CN101500423A - 用作植物害虫拒食剂的桦木醇衍生化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及衍生自桦木醇的化合物,以及它们在防治植物害虫中的用途,特别是用作蝴蝶幼虫,甲虫和蜗牛的拒食剂。进一步地,本发明涉及新的桦木醇衍生物以及直接从桦木醇或者从其衍生的中间体制备它们的方法。
Description
发明领域
本发明涉及衍生自桦木醇的化合物,以及它们在控制植物害虫中的用途,特别是用作蝴蝶幼虫、甲虫和蜗牛的拒食剂。进一步地,本发明涉及新的桦木醇衍生物以及直接从桦木醇或者从其衍生的中间体制备它们的方法。
现有技术
具有如下所示结构1的桦木醇(betulin)是天然产生的羽扇烷族五环三萜烯醇,又名桦木醇和羽扇-20(29)-烯-3β,28-二醇。桦木醇是在某些树种的树皮中发现的,特别是在桦树(Betula sp.)的树皮中,其数量最高可达树皮干重的40%。除了桦木醇以外,从树皮中还
获得了少量的桦木醇衍生物。用于从树皮材料中分离桦木醇的已知方法主要是基于萃取法。
在一些应用中,桦木醇的溶解性差导致在使用和配制方面会产生问题,因此,人们将桦木醇转化成其衍生物的形式从而改善其溶解性。在所述衍生物的制备中,通常利用桦木醇官能团的反应活性,即,伯羟基和仲羟基以及双键。两个羟基都能够被酯化,由此获得单或二酯。糖苷衍生物也可以使用已知的程序由桦木醇制备,并且桦木醇可以分别在适宜的氧化剂、还原剂或酸催化剂的存在下进行氧化、还原和重排反应。
具有如以下反应方案所示结构3的桦木酸可以从例如桦树(Betulasp.)的树皮或栓皮栎(Quercus suber L.)的软木中通过萃取分离,并且进一步地,它可以通过几种主要是基于桦木醇或桦树皮材料直接氧化的方法制备。所述反应方案显示,在氧化铬(VI)催化剂的存在下,按照US 6,280,778以Jones氧化的方式对桦木醇1进行直接氧化,从而得到桦木酮酸2,接着使用硼氢化钠对由此得到的桦木酮酸2进行选择性还原,从而得到桦木酸3。
US 5,804,575中公开了一种用于制备桦木酸的替代方法,其包括一个氧化步骤,其中通过乙酰化将桦木醇的3-β-羟基保护。这样就防止了桦木醇中仲羟基的异构化和氧化。
桦木醇及其衍生物在农业以及化工领域中的用途已经被广泛地研究。对于桦木醇以及它的几种衍生物来说,发现它们具有抗某些细菌和病毒的活性以及抗真菌活性。
五环三萜类化合物可以用于农业应用,特别是用于控制植物致病性微生物的植物保护应用。文献WO 2000033846公开了桦木醇,单和二琥珀酸酯及其戊二酸酯在抗真菌领域中的用途。
J.Agric.Food Chem.1995,43,2513-2516公开了桦木醇的某些酯衍生物,特别是桦木醇20,29-环氧-3β,28-二乙酸酯,30-羟基羽扇-20(29)-烯-3β,28-二乙酸酯和30-羟基-20-氧代-29-降羽扇-3β,28-二乙酸酯作为拒食剂用于控制科罗拉多甲虫的用途。具有抗科罗拉多甲虫活性的试剂是通过对桦木醇二乙酸酯侧链的氧化以及复杂修饰而获得的,所述试剂具有ED508μg/cm2的剂量,其活性与柠檬烯相当。相反地,该化合物对美洲棉铃虫(moth Helicoverpa zea)没有活性,其是作为其它测试昆虫的一种棉花害虫。
J.Agric.Food Chem.1998,46,2797-2799描述了一些桦木醇衍生物对烟草蠕虫(Spodoptera litura,Fabritius:subfamilyAmphipyrinae of the family Noctuidae)的拒食剂活性。人们发现含有加成到C-3位置上的甲基肉桂酸,甲氧基肉桂酸或三-O-甲基没食子酸的桦木醇衍生物是最有效的化合物。
害虫拒食剂的活性通常是非常特异性的,并且发现在它们中有些具有与常规合成害虫控制剂的协同作用。昆虫,特别是不同的甲虫种类通常具有非常不同的生活方式和喜好。因此,对其中一种具有活性的试剂可能对其它种类就没有任何作用。
将来,植物害虫拒食剂的用途将会具有代替传统杀虫剂的战略意义。自然界中发现的产品以及它们的半合成类似物和衍生物将是主要被利用的,从而尽可能地获得预期的活性和生物降解性的机制。但是,这样的产品还很少使用,因为仅有少数适宜的化合物能够从自然界中通过可行的方法并且以高产量的纯形式分离出来。
在上述教导的基础上,可以明显看出需要环境上可接受的对害虫具有期望效力拒食剂活性的化合物。
衍生自桦木醇的化合物在本文中是指五环三萜类化合物,特别是桦木醇,桦木酸和桦木酮酸以及它们的衍生物,包括天然化合物和/或具有已知低毒取代基的化合物,并且尤其是桦木醇的醇、酚和/或羧酸和/或酯和/或酰胺和/或醚衍生物。
在此,拒食剂是指抑制害虫摄食的试剂。
发明目的
本发明的一个目的是衍生自桦木醇的化合物作为植物害虫拒食剂的用途。
本发明的另一个目的是衍生自桦木醇的化合物作为蝴蝶,甲虫和蜗牛拒食剂的用途。
本发明仍然另一个目的是提供新的桦木醇衍生物。
本发明的又一个目的是提供所述新桦木醇衍生物的制备方法,其是直接由桦木醇制备的,或者是由桦木醇衍生的中间体制备的。
根据本发明所述衍生自桦木醇的化合物,桦木醇衍生物,及其制备方法的特征公开在权利要求中。
发明概述
本发明涉及衍生自桦木醇的化合物在控制植物害虫中作为有效的拒食剂的用途。本发明还涉及环境上可接受的新桦木醇衍生物,其包括天然化合物和/或具有低毒性取代基的已知化合物,例如桦木醇的醇、酚和/或羧酸和/或酯和/或酰胺和/或醚衍生物,而且还涉及其制备方法。
发明详述
在研究中发现,一些衍生自桦木醇的环境可接受化合物对植物害虫具有广泛的拒食剂活性,特别是对蝴蝶幼虫,例如小菜蛾(cabbagemoth),甘蓝白蛾(cabbage white)和菜蛾(diamondback moth),甲虫例如甘蓝甲虫(cabbage beetles),和小萤叶甲(Galerucella)属的甲虫,以及蜗牛。尤其是对于蜗牛的防治,常规使用的是有效的合成农药,现在至少可以将其部分地替换为根据本发明的化合物。
也可以使用用于植物害虫的桦木醇及其衍生物制备环境上可接受的并且有效的拒食剂,所述试剂不仅具有期望的活性,而且在防治植物害虫所使用的媒介中还具有优异的溶解性和/或互溶性和/或乳化性。
根据本发明,用于植物害虫拒食剂应用的适宜化合物包括衍生自桦木醇的如下化合物及其盐,其具有如下所示的通式I结构,
其中在式I中,
R1=-OH,-ORa,其中Ra代表C1-C12脂肪族直链或支链饱和或不饱和烃基;氧代基(=O);-O(C=O)Rb,其中Rb代表C1-C22脂肪族直链或支链饱和或不饱和烃基;或羧甲基,羧甲基酯或羧甲基酰胺衍生物;
R2=-CH2ORc,其中Rc代表H或-(C=O)Rd,其中Rd代表C1-C22脂肪族直链或支链饱和或不饱和烃基;苯甲基,苯基,氨基酸或酐衍生物;或-(C=O)ORe,其中Re代表H,C1-C12脂肪族直链或支链饱和或不饱和烃基;苯甲基,苯基或氨基酸酰胺衍生物;或羧甲基,羧甲基酯或羧甲基酰胺衍生物;并且
R3=异丙烯基,异丙基,异丙基苯基,异丙基羟基苯基或异丙基琥珀酸衍生物。
优选的化合物是化合物IA-IL,其中基团R1到R3代表如下结构:
IA:
R1=OH;
R2=CH2O(C=O)Rf,其中Rf=C11-C22直链或支链烷基或烯基;并且
R3=CH2=CCH3(异丙烯基)
IB:
R1=OH;
R2=CH2O(C=O)(CHRg)CH2COOY,其中Rg=C4-C22直链或支链烷基或烯基,Y=H,Na,K,Ca,Mg,C1-C4-烷基,或NRh,其中Rh=H或C1-C4-烷基;并且
R3=CH2=CCH3
IC:
R1=OH;
R2=CH2ORi,其中Ri=鸟氨酸的酯,烟碱的酯,N-乙酰基邻氨基苯甲酸的酯或三甲基甘氨酸的酯(或甜菜碱酯);并且
R3=CH2=CCH3
ID:
R1=OH;
R2=CH2O(C=O)CHRj(NHZ),其中Rj=H,C1-C4-烷基,苯甲基,4-羟基苯甲基,-CH2CH2CH2CH2NH2,4-咪唑基甲基,3-吲哚基甲基或CH3SCH2基;并且Z=H,Rk,(C=O)Rk或COORk,其中Rk=C1-C22支链或直链烷基或烯基,或苯基,苯甲基或4-羟基苯甲基;并且
R3=CH2=CCH3
IE:
R1=OH;
R2=CH2ORn,其中Rn=羧基甲氧基取代的马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片,异冰片的酯,或者菊酸,肉桂酸或视黄酸的酯;并且
R3=CH2=CCH3
IFa:
R1=O(C=O)Rm,其中Ra=C11-C22直链或支链烷基或烯基或C3-C22环状脂肪族支链或直链饱和或不饱和烃基或苯甲基或苯基;
R2=CH2O(C=O)Ro,其中Ro=C11-C22直链,环状或支链烷基或烯基或C3-C22环状脂肪族支链或直链饱和或不饱和烃基或苯甲基或苯基;并且
R3=CH2=CCH3
IFb:
R1=O(C=O)(CHRc)CH2COOY,其中Rc=C4-C22直链或支链烷基或烯基,Y=H,Na,K,Ca,Mg,C1-C4烷基或NRh,其中Rh=H或C1-C4烷基;
R2=CH2O(C=O)(CHRd)CH2COOY,其中Rd=C4-C22直链或支链烷基或烯基,Y=H,Na,K,Ca,Mg,C1-C4烷基或NRk,其中Rk=H或C1-C4烷基;并且
R3=CH2=CCH3
IFc:
R1=ORr,其中Rr=鸟氨酸的酯,N-乙酰基邻氨基苯甲酸的酯,或三甲基甘氨酸的酯或甜菜碱酯;
R2=CH2ORp,其中Rp=鸟氨酸的酯,N-乙酰基邻氨基苯甲酸的酯或三甲基甘氨酸的酯或甜菜碱酯;并且
R3=CH2=CCH3
IFd:
R1=O(C=O)CHRs(NHZ),其中Rs=CH2CH2CH2CH2NH2,4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基,并且Z=H,Rk,(C=O)Rk或COORk,其中Rk=C1-C22支链或直链烷基或烯基或苯基,苯甲基或4-羟基苯甲基;
