經改質之脂肪。或者，可藉由氫化或盆他 與本發明相容之化學手段來改質植物油或脂肪。亦預期適 畲使用以合成手段製備之疏水性物質。 適用於非經腸投藥之醫藥組合物可與以下物質於無菌注 射用水中一起調配：適合的緩衝液，例如ΤΓί8·Ηα^乙酸 鹽或磷酸鹽（諸如磷酸氫二鈉/磷酸二氫鈉）緩衝液；及醫藥 學上可接受之賦形劑（例如蔗糖）、載劑（例如人類血清白蛋 白）、張力劑（例如NaCl)、防腐劑（例如硫柳汞 (thnnerosoi)、甲酚或苯曱醇）及界面活性劑（例如或 聚山梨醇酯）。 典型的適合注射器包括包含連接至鋼筆型注射器（諸如 由Novo Nordisk獲得之NOVOLET Novo pen)之預填充小瓶 121708.doc •26· 1351399 以及使用者自己易於注射之預填充鋼筆型注射器的系統。 其他注射器系統包括鋼筆型注射器，其包含於獨立隔室中 含有稀釋劑及凍乾粉末之玻璃濾筒。 通常由主治醫師基於病例來確定待投與的CXCR1與 CXCR2中之任一者或兩者之選擇性拮抗劑的量。當制訂適 當劑量時，作為準則，將尤其考慮患者發炎性疾病之程 度、體重及年齡。 化合物I之示範性組合物詳細描述於以下表1-4中。含有 化合物I之調配物1膠囊詳細描述於表1中。 表1. 每粒膠囊中之量(mg) 組份 10 mg 50 mg 化合物I膠囊 化合物I膠囊 化合物I 10 50 單水合乳糖 57.5 55.3 微晶纖維素 28.8 25.1 交聯聚乙烯吡咯酮 28 32.5 預膠凝化澱粉 12 15 泊洛沙姆188 12 15 純水USP a a 總顆粒重量 124.3 162.9 膠囊填充物 單水合物顆粒 124.3 162.9 微晶纖維素 28.8 25.1 交聯聚乙烯吡咯酮 8 12.5 預膠凝化澱粉 12 15 121708.doc -27- 1351399 一氧化碎 2 3 硬脂酸鎂 彳 1.5 膠囊填充物重量 176 220 膠囊外殼 硬質明勝膠囊，2號藍色不透明物b 60 --- 硬質明移膠囊，1號藍色不透明物C… 75 總填充膠囊重量 236 295 a.在製造過程中蒸發 b :含有0.8867%FD&CBlue#2、1.4393%二氧化鈦及適量 100%明膠。 c :含有0.8867%FD&C Blue#卜1.4393%二氧化鈦及適量100%明膠。 調配物1膠囊係經由使用低剪切混合製程之濕式造粒、 乾燥、碾磨、摻合且封裝於硬質明膠膠囊中來製造。發現 此等膠囊當於高密度聚乙烯（HDPE)瓶中包裝時’在 40°C/75%相對濕度（RH)下在至少6個月内保持穩定，且在 25°C/60% RH下在至少18個月内保持穩定。 然而，由於對於大規模處理不實用之低剪切混合製程’ 調配物1不適用於大規模處理。為了有助於使用濕式造粒 方法擴大方法規模，以流化床方法替代低剪切混合方法。 然而，由於調配物1中所用之黏合劑預膠凝化澱粉與所採 用之流化床製程不相容，因此在製造中之此改變亦需要對 調配物進行改質》因此，需要與流化床製程及化合物I兩 者相容之另一黏合劑。聚乙烯吡咯酮隨後被確定為適合的 黏合劑且替代預膠凝化澱粉以完全不同之濃度使用。含有 化合物I及聚乙烯吡咯酮之調配物2詳細描述於表2中。 (S ) 121708.doc •28· 1351399 表2. 每粒膠囊中之量(mg) 組份 1 mg 化合物I膠囊 10 mg 化合物I膠囊 單水合物顆粒 化合物I 1 10 單水合乳糖 5.64 56.4 微晶纖維素 2.8 28 交聯聚乙烯吡咯酮 2.8 28 泊洛沙姆188 1.2 12 聚乙烯吡咯酮 0.66 6.6 二氧化矽 0.1 1 純水USP a a 總顆粒重量 14.2 142 膠囊填充物 單水合物顆粒 14.2 142 單水合乳糖 50.6 58 微晶纖維素 120 8 交聯聚乙烯吡咯酮 12.2 10 二氧化矽 2 1 硬脂酸鎂 1 1 膠囊填充物重量 200 220 膠囊外殼 硬質明膠膠囊，2號藍色不透明物15 60 60 總填充膠囊重量 260 280 a :在製造過程中蒸發 b :含有0.8867%FD&CBlue#2、1.4393%二氧化鈦及適量 100%明膠。 121708.doc -29- 調配物2膠囊係經由使用流化床之濕式造粒、乾燥、碾 磨、摻合且封裝於硬質明膠膠囊中來製造。雖然不適用於 大規模處理，但發現調配物2膠囊在製造過程中不變色。 為提供適用於藉由濕式造粒進行大規模處理且產生顏色 穩定性更高之產物的調配物，如以下實例1中所詳述地來 探究個別賦形劑與化合物I之組合的顏色穩定性。基於來 自此等分析之結果，開發採用不同濃度之濕潤劑泊洛沙姆 (亦即，3%或8%)或完全不同濃度（亦即，1.5%)之完全不同 之濕潤劑月桂基硫酸鈉（SLS)的其他調配物。使用泊洛沙 姆或SLS之示範性調配物提供於表3中。 表3. 每粒膠囊中之量(mg) 組份 調配物A 調配物B 化合物1(多晶型III)，微粉化 30 30 單水合乳糖NF 80.9 129 微晶纖維素NF(Avicel PH 102) 13.4 20 交聯聚乙烯吡咯酮NF 15.7 10 聚乙烯吡咯酮K29/32 7.4 8 泊洛沙姆188 NF 12.8 SLS 3 總計 160 200 mg 如以下實例2中所詳述地來探究使用泊洛沙姆或SLS之調 配物之顏色穩定性。基於採用1.5%之SLS替代3%或8%之 泊洛沙姆作為濕潤劑的示範性調配物B之增加的顏色穩定 性，開發含有化合物I及SLS之調配物3。調配物3詳細描述 121708.doc -30- 1351399 於表4中。 表4. ——__________—---— —~_ 各粒膠囊中之量One) _ 姐份 -- ~~~~-^ 3 mg 化合物I膠囊 10 mg 化合物I膠囊 30 mg 化合物I膠囊 物顆粒 ·· .