SE536995C2 - Förfarande för derivatisering av en kemisk komponent i trä - Google Patents

Description

536 995 medel och som komponenter i hudkrämer, är känt från WO 00/03749. Publika- tionen WO 01/74327 beskriver användande av betulinsyra i solskyddskrämer för att förebygga de skadliga verkningarna av UV-ljus. Publikationen WO 2007/141389 beskriver användande av betulonsyra för flera kosmetiska ändamål. Publikationen WO 2007/141383 beskriver användande av betulin- syra och betulonsyra som medel för att hindra skadedjur från att äta.

Betulinsyra med strukturen 3 enligt reaktionsschema 1 nedan kan isoleras t ex från björknäver (BetuIa sp.) eller korken från korkek (Quercus suber L.) genom extraktion, och den kan också framställas med flera förfaranden som i huvud- sak grundar sig på direkt oxidation av betulin eller nävermaterial. Reaktions- schemat nedan visar direkt oxidation av betulin 1 enligt US 5 804 575 i form av Jones-oxidation i närvaro av krom(Vl)oxidkatalysator till att ge betulonsyra 2, följt av selektiv reducering av den på detta sätt erhållna betulonsyran 2 till att ge betulinsyra 3.

Jonesbxidalion C rO3 Aceton Reaktionsschema 1. Oxidation av betulin enligt US 5 804 575 Problemet med ovanstående förfarande är att krom(V|)oxidkatalysatorn är karcinogen och att reaktionen också ansamlar stora mängder avfall.

Ett alternativt förfarande för framställning av betulinsyra beskrivs i US 2009/0076290 A1. Det förfarande som visas i det följande i reaktions- schema 2 innefattar att betulin förs i kontakt med en komposition som 10 15 20 25 536 995 innefattar natriumhypoklorit (NaOCI), natriumklorit (NaClO-Z), kaliumklorit (KCIO2) eller en kombination därav, och en förening med formeln 4 under tillräckligt lång tid för att ge betulinsyra.

NaOCl; NaClOzl KC|O2 'lá OOH Reaktionsschema 2. Katalytisk oxidation av betulin enligt US 2009/0076290 Nackdelen med ovanstående förfarande är att minst två olika oxidationsmedel erfordras.

Ett alternativt förfarande för framställning av betulinsyra beskrivs i US 5 804 575, vilket innefattar ett oxidationssteg där B-ß-hydroxylgruppen i betulin skyddas genom acetylering. På detta sätt undviks isomerisering och oxidation av den sekundära hydroxylgruppen i betulin.

Syften med uppfinningen Ett syfte med föreliggande uppfinning är att utveckla ett miljövänligt katalytiskt förfarande för oxidation av betulin till betulinsyra.

Ett annat syfte med föreliggande uppfinning är att utveckla ett oxidations- förfarande för oxidation av betulin till betulinsyra med stort utbyte och effektiv omvandling vid milda betingelser.

Ytterligare ett syfte med föreliggande uppfinning är att utveckla ett förfarande för oxidation av betulin till betulinsyra i ett enda steg.

Beskrivning De ovannämnda syftena kan uppnås med förfarandet enligt patentkrav 1. 10 15 20 25 536 995 Vid försök att lösa problem med samband med teknikens ståndpunkt har uppfinnarna nu funnit, att i motsats till befintliga förfaranden tillhandahåller föreliggande uppfinning ett förfarande för oxidation av betulin till betulinsyra inom ett miljövänligt katalytiskt förfarande vid milda betingelser med stort utbyte och effektiv omvandling inom ett enda steg. Vidare är katalysatorn och oxidationsmedlet enligt föreliggande uppfinning lättillgängliga och relativt kostnadseffektiva.

Uppfinningen grundar sig på tanken att betulin oxideras till betulinsyra inom ett enda steg med en katalysator som är miljövänlig, ijämförelse med exempelvis krom(Vl)oxid, i närvaro av ett hypervalent jod(l)reagens som oxidationsmedel.