R2=CH2O(C=O)CHRx(NHZ),其中Rx=CH2CH2CH2CH2NH2,4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基,并且Z=H,Ry,(C=O)Ry或COORy,其中Ry=C1-C22支链或直链烷基或烯基或苯基,苯甲基或4-羟基苯甲基;并且
R3=CH2=CCH3
IFe:
R1=ORv,其中Rv=羧基甲氧基取代的马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片,异冰片的酯,或者菊酸,肉桂酸或视黄酸的酯;
R2=CH2ORu,其中Ru=羧基甲氧基取代的马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片,异冰片的酯,或者菊酸,肉桂酸或视黄酸的酯;并且
R3=CH2=CCH3
IG:
R1=OH;
R2=(C=O)NHCHRxCOOY,其中Y=H,Na,K,Ca,Mg,C1-C4烷基或NRy,其中Ry=H或C1-C4烷基并且Rx=CH2CH2CH2CH2NH2,4-咪唑基甲基,3-吲哚基甲基;并且
R3=CH2=CCH3
IH:
R1=OH;
R2=(C=O)Rw,其中Rw=马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片,或异冰片的酯;并且
R3=CH2=CCH3
IIa:
R1=ORz,其中Rz=CH2CH2CH2CH2NH2,4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基,或羧基甲氧基取代的马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片,异冰片的酯,或者菊酸,肉桂酸或视黄酸的酯;
R2=(C=O)NHCHRxCOOY,其中Y=H,Na,K,Ca,Mg,C1-C4烷基或NRy,其中Ry=H或C1-C4烷基并且Rx=H,C1-C4-烷基,苯甲基,4-羟基苯甲基,-CH2CH2CH2CH2NH2,4-咪唑基甲基,3-吲哚基甲基或CH3SCH2基;并且
R3=CH2=CCH3
IIb:
R1=ORa,其中Ra=H,C1-C4烷基,苯甲基,4-羟基苯甲基,CH2CH2CH2CH2NH2或CH3SCH2基,或羧基甲氧基取代的马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片,异冰片的酯,或者菊酸,肉桂酸或视黄酸的酯;
R2=(C=O)Rw,其中Rw=马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片或异冰片的酯;并且
R3=CH2=CCH3
IJa:
R1=氧代(=O)基;
R2=(C=O)NHCHRxCOOY,其中Y=H,Na,K,Ca,Mg,C1-C4烷基或NRy,其中Ry=H或C1-C4烷基,并且Rx=H,C1-C4-烷基,苯甲基,4-羟基苯甲基,CH2CH2CH2CH2NH2,4-咪唑基甲基,3-吲哚基甲基或CH3SCH2基;并且
R3=CH2=CCH3
IJb:
R1=氧代基;
R2=(C=O)Rw,其中Rw=马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片,或异冰片的酯;并且
R3=CH2=CCH3
IK:
R1=OH或O-(C=O)Rb,其中Rb=C1-C22烷基或C1-C22烯基或苯基;
R2=CH2OH或CH2O-(C=O)Rf,其中Rf=C1-C22烷基或C1-C22烯基或苯基;并且
R3=(CH3)2CRz或CH3CHCH2Rz,其中Rz=C6H5-n(OH)n或C6H5-n-m-(OH)n(OCH3)m并且n=0-5,m=0-5,n+m≤5
IL:
R1=OH或O-(C=O)Rb,其中Rb=C1-C22烷基或C1-C22烯基或苯基;
R2=CH2OH或CH2O-(C=O)Rf,其中Rf=C1-C22烷基或C1-C22烯基或苯基;并且
R3=H2C=CCH2Rq或CH3CCH2Rq,其中Rq=琥珀酸酐,琥珀酰胺或CH(COORo)CH2COORz,其中Ro=H,Na,K,Ca,Mg或C1-C22直链或支链烷基或烯基并且Rz=H,Na,K,Ca,Mg或C1-C22直链或支链烷基或烯基
以上出现的存在于衍生自桦木醇的化合物中的取代基通常衍生自天然产生的物质或者已知具有低毒性的化合物,或者二者同时存在。衍生自桦木醇的该化合物是环境上可接受的化合物,其在植物害虫拒食剂的应用中仅具有很弱的潜在负面作用,所述负面作用通常相对于那些合成化合物来说是更加可预见的。衍生自桦木醇的化合物的分解通常产生桦木醇或其酸衍生物,进一步地,产生取代基的组分。组分例如天然物质的分解路径以化合物的结构片段的形式呈现,并且由此产生的产物也是公知的。而且,桦木醇衍生物的毒性很低,如以下实施例中所进行的细胞毒性研究所证明。
在研究中,以上所出现的衍生自桦木醇的化合物显示出对植物害虫具有潜在的拒食剂活性,所述植物害虫例如是蝴蝶害虫,甲虫,例如甘蓝甲虫(cabbage beetle),或小萤叶甲(Galerucella)属甲虫,以及蜗牛或蛞蝓(slugs)。所述化合物对蝴蝶(鳞翅目)特别有效,其选自属于蛾科(夜蛾科)盗夜蛾(Hadeninae)亚科的成员,例如甘蓝夜蛾(Mamestra brassicae),日蝶(daybutterflies)科(锤角亚目)的成员,例如甘蓝白蛾(欧洲粉蝶),属于小蝴蝶亚目(小鳞翅目)的蛾,例如小菜蛾(Plutella xylostella),所述化合物对甲虫(鞘翅目)特别有效,其选自叶甲亚目(叶甲科)的跳甲,例如油菜籽甲虫(菜跳甲属),草莓和云莓甲虫(小萤叶甲属),负泥虫(Criocerinae)目的百合叶甲(Lilioceris lilii),并且所述化合物对腹足类动物(腹足纲)也特别有效,例如田螺和假田螺(Deroceras spp.)。
优选用于植物害虫的拒食剂化合物选自桦木醇3,28-O-异硬脂酸二酯,桦木醇28-O-异硬脂酸酯,桦木醇3,28-O-油酸二酯,桦木醇28-O-油酸酯,桦木醇3,28-O-辛酸二酯,桦木醇28-O-辛酸酯,3,28-二乙酰氧基桦木醇,28-乙酰氧基桦木醇,3-氧代-28-乙酰氧基桦木醇,桦木酸,3-脱羟基桦木醇,3-脱羟基-28-乙酰氧基桦木醇,桦木酮酸,桦木醇,桦木醇28-N-乙酰基邻氨基苯甲酸酯,桦木醇28-烟酸酯,桦木醇3,28-C18-亚烷基琥珀酸二酯,桦木醇28-C18-亚烷基琥珀酸酯,桦木醇28-羧基甲氧基薄荷醇,桦木醇28-羧基甲氧基麝香草酚酯,桦木醇28-菊酸酯,桦木醇28-肉桂酸酯,桦木醇L-天冬氨酸酰胺,桦木酸L-组氨酸酰胺,桦木酸L-谷氨酸酰胺,桦木酸L-赖氨酸酰胺和桦木酮酸28-天冬氨酸酰胺二甲基酯。
特别优选的化合物是桦木醇,桦木酸,桦木酮酸,桦木醇的琥珀酸衍生物,例如桦木醇28-C18-亚烷基琥珀酸酯和桦木醇28-羧基甲氧基薄荷醇。
现在,衍生自桦木醇的环境上可接受的化合物包括根据如下所示通式I的桦木醇衍生物及其盐,
其中在式I中,
R1=-OH,-ORa,其中Ra代表C3-C22环状脂肪族直链或支链饱和或不饱和烃基或苯甲基,苯基或酐衍生物;氧代基(=O);-O(C=O)Rb,其中Rb代表C3-C22环状脂肪族直链或支链饱和或不饱和烃基或苯甲基,苯基或酐衍生物;或羧甲基,羧甲基酯或羧甲基酰胺衍生物;
R2=-CH2ORc,其中Rc代表H或C3-C22环状脂肪族直链或支链饱和或不饱和烃基或苯甲基,苯基或酐衍生物,或Rc代表-(C=O)Rd,其中Rd代表C3-C22环状脂肪族或杂环状直链或支链饱和或不饱和烃基;苯甲基,苯基,酐衍生物或氨基酸衍生,条件是R1同时代表氧代基(=O);或R2=-(C=O)ORe,其中Re代表H,C3-C22环状脂肪族直链或支链饱和或不饱和烃基;苯甲基,苯基或酐衍生物,或羧甲基,羧甲基酯或羧甲基酰胺衍生物;并且
R3=异丙烯基,异丙基,异丙基苯基,异丙基羟基苯基,或异丙基琥珀酸衍生物;并且
条件是该化合物不是桦木醇,桦木酸或桦木酮酸。
优选的根据式I的新桦木醇衍生物是如下化合物,其中R1选自如下基团:OH;氧代基(=O);O(C=)Rm基,其中Rm代表C3-C22环状脂肪族直链或支链饱和或不饱和烃基或苯甲基或苯基;O(C=O)(CHRc)CH2COOY基,其中Rc=C4-C22直链或支链烷基或烯基,Y=H,Na,K,Ca,Mg,C1-C4烷基或NRh,其中Rh=H或C1-C4烷基;ORr基,其中Rr=鸟氨酸的酯,N-乙酰基邻氨基苯甲酸的酯,或三甲基甘氨酸的酯;O(C=O)CHRs(NHZ)基,其中Rs=CH2CH2CH2CH2NH2,4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基,并且Z=H,Rk,(C=O)Rk或COORk,其中Rk=C1-C22支链或直链烷基或烯基或苯基,苯甲基或4-羟基苯甲基;ORv基,其中Rv=羧基甲氧基取代的马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片,异冰片的酯,或者菊酸,肉桂酸或视黄酸的酯;ORy基,其中Ry代表C3-C22环状脂肪族直链或支链饱和或不饱和烃基,或苯甲基,4-羟基苯甲基,CH2CH2CH2CH2NH2,4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基;并且