~' *______ _________ 化合物I 3 10 30 早水合乳糖 __ 115.72 108.02 86.02 从晶纖維素 . —-----—_ 35.2 35.2 35.2 父聯聚乙婦η比吸㈤ 16.5 16.5 16.5 ----- 聚乙婦°比略酮 5.28 5.28 5.28 月桂基硫酸鈉 0.3 1 3 純水USP -- a a a 總顆粒重量 ---~~-—— 176 176 176 膠囊填充物 單水合物顆粒 176 176 176 微晶纖維素 24.2 24.2 24.2 交聯聚乙稀°比洛酮 16.5 16.5 16.5 二氧化矽 2.2 2.2 2.2 __ 硬脂酸鎂 1.1 1.1 1.1 _ 膠囊填充物重量 220 220 220 膠囊外殻 硬質明膠膠囊，2號藍色不透60 60 60 明物e 總填充膠囊重量 280 280 280 a:在製造過程中蒸發 b :含有0.8867% FD&C Blue #2、1.4393%二氧化鈦及適量 100%明膠。 12I708.doc -31 - 1351399
樣品 化合物I SLS (mg) (mg) A1 90.3 91.3 A2 91.2 A3 90.7 A4 91.4 A5 90.2 A6 91.1 A7 90.9 A8 92.0 A9 A10 All A12 A13 泊洛沙乳糖 Avieel 姆(mg) (mg) (mg) 90.3 91.3 90.4 91.4 90.3 90.4 121708.doc 調配物3膠囊係以類似於調配物2之方式經由使用流化床 之濕式造粒、乾燥、碾磨、摻合且封裝來製造。 實例 實例1-評估個別賦形劑與化合物Ϊ之顏色穩定性之研究 於在下文中詳述之以下三個實驗中探究個別賦形劑與化 合物I之組合的顏色穩定性。 實驗A-60°C培育 將含有化合物I及賦形劑（經良好混合）或僅含有賦形劑之 無蓋小瓶置於60t烘箱中歷時6小時。所檢驗之小瓶中各 組伤之重S詳細描述於表5中。 表5. PVP交聯聚乙烯 (mg) °比咯酮(mg) 90.8 91.0 91.1 90.7 (S ) -32- 1351399
在60。。下歷時6小時後’移除小瓶，將蓋子置於小瓶上 且記錄目測。對各樣品之目測總結於以下表6中。 表6· 樣品 目測 A1 白色至淡奶白色粉末 ~ A2 奶白色液體，接著在室溫（RT)下凝^ A3 白色至奶白色粉末 --- A4 白色粉末 —-- A5 白色粉末 一'---- A6 白色至淡奶白色 '--- A7 白色至淡奶白色 ~~~---〜_ A8 白色粉末 ------ A9 透明液體’在室；下--- A10 白色粉末 -----— All 奶白色至白色粉末 —-------- A12 白色粉末 〜 A13 白色/奶白色粉末 —------- 實驗 B-70°C 培育 碑形劑 小瓶中 之 各 將含有化合物！及賦形劑（經良好混合）或僅含有 無蓋小瓶置於贼供箱中歷時6小時。所檢驗之 組份之重量詳細描述於表7中。 121708.doc -33· 1351399
表7. 樣品 化合物I (mg) SLS (mg) 泊洛沙姆 (mg) 乳糖 (mg) Avicel (mg) PVP (mg) 交聯聚乙烯 0比洛明 (™g) A1 90.4 91.3 A2 91.2 91.1 A3 90.6 91.4 A4 90.7 92.5 A5 91.0 91.2 A6 90.9 90.4 A7 91.1 A8 91.3 A9 90.2 A10 92.1 All 90.4 A12 91.3 A13 92.5 在70°C下歷時6小時後，移除小瓶，將蓋子置於小瓶上 且記錄目測。對各樣品之目測總結於以下表8中。 表8. 樣品 目測 B1 白色粉末至淡奶白色 B2 當首先自烘箱中取出時為黃色液體。在室溫下凝固（由奶白 色變為淡黃色） 121708.doc -34- 1351399 B3 白色粉末 B4 白色粉末 B5 白色粉末 B6 白色粉末至淡奶白色 B7 白色粉末 B8 白色粉末 B9 透明液體-在室溫下凝固 B10 白色粉末 B11 白色粉末至淡奶白色 B12 白色粉末 B13 白色粉末至淡奶白色 實驗C-70°C培育（用水) 將含有化合物I及賦形劑（經良好混合）與水或含有賦形劑 及水之有蓋小瓶置於70°C烘箱中歷時6小時。所檢驗之小 瓶中各組份之重量詳細描述於表9中。 表9. 樣品 化合物I (mg) SLS (mg) 泊洛沙姆 (mg) 水 總量 (mg) (mg) C1 95.5 117.0 212.5 C2 91.3 90.6 219.3 401.2 C3 92.1 91.6 205.3 389.0 C4 94.0 152.5 246.5 C5 91.3 107.2 198.5 121708.doc •35- 1351399 在約7(Γ(：下歷時6小時後’移除小瓶且記錄目測。對各 樣品之目測總結於以下表1 0中。 表10. 樣品 目測 C1 白色粉末懸浮液 C2 白色懸浮液 C3 白色懸浮液 C4 透明液體(凝膠狀） C5 透明液體(凝膠狀） 基於實驗A、Β及C之觀測’選擇濕潤劑泊洛沙姆用於進 一步探究顏色穩定性。如於以下實例2中所詳述地來探究 含有泊洛沙姆或不同濕潤劑月桂基硫酸鈉之調配物。 實例2-評估含有化合物I及泊洛沙姆或月桂基硫酸鈉之調 配物之顏色穩定性的研究 製造含有化合物Ϊ及泊洛沙姆或SLS之各種調配物（如由 表3中詳述之調配物A及B所例示）之膠囊且在5〇°c、60°C或 70°C之進風溫度下評估其顏色穩定性。簡言之，在使用含 有化合物I及3%泊洛沙姆、8。/。泊洛沙姆或ϊ .5% SLS之調配 物製造膠囊期間取得樣品。在各種時間點下（2 min=在於 流化床中摻合之後的初始樣品；20 min=在添加全部造粒 溶液之後取得之樣品；30 min=乾燥失重（LOD)S4% ; 100、150及220 min=在LOD達到<4%且繼續乾燥後取得之 樣品）將樣品置於琥珀色玻璃瓶中。經由30目篩網手工篩 121708.doc -36 - 1351399 檢各樣品，將經篩檢之樣品置於獨立之白色塑料天平盤中 且目視s平估顏色描述。此實驗之結果總結於以下表11中。 表11.