Förfarandet enligt föreliggande uppfinning avser mer specifikt ett förfarande enligt patentkrav 1. Inom detta förfarande framställs betulinsyra utifrån betulin genom att betulin oxideras med en katalysator i närvaro av ett hypervalent jodreagens.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller också en oxidationsprocess för oxidation av betulin till betulinsyra med stort utbyte och effektiv omvandling vid milda betingelser. Förfarandet enligt föreliggande uppfinning genomförs i ett enda steg. De funktionella grupperna i betulin behöver inte skyddas med skyddande grupper, och således erfordras inte heller bortspjälkning av de skyddande grupperna. Härigenom minskar antalet reaktionssteg.

Den katalytiska oxidationen av betulin till betulinsyra enligt föreliggande uppfinning sker enligt reaktionsschema 3. 10 15 20 536 995 Jl i oH íí, " å oxidationsmedel _ QQH HO ., i ° HO ., Belulin (I Betulinsyra Reaktionsschema 3. Katalytisk oxidation av betulin till betulinsyra enligt föreliggande uppfinning Det patentsökta förfarandet avser framställning av betulinsyra utifrån betulin och kännetecknas av att förfarandet innefattar att betulin oxideras till betulin- syra i närvaro av ett hypervalent jodreagens med en katalysator med formeln 5 R* RI N (I). där var och en av R1 och Rz oberoende av den andra är väte, alkyl, alkenyl, alkoxi, halo, haloalkyl, hydroxi, hydroxialkyl, aryl, heteroaryl, en heterocykel, cykloalkyl, alkanoyl, alkoxikarbonyl, amino, imino, alkylamino, acylamino, nitro, trifluorometyl, trifluorometoxi, karboxi, karboxialkyl, keto, tioxo, alkyltio, alkyl- sulfinyl, alkylsulfonyl, cyano, karboxyl, acetamido, acetoxi, acetyl, bensamido, bensensulfinyl, bensensulfonamido, bensensulfonyl, bensensulfonylamino, bensoyl, bensoylamino, bensoyloxi, bensyl, bensyloxi, bensyloxikarbonyl, bensyltio, karbamoyl, karbamat, isocyanato, sulfamoyl, sulfinamoyl, sulfino, sulfo, sulfoamino, tiosulfo, NRXRV eller COORx, varvid varje R* och Ry oberoende av den andra är H, alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl, en heterocykel, cykloalkyl eller hydroxyl; varvid varje alkylgrupp eventuellt är substituerad på kol med keto (=O); varvid varje alkylgrupp eventuellt är avbruten av en eller flera icke-peroxidoxi (-O-), tio (-S-), imino (-N(H)-), metylendioxi (-OCH2O-), karbonyl (-C(=O)-), karboxi (-C(=O)O-), karbonyldioxi (-OC(=O)O-), karboxylato (-OC(=O)-), imin (C=NH), sulfinyl (SO), sulfonyl (S02) eller [SlO]x, 10 15 20 25 30 536 995 varvid x är omkring 1 till 10 000; eller också bildar R1 och Rz tillsammans tioxo (=S) eller keto (=O).

Inom en föredragen utföringsform är R1 väte och R2 är väte, alkyl, alkoxi, halo- alkyl, hydroxi, en heterocykel, amino, alkylamino, cyano eller karboxyl; varvid varje alkylgrupp eventuellt är substituerad på kol med keto (=O); varvid varje alkylgrupp eventuellt är avbruten av en eller flera imino (-N(H)-), karbonyl (-c(=o)-) eller lslolx, varvid x är emkrlrrg 1 llll 10 ooo; eller också är Rl een Rz tillsammans keto (=O).