R2选自如下基团:CH2OH;CH2O(C=O)Rf基,其中Rf=C3-C22环状脂肪族支链或直链饱和或不饱和烃基;CH2O(C=O)(CHRg)CH2COOY基,其中Rg=C4-C22直链或支链烷基或烯基并且Y=H,Na,K,Ca,Mg,C1-C4烷基或NRh,其中Rh=H或C1-C4烷基;CH2ORi基,其中Ri=鸟氨酸的酯,N-乙酰基邻氨基苯甲酸的酯或三甲基甘氨酸的酯;CH2O(C=O)CHRj(NHZ)基,其中Rj=CH2CH2CH2CH2NH2,4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基,并且Z=H,Rk,(C=O)Rk或COORk,其中Rk=C1-C22支链或直链烷基或烯基或苯基,苯甲基或4-羟基苯甲基;CH2ORn基,其中Rn=羧基甲氧基取代的马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片,异冰片的酯,或者菊酸,肉桂酸或视黄酸的酯;(C=O)NHCHRxCOOY基,其中Y=H,Na,K,Ca,Mg,C1-C4烷基或NRy,其中Ry=H或C1-C4烷基,并且Rx=CH2CH2CH2CH2NH2,4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基;(C=O)Rw基,其中Rw=马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片,异冰片的酯;ORy基,其中Ry代表C3-C22环状脂肪族支链或直链饱和或不饱和烃基,苯甲基,4-羟基苯甲基,CH2CH2CH2CH2NH2,4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基;(C=O)ORp基,其中Rp=H或C3-C22环状脂肪族支链或直链饱和或不饱和烃基;并且
R3选自如下基团:CH2=CCH3,(CH3)2CRz或CH3CHCH2Rz基,其中Rz=C6H5-n(OH)n或C6H5-n-m-(OH)n(OCH3)m并且n=0-5,m=0-5,n+m≤5;H2C=CCH2Rq或CH3CCH2Rq基,其中Rq=琥珀酸酐,琥珀酰亚胺或CH(COORo)CH2COORz,其中Ro=H,Na,K,Ca,Mg或C1-C22直链或支链烷基或烯基并且Rz=H,Na,K,Ca,Mg或C1-C22直链或支链烷基或烯基;并且以上所给出的限制条件也适用于所述优选化合物。
根据本发明的优选化合物是根据类型IA-IL的化合物,其中基团R1到R3代表如下结构:
IA:
R1=OH;
R2=CH2O(C=O)Rf,其中Rf=C3-C22环状脂肪族支链或直链饱和或不饱和烃基,或苯甲基或苯基;并且
R3=CH2=CCH3(异丙烯基)
IB:
R1=OH;
R2=CH2O(C=O)(CHRg)CH2COOY,其中Rg=C4-C22直链或支链烷基或烯基,Y=H,Na,K,Ca,Mg,C1-C4-烷基,或NRh,其中Rh=H或C1-C4-烷基;并且
R3=CH2=CCH3
IC:
R1=OH;
R2=CH2ORi,其中Ri=鸟氨酸的酯,N-乙酰基邻氨基苯甲酸的酯或三甲基甘氨酸的酯(或甜菜碱酯);并且
R3=CH2=CCH3
ID:
R1=OH;
R2=CH2O(C=O)CHRj(NHZ),其中Rj=CH2CH2CH2CH2NH2,4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基;并且Z=H,Rk,(C=O)Rk或COORk,其中Rk=C1-C22支链或直链烷基或烯基,或苯基,苯甲基或4-羟基苯甲基;并且
R3=CH2=CCH3
IE:
R1=OH;
R2=CH2ORn,其中Rn=羧基甲氧基取代的马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片,异冰片的酯,或者菊酸,肉桂酸或视黄酸的酯;并且
R3=CH2=CCH3
IFa:
R1=O(C=O)Rm,其中Ra=C3-C22环状脂肪族支链或直链饱和或不饱和烃基或苯甲基或苯基;
R2=CH2O(C=O)Ro,其中Ro=C3-C22环状脂肪族支链或直链饱和或不饱和烃基,或苯甲基或苯基;并且
R3=CH2=CCH3
IFb:
R1=O(C=O)(CHRc)CH2COOY,其中Rc=C4-C22直链或支链烷基或烯基,Y=H,Na,K,Ca,Mg,C1-C4烷基或NRh,其中Rh=H或C1-C4烷基;
R2=CH2O(C=O)(CHRd)CH2COOY,其中Rd=C4-C22直链或支链烷基或烯基,Y=H,Na,K,Ca,Mg,C1-C4烷基或NRk,其中Rk=H或C1-C4烷基;并且
R3=CH2=CCH3
IFc:
R1=ORr,其中Rr=鸟氨酸的酯,N-乙酰基邻氨基苯甲酸的酯,或三甲基甘氨酸的酯;
R2=CH2ORp,其中Rp=鸟氨酸的酯,N-乙酰基邻氨基苯甲酸的酯,或三甲基甘氨酸的酯;并且
R3=CH2=CCH3
IFd:
R1=O(C=O)CHRs(NHZ),其中Rs=-CH2CH2CH2CH2NH2,4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基,Z=H,Rk,(C=O)Rk或COORk,其中Rk=C1-C22支链或直链烷基或烯基,或苯基,苯甲基或4-羟基苯甲基;
R2=CH2O(C=O)CHRx(NHZ),其中Rx=CH2CH2CH2CH2NH2,4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基,Z=H,Ry,(C=O)Ry或COORy,其中Ry=C1-C22支链或直链烷基或烯基,或苯基,苯甲基或4-羟基苯甲基;并且
R3=CH2=CCH3
IFe:
R1=ORv,其中Rv=羧基甲氧基取代的马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片,异冰片的酯,或者菊酸,肉桂酸或视黄酸的酯;
R2=CH2ORu,其中Ru=羧基甲氧基取代的马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片,异冰片的酯,或者菊酸,肉桂酸或视黄酸的酯;
R3=CH2=CCH3
IG:
R1=OH;
R2=(C=O)NHCHRxCOOY,其中Y=H,Na,K,Ca,Mg,C1-C4烷基或NRy,其中Ry=H或C1-C4烷基,并且Rx=CH2CH2CH2CH2NH2,4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基;并且
R3=CH2=CCH3
IH:
R1=OH;
R2=(C=O)Rw,其中Rw=马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片,异冰片的酯;并且
R3=CH2=CCH3
IIa:
R1=ORz,其中Rz=CH2CH2CH2CH2NH2,4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基,或羧基甲氧基取代的马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片,异冰片的酯,或者菊酸,肉桂酸或视黄酸的酯;
R2=(C=O)NHCHRxCOOY,其中Y=H,Na,K,Ca,Mg,C1-C4烷基或NRy,其中Ry=H或C1-C4烷基,并且Rx=CH2CH2CH2CH2NH2,4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基;并且
R3=CH2=CCH3
IIb:
R1=ORa,其中Ra=H,苯甲基,4-羟基苯甲基,CH2CH2CH2CH2NH2基,4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基;或羧基甲氧基取代的马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片,异冰片的酯,或者菊酸,肉桂酸或视黄酸的酯;
R2=(C=O)Rw,其中Rw=马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片,异冰片的酯;并且
R3=CH2=CCH3
IJa:
R1=氧代(=O)基;
R2=(C=O)NHCHRxCOOY,其中Y=H,Na,K,Ca,Mg,C1-C4烷基或NRy,其中Ry=H或C1-C4烷基,并且Rx=CH2CH2CH2CH2NH2,4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基;并且
R3=CH2=CCH3
IJb:
R1=氧代基;
R2=(C=O)Rw,其中Rw=马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片,或异冰片的酯;并且
R3=CH2=CCH3
IK:
R1=OH或O-(C=O)Rb,其中Rb=C1-C22烷基或C1-C22烯基或苯基;
R2=CH2OH或CH2O-(C=O)Rf,其中Rf=C1-C22烷基或C1-C22烯基或苯基;并且
R3=(CH3)2CRz或CH3CHCH2Rz,其中Rz=C6H5-n(OH)n或C6H5-n-m-(OH)n(OCH3)m并且n=0-5,m=0-5,n+m≤5
IL:
R1=OH或O-(C=O)Rb,其中Rb=C1-C22烷基或C1-C22烯基或苯基;
R2=CH2OH或CH2O-(C=O)Rf,其中Rf=C1-C22烷基或C1-C22烯基或苯基;并且
R3=H2C=CCH2Rq或CH3CCH2Rq,其中Rq=琥珀酸酐,琥珀酰亚胺或CH(COORoCH2COORz,其中Ro=H,Na,K,Ca,Mg或C1-C22直链或支链烷基或烯基并且Rz=H,Na,K,Ca,Mg或C1-C22直链或支链烷基或烯基
本发明新化合物包括含有桦木醇环状烃基部分的单酯和二酯,以及桦木醇、桦木酮酸和桦木酸的氨基酸衍生物和萜烯衍生物,例如邻氨基苯甲酸,菊酸,鸟氨酸,肉桂酸,视黄酸,α-萜品醇,马鞭烯醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片和异冰片衍生物,以及甜菜碱衍生物。而且,本发明的新化合物还包括通过接下来桦木醇的29-烯烃反应而获得的产物和衍生物,例如通过烷基化反应或烯化反应,所述产物和衍生物例如是桦木醇琥珀酸酯,酚和多酚衍生物。
根据本发明优选的新化合物包括桦木醇28-C18-亚烷基琥珀酸酯,桦木醇3,28-C18-亚烷基琥珀酸二酯,桦木醇28-羧基甲氧基薄荷醇,桦木醇28-羧基甲氧基麝香草酚酯,桦木醇28-菊酸酯,桦木醇28-肉桂酸酯,桦木酸L-天冬氨酸酰胺,桦木酸L-组氨酸酰胺,桦木酸L-谷氨酸酰胺,桦木酸L-赖氨酸酰胺,以及桦木酮酸28-天冬氨酸酰胺二甲基酯。