調配物 濕潤劑 進風 溫度 2 min 20 min 30 min 100 min 150 min 220 min A 8%泊洛沙姆 60°C + + + +++ ++++ ++++ A 8%泊洛沙姆 50°C + + + ++ -H-+ +++ B 1.5% SLS 70°C + + + + + N/A A 3%泊洛沙姆 70°C N/A + N/A +-1 H N/A N/A 等級 ---- 〇=白色 +=淡奶白色 ++=奶白色 +++=淡黃色 ++++=黃色 發現含有SLS之化合物I之膠囊具有大於含有泊洛沙姆之 彼等膠囊的顏色穩定性。詳言之，SLS調配物在初始2分鐘 摻合之後變為淡奶白色且隨後在以後的時間點處在7代之 進風溫度下維持顏色穩定。相比而言，泊洛沙姆調配物在 後面的乾燥時間點期間⑽、㈣' ㈣㈣在所有進風溫 度下由淡黃色變為黃色。 實例3_論證調配物1、2及3之溶解曲線之研究 將刀別詳述於表！、2及4中之調配物i、2及3之切邮膠 囊的顆粒等分試樣置師_含額外膠囊填充物）中且根 據以下詳述之方法來測定其溶解曲線。 121708.doc -37· 調配物1及2 所用溶解測試裝置為填充有900 mL溶解介質之USPII裝 置槳式攪拌器，該溶解介質係由以pH 7.4磷酸鈉緩衝液緩 衝之0.2% SLS溶液組成。在37°C±〇.5°C下進行溶解測試。 藉由使溶解介質在測試溫度下在設定於75 RPM之槳葉速 度下穩定來進行測試。將膠囊投入溶解介質中，同時致動 槳葉。定期柚取溶解介質之等分試樣樣品，且藉由UV光 譜法在293 nm下分析一個膠囊之化合物I含量且藉由UV光 譜法在293 nm下及HPLC在293 nm下分析兩個膠囊（亦即， 在以下投入後時間點處藉由UV光譜法來分析：1 5、30、 45及60分鐘；且在以下投入後時間點處藉由HPLC來分 析：5、15、30、45及60分鐘）之化合物I含量。基於293 nm下之UV及/或HPLC測定來計算存在於溶解介質中之化 合物I總量且將其報導為溶解於溶解介質中之膠囊中初始 所含之化合物I總量的百分比。根據調配物1或調配物2製 備之膠囊之代表性樣品的溶解資料顯示於以下表12中。特 定言之，藉由UV光譜法於293 nm下分析調配物1之12個膠 囊及調配物2之12個膠囊，同時藉由HPLC於293 nm下分析 調配物2之6個膠囊。同樣，調配物1及2膠囊之溶解曲線以 圖表形式說明於圖1中。 調配物3 所用溶解測試裝置為填充有900 mL溶解介質之USPII裝 置槳式攪拌器，該溶解介質係由以pH 6.8磷酸鈉缓衝液緩 衝之0.5% SLS溶液組成。在37°C±〇.5°C下進行溶解測試。 121708.doc 38· 1351399 藉由使溶解介質在測試溫度下在設定於75 RPM之槳葉速 度下穩定來進行測試。將膠囊投入溶解介質中，同時致動 槳葉。定期抽取溶解介質之等分試樣樣品且藉由HPLC在 293 nm下分析化合物I含量（亦即在以下投入後時間點處：
5、15、30、45及60分鐘）。基於HPLC測定來計算存在於 溶解介質中之化合物I總量且將其報導為溶解於溶解介質 中之膠囊中初始所含之化合物I總量的百分比。12個調配 物3膠囊之代表性樣品之溶解資料顯示於以下表12中。同 樣，調配物3膠囊之溶解曲線以圖表形式說明於圖1中。 表12. 調配物1之UV分 樣品之溶解 個別樣品之溶解化合物1% 析投入後時間 (min) 化合物I之平 均值％ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 j 15 84 83 83 82 84 80 80 86 89 89 86 82 83 30 95 94 93 94 96 92 92 100 99 101 98 93 93 45 98 93 93 93 96 92 93 105 106 105 102 96 97 60 95 92 92 92 95 91 91 98 99 100 99 92 94 調配物2之UV分 析投入後時間 (min) 樣品之溶解 化合物I之平 均值％ 1 2 3 個別樣品之溶解化合物1% 4 5 6 7 8 9 10 11 12 J 15 92 92 92 92 92 91 92 93 94 94 92 92 90 30 96 95 95 95 95 94 96 97 98 98 96 96 94 45 96 95 96 95 94 94 96 98 98 98 97 95 94 60 95 95 95 94 94 93 95 97 97 97 96 94 93 調配物2之 HPLC分析 投入後時間 (min) 樣品之溶解 化合物I之平 均值％ 1 2 3 個別樣品之溶解化合物1% 4 5 6 5 79 74 76 86 71 90 77 15 95 96 95 95 93 95 94 30 95 96 95 95 95 95 95
39 121708.doc 45 94 95 93 95 94 95 94 60 93 94 94 93 94 93 94 調配物3之 樣品之溶解 個別樣品之溶解化合物1% HPLC分析 投入後時間 化合物I之平 均值％ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 (min) 5 83 84 87 43 87 85 87 86 84 87 88 87 85 15 99 98 99 99 98 97 101 98 98 100 101 99 97 30 100 100 100 101 100 98 102 99 99 101 101 100 99 45 100 100 100 100 99 98 102 99 98 101 101 99 99 60 99 99 99 99 98 97 101 98 98 100 100 98 99 1351399 調配物1、2及3之溶解曲線適用於即刻釋放。在所檢驗 之三種調配物中，調配物3比調配物1或調配物2更快速地 溶解。 實例4-論證化合物I之安全性、耐受性及藥物動力學之臨 床研究 在健康成年男性及女性人類受檢者中在以下臨床研究中 檢驗使用調配物1膠囊之化合物I之安全性、耐受性及藥物 動力學：
(i)單劑量經口投與10、50、100、150(與或不與300 pg 惠爾血添（filgrastim)(人類G-CSF)組合）或200 mg化 合物I (Π)對禁食或進食受檢者單劑量經口投與30 mg化合物I (iii)多劑量經口投與1〇、30或50 mg化合物I 單劑量經口投與10、50、100、150(與或不與300 pg惠爾 血添）或200 mg化合物I之後的平均血漿濃度呈現於圖 2A(對數-線性曲線圖）及圖2B(線性-線性曲線圖.）中。值得 注意的是，投與150 mg化合物I繼之投與300 惠爾血添並 121708.doc -40- 1351399 不改變化合物i之藥物動力學曲線。另外，在食物-效應及 多劑量研究（未顯示資料）中觀測到類似之藥物動力學曲 線。亦即，在一些受檢者中在給藥後4小時内觀測到血漿 濃度-時間曲線中之多個峰，且在給藥後1 2小時及24小時 處存在微小但一致的峰。 同樣，單劑量經口投與10、50、100、150(與或不與300 Kg惠爾血添組合）或200 mg化合物I之後的平均藥物動力學 參數總結於以下表13中。另外，對進食及禁食條件下之健
康受檢者單劑量經口投與3 0 mg化合物I之後的平均藥物動 力學參數亦總結於以下表1 3中。 表13.