Uttrycket ”alkyl” betecknar en (envärd) grenad eller ogrenad mättad kolväte- kedja som företrädesvis har 1 till 10 kolatomer, i första hand 1 till 6 kolatomer och allra helst 1 till 4 kolatomer. Exempel är metyl (Me, -CH3), etyl (Et, -CH2CH3), 1-propyl (n-Pr, n-propyl, -CH2CH2CH3), 2-propyl (i-Pr, isopropyl, -CH(CH3)2), 1-buty| (n-Bu, n-butyl, -CH2CH2CH2CH3), 2-metyl-1-propyl (1-Bu, isobutyl, -CH2CH(CH3)2), 2-butyl (s-Bu, sek-butyl, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metyl- 2-propyl (t-Bu, tert-butyl, -C(CH3)3), 1-pentyl (n-pentyl, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentyl (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentyl (-CH(CH2CH3)2), 2-metyl-2-butyl (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metyl-2-butyl (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metyl-1-butyl (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metyl-1-butyl (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexy| (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexyl (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexyl (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metyl-2-pentyl (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metyl-2-pentyl (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metyl-2-pentyl (-CH(CH3)- CH2CH(CH3)2), 3-metyl-3-pentyl (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metyl-3-pentyl (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetyl-2-butyl (-C(CH3)2CH(CH3)2) och 3,3-dimetyl-2-butyl (-CH(CH3)C(CH3)3. Alkylgruppen kan vara osubstituerad eller substituerad.

Uttrycket ”alkenyl” betecknar en (envärd) grenad eller ogrenad, delvis omättad kolvätekedja (d v s med en spz-dubbelbindning mellan kolatomer) som före- trädesvis har 2 till 10 kolatomer, i första hand 2 till 6 kolatomer och allra helst 2 till 4 kolatomer. Icke begränsande exempel är etylen eller vinyl (-CH-CH2), allyl 10 15 20 25 30 536 995 (-CH2CH-CH2), cyklopentenyl (-C_=,H7) och 5-hexeny| (-CH2 CHZCHZCHZCH- CH2). Alkenylgruppen kan vara osubstituerad eller substituerad.

Uttrycket "alkoxi" betecknar grupper alkyl-O-, där ”alkyl” definieras som i det föregående. Föredragna alkoxigrupper innefattar t ex metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, tert-butoxi, sek-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1,2-dimetyl- butoxi och liknande. Alkoxigruppen kan vara osubstituerad eller substituerad.

Uttrycket "aryl" betecknar en omättad aromatisk karbocyklisk grupp med 6 till 12 atomer som har en enda ring (t ex fenyl) eller flera kondenserade ringar, där minst en ring är aromatisk (t ex naftyl, dihydrofenantrenyl, fluorenyl eller antryl). Arylgruppen kan vara osubstituerad eller substituerad.

Uttrycket "cykloalkyl" betecknar cykliska alkylgrupper med 3 till 10 kolatomer som har en enda cyklisk ring eller flera kondenserade ringar. Sådana cyklo- alkylgrupper innefattar exempelvis strukturer med en enda ring, såsom cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklooktyl och liknande, och strukturer med flera ringar, såsom adamantanyl eller liknande. Cykloalkylgruppen kan vara osubstituerad eller substituerad.

Uttrycket "halo" betecknar fluor-, klor-, brom- och jodgrupper. Likaså betecknar uttrycket "halogen" fluor, klor, brom och jod.

Uttrycket "haloalkyl" betecknar alkyl enligt definitionen i det föregående, substituerad med 1 till 4 halogrupper enligt definitionen i det föregående, vilka kan vara identiska eller olika. Representativa exempel på haloalkylgrupper är trifluorometyl, 3-fluorododecyl, 12,12,12-trifluorododecyl, 2-bromooktyl, 3-bromo-6-kloroheptyl och liknande.