特别优选的新化合物包括桦木醇28-C18-亚烷基琥珀酸酯,桦木醇3,28-C18-亚烷基琥珀酸二酯,桦木醇28-羧基甲氧基薄荷醇。
用于控制植物害虫特别是用于拒食剂应用中的组合物可以由本发明的化合物制备。在施用浓度下,所述组合物含有0.01到50‰,优选0.1到10‰的一种或多种如上所示衍生自桦木醇的化合物作为活性拒食剂。而且,该组合物可以包含本领域已知的赋形剂和添加剂。将组合物施加于要处理的区域上或者栽培植物上,从而在植物叶上产生1到1000μg/cm2,优选5到200μg/cm2的活性剂量,以提供期望的效果。
可以使用已知的混合方法和添加剂将衍生自桦木醇的该化合物乳化、溶解或者混合在水中,或者在控制植物害虫的应用所使用的媒介中。适宜的添加剂和媒介包括,例如表面活性剂,乳化剂,分散剂,溶剂,天然油。所述组合物任选地在加热的条件下制备,从而提供即用的组合物;或者是一种浓缩物,其可以在使用之前用水或其它稀释剂稀释。适宜的媒介包括丙酮,醇比如乙醇,植物油以及其它自然界可接受的物质。适宜的植物油包括菜子油,菜种油,妥尔油,向日葵油,棕榈油和橄榄油。如果需要,该桦木醇衍生物还可以以干燥的形式混合到惰性载体例如高岭土或滑石中,或者以该形式施加到植物上,例如通过喷粉(喷雾)。
根据本发明,衍生自桦木醇的衍生物可以以1到1000μg/cm2,优选5到200μg/cm2的量施用在植物上,任选地与载体和/或媒介相结合。所述桦木醇衍生可以在出现害虫之后立即施用到植物上,或者在可预见害虫风险的情况下施用到植物上。一般对于甘蓝植物的施用是在子叶阶段进行的,以控制甘蓝甲虫(cabbage beetles),或者在小植株阶段进行,以控制蝴蝶和蛾,对于草莓来说,在春天刚刚出现小萤叶甲害虫之后,以及在百合植物刚刚开始生长之后,和在夏天在出现百合叶甲的情况下进行。为了避免由蜗牛和腹足类动物导致的损害,一般在可预测出现蜗牛或降雨的风险之后立即对要保护的对象进行喷雾。
具有长烷基链作为取代基的特定桦木醇衍生物,在水中或者在杀虫应用通常所使用的媒介例如植物油中,具有更优的乳化性和/或溶解性和/或互溶性。
根据本发明的溶液具有几个优点。上述衍生自桦木醇的化合物对于控制植物害虫是非常有效的,因为它们对植物和环境无毒,并且对植物的防御机制没有副作用。该化合物是生物可降解的,在自然界中不留下有害的分解残余物。此外,该化合物仅对目标有机体具有十分明确的作用。根据目标微生物和杀虫应用,可以通过桦木醇取代基的不同控制试剂的选择性和分解速率。如果需要,可以制备分解更加缓慢的化合物,其在分解期间连续释放活性桦木醇组分,因此在较长的时间段中获得了均匀的效果。
以上所描述的本发明桦木醇衍生物可以通过以下给出的方法I-IX而制备。
方法I
以上所描述的IB或IFb类型桦木醇酯可以通过将1摩尔桦木醇与0.8-1.5摩尔,优选1-1.2摩尔马来酸酐的C4-C22烷基或烯基衍生物反应而制备,所述反应是在咪唑(1-7摩尔,优选3-5摩尔)的存在下,在0到100℃,优选在20到70℃的溶剂中进行的,反应持续5到100小时,优选10到50小时。优选使用C18烯基琥珀酸酐(ASA)。N-甲基-吡咯烷酮(NMP),N,N-二甲基甲酰胺(DMF),二甲基亚砜(DMSO),1,4-二氧六环,乙醚,四氢呋喃(THF),丙酮,乙酸乙酯,烃和/或氯化烃或者它们的混合物,优选NMP,都可以充当溶剂。在反应完成之后,将反应混合物冷却到室温,接着分离产品,例如通过将混合物倾倒入水中,倾析,溶于溶剂中,然后,如果需要,用稀盐酸溶液和水洗涤产品。例如通过蒸干除去溶剂,由此产生了期望的桦木醇酯粗产物,其可以通过结晶,色谱或者优选通过萃取而被纯化,所述萃取使用乙醚,四氢呋喃,1,4-二氧六环,1,2-二甲氧基乙烷,乙酸乙酯,烃和/氯化烃或它们的混合物作为溶剂。在使用过量酐(1.6到5摩尔,优选2到2.5摩尔)的情况下,相当于结构IFb的酯是作为主要产物获得的,而使用1到1.2摩尔的酐时产生相当于结构IB的酯。
方法II
具有以上所描述IA、IC、ID、IE、IFa、IFc、IFd和IFe类型结构桦木醇酯可以由桦木醇(1摩尔)和羧酸(0.8到1.5摩尔,优选1到1.2摩尔)在N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.01到1摩尔)和双环己基碳二亚胺(DCC)(0.8到1.5摩尔,优选1到1.2摩尔),或N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(0.8到1.5摩尔,优选1到1.2摩尔)和溶剂的存在下获得,反应是在搅拌下在0到60℃,优选在20到40℃下进行2到50小时,优选5到25小时而完成的。对于不同类型的化合物选择不同的羧酸,按照如下所述进行:IA:HO(C=O)Ri,其中Ri=C1-C22直链或支链烷基或烯基;IC:鸟氨酸,烟碱和N-乙酰基邻氨基苯甲酸或甜菜碱;ID:HO(C=O)CRX(NHRY);RX=烷基,杂烷基或芳基烷基;RY=H或酰基;以及IE:马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片,异冰片的羧基甲氧基衍生物;或者菊酸,肉桂酸或视黄酸。NMP,DMF,DMSO,1,4-二氧六环,二乙醚,四氢呋喃,1,2-二甲氧基乙烷,丙酮,乙酸乙酯,烃和/或氯化烃,或它们的混合物,优选二氯甲烷,可以充当溶剂。反应完成之后,将反应混合物倾倒入水中,分离有机层,然后例如通过蒸干除去溶剂,由此产生桦木醇酯粗产物,如果需要,通过结晶,色谱或萃取对其进行纯化,优选通过萃取。使用0.8到1.5摩尔羧酸试剂产生具有结构IA、IC、ID、IE或IFd的化合物,而使用过量的羧酸试剂(1.6到3摩尔,优选2到2.5摩尔)与双环己基碳二亚胺(DCC)(1.6到3摩尔,优选2到2.5摩尔),或者与N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(1.6到3摩尔,优选2到2.5摩尔)产生相当于IFa、IFc、IFd或IFe结构的化合物。为了制备IE或IFe类型的化合物,使用醇的乙酸衍生物作为原材料,其是首先按照方法V生成的。
方法III
具有以上所描述IA、IC、IE、IFa、IFc和IFd类型结构桦木醇酯可以由桦木醇(1摩尔)与羧酸(0.8到1.5摩尔,优选1到1.2摩尔)在原钛酸四异丙基酯,原钛酸四丁基酯,对甲苯磺酸一水合物或吡啶-对甲苯磺酸盐催化剂(0.01到1摩尔),或者硫酸或盐酸(1到6%,优选2到4%)和溶剂的存在下制备,反应是在搅拌下在80到160℃,优选在100到140℃下进行2到50小时,优选4到25小时而完成的。对于不同类型的化合物选择不同的羧酸,按照如下所述进行:IA:HO(C=O)Ri,其中Ri=C11-C22直链或支链烷基或烯基;IC:鸟氨酸,烟碱和N-乙酰基邻氨基苯甲酸或甜菜碱;IE:马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片,异冰片的羧基甲氧基衍生物;或者菊酸,肉桂酸或视黄酸。烃和/或氯化烃,NMP,DMF,DMSO,1,4-二氧六环,二乙醚,四氢呋喃,1,2-二甲氧基乙烷,丙酮,乙酸乙酯,或它们的混合物,优选甲苯或二甲苯,可以充当溶剂。使用分水器或真空分离反应中产生的水。反应完成之后,将反应混合物倾倒入水中,分离有机层,如果需要,用碱性水溶液洗涤,优选用NaHCO3或Na2CO3的水溶液,然后例如通过蒸干除去溶剂,由此产生桦木醇酯粗产物,如果需要,通过结晶,色谱或萃取对其进行纯化,优选通过萃取。使用0.8到1.5摩尔羧酸试剂产生具有结构IA、IC或IE的化合物,而使用过量的羧酸试剂(1.6到3摩尔,优选2到2.5摩尔)产生相当于IFa、IFc或IFe结构的化合物。为了制备IE或IFe类型的化合物,使用醇的乙酸衍生物作为原材料,其是首先按照方法V生成的。
方法IV
具有以上所描述IA、IC、ID、IE、IFa、IFc、IFd和IFe类型结构的酯可以由桦木醇(1摩尔)和羧酸(0.8到1.5摩尔,优选1到1.2摩尔)制备,其首先与草酰氯或二氯亚砜(1到10摩尔,优选1到4摩尔)在没有或者有溶剂存在的情况下反应,反应是在搅拌下在0到80℃,优选在20到50℃下进行2到50小时,优选5到25小时而完成的。对于不同类型的化合物选择不同的羧酸,按照如下所述进行:IA:HO(C=O)Ri,其中Ri=C11-C22直链或支链烷基或烯基;IC:鸟氨酸,烟碱和N-乙酰基邻氨基苯甲酸或甜菜碱;ID:HO(C=O)CRX(NHRY);RX=烷基,杂烷基或芳基烷基;RY=H或酰基;并且IE:马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片,异冰片的羧基甲氧基衍生物;或者菊酸,肉桂酸或视黄酸。烃和/或氯化烃,NMP,DMF,DMSO,1,4-二氧六环,乙醚,四氢呋喃,1,2-二甲氧基乙烷,丙酮,乙酸乙酯,或它们的混合物,优选二氯甲烷,可以充当溶剂。反应完成之后,例如通过蒸干除去溶剂,由此产生桦木醇酯粗产物,如果需要,接着通过结晶,色谱或萃取对期望的酰氯进行纯化,优选通过萃取。将由此获得的酰氯(0.8到1.5摩尔,优选1到1.2摩尔)与桦木醇(1摩尔),碱(0.5到10摩尔,优选1到5摩尔)例如三乙胺,三丙胺,二异丙基乙胺,优选三乙胺进行反应,反应是在溶剂的存在性进行的,或者是在DMAP催化剂(0.001到1摩尔)、吡啶和溶剂的存在性进行的,或者是用碱(0.5到10摩尔,优选1到5摩尔),例如三乙胺,三丙胺,二异丙基乙胺,优选三乙胺,和吡啶进行的,反应是在搅拌下在0到80℃,优选在20到50℃下进行2到50小时,优选5到25小时而完成的。烃和/或氯化烃,NMP,DMF,DMSO,1,4-二氧六环,乙醚,四氢呋喃,1,2-二甲氧基乙烷,丙酮,乙酸乙酯,或它们的混合物,优选二氯甲烷,可以充当溶剂。反应完成之后,如果需要,桦木醇酰胺或桦木醇酯产品通过结晶,色谱或萃取进行纯化,优选通过萃取。使用0.8到1.5摩尔酰氯试剂产生具有结构IA、IC、ID或IE的化合物,而使用过量的酰氯试剂(1.6到3摩尔,优选2到2.5摩尔)产生相当于IFa、IFc、IFd或IFe结构的化合物。为了制备IE或IFe类型的化合物,使用醇的乙酸衍生物作为原材料,其是首先按照方法V生成的。