劑量化合物I Cmax(ng/mL) Tmax(hr) Tf(hr) (mg) 平均值 CV(%) t值 範圍 平均值 CV(%) 10 73.8 35 1 0.5-3 14 35 50 153 27 0.75 0.5-4 46 35 100 261 34 0.75 0.5-4 38 13 150 364 19 0.75 0.5-2 64 39 150 292 29 0.75 0.5-2 58 38 (+惠爾血添） 200 416 50 0.625 0.5-1 52 43 30(禁食） 147 7 0.75 0.5-4 40 27 30(進食） 122 46 2 0.5-6 32.3 29 劑量化合物I AUC AUC(l) ty2 (mg) (tf) (ng.hr/mL) (ng.hr/mL) (hr) 平均值 CV(%) 平均值 CV(°/〇) 平均值 CV(°/〇) 10 162 12 NAa NC NAa NC 121708.doc -41 - 1351399 50 665 19 100 827 23 150 1534 23 150 (+惠爾血添） 1325 31 200 1731 55 3〇(禁食） 484 28 30(進食） 489 25 768° 16 15.8b 878 24 1641 21 11.8 1378 29 16.7 13 1808 53 11.3 563c 23 20.8C 572d 23 22.9d 31 29 43 37 33 40 49
NA=無=;Ν(>未能計算出(n<3)。 。二:且之所有受檢者中均未能測定到末期消 除相
單劑量經口投與30 用率亦總結於以下 對進食及禁食條件下之健康受檢者 ^化〇物1之後的化合物I之相對生物利 表14中。 表14.
化合物I (mg) 3〇(禁食) 3〇(進食) 平均Cmax (ng/ml) 平均 AUC(tf) (ng.hr/ml) 比率推定量 (°/〇) 147 484 82.9 122 489 102 90%信賴區間 60-115 92-113 •進食條件下相 對於禁食條件下之處理組之log轉換平均值的百分比。 '上資料所反映’食物對化合物I之Cmax或AUC(tf)值 不存在臨庆μ 士 H 上有意義的影響。在進食條件相對於禁食條件 收化合物I之受檢者 之信賴區間滿足AUC(tf)而非Cmax 之 80% 至丨2<；0/ /〇生物等效性標準。接收化合物I及食物之受 C S ) 121708.doc •42- 1351399 檢者之平均Cmax值比僅接收化合物I之受檢者之平均C max 值低17%。然而，此差異在臨床上無意義。 對健康受檢者多劑量經口投與10、30或50 mg化合物I之 後的平均藥物動力學參數總結於以下表15中。 表15.
劑量 化合物I 天 Cmax(ng/mL) Tmax(hr) AUC (0-24 hr) (ng.hr/ml) (mg) 平均值 CV(%) 中值 範圍 平均值 CV(°/〇) 10 1 76 47 0.5 0.5-2 137 25 30 173 31 0.5 0.5-1.5 397 24 50 239 24 0.75 0.5-2 681 20 10 14 78.1 42 0.5 0.5-1 156 28 30 159 24 0.5 0.5-0.75 414 26 50 279 30 0.5 0.5-0.75 825 28 劑量 天 tY2(hi) R 化合物I (mg) 平均值 CV(%) 平均值 CV(°/〇) 10 1 NC NC ΝΑ ΝΑ 30 NC NC ΝΑ ΝΑ 50 NC NC ΝΑ ΝΑ 10 14 NC NC 1.14 9 30 NC NC 1.05 13 50 13.8a 46 1.21 17 NA=無資料；NC=未能計算出(n<3)。 a · n=7 ° 121708.doc -43 - 1351399 如來自此等研究之資料所反映，化合物〗被快速吸收。 中值Tmax值係在給藥後〇.5至2小時之範圍内。平均末期消 除以係在11·3至22.9小時之範圍内。不能測定到一些受檢 者之末期消除相，此主要係由於生物分析檢定之第二吸收 峰及定量極限。基於積聚比之平均有效半衰期係在6 94至 U.0小時之範圍内且可更有效地反映化合物j之配置。平均 表觀總身體清除率（CL/F)值係在55.9至138 L/hr之範圍内。 平均表觀分布體積（Vd/F)值係在1469至2205 L之範圍内。
Cmax及AUC以劑量相關而非劑量成比例方式由1〇 ^^增 加至200 mg ^全身曝露之可變性為低至中等；對於Cmax 及AUC而言’變化係數分別係在19〇/〇至5〇0/〇範圍内及i2% 至55%範圍内。 多劑量投與化合物I之後，在第丨丨天達成穩態；化合物j Cmin值在第11天至第丨4天類似。在第丨4天，血漿中觀測到 化合物I之少量積聚至無積聚；平均積聚比（R)值係在丨〇5 至1_21範圍内（參見表15)。 實例5-論證調配物2及調配物3之相對生物利用率之臨床 研究 6又§t此臨床研究以論證調配物2及調配物3之相對生物利 用率。以圖表形式說明於圖3中之此研究為在健康男性及 女性受檢者中進行之兩部分、隨機、開放標記的交叉研 究。 部分1包括兩個時期，其中16名受檢者如下所詳述般全部 交叉分配至處理A及B中。 121708.doc -44· 1351399 1〇 mg膠囊（精細顆粒） 10 mg膠囊 4理d :單劑量之調配物3， 處禮5 :單劑量之調配物2 , 各處理係以單—齊j量於4個 劑量之Η古Λ j穷。术钕樂，在各投與 各受清洗期。因此，各處理期為期… 又 一天上午接收處理A或處理B。亦即，一個 1〇叫調配物3谬囊(處理A)或調配物2谬囊(處理B)以單一 口服劑量形式與24〇 m冰一起投與。在給