Uttrycket "heteroaryl" definieras här som ett monocykliskt, bicykliskt eller tri- cykliskt ringsystem som innehåller en, två eller tre aromatiska ringar och inne- håller minst en kväve-, syre- eller svavelatom i en aromatisk ring, vilket kan vara osubstituerat eller substituerat med exempelvis en eller flera och i synner- 10 15 20 25 30 536 995 het en eller tre substituenter, valda bland alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxi, halo, haloalkyl, hydroxi, hydroxialkyl, aryl, en heterocykel, cykloalkyl, alkanoyl, alkoxikarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluorometyltio, difluorometyl, acylamino, nitro, trifluorometyl, trifluorometoxi, karboxi, karboxialkyl, keto, tioxo, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl och cyano. lcke begränsande exempel på heteroarylgrupper är 2H-pyrrolyl, 3H-indolyl, 4H-kinolizinyl, 4nH-karbazolyl, akridinyl, benso[b]tieny|, bensotiazolyl, ß-karbolinyl, karbazolyl, kromenyl, cinnolinyl, dibenso[b,d]furanyl, furazanyl, furyl, imidazolyl, imidizolyl, indazolyl, indolizinyl, indolyl, isobensofuranyl, isoindolyl, isokinolyl, isotiazolyl, isoxazolyl, naftyridinyl, nafto[2,3-b], oxazolyl, perimidinyl, fenantridinyl, fenantrolinyl, fen- arsazinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoxatiinyl, fenoxazinyl, ftalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrimi- dinyl, pyrrolyl, kinazolinyl, kinolyl, kinoxalinyl, tiadiazolyl, tiantrenyl, tiazolyl, tienyl, triazolyl och xantenyl. Inom en utföringsform betecknar uttrycket ”hetero- aryl” en monocyklisk aromatisk ring med fem eller sex atomer i ringen, vilken innehåller kol och 1, 2, 3 eller 4 heteroatomer, valda oberoende av varandra bland icke-peroxidsyre, svavel och N(Z), varvid Z inte föreligger eller är H, O, alkyl, fenyl eller bensyl. Inom en annan utföringsform betecknar ”heteroaryl” en orto-kondenserad bicyklisk heterocykel med omkring åtta till tio atomer i ringen härledd från denna, i synnerhet ett bensoderivat eller ett derivat erhållet genom att en propylen- eller tetrametylendirest kondenseras med detta.

Uttrycket ”heterocykel” innefattar här som icke begränsande exempel de heterocykler som beskrivs hos Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), isynnerhet kapitel 1, 3, 4, 6, 7 och 9; ”The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950 till nutid), i synnerhet volym 13, 14, 16, 19 och 28; och J. Am. Chem. Soc. (1960) 82: 5566. Inom en specifik utföringsform av uppfinningen innefattar en ”heterocykel” en "karbo- cykel" enligt definitionen här, där en eller flera (t ex 1, 2, 3 eller 4) kolatomer har bytts ut mot heteroatomer (t ex O, N eller S). 10 15 20 25 30 536 995 Icke begränsande exempel på heterocykler innefattar pyridyl, dihydroxipyridyl, tetrahydropyridyl (piperidyl), tiazolyl, tetrahydrotiofenyl, svaveloxiderad tetra- hydrotiofenyl, pyrimidinyl, furanyl, tienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetra- zolyl, bensofuranyl, tianaftalenyl, indolyl, indolenyl, kinolinyl, isokinolinyl, bensimidazolyl, piperidinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolidonyl, pyrrolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, dekahydro- kinolinyl, oktahydroisokinolinyl, azocinyl, triazinyl, 6H-1,2,5-tiadiazinyl, 2H,6H- 1,5,2-ditiazinyl, tienyl, tiantrenyl, pyranyl, isobensofuranyl, kromenyl, xantenyl, fenoxatinyl, 2H-pyrrolyl, isotiazolyl, isoxazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolizinyl, isoindolyl, 3H-indolyl, 1H-indazolyl, purinyl, 4H-kinolizinyl, ftalazinyl, naftyri- dinyl, kinoxalinyl, kinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, 4aH-karbazolyl, karbazolyl, ß-karbolinyl, fenantridinyl, akridinyl, pyrimidinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, feno- tiazinyl, furazanyl, fenoxazinyl, isokromanyl, kromanyl, imidazolidinyl, imidazo- linyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperazinyl, indolinyl, isoindolinyl, kinuklidinyl, morfolinyl, oxazolidinyl, bensotriazolyl, bensisoxazolyl, oxindolyl, bensoxa- zolinyl, isatinoyl och bis-tetrahydrofuranyl.