方法V
为了制备具有根据方法II、III或IV的IE和IFe类型结构的桦木醇衍生物,以及根据方法IV的IIa和IIb结构的桦木醇衍生物,首先按照如下所述生成醇的乙酸衍生物。乙酸衍生物是通过将醇(1摩尔)和氯乙酸(0.8到1.5摩尔,优选1到1.2摩尔)在水中混合1到7小时,优选3到5小时而制备的,所述混合是在100到150℃下,优选在120到130℃下,在锂,钾,钠,或其氢化物或氢氧化物(1.5到3摩尔,优选1.8到2.2摩尔),优选钠(Na),氢化钠(NaH),或氢氧化钠(NaOH)的存在下进行的。所述醇选自马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片,和异冰片。将混合物冷却到室温,用浓盐酸酸化,用溶剂萃取。烃和/或氯化烃,乙醚,四氢呋喃,1,4-二氧六环,1,2-二甲氧基乙烷,乙酸乙酯,或它们的混合物,优选乙醚,可以充当溶剂。如果需要,用碱性水溶液洗涤有机相,优选用NaHCO3或Na2CO3的水溶液。例如通过蒸干除去溶剂,由此产生羧基甲氧基中间体,如果需要,可以通过结晶,色谱或萃取对其进行纯化,优选通过萃取。
方法VI
具有以上所描述IG、IH、II和IJ类型的衍生物可以由桦木酮酸(1摩尔)和天然醇(0.8到1.5摩尔,优选1到1.2摩尔)或氨基酸(0.8到1.5摩尔,优选1到1.2摩尔)在溶剂和DMAP(0.001到1摩尔)以及DCC(0.8到1.5摩尔,优选1到1.2摩尔)或EDC(0.8到1.5摩尔,优选1到1.2摩尔)的存在下制备,反应是在搅拌下在0到60℃,优选在20到50℃下进行2到50小时,优选5到25小时而完成的。对于不同的化合物类型选择不同的醇,按照如下所述进行:IH:马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片或异冰片。对于不同的化合物类型选择不同的氨基酸,按照如下所述进行:IG:HO(C=O)Rt,其中Rt=NHCHRxCOOY,其中Y=H,Na,K,Ca,Mg,C1-C4-烷基或者NRx,其中Rx=H,C1-C4-烷基,苯甲基,4-羟基苯甲基,-CH2CH2CH2CH2NH2,4-咪唑基甲基,3-吲哚基甲基或CH3SCH2基;优选天冬氨酸二甲基酯盐酸盐,L-组氨酸甲基酯盐酸盐,L-谷氨酸二甲基酯盐酸盐,或L-赖氨酸甲基酯二盐酸盐。烃和/或氯化烃,NMP,DMF,DMSO,1,4-二氧六环,乙醚,四氢呋喃,1,2-二甲氧基乙烷,丙酮,乙酸乙酯,或它们的混合物,优选二氯甲烷,可以充当溶剂。反应完成之后,如果需要,期望的桦木酮酸酰胺或酯产物(IJa或IJb类型)可以通过结晶,色谱或萃取进行纯化,优选通过萃取。如果需要,按照US 6,280,778使用硼氢化钠将由此获得的桦木酮酸酰胺或酯还原成相应的桦木酸酰胺或酯产品(IG或IH类型)。反应完成之后,如果需要,所述桦木酸酰胺或酯可以通过结晶,色谱或萃取进行纯化,优选通过萃取。IIa和IIb类型的桦木醇衍生物是通过按照方法II、III或IV所描述,反应由此获得的桦木酸酰胺而获得的。
方法VII
具有以上所描述IG、IH、II和IJ类型结构的化合物可以由桦木酮酸(1摩尔)通过与草酰氯或二氯亚砜(1到10摩尔,优选1到4摩尔)在无溶剂或在存在溶剂的情况下反应而制备的,该反应是在搅拌下在0到80℃,优选在20到50℃下进行2到50小时,优选5到25小时而完成的。烃和/或氯化烃,NMP,DMF,DMSO,1,4-二氧六环,乙醚,四氢呋喃,1,2-二甲氧基乙烷,丙酮,乙酸乙酯,或它们的混合物,优选二氯甲烷,可以充当溶剂。反应完成之后,如果需要,期望的酰氯可以通过结晶,色谱或萃取进行纯化,优选通过萃取。将从该反应中由此获得的桦木酮酰氯(1摩尔)与氨基酸(0.8到1.5摩尔,优选1到1.2摩尔),或醇(0.8到1.5摩尔,优选1到1.2摩尔),和碱例如三乙胺,三丙胺,二异丙基乙胺,吡啶,优选三乙胺进行反应,反应是在溶剂的存在下进行的,或者是在DMAP催化剂(0.001到1摩尔),吡啶和溶剂的存在下进行的,或者是用碱(0.5到10摩尔,优选1到5摩尔),例如三乙胺,三丙胺,二异丙基乙胺,优选三乙胺,和吡啶进行的,所述反应是在搅拌下在0到80℃,优选在20到50℃下进行2到50小时,优选5到25小时而完成的。对于不同的化合物类型选择不同的氨基酸,按照如下所述进行:IG:HO(C=O)Rt,其中Rt=NHCHRxCOOY,其中y=H,Na,K,Ca,Mg,C1-C4-烷基或者NRx,其中Rx=H,C1-C4-烷基,苯甲基,4-羟基苯甲基,-CH2CH2CH2CH2NH2,4-咪唑基甲基,3-吲哚基甲基或CH3SCH2基;优选天冬氨酸二甲基酯盐酸盐,L-组氨酸甲基酯盐酸盐,L-谷氨酸二甲基酯盐酸盐,或L-赖氨酸甲基酯二盐酸盐。对于不同的化合物类型,按照如下所述选择所述的醇:IH:马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片,异冰片,或丁香酚。烃和/或氯化烃,NMP,DMF,DMSO,1,4-二氧六环,乙醚,四氢呋喃,1,2-二甲氧基乙烷,丙酮,乙酸乙酯,或它们的混合物,优选二氯甲烷,可以充当溶剂。反应完成之后,用稀盐酸溶液和水洗涤反应混合物。将溶剂蒸干,如果需要,反应产物(IJa或IJb类型)可以通过结晶,色谱或萃取进行纯化,优选通过萃取。按照US 6,280,778使用硼氢化钠将由此获得的桦木酮酸酰胺或酯产品还原成相应的桦木酸酰胺或酯产品(IG或IH类型)。反应完成之后,如果需要,期望的桦木酸酰胺或酯可以通过结晶,色谱或萃取进行纯化,优选通过萃取。II类型的桦木醇衍生物是通过按照方法II、III或IV所描述,反应由此获得的桦木酸酰胺而获得的。
方法VIII
具有以上所描述IK类型结构的化合物可以由桦木醇(1摩尔)和芳族化合物在聚合酸催化剂优选聚苯乙烯磺酸衍生物(0.1到1.5g,优选0.5到1g,16到50目)和溶剂的存在下而制备的,所选择的芳族化合物在IK组群中具有Rz=C6H5-n(OH)n或C6H5-n-m(OH)n(OCH3)m并且n=0-5,m=0-5,n+m≤5(4到20摩尔)作为酚残基。反应混合物在惰性气氛中在20到120℃下,优选在75到110℃下搅拌1到5小时,优选2到4小时。使用分水器或真空适宜地分离反应中产生的水。烃和/或氯化烃,NMP,DMF,DMSO,1,4-二氧六环,乙醚,四氢呋喃,1,2-二甲氧基乙烷,丙酮,乙酸乙酯,或它们的混合物,优选烃和/或氯化烃或醚,可以充当溶剂。反应完成之后,将混合物冷却到室温,过滤,用水洗涤滤液,干燥,并且分离溶剂。如果需要,由此获得的桦木醇衍生物可以通过结晶、色谱或萃取进行纯化,优选通过萃取。
方法IX
具有以上所描述IL类型结构的化合物可以由按照方法II、III或IV中所述制备的具有IA或IFa类型结构的化合物,和马来酸酐(0.8到10摩尔,优选1到5摩尔),在氢醌(0.05到0.5摩尔,优选0.08到0.3摩尔)和溶剂的存在下,或者在150到220℃,优选在160到180℃下将反应混合物加热熔化的条件下,持续1到5小时,优选2到4小时而制备。烃和/或氯化烃,NMP,DMF,DMSO,1,4-二氧六环,乙醚,四氢呋喃,1,2-二甲氧基乙烷,丙酮,乙酸乙酯,或它们的混合物,可以充当溶剂,优选作为熔融体。反应完成之后,如果需要,期望的产物可以通过结晶,色谱或萃取进行纯化,优选通过萃取。由此获得的桦木醇马来酸酐衍生物可以使用已知方法被进一步转化成具有IL类型结构的酰亚胺或酯化合物。
现在通过以下实施例举例说明本发明,但是不打算限制其范围。
实施例
实施例1
桦木醇的28-C18亚烷基琥珀酸酯的制备
将咪唑(38.8mmol)和C18亚烷基琥珀酸酐(ASA)4(11.6mmol)在NMP(25ml)中搅拌。加入桦木醇1(9.7mmol),接着在室温下继续搅拌3天。将有机相倾倒入水中,倾析,溶于二氯甲烷中,并且洗涤。蒸发溶剂,由此产生桦木醇的28-C18亚烷基琥珀酸酯5,产率为73%。
实施例2
桦木醇的3,28-C18亚烷基琥珀酸二酯的制备
将咪唑(54.2mmol)和C18亚烷基琥珀酸酐(ASA)4(32.5mmol)在NMP(30ml)中搅拌。加入桦木醇1(13.5mmol),接着在室温下继续搅拌3天。将有机相倾倒入水中,倾析,溶于二氯甲烷中,并且洗涤。蒸发溶剂,由此产生桦木醇的3,28-C18亚烷基琥珀酸二酯6,产率为40%。
实施例3
桦木醇的28-羧基甲氧基薄荷醇酯的制备
将桦木醇1(11.7mmol)和薄荷氧基乙酸7(11.7mmol)称重,置于烧瓶中,接着加入甲苯(120ml)作为溶剂。将该混合物加热到120℃,并且加入钛酸异丙酯(1.4mmol)。将反应混合物回流3h,直到水被分离到分水器中。将混合物冷却到室温,并且过滤所形成的沉淀。洗涤有机相,蒸发溶剂,产生桦木醇的28-羧基甲氧基薄荷醇酯8,产率为60%。
实施例4
桦木醇的28-羧基甲氧基香芹酚酯的制备
将溶于水的NaOH颗粒(66.6mmol)加入到香芹酚9(33.3mmol),氯乙酸10(33.3mmol)和水(50ml)的混合物中。将混合物在120℃下回流3h。混合物被冷却到室温,并且用盐酸酸化。粗产物用乙醚萃取,并水洗。蒸发溶剂,由此得到香芹酚氧基乙酸11,产率为83%。粗产物通过溶于乙醚,接着用水和NaHCO3溶液进行萃取而纯化,其被放置,用盐酸酸化并且用乙醚萃取。干燥醚相,接着将溶剂蒸干,由此得到香芹酚乙酸11(产率:45%)。将桦木醇1(7.2mmol)和香芹酚氧基乙酸11(7.2mmol)称重,置于烧瓶中,加入甲苯(80ml)。将浴液加热到160℃,然后加入钛酸异丙酯(1.4mmol)。将反应混合物回流6h,直到全部的水都被分离到分水器中。混合物被冷却到室温,并且过滤所形成的沉淀。用NaHCO3溶液洗涤有机相,并且蒸发溶剂。粗产物在沸腾的环己烷和甲苯溶液中重结晶。蒸干溶剂,由此产生桦木醇的28-羧基甲氧基香芹酚酯12,产率为55%。
实施例5
桦木醇的28-肉桂醇乙酸酯的制备