給藥後 0.5、1、2、4、6 s μ ， ； 4 6、8、12、24、48 ' 72及 96 小時收 =用於化合物！藥物動力學評估之連續血液樣品。值得注 意的是，來自部分丨時期丨之96小時樣品係充當部分〗時期2 之給藥前樣品。 測定所收集之各血液樣品的化合物】之血漿濃度。接著 測定化合物I之血漿濃度之示範性檢定。簡言之，藉由吸 移500 個別血漿樣品及25 IS工作溶液（〇 i〇〇 ^/mL) 來製備校正標準、qC樣品、研究樣品及零標準（含有1§之 空白）。藉由將525卩乙對照血漿吸移至稀釋管中來製備對 照空白（不含IS之血漿）。用2〇〇 pL具有〇· 1 %乙酸溶液之1 〇 mM乙酸銨來稀釋所有樣品。 用1_0 mL曱醇預洗滌萃取濾筒（Water 〇asis，1 m)且在 3000 rpm下離心3分鐘’之後添加i.o mL具有0.1%乙酸之 10 mM乙酸敍》再次在3〇〇〇 rpm下離心3分鐘。用1.0 mL具 有0· 1。/〇乙酸之1 〇 mM乙酸銨洗滌。在2000 rpm下離心5分 鐘。用1.0 mL去離子水洗滌各濾筒且在200〇 rpm下離心5 分鐘。用1 _0 mL甲醇等分試樣溶離來自濾筒之化合物。在 121708.doc •45· 1351399 40°C下輕柔氣流中蒸發溶離液至乾燥。用〇·3 mL之 5 0:50(v:v%)曱醇：水溶液將殘留物復原於96孔檢定盤中。 將10至40 μι等分試樣注射至LC-MS/MS系統中以用於分 析。將5至10 pL等分試樣注射至LC-MS/MS系統中以用於 分析。 HPLC系統使用4.6x50 mm(5 μιη粒度）Luna苯基-己基管 柱’該管柱以階段梯度程式使用流率為1.0 mL/min之移動 相A(水中之0.1%甲酸）及移動相B(乙腈中之〇 1〇/〇曱酸）以自 大部分基質組份中分離分析物及IS。SCH 527 123及IS之滯 留時間為大約1 ·2分鐘。使用配備有Turb〇l〇nSpray電離源 之API 4000三級四極LC-MS/MS系統來偵測分析物及IS。 使用非隔室分析，使用化合物I之血漿濃度導出下列藥 物動力學參數：Cmax、Tmax及AUC(tf)以測定調配物2與 調配物3之相對生物利用率。 部分2包括兩個時期，其中16名受檢者如下所詳述般全部 交又分配至處理C或D中。 處淫C :單劑量之調配物3，10 mg膠囊（精細顆粒） 處理:單劑量之調配物3，i 〇 mg膠囊（粗顆粒） 儘管部分1處理A與部分2處理C利用相同調配物，但參 與部分2之受檢者與彼等參與部分1之受檢者不同。 各處理係以單一劑量於4個不同場合來投藥，在各投與 劑3：之間有一 96小時清洗期。因此，各處理期為期4天❹ 各受檢者在第一天上午接收單一劑量之處理c或處理d。 亦即，一個10 mg調配物3精細顆粒膠囊（處理c)或調配物^ 121708.doc •46· (S ) 粗顆粒膠囊（處理D)以單一 口服劑量形式與240 ml水一起 投與。在給藥前（〇小時）以及給藥後〇 5、i、2、4、6、8、 12 ' 24、48、72及96小時收集用於化合物j藥物動力學評 估之連續血液樣品。來自部分2時期it 96小時樣品亦充當 部分2時期2之給藥前樣品。 測疋所收集之各血液樣品的化合物I之血漿濃度。使用 非隔室分析，使用化合物血漿濃度導出下列藥物動力 學參數Cmax、Tmax及AUC(tf)以測定調配物3精細顆粒與 調配物3粗顆粒之相對生物利用率。 發明者相彳§調配物2提供與調配物3相當之生物利用率。 另外，發明者相信含有調配物3精細顆粒之膠囊提供與含 有調配物3粗顆粒之膠囊至少相當之生物利用率。 實例6-論證化合物z在患有中度至嚴重c〇pD之受檢者中之 作用的臨床研究 設計此臨床研究以論證使用調配物2或調配物3膠囊之化 合物I在患有中度至嚴重c〇PD之受檢者中的作用。以圖表 形式說明於圖4中之此研究為在患有中度至嚴重c〇pD之受 檢者中進行之雙盲、安慰劑對照、隨機、兩部分研究。 部分1為雙盲、安慰劑對照、隨機、劑量升高之研究， 其係由招募於3個群組中之4個處理組組成（圖4A)。各群組 之處理期為期12週◊目標樣品大小為每群組3〇名受檢者， 其中化合物I與安慰劑之比率為2:1，如以下表15中所示。 表15. 121708.doc 1351399 群組 安慰劑 3 mg 1 10 20 2 10 - 3 10 - 化合物i 10 mg 30 mg 20 20
使用調配物2膠囊之化合物丨之三個劑量水平（亦即3 及30 mg)相比安慰劑的安全性及耐受性係基於不利事件， 亦即絕對及百分比痰嗜中性白血球總數及周圍血液嗜中性 白血球（PBN)總數自基線之變化。在完成對部分丨群^組卜3 之安全性分析之後，如下所詳述來進行部分2。 部分2為雙盲、安慰劑對照、隨機、平行組之研究，其 係由招募為1個群組之4個處理組組成（圖4B)。目標樣品大 小為每群組125名受檢者，如以下表16中所示。 表16.
群組 安慰劑 化合物I 3 mg 10 mg 3 0 mg 4 125 125 125 125 如同部分1中一樣’使用調配物3膠囊之化合物I之三個 劑量水平（亦即3、1 〇及30 mg)相比安慰劑的安全性及耐受 性係基於不利事件’亦即絕對及百分比痰嗜中性白血球總 數及PBN總數自基線之變化。另外，此等劑量水平之有效 性係基於以下標準： •支氣管擴張劑使用前第1秒用力呼氣容積（1^\^1)自基 線之變化及痰產生、咳嗷及呼吸困難記分（SCds)之個 體症狀總和之每日AM/PM自基線的變化，兩者均為12 121708.doc -48- 週處理期之縱貫平均值β •在母次就診或時間間隔期，支氣管擴張劑使用後 FEvl、用力肺活量（FEF25%_75〇/〇，FVC)一半時之用 • 力呼氣流迷、功能性餘氣量（FRC)、COPD惡化、個體 ；狀。己刀SCDS及個體以及總體聖喬治呼吸問卷 (Saint George's Respiratory Questionnaire，SGRQ)領 域自基線之變化。 • 冑來自集中研究群體之安全性資料製表且該等安全性資 料包括不利事件、實驗室結果（包括刚總數）及肺功能測 試結果。 功效分析係完全基於由部分2群組4收集之資料，其中所 里測之主要功效參數為FEV1自基線之變化及scds自基線 之變化，兩者均作為12週處理期之縱貫平均值來檢驗。由 對變異數（ANOVA)混合效應縱貫性模型之初級分析得出對 所有連續功效參數自基線之變化之處理作用的话計值。固 (效應為處理（4個含量）及日夺間。冑機效應為各受檢者隨時 間變化之截距及斜率。初級分析係基於高劑量與安慰劑之 兩個比較（每個對映於各功效參數）。應用用於兩個輔助一 ••人參數之多重性調節之Hochberg方法以確保參數中之總錯 誤率不超過4.9〇/〇。為保護關於劑量之總錯誤率為4 9%，應 用逐漸減少程序。特定言之，若對於在節下之 兩個一次參數中僅一個而t，高劑量顯著優於安慰劑，則 對於在α=4.9%處之此相同端點將中等劑量與安慰劑比較， 且若中等劑量顯著優於安慰劑，則對於在α=49%處之此相 12l708.doc -49- (S) 1351399 同端點將低劑量與安慰劑比較。另一方面，若對於兩個主 要端點而言高劑量皆顯著優於安慰劑，則對於在H〇chbe^ 調節下之兩個主要端點將中等劑量與安慰劑比較。最終， 來自中等劑量至低劑量之逐漸減少程序類似於以上關於高 劑量至中等劑量逐漸減少程序所述之情況。
由得自此等模型之估計值來判定各化合物i劑量組與安 慰劑組之間的差異的信賴區間（CI)。在每次就診/每週時間 間隔以及處理端點（接著進行最後觀測）處作出評估。就診0〆 時間間隔分析模型提取出由於處理造成之變化來源。〃
(藉由 Cochran-Mantel-Haenszel模 一"卞1个/ π又檢者 化之比例’且右觀測到足夠數目之事件則可得出最初 惡化發生之時間(藉由時序檢驗〇〇grank㈣來分析 試包括在模型中處理）及每名受檢者每年之惡化率（藉由 Wilcoxon秩和檢驗來分析）。 注意到所有分析均基於具有基線及至少-些基線後資料 ^所^隨機受檢者。由於受檢者在研究中心接收其第 :且每曰收集曰記資料，因此期望極少有(若 ： 者不包括於分析中.且士 &;又檢 析中，具有部分缺失資料之受檢 於此等分析令。斟釦妨w 九"包括 a ^ +級镇型之選擇（縱貫性分析）確保兮黧 具有部分資料之受 U啤侏》亥# 性分析以評估缺失資料之潛在卿。 持 發明者相信化合物 中性白血球之減少，：供痰曰中性白血球及周圍血液嗜 才欢者的症狀、肺功鈐 之又 力此、生活品質及痰產生。因此，化合物 惡 121708.doc
-50- < S I適用於預防或延緩COPD發展及由此引起之肺功能退化。 實例7-論證化合物I在患有嚴重嗜中性哮喘之受檢者中之 作用的臨床研究 設計此臨床研究以論證使用調配物3膠囊之化合物I在患 有嚴重嗜中性哮喘之受檢者中的作用。以圖表形式說明於 圖5中之此研究為在患有嚴重嗜中性哮喘之受檢者中進行 之隨機、雙盲、安慰劑對照研究。 此研究係依據適應性設計以評估以下三個目標： #鑕7 :活性驗證（POA)，其論證化合物I可減少患有嚴 重嗜中性哮喘之受檢者中之痰嗜中性白血球。 步驟2 .·概念驗證（POC)，其論證化合物I可有效減少患 有嚴重哮喘之受檢者中之哮喘惡化數目。 步驟3 '劑量-範圍探測器（DRF)，其測定基於哮喘惡化 減少之劑量反應。 此研究之步驟1及步驟2招募大約140名受檢者’以30 mg 化合物I或安慰劑來處理該等受檢者歷時總共12週。在大 約60名受檢者已完成2週處理之後，評估藥物之安全性及 化合物I之POA。痰嗜中性白血球之臨床顯著變化（亦即， 與安慰劑相比，經化合物I處理2週後自基線減少25%)驗證 POA(步驟 1)。 在大約140名受檢者已完成12週處理之後，評估化合物I 之安全性及POC(功效）。與安慰劑相比，化合物I造成的哮 喘惡化減少之趨勢驗證POC(步驟2)。 開始進行研究之DRF階段（步驟3)，其中持續30 mg化合 121708.doc •51 · 物I及安慰劑處理組中之受檢者，同時引入兩個額外劑量 組。基於30 mg化合物I處理組中之受檢者之評估，將以下 三個每曰一次（QD)劑量中之兩個選出作為兩個額外劑量 組：3 mg、1〇 mg或50 mg化合物I。在drf中，在大約3〇 名受檢者已完成2週處理之後評估安全性。變數包括對声 嗜中性白血球、PBN、不利事件（AE)及其他安全性資料之 影響。將大約90名受檢者招募於新處理組之每一組中且將 20名受檢者招募於30 mg化合物I及安慰劑組中。 主#功效端，點：主要功效端點為在12週處理期期間之哮 喘惡化狀況（"是"表示惡化存在，"否"表示不存在）。 輕度哮喘惡化係被定義為滿足下列標準中之至少一個： •兩個連續曰，基於24小時曰記資料： 0任何由於哮喘造成之夜間醒來。 。低於基線20%或更多之清晨最大呼氣流量（pEF)(2週 測試期期間之平均AM PEF)。 。