向氢化钠(8.2mmol)和四氢呋喃的混合物中加入肉桂醇13(7.5mmol),在室温下继续搅拌1h。向反应烧瓶中加入氯代乙酸甲酯(7.5mmol),继续搅拌24小时。反应完成之后,用乙醚稀释反应混合物,然后水洗有机相并且干燥。蒸干溶剂,将沉淀物溶于甲醇和四氢呋喃的溶液中。加入氢氧化钠溶液(10.9mmol),将反应混合物回流4小时。蒸发溶剂。向烧瓶中加入水,用盐酸酸化,并且用乙醚萃取。水洗有机相,蒸发溶剂,由此获得肉桂酸15,产率为23%。将桦木醇1(0.9mmol)和肉桂酸15(0.9mmol)称重,置于烧瓶中,加入甲苯(40ml)。将浴液加热到160℃,然后加入钛酸异丙酯(0.2mmol)。将反应混合物回流4.5h,直到全部的水都被分离到分水器中。混合物被冷却到室温,并且过滤所形成的沉淀。用NaHCO3溶液洗涤有机相,并且蒸发溶剂。粗产物在沸腾的环己烷和甲苯溶液中重结晶。混合物冷却之后,过滤结晶的沉淀物。蒸干溶剂,由此产生桦木醇的28-肉桂醇乙酸酯16,产率为14%。
实施例6
桦木酮酸28-丁香酚酯的制备
在40℃下,将桦木酮酰氯17(1.4mmol)(按照实施例12中的描述制备),丁香酚18(1.1mmol),DMAP(1.1mmol)和吡啶加热48小时。用甲苯稀释反应混合物,用稀盐酸溶液和水洗涤,然后通过硫酸钠干燥。蒸发溶剂,由此得到桦木酮酸28-丁香酚酯19,产率为81%。
实施例7
桦木醇28-羧基甲氧基麝香草酚酯的制备
将溶于水的NaOH颗粒(66.6mmol)加入到麝香草酚20(33.3mmol)、氯乙酸21(33.3mmol)和水的混合物中。将混合物在120℃下回流3h。混合物被冷却到室温,酸化,用乙醚萃取,并洗涤。蒸发溶剂,由此得到沉淀的麝香草酚乙酸22,产率为29%。将桦木醇1(7.2mmol)、麝香草酚乙酸22(7.2mmol)和甲苯(80ml)加热到160℃,然后加入钛酸异丙酯(1.4mmol)。将反应混合物回流4.5h,直到全部的水都被分离到分水器中。混合物被冷却到室温,并且过滤所形成的沉淀。洗涤有机相,并且蒸发溶剂。粗产物在环己烷和甲苯(3.5:1)溶液中重结晶,由此产生桦木醇的28-羧基甲氧基麝香草酚酯23,产率为61%。
实施例8
桦木醇28-菊酸酯的制备
在惰性气氛下,将菊酸乙酯24(23.3mmol)混合到THF/MeOH(1:2)溶液中。向混合物中缓慢加入2M的NaOH溶液(93ml),然后在80℃的水浴中加热反应混合物4小时,直到通过TLC(己烷:乙酸乙酯6:1,5%体积的乙酸)确定不存在原料为止。蒸发溶剂,将获得的粗产物溶于水(400ml)并且用二乙醚萃取。用盐酸酸化水相,并用乙醚稀释。洗涤醚相,真空蒸发溶剂,由此获得菊酸25,产率为90%。
在室温和惰性气氛下,将草酰氯(11.8mmol)加入到无水二氯甲烷(30ml)中的菊酸25(5.9mmol)中。六小时之后,蒸发溶剂,然后将蒸发残余物溶于干燥的二氯甲烷中,将其再次蒸发。重复该程序三次,由此得到菊酰氯26,产率为81%。
在40℃下和惰性气氛中,将桦木醇1(0.9mmol)、菊酰氯26(1.1mmol)和DMAP(0.9mmol)在吡啶中搅拌48小时。加入EtOAc,水洗有机相,蒸发溶剂,残余物在环己烷中重结晶。获得了桦木醇28-菊酸酯27,产率为63%。
实施例9
桦木醇28-肉桂酸酯的制备
在惰性氩气气氛和40℃下,将肉桂酸28(18.06mmol)和亚硫酰氯(180.6mmol)混合24小时。减压蒸发溶剂,接着将蒸发残余物溶于二氯甲烷中并蒸发,重复两次,由此获得肉桂酰氯29,产率为99%。
在惰性氩气气氛和40℃下,在DMAP(5.6mmol)的存在下,将桦木醇1(5.4mmol)和肉桂酰氯29(5.6mmol)在干燥吡啶(80ml)中搅拌24小时。加入甲苯(100ml),洗涤有机相。蒸发溶剂,接着通过在环己烷/甲苯溶液(5:1)中重结晶粗产物而进行纯化。获得了桦木醇28-肉桂酸酯30,产率为67%。
实施例10
桦木醇醇脂肪酸酯的制备
将称重的桦木醇1(5mmol)和脂肪酸(5mmol)置于装有分水器的烧瓶中。加入甲苯和催化量的钛酸异丙酯,接着将反应混合物在油浴中回流约5小时。将反应混合物冷却到室温,用碳酸氢钠溶液洗涤有机层,分离,通过硫酸钠干燥,然后蒸干溶剂。如果需要,将所获得的粗产物,桦木醇单酯,通过色谱进行纯化。在使用>2当量的脂肪酸和1当量的桦木醇的情况下,还会获得桦木醇二酯的产品,如表1中所示。表1显示了桦木醇与脂肪酸的酯化反应产率和酯化度。
表1
脂肪酸 | 催化剂 | 回流时间(h) | 总产率(%) | C3酯化度(%) | C28酯化度(%) |
异硬脂酸 | 钛酸异丙酯 | 3 | 81 | 0 | 40 |
异硬脂酸 | 对甲苯磺酸 | 4.5 | 99 | 10 | 95 |
油酸 | 对甲苯磺酸 | 18.5 | 93 | 40 | 100 |
实施例11
桦木醇的28-酰胺衍生物
根据文献US 6,280,778通过氧化桦木醇1制备桦木酸3。将桦木酸3(5mmol)和氨基酸甲酯盐酸盐31(5mmol)称重,置于烧瓶中,并溶于二氯甲烷中。用氩气吹扫烧瓶,加入二氯甲烷(5mmol)和DMAP(2.5mmol),继续混合20小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物,水洗,通过硫酸钠干燥,并且蒸干溶剂。如果需要,桦木酸酰胺32粗产物可以通过色谱纯化。反应条件和产物的粗产率如表2所示。
表2
氨基酸 | 反应时间(h) | 总产率(%) |
L-天冬氨酸二甲基酯,HClL-组氨酸甲基酯,HClL-谷氨酸甲基酯,HClL-赖氨酸甲酯,HCl | 19181919 | >95>95>95>95 |
实施例12
桦木酮酸28-天冬氨酸酰胺二甲基酯的制备
在惰性气氛下,将桦木酮酸2(8.8mmol)溶于二氯甲烷中,接着加入草酰氯(18.6mmol)。在室温下将反应混合物搅拌20小时。反应完成之后,蒸干溶剂,将残余物再次溶于二氯甲烷,再次将其蒸干。用乙醚洗涤所获得的粗产物。桦木酮酰氯33的产率为7.5mmol(85%)。将桦木酮酰氯33(4.2mmol)和L-天冬氨酸二甲基酯盐酸盐34(5.5mmol)溶于二氯甲烷中,加入三乙胺(11mmol)。在室温下搅拌反应混合物20小时。用稀盐酸溶液和水洗涤反应混合物,通过硫酸钠干燥。蒸干溶剂,如果需要,接着通过色谱纯化粗产物。桦木酮酸28-天冬氨酸酰胺二甲基酯35的产率为1.8mmol(43%)。
实施例13
桦木醇28-N-乙酰基邻氨基苯甲酸酯的制备
在40℃下,将N-乙酰基邻氨基苯甲酸36(25.0mmol)和草酰氯(250mmol)的混合物混合16小时。通过将反应混合物蒸干除去过量的草酰氯。残余物两次溶于二氯甲烷中,将其蒸干,由此获得N-乙酰基邻氨基苯甲酰氯37,定量收率。在40℃下,将桦木醇1(11.29mmol),DMAP(11.29mmol)、N-乙酰基邻氨基苯甲酰氯37和吡啶(80ml)搅拌24小时。反应完成之后,用乙酸乙酯稀释反应混合物,用稀盐酸溶液和水洗涤,并且通过硫酸钠干燥。蒸发溶剂,然后通过色谱纯化粗产物,由此获得桦木醇28-N-乙酰基邻氨基苯甲酸酯38,产率为25%。
实施例14
桦木醇28-烟酸酯的制备(对比)
在40℃下,将烟酸39(25.0mmol)和草酰氯(250mmol)的混合物混合24小时。通过将反应混合物蒸干除去过量的草酰氯。残余物两次溶于二氯甲烷中,将其蒸干,由此获得烟酰氯40。在40℃下,将桦木醇1(2.26mmol)、DMAP(2.26mmol)、烟酰氯40(2.71mmol)和吡啶(10ml)搅拌24小时。反应完成之后,用乙酸乙酯稀释反应混合物,用稀盐酸溶液和水洗涤,并且通过硫酸钠干燥。蒸发溶剂,然后通过在环己烷中重结晶来纯化粗产物,由此获得桦木醇28-烟酸酯41,产率为88%。
实施例15
桦木醇3,28-二乙酰氧基-19,20-烯-29-琥珀酸酐
a)将乙酸酐(19.2ml,203mmol)加入到桦木醇1(15.0g,33.88mmol)、DMAP(0.41g,3.39mmol)、吡啶(25ml,309mmol)和二氯甲烷(150ml)的混合物中。在室温下将反应混合物搅拌17小时。用10%的盐酸溶液(200ml)、饱和NaHCO3溶液(400ml),水(100ml)洗涤有机相,通过Na2SO4进行干燥。真空蒸发溶剂,从而获得3,28-二乙酰氧基桦木醇42,产率为97%。
b)在200℃下,加热3,28-二乙酰氧基桦木醇42(4.57g,8.68mmol)和氢醌(96mg,0.87mmol)的混合物,接着在2小时内向反应烧瓶中加入琥珀酸酐(2.50g,25.02mmol)。反应完成之后,获得了桦木醇3,28-二乙酰氧基-19,20-烯-29-琥珀酸酐43的粗产物,产率为100%(5.41g,8.65mmol)。
实施例16
桦木醇3,28-二甜菜碱酯的制备
将桦木醇1(7.0g,16mmol)和甜菜碱68(3.8g,32mmol)溶于甲苯(150ml)中,同时加热。然后,加入钛酸异丙酯Ti(OCHMe2)4催化剂(0.85g,3mmol),并且将混合物回流3小时。通过过滤分离最终的固体产物。加入四氢呋喃以除去副产物,并且重复过滤。最终产物69(桦木醇3,28-二甜菜碱酯)的产率为2.7g(4.1mmol,26%)。
实施例17
衍生自桦木醇的化合物对条跳甲(Phyllotreta spp.)属甲虫的拒食剂活性
使用桦木醇3,28-O-异硬脂酸二酯(按照实施例10中的描述而制备)、3,28-二乙酰氧基桦木醇(在实施例15a中制备)和桦木醇测试条跳甲属油菜籽跳甲(rapeseed beetles)的拒食剂活性。将测试化合物溶于2ml的油菜籽油中,在子叶阶段以100μg/cm2的量喷雾到油菜籽秧苗上。将由此处理的植物置于昆虫笼中,然后在24小时之后引入甲虫。在测试中,每个笼使用20个甲虫,每个笼包含3个具有秧苗的培替盘皿,一个对照皿和两个不同的测试皿,笼的数目(平行测试)为5。使用纯的菜籽油作为对照。使甲虫在所有植物中自由进出,一周后停止测试,检查植物,评估由甲虫所引起的摄食损害。
评估损害的叶片数目和损害程度(%摄食的叶片表面积,适口性评定)。桦木醇3,28-O-异硬脂酸二酯和桦木醇二者都比对照样品复杂性(complex)低,有效地预防甲虫摄食,这可以从图1中显示的简图中看出,并且适口性测试在下表3中看出,其中菜籽油=100%。