所需拯救藥物療法涉及在24小時内使用兩種或兩種 以上（基線以上）吸入劑（以測試期期間所用之平均24 小時所需拯救藥物療法建立基線值）。 嚴重哮喘惡化係被定義為滿足下列標準中之至少一個： •任何在支氣管擴張劑使用後1?£；¥1有2〇%下降（自基線） 之研究就診。 •需要住院或急診室就診之惡化。 •需要使用或增加全身性類固醇之藥物療法變化。 人#衫效礴，點：次要功效端點為每日哮喘症狀、 121708.doc •52· 1351399 FEVl、PEF、總體生活品質（Q〇L)、痰嗜令性白血球之減 少及最初惡化發生之時間自基線之變化。 .絲疗學才法：用於痰嗜中性白血球自基線之變化的統計 學模型為單因子變異數分析（ANOVA)，其中處理作為因 子。95%信賴區間係基於來自ANOVA之最小均方。哮喘惡 - 化狀況之主要功效變數所用之統計學分析係基於卡方檢 驗。另外’使用時序檢驗分析最初哮喘惡化發生之時間。 籲 在α=0.10下，雙尾檢驗POA。在α=〇·〇5下，雙尾檢驗 DRF。使用逐漸減少方法：首先與安慰劑比較最高劑量之 化合物I，若顯著，則比較中等劑量，且最終若兩者皆顯 著，則比較最低劑量。 發明者相彳s化合物I在患有嚴重嗜中性哮喘之受檢者中 提供哮喘惡化之減少，藉此改善每日ΑΜ/ρΜ哮喘症狀、 FEV1、PEF、總體生活品質及痰產生及最初惡化發生之時 間。因此，化合物I適用於治療嗜中性哮喘。 • 實例8_論證化合物1在患有嚴重牛皮癬之受檢者中之作用 的臨床研究 設計此臨床研究以論證使用調配物2膠囊之化合物ι在患 •有嚴重牛皮癬之受檢者中的作用。以圖表形式說明於圖6: .巾之此研究經設計為在患有中度至嚴重牛皮癣之受檢者中 進仃之刖瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組之研 究。 在部分1中，對21名受檢者隨機給予每日一次之“爪§化 合物I或2:1比率之匹配安慰劑。對各處理投藥歷時28天。 (S ) 121708.doc -53- 1351399 在12名患者已完成給藥之後，如圖6B中所示對研究進程作 出判疋。在中間或最後分析之時，若250%接收化合物I之 患者之PASI降低50%，且安慰劑組中無患者pASI降低 50% ’則開始研究之部分2。 在邛刀2甲’對15名受檢者隨機給予每曰一次的兩個劑 里之化合物I中之一者（均小於50 mg)或2:21比率或丨〗q比 率之匹配安慰劑。所選化合物I之劑量水平係基於部分1之 安全性及活性結果。 靡扇諍發：在篩檢、基線及第I、8、15、29、36及57天 時，測疋各患者之臨床牛皮癣活性（pASI及醫師全面評 估）。 痹政rf岔：在基線及第29天時，對處理組中之每一組作 出以下評估： 牛皮癖斑塊之免疫組織化學，其用於對cD66b CD50、組織蛋白酶c^CD3+、CD4+、CD8+白細胞進 行染色 測定在牛皮癬斑塊及周圍血液中Gr〇_a、il_8及 CXCR2之mRNA表現 包括Gro-a及IL-8之血漿趨化性激動素濃度 血液微陣列分析 ##鳶力學疔岔：在各門診患者就診期間獲得血液樣品
且測定化合物I之血漿濃度。評估化合物〗之最低濃声 (Cmin)以驗證受檢者順應性β X 接著進行測定化合物I之血漿濃度之示範性檢定。簡士 121708.doc •54- (S ) 之，藉由將200 pL個別血漿樣品及25 μί IS工作溶液（0.500 Mg/mL於空白血漿中之IS)吸移至稀釋管中來製備校正標 準、品質對照樣品、研究樣品及零標準（含有調查樣品（IS) 之空白）。藉由將225 μί對照血漿吸移至稀釋管中來製備 對照空白（不含IS之血漿）。用200 μί具有0.1%乙酸溶液之 1 0 mM乙酸銨稀釋所有樣品。 製備之後，將樣品裝載於96孔Varian Polaris C18提取盤 上，該盤中已先後添加有45 0 μί甲醇及450 pL具有0.1%乙 酸之10 mM乙酸銨。接著用450 pL具有0.1%乙酸之10 mM 乙酸銨及450 μι曱醇/水（5:95，ν:ν°/〇)洗滌SPE盤。用兩份 100 μί甲醇/水之等分試樣（50:50，ν:ν%)將分析物及IS自 SPE盤溶離至96孔檢定盤中。將10至40 pL等分試樣注射至 LC-MS/MS系統中用於分析。 HPLC系統使用 4.6x50 mm(5 μπι粒度）Phenomenex苯基己 基管柱，該管柱以階段梯度程式使用流率為1 ·〇〇 mL/min 之移動相A(水中之0.1%曱酸）及移動相B(乙腈中之0.1%甲 酸）以自大部分基質組份中分離分析物及IS。化合物I及IS 之滯留時間為大約1.6分鐘。使用配備有TurbolonSpray電 離源之API 4000三級四極LC-MS/MS系統來偵測分析物及 IS。 安全炫諍活：在規定時間獲得用於臨床實驗室測試、生 命體征及ECG之血液樣品以用於安全性評估。在就診日檢 測及詢問受檢者之不利事件（AE)之可能發生。另外，受檢 者在其日記卡上記錄下門診日期間AE之發生。 121708.doc -55 - 1351399 衫效分主要功效端點為被定義為在28天處理末期之 PASI以及PGA自基線降低y〇%之反應。使用敍述統計學 由處理組列出及概括以下詳述之次要端點之資料。特定古 之， ° •在對嗜中性白血球（CD50、組織蛋白酶⑺及丁·淋巴細 胞（CD3+、CD4+、CD8+)之亞群分析中，相對於牛皮 癖斑塊細胞性之基線在第28日之降低百分數 鲁 •在牛皮癖斑塊及周圍血液中Gro-α、IL-8及CXCR2之 mRNA表現自基線之變化 •包括Gro-a及]χ_8之血漿趨化性激動素濃度自基線之 變化 女全饉分脊：使用敍述統計學總結臨床安全性實驗、體 征及ECG。由處理組對不利事件製錶。以天數與時間之形 式對各處理組之ECG進行敍述性總結。列出所有其他安全 性參數。 • 發明者相信化合物1在患有嚴重牛皮癬之受檢者中提供 PASI之降低。化合物I因此適用於治療牛皮癬。 —本發明在範嘴上不欲受限於本文中所述之料實施例。 f際上項技術者根據前述描料瞭解除本文所述 ' 0容之外的本發明之各種修改。該等修改意欲屬於附加申 請專利範圍之範蜂内。 本文中引用各種公開案，其揭示内容以全文引用的方式 併入本文中。 【圖式簡單說明】