使用桦木醇20,29-环氧-3β,28-二乙酸酯作为对照化合物,按照J.Arg.Food Chem.1995,43,2513-2516中公开的内容制备。
表3
测试化合物 | %吃掉的叶片表面积 |
桦木醇(Ko1) | 58 |
桦木醇3,28-O-异硬脂酸二酯(Ko2) | 64 |
桦木醇20,29-环氧-3β,28-二乙酸酯(Psa19) | 50 |
3,28-二乙酰氧基桦木醇(Ko3) | 96 |
油菜籽油(Ko4) | 100 |
实施例18
衍生自桦木醇的化合物对甘蓝白蛾,Mamestra brassicae的拒食剂活性
用六个衍生自桦木醇的化合物测试其对甘蓝白蛾,Mamestrabrassicae幼虫的拒食剂活性。从甘蓝叶片上切下圆片,直径为5cm,将其置于培替盘上,并且用测试试剂以100μg/cm2的量进行处理。向每个盘上引入一只小幼虫。每种试剂平行测试10次。在处理(hat)后0,21,43和73小时之后称量盘上剩余的甘蓝叶片质量,以基于对照组百分比的形式计算被幼虫吃掉的叶片质量。
图2以图表的形式显示被幼虫吃掉的叶片质量vs.对照。桦木酸(最底下的曲线)和桦木醇28-C18-亚烷基琥珀酸酯(中间的曲线)清楚地显示对甘蓝百蛾的幼虫,Mames trabrassicae具有拒食剂活性。可以假设该活性在选择试验中会更加清楚(这里:非选择试验)。
图3显示了幼虫体重的发展情况(12到19mg)。小幼虫体重的发展提示特别是桦木酸的处理将会最终消灭幼虫:7小时后的重量低于最初的重量。
被幼虫吃掉的叶质量vs.对照显示在表4中。
表4
测试物质 | 时间/0hat/% | 时间/21hat/% | 时间/43hat/% | 时间/73hat/% |
1=对照(未处理) | 100 | 100 | 100 | 100 |
2=桦木醇 | 100 | 101* | 193* | 88 |
3=桦木酸 | 100 | 46 | 67 | 80 |
4=桦木酮酸 | 100 | 94 | 95 | 86 |
5=桦木醇28-C18-亚烷基琥珀酸酯 | 100 | 103* | 82 | 71 |
6=桦木醇3,28-C18-亚烷基琥珀酸二酯 | 100 | 93 | 90 | 77 |
7=桦木醇28-羧基甲氧基甲醇酯 | 100 | 126* | 146* | 94 |
*与未处理对照相比较,更高比例的圆片被吃掉
实施例19
桦木醇衍生物对蜗牛摄食行为的影响
在该拒食剂测试中使用长度约为2cm从自然界中收集的Deroceras agreste(田螺)和Deroceras reticulatum(假田螺)蜗牛。将甘蓝和莴苣叶片切成直径为4cm的圆片作为饲料植物,将其置于培替盘上。各个叶圆片的一半用测试物质进行处理,另一半充当对照。每个圆盘上放置一只蜗牛,仅分析蜗牛吃叶片的试验。在测试开始后36小时记录结果。使用丙酮作为对照,使用溶于丙酮中的桦木醇、桦木酸、桦木酮酸和桦木醇28-羧基甲氧基薄荷醇酯充当测试物质。使用测试物质对所研究的叶片进行处理,用量为100μg/cm2。该测试的结果在以下表5中给出。
表5
测试物质 | 对照vs.吃掉的总质量的百分比 | 用测试物质处理过的一半叶片vs.吃掉的总质量的百分比 |
桦木醇 | 77.5 | 22.5 |
桦木酸 | 62.4 | 37.6 |
桦木酮酸 | 74.2 | 25.8 |
桦木醇28-羧基甲氧基薄荷醇酯 | 63.4 | 36.6 |
纯丙酮对蜗牛的摄食没有影响,处理和未处理的对照倒处都被吃掉。测试物质桦木酸和桦木酮酸,以及桦木醇28-羧基甲氧基薄荷醇酯获得了最好的结果。
实施例20
衍生自桦木醇的化合物对草莓甲虫(Galerucella tenella)的拒食剂活性
使用植物叶片测试桦木醇和桦木酮酸对草莓甲虫(Galerucellatenella)成虫和幼虫的拒食剂活性。将测试物质溶于乙醇中,并且处理叶片以获得大约100μg/cm2的测试化合物浓度。试验是以选择测试的形式在培替盘中进行的,其中含有一半用测试物质处理过而另一半仅用乙醇处理的草莓叶片。将两只草莓甲虫(Galerucella tenella)的成虫置于圆盘上(雄性和雌性)或者是两只幼虫。在四天内每天计算被动物吃掉的空腔的数目;同时计算成虫产卵的数目。成虫和幼虫都测试10次。使用草莓甲虫(Galerucella tenella)进行的适口性测试和放置产卵测试的结果显示在以下表6中。仅用桦木酮酸测试其对成虫摄食的抑制作用,其明显地阻止了摄食(大约41%);然而该处理非常强烈地阻止了在叶片上产卵(大于90%)。桦木醇(78%)和桦木酮酸(82%)都明显阻止了幼虫的摄食。
表6
测试物质和加成的成长阶段 | 吃掉的空腔相对数目的百分比 | 雌性在叶片上产卵的数量百分比 |
桦木酮酸,成虫 | 58.7 | 8.3 |
乙醇,成虫 | 100 | 100 |
桦木酮酸,幼虫 | 17.8 | - |
桦木醇,幼虫 | 21.9 | - |
乙醇,幼虫 | 100 | - |
实施例21
衍生自桦木醇的化合物对百合叶甲(Lilioceris lilii)的拒食剂活性
使用野百合(brownlily)植物的叶片,测试桦木醇和桦木酮酸对百合叶甲(Lilioceris lilii)成虫和幼虫的拒食剂活性。将测试物质溶于乙醇中,并且处理叶片以获得大约100μg/cm2的测试化合物浓度。试验是以选择测试的形式用成虫在培替盘中进行的,其中含有从野百合植物上切下的两个叶片。一个用测试物质处理过而另一个仅用乙醇处理。将两只百合叶甲(Lilioceris lilii)的成虫置于圆盘上(雄性和雌性)。在四天内,每天通过称量叶片计算被动物吃掉的叶片质量;同时计算成虫产卵的数目。进行10个平行测试。幼虫的测试是非选择测试,其中将处理或未处理的野百合叶片和一只甲虫幼虫置于每个盘上,进行7个平行试验。使用百合叶甲(Lilioceris lilii)的成虫和幼虫进行的适口性测试和阻止产卵测试的结果在以下表7中给出。桦木酮酸明显地防止了百合叶甲成虫的摄食(大约78%);桦木醇将摄食降低到一个较少的程度(大约47%)。桦木酮酸非常有效地减少了成虫在叶片上的产卵(超过90%)。桦木酮酸有效地减少了幼虫的摄食(92%),对于桦木醇没有观察到该现象。在非选择情况下,幼虫在桦木酮酸处理的叶片上死亡,在其它测试处理中,它们正常生长。
表7
测试物质和甲虫生长阶段 | 被吃掉的叶片相对质量的百分比 | 甲虫产卵的数量百分比 |
桦木醇,成虫 | 40.7 | - |
桦木酮酸,成虫 | 17.0 | 8.7 |
乙醇对照,成虫 | 76.4 | 100 |
桦木醇,幼虫 | 64.2 | - |
桦木酮酸幼虫, | 5.2 | - |
乙醇对照,幼虫 | 65.3 | - |
实施例22
桦木醇衍生化合物的细胞毒性测试
将Caco-2细胞(用作人肠模型的细胞系)引入到96孔板中,每孔的量为35000个细胞(用于LDH方法)、45000个细胞(用于WST-1细胞)或25000个细胞(用于ATP方法)。培育24小时之后,通过向培养基中加入所述化合物将细胞暴露于测试化合物24小时,化合物的浓度为500mM(作为DMSO中的母液)。
通过三个不同的方法测量化合物对细胞生命力的影响。使用多粘菌素B作为对照。脱酸脱氢酶(LDH)是细胞中发现的一种酶,相应地,细胞膜损伤会导致其细胞外的量增加。要暴露的样品中LDH的量通过使用INT(碘硝基四唑)显色试剂的酶反应而被量化,其中在490nm下通过光度计测定所形成的显色反应产物。在WST-1方法中,使用WST-1试剂测定曝光后细胞的代谢活动。细胞的代谢活动会生成所述试剂的显色产物,然后通过光度计测量(440nm下的吸光率)所述产物从而评价细胞的生命力。在ATP方法中,测量由于细胞损伤而导致迅速降低的细胞内部ATP的量。在该方法中,通过ATP依赖性荧光素酶-荧光素反应对ATP进行荧光量化测量。
附图4表示在暴露24小时之后,由用于测定细胞生命力的三种方法(LDH、WSR-1和ATP方法)测定的对Caco-2细胞(%)生命力的影响。超出限定值即80%生命力的化合物被认为是对体外细胞的生命力没有明显的副作用。下表8的化合物是测试使用的化合物。
表8
代码 | 化合物 |
PMSal-5 fr.7-8Sal-5 fr.12-14Sal-13 fr.5-6Sal-13 fr.10-12Sal-16 fr.6-8Sal-16 fr.11-13Sal-46Sal-II-5Sal-II-9Sal-II-11Sal-II-22Sal-II-29Sal-II-32Sal-0Asa-XIV-160-DIAsa-XIV-181-D | 阳性对照(多粘菌素B硫酸酯)桦木醇的3,28-O-异硬脂酸二酯桦木醇的28-O-异硬脂酸酯桦木醇的3,28-O-油酸二酯桦木醇的28-O-油酸酯桦木醇的3,28-O-辛酸二酯桦木醇的28-O-辛酸酯3,28-二乙酰氧基桦木醇28-乙酰氧基桦木醇3-氧代-28-乙酰氧基桦木醇桦木酸3-去羟基桦木醇3-去羟基28-乙酰氧基桦木醇桦木酮酸桦木醇桦木醇的28-N-乙酰基邻氨基苯甲酸酯桦木醇的28-烟酸酯 |
Claims (9)
1、具有通式I的衍生自桦木醇的化合物及其盐用作拒食剂的用途,该拒食剂是用于蝴蝶(鳞翅目),其选自属于盗夜蛾亚科的蛾(夜蛾科)、日蝶(凤蝶科)和小鳞翅目亚科的小蝴蝶,用于甲虫(鞘翅目),其选自属于叶甲(叶甲科)的跳甲,萤叶甲和负泥虫亚目,以用于对腹足类动物(腹足纲)的,
其中在式I中,
R1=-OH,-ORa,其中Ra代表C1-C12脂肪族直链或支链饱和或不饱和烃基;氧代基(=O);-O(C=O)Rb,其中Rb代表C1-C22脂肪族直链或支链饱和或不饱和烃基;或羧甲基,羧甲基酯或羧甲基酰胺衍生物;
R2=-CH2ORc,其中Rc代表H或-(C=O)Rd,其中Rd代表C1-C22脂肪族直链或支链饱和或不饱和烃基;苯甲基,苯基,氨基酸或酐衍生物;或-(C=O)ORe,其中Re代表H,C1-C12脂肪族直链或支链饱和或不饱和烃基;苯甲基,苯基或氨基酸酰胺衍生物;或羧甲基,羧甲基酯或羧甲基酰胺衍生物;并且