< S 121708.doc -56- 1351399 圖1說明由於置於膠囊中之顆粒調配物卜2及3溶解而釋 放的化合物ί之百分數對比時間。細節請參見上文實例3。 圖2說明在對健康受檢者投與單一口服劑量之ι〇、％、 100、150(早獨或與惠爾血添(人類Gcsf)共投與)或2〇〇 mg化合物Ϊ之後，化合物丨（呈含有調配物丨之膠囊形式）之平 均血聚濃度。詳言之’圖2A繪示對數_線性曲線圖且圖⑼ 繪示線性-線性曲線圖。值得注意的是，誤差槓表示土】標 準差。細節請參見上文實例4。 圖3說明經設計以基於在健康受檢者中之兩部分、隨 機 '開放標記的交又研究來論證調配物2及調配物3之相對 生物利用率的臨床研究的圖式。 圖4說明經設計以論證化合物j在患有中度至嚴重c⑽ 之受、檢者中之作用的臨床研究的圖式。詳言之，圖4八及圖 4B分別繪示此項臨床研究之部分】（涉及群組u)及 2(涉及群組4)。 71 圖5說明經設計以論證化合物j在患有嚴重嗜中性哮p之 用的臨床研究的圖式。詳言之，圖心此 項研二之步驟^及步驟2;圖5鱗示此項研究之步驟w。 圖6S兒明經設計以論證化合物】在患有嚴重 ST用的臨床研究的圖式。詳言之，二二 ，圖6B繪示此項研究之進程。 】2l?〇g d〇e -57· (S )

Claims (1)

  1. f=i2m〇號專利申請案 .中文巾請專利範®替換本(lGG年5月j____4 I 十、申請專利範圍： 種組合物’其包含化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及 至夕種醫藥學上可接受之賦形劑，當在37π±0·5Τ：下 使用槳葉速度設定在75 RPM下之USPII槳式攪拌器裝置 測試捋，该組合物提供5分鐘内釋放至少Μ%之化合物 1其中该裝置填充有900 mL由以ΡΗ 0.8磷酸鈉緩衝液缓 衝之〇.5。/0月桂基硫酸鈉溶液組成的溶解介質，其中該化 合物I具有化學式
    學上可接受之賦形劑為 且其中該至少一種醫藥 種濕潤劑，其係月桂基硫酸鈉，其係以0.1%至 5%(w/w)存在， 種黏σ劑，其係聚乙稀°比洛酮，其中聚乙浠η比洛酮 比化合物1之比率呈0.18:1至1.18:1， 一或多種稀釋劑，及 種崩解劑，其係交聯聚乙烯吡咯酮，其係以2%至 3 0%(w/w)存在。 2.如咐求項1之組合物，其提供丨5分鐘内釋放至少μ%之化 合物I。 月求項1之組合物，其中如在流化床中摻合化合物I、 月桂m酸鈉、聚乙稀或多種稀釋劑及交聯 聚乙烯比咯酮後所取得之第-樣品之顏色與在70。。之進 I21708-I000530.doc 1351399 風溫度下乾燥失重達到且在7〇〇c之進風溫度下繼續、 乾燥至少80分鐘後所取得之第二樣品相比較所評估該 '组合物係顏色穩定。 4 如請求項1之組合物，复中B βA 八甲月桂基硫酸鈉比化合物I之比 率呈約1比1 0。 5. 6.
    如請求項1之組合物， 至 2/ίι ( w / w )存在。 如凊求項1之組合物， 至20%(w/w)存在。 如凊求項1之組合物， 率呈介於約0.66:1。 其中月桂基硫酸鈉，其係以〇. 1 〇/0 其中聚乙烯吡嘻酮，其係以〇」〇/〇 其中聚乙稀°比°各酮比化合物I之比
    8. 如請求項1之組合物 至5%(w/w)存在。 9. 如清求項1之組合物 9〇%(w/w)存在。 10. 如請求項9之組合物 素及乳糖。 其中聚乙烯北》各酮，其係以〇 3 〇/〇 其中一或多種稀釋劑係以10〇/〇至 其中一或多種稀釋劑為微晶纖維
    11.如請求項丨之組合物，1 12如抹电 ，、進—步包3—或多種助流劑。 • °3〆項11之組合物，政中 ^ ^ _ 5%(W/W)存在。 八中-或夕種助流劑係以〇.1%i 13.如印求項丨丨之組合物， 矽。 /、中一或多種助流劑為二氧4 14. 如請求項1之組合物， 15. 如請求項14之組合物 其進一步包含一或多種潤滑劑。 其中一或多種潤滑劑係以〇 2〇/〇至 121708-1000530.doc 1351399 5%(w/w)存在。 16. 如請求項！之組合物，在對人類單劑量經口投與3〇 化 &物I之後’該組合物呈現介於484 ng.hr/ml與489 ng.hr/ml之間的化合物I之平均auc。 17. 如請求項！之組合物，在對人類單劑量經口投與3〇 化 合物I之後，該組合物呈現介於122叩化丨與丨以叫/出之 間的化合物I之平均Cmax。 18. 如請求項丨之組合物，在對人類經口投與之後，該組合 物呈現介於0.5小時與2小時之間的化合物1之中值丁讓。 9.如响求項1之組合物，其中該聚乙烯吡咯酮，其係以2% 至3%(w/w)存在。 20. —種組合物’其包含下列組份： 組份 ίίΪ;量組合物中 10 微晶纖維素
    5.28 化合物I 單水合乳糖 交聯聚乙烯。比咯酮 16.5 聚乙稀°比°各酮 月桂基硫酸鈉 ’其中該化合物I具有化學式
    Ο OH Η
    121708-1000530.doc 1351399 2 1.請求項20之組合物，其進一步包含下列組份： 組份 每單位劑量組合物中 之毫克數 微晶纖維素 24.2 交聯聚乙烯吡咯酮 16.5 22.如請求項20之組合物，其進一步包含下列組份： 組份 每單位劑量組合物中 之毫克數 二氧化矽 2.2 硬脂酸鎂 1.1 23. —種如請求項1之組合物之用途，其係用於製造用以治 療選自以下疾病之發炎性疾病之藥劑：急性發炎性疼 痛、關節炎、慢性阻塞性肺病（COPD)、牛皮癬及哮喘。 24. 如請求項23之用途，其中該發炎性疾病係慢性阻塞性肺 病（COPD)。 121708-1000530.doc
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