R3=异丙烯基,异丙基,异丙基苯基,异丙基羟基苯基或异丙基琥珀酸衍生物。
2、根据权利要求1的用途,其特征在于R1选自:OH;O(C=)Rm基,其中Rm=C1-C22直链或支链烷基或烯基,O(C=O)(CHRc)CH2COOY,其中Rc=C4-C22直链或支链烷基或烯基,并且Y=H,Na,K,Ca,Mg,C1-C4-烷基,或NRh,其中Rh=H或C1-C4-烷基;ORr,其中Rr=鸟氨酸的酯,烟碱的酯,N-乙酰基邻氨基苯甲酸的酯,或三甲基甘氨酸的酯;O(C=O)CHRs(NHZ),其中Rs=H,C1-C4-烷基,苯甲基,4-羟基苯甲基,CH2CH2CH2CH2NH2,4-咪唑基甲基,3-吲哚基甲基或CH3SCH2基,并且Z=H,Rk,(C=O)Rk或COORk,其中Rk=C1-C22支链或直链烷基或烯基,或苯基,苯甲基或4-羟基苯甲基;ORa,其中Ra=H,C1-C4-烷基,苯甲基,4-羟基苯甲基,CH2CH2CH2CH2NH2,4-咪唑基甲基,3-吲哚基甲基或CH3SCH2基,羧基甲氧基取代的马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片,异冰片的酯,或者菊酸,肉桂酸或视黄酸的酯;氧代基;
R2选自:CH2O(C=O)Rf,其中Rf=C11-C22直链或支链烷基或烯基;CH2O(C=O)(CHRg)CH2COOY,其中Rg=C4-C22直链或支链烷基或烯基并且Y=H,Na,K,Ca,Mg,C1-C4-烷基,或NRh,其中Rh=H或C1-C4-烷基;CH2ORi,其中Ri=鸟氨酸的酯,烟碱的酯,N-乙酰基邻氨基苯甲酸的酯或三甲基甘氨酸的酯;CH2O(C=O)CHRj(NHZ),其中Rj=H,C1-C4-烷基,苯甲基,4-羟基苯甲基,CH2CH2CH2CH2NH2,4-咪唑基甲基,3-吲哚基甲基或CH3SCH2基,并且Z=H,Rk,(C=O)Rk或COORk,其中Rk=C1-C22支链或直链烷基或烯基,或苯基,苯甲基或4-羟基苯甲基;CH2ORn,其中Rn=羧基甲氧基取代的马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片,异冰片的酯,或者菊酸,肉桂酸或视黄酸的酯;CH2O(C=O)Ro,其中Ro=C11-C22直链或支链烷基或烯基;(C=O)Rw基,其中Rw=马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片,或异冰片的酯;(C=O)NHCHRxCOOY基,其中Y=H,Na,K,Ca,Mg,C1-C4烷基或NRy,其中Ry=H或C1-C4烷基,并且Rx=H,C1-C4-烷基,苯甲基,4-羟基苯甲基,-CH2CH2CH2CH2NH2,4-咪唑基甲基,3-吲哚基甲基或CH3SCH2基;和CH2OH;并且
R3选自:CH2=CCH3,(CH3)2CRz或CH3CHCH2Rz,其中Rz=C6H5-n(OH)n或C6H5-n-m(OH)n(OCH3)m并且n=0-5,m=0-5,n+m≤5;和H2C=CCH2Rq或CH3CCH2Rq,其中Rq=琥珀酸酐,琥珀酰亚胺或CH(COORo)CH2COORz,其中Ro=H,Na,K,Ca,Mg或C1-C22直链或支链烷基或烯基,并且Rz=H,Na,K,Ca,Mg或C1-C22直链或支链烷基或烯基。
3、根据权利要求1或2的用途,其特征在于衍生自桦木醇的化合物选自桦木醇3,28-O-异硬脂酸二酯,桦木醇28-O-异硬脂酸酯,桦木醇3,28-O-油酸二酯,桦木醇28-O-油酸酯,桦木醇3,28-O-辛酸二酯,桦木醇28-O-辛酸酯,3,28-二乙酰氧基桦木醇,28-乙酰氧基桦木醇,3-氧代-28-乙酰氧基桦木醇,桦木酸,3-脱羟基桦木醇,3-脱羟基-28-乙酰氧基桦木醇,桦木酮酸,桦木醇,桦木醇28-N-乙酰基邻氨基苯甲酸酯,桦木醇28-烟酸酯,桦木醇28-C18-亚烷基琥珀酸酯,桦木醇3,28-C18-亚烷基琥珀酸二酯,桦木醇28-羧基甲氧基麝香草酚酯,桦木醇28-羧基甲氧基薄荷醇,桦木醇28-菊酸酯,桦木醇28-肉桂酸酯,桦木酸L-天冬氨酸酰胺,桦木酸L-组氨酸酰胺,桦木酸L-谷氨酸酰胺,桦木酸L-赖氨酸酰胺和桦木酮酸28-天冬氨酸酰胺二甲基酯。
4、根据权利要求1-3任意一项的用途,其特征在于衍生自桦木醇的化合物是以如下的量施用于基材或一种群上,所述量的范围在1到1000μg/cm2之间,优选在5到200μg/cm2之间,任选地与载体和/或媒介相结合。
5、通式I的衍生自桦木醇的化合物或其盐,
其中在式I中,
R1=-OH,-ORa,其中Ra代表C3-C22环状脂肪族直链或支链饱和或不饱和烃基或苯甲基,苯基或酐衍生物;氧代基(=O);-O(C=O)Rb,其中Rb代表C3-C22环状脂肪族直链或支链饱和或不饱和烃基;或羧甲基、羧甲基酯或羧甲基酰胺衍生物;
R2=-CH2ORc,其中Rc代表H或C3-C22环状脂肪族直链或支链饱和或不饱和烃基或苯甲基,苯基或酐衍生物,或者Rc代表-(C=O)Rd,其中Rd代表C3-C22环状,脂肪族或杂环,直链或支链饱和或不饱和烃基;苯甲基,苯基,氨基酸或酐衍生物;条件是R1同时代表氧代基;或R2代表-(C=O)ORe,其中Re代表H或C3-C22环状脂肪族直链或支链饱和或不饱和烃基;苯甲基,苯基或酐衍生物;或羧甲基,羧甲基酯或羧甲基酰胺衍生物;并且
R3=异丙烯基,异丙基,异丙基苯基,异丙基羟基苯基或异丙基琥珀酸衍生物;
条件是所述化合物不是桦木醇,桦木酸或桦木酮酸。
6、根据权利要求5的化合物,其特征在于R1选自:OH;氧代基(=O);O(C=O)Rm,其中Rm=C3-C22环状脂肪族直链或支链饱和或不饱和烃基,或苯甲基或苯基;O(C=O)(CHRc)CH2COOY,其中Rc=C4-C22直链或支链烷基或烯基,Y=H,Na,K,Ca,Mg,C1-C4烷基或NRh,其中Rh=H或C1-C4烷基;ORr,其中Rr=鸟氨酸的酯,N-乙酰基邻氨基苯甲酸的酯或三甲基甘氨酸的酯;O(C=O)CHRs(NHZ),其中Rs=CH2CH2CH2CH2NH2,4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基,Z=H,Rk,(C=O)Rk或COORk,其中Rk=C1-C22支链或直链烷基或烯基或苯基,苯甲基或4-羟基苯甲基;ORv,其中Rv=羧基甲氧基取代的马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片,异冰片的酯,或者菊酸,肉桂酸或视黄酸的酯;ORy,其中Ry=C3-C22环状脂肪族直链或支链饱和或不饱和烃基,或苯甲基,4-羟基苯甲基,CH2CH2CH2CH2NH2,4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基;
R2选自:CH2OH;CH2O(C=O)Rf基,其中Rf=C3-C22环状脂肪族支链或直链饱和或不饱和烃基;CH2O(C=O)(CHRg)CH2COOY,其中Rg=C4-C22直链或支链烷基或烯基并且Y=H,Na,K,Ca,Mg,C1-C4烷基或NRh,其中Rh=H或C1-C4烷基;CH2ORi,其中Ri=鸟氨酸的酯,N-乙酰基邻氨基苯甲酸的酯或三甲基甘氨酸的酯;CH2O(C=O)CHRj(NHZ),其中Rj=CH2CH2CH2CH2NH2,4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基,并且Z=H,Rk,(C=O)Rk或COORk,其中Rk=C1-C22支链或直链烷基或烯基或苯基,苯甲基或4-羟基苯甲基;CH2ORn,其中Rn=羧基甲氧基取代的马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片,异冰片的酯,或者菊酸,肉桂酸或视黄酸的酯;(C=O)NHCHRxCOOY,其中Y=H,Na,K,Ca,Mg,C1-C4烷基或NRy,其中Ry=H或C1-C4烷基,并且Rx=CH2CH2CH2CH2NH2,4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基;(C=O)Rw,其中Rw=马鞭烯醇,萜品醇,麝香草酚,香芹酚,薄荷醇,肉桂醇,姜黄素,丁香酚,冰片,异冰片的酯;ORy,其中Ry=C3-C22环状脂肪族支链或直链饱和或不饱和烃基,苯甲基,4-羟基苯甲基,CH2CH2CH2CH2NH2,4-咪唑基甲基或3-吲哚基甲基;(C=O)ORp,其中Rp代表H或C3-C22环状脂肪族支链或直链饱和或不饱和烃基;并且
R3选自:CH2=CCH3,(CH3)2CRz或CH3CHCH2Rz,其中Rz=C6H5-n(OH)n或C6H5-n-m(OH)n(OCH3)m并且n=0-5,m=0-5,n+m≤5;H2C=CCH2Rq或CH3CCH2Rq,其中Rq=琥珀酸酐,琥珀酰亚胺或CH(COORoCH2COORz,其中Ro=H,Na,K,Ca,Mg或C1-C22直链或支链烷基或烯基,并且Rz=H,Na,K,Ca,Mg或C1-C22直链或支链烷基或烯基。
7、根据权利要求5或6的化合物,其特征在于所述化合物选自桦木醇28-C18-亚烷基琥珀酸酯,桦木醇3,28-C18-亚烷基琥珀酸二酯,桦木醇28-羧基甲氧基薄荷醇,桦木醇28-羧基甲氧基麝香草酚酯,桦木醇28-菊酸酯,桦木酮酸L-天冬氨酸酰胺,桦木酮酸L-组氨酸酰胺,桦木酮酸L-谷氨酸酰胺,桦木酮酸L-赖氨酸酰胺以及桦木酮酸28-天冬氨酸酰胺二甲基酯。
8、一种拒食剂组合物,其是用于防治蝴蝶(鳞翅目),其选自属于盗夜蛾亚科的蛾(夜蛾科),日蝶(凤蝶科)和小蝴蝶亚目(小鳞翅目),甲虫(鞘翅目),其选自属于叶甲(叶甲科)的跳甲,萤叶甲和负泥虫,以及腹足类动物(腹足纲)取食的,其特征在于所述组合物包括根据权利要求5-7任意一项衍生自桦木醇的化合物或其盐。
9、根据权利要求8的组合物,其特征在于所述组合物包括选自表面活性剂、乳化剂、分散剂、溶剂和天然油的赋形剂和媒介。
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