Som icke begränsande exempel är kolbundna heterocykler bundna i ställning 2, 3, 4, 5 eller 6 i pyridin, ställning 3, 4, 5 eller 6 i pyridazin, ställning 2, 4, 5 eller 6 i pyrimidin, ställning 2, 3, 5 eller 6 i pyrazin, ställning 2, 3, 4 eller 5 i furan, tetrahydrofuran, tiofuran, tiofen, pyrrol eller tetrahydropyrrol, ställning 2, 4 eller 5 i oxazol, imidazol eller tiazol, ställning 3, 4 eller 5 i isoxazol, pyrazol eller isotiazol, ställning 2 eller 3 i aziridin, ställning 2, 3 eller 4 i azetidin, ställ- ning 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8 i kinolin eller ställning 1, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8 i iso- kinolin. Ännu mer typiskt innefattar kolbundna heterocykler 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 5-pyridyl, 6-pyridyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 6-pyridazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl, 2-pyra- zinyl, 3-pyrazinyl, 5-pyrazinyl, 6-pyrazinyl, 2-tiazolyl, 4-tiazolyl och 5-tiazolyl.

Som icke begränsande exempel är kvävebundna heterocykler bundna i ställning 1 i aziridin, azetidin, pyrrol, pyrrolidin, 2-pyrrolin, 3-pyrrolin, imidazol, imidazolidin, 2-imidazolin, 3-imidazolin, pyrazol, pyrazolin, 2-pyrazolin, 10 15 20 25 30 536 995 3-pyrazolin, piperidin, piperazin, indol, indolin eller 1H-indazol, ställning 2 i isoindol eller isoindolin, ställning 4 i morfolin, och ställning 9 i karbazol eller ß-karbolin. Ännu mer typiskt innefattar kvävebundna heterocykler 1-aziridyl, 1-azetidyl, 1-pyrrolyl, l-imidazolyl, i-pyrazolyl och 1-piperidinyl.

Uttrycket "karbocykel" betecknar en mättad, omättad eller aromatisk ring med 3 till 7 kolatomer om den är en monocykel, 7 till 12 kolatomer om den är en bicykel och upp till omkring 30 kolatomer om den är en polycykel. Mono- cykliska karbocykler har 3 till 6 atomer i ringen, mer typiskt 5 eller 6 atomeri ringen. Bicykliska karbocykler har 7 till 12 atomer i ringen, tex anordnade som ett bicyklo[4,5]-, -[5,5]-, -[5,6]- eller -[6,6]system, eller 9 eller 10 atomer i ringen, anordnade som ett bicyklo[5,6]- eller -[6,6]system. Exempel på karbocykler innefattar cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, 1-cyklopent-1-enyl, 1-cyklopent-2-enyl, 1-cyklopent-3-enyl, cyklohexyl, 1-cyklohex-1-enyl, 1-cyklohex-2-enyl, 1-cyklohex-3-enyl, fenyl, spiryl och naftyl.

Uttrycket "alkanoyl" betecknar C(-O)R, där R är en alkylgrupp enligt definitionen i det föregående.

Uttrycket ”alkoxikarbonyl” betecknar C(-O)OR, där R är en alkylgrupp enligt definitionen i det föregående.

Uttrycket ”amino” betecknar -NH2, och uttrycket ”alkylamino” betecknar -NR2, där minst en R är alkyl och den andra R är alkyl eller väte. Uttrycket "acyl- amino" betecknar RC(-O)N, där R är alkyl eller aryl.

Uttrycket ”nitro” betecknar -NO2.

Uttrycket ”trifluorometyl” betecknar -CF3.

Uttrycket ”trifluorometoxi” betecknar -OCF3. 10 10 15 20 25 30 536 995 Uttrycket ”cyano” betecknar -CN.

Uttrycket ”hydroxi” betecknar -OH. lfråga om alla ovanstående grupper som innehåller en eller flera substituenter torde det givetvis inses att dessa grupper inte innehåller några substituenter eller substitutionsmönster som är steriskt opraktiska och/eller inte kan erhållas syntetiskt. Vidare innefattar föreningarna enligt föreliggande uppfinning alla stereokemiska isomerer som erhålls vid substituering av dessa föreningar.

Uttrycket ”aldehyd” betecknar här den funktionella gruppen -C(-O)H eller vilken förening som helst som innefattar en sådan grupp.

Uttrycket ”nitroxylrest” betecknar här den funktionella gruppen (N-O) och föreningar som innefattar en sådan grupp.

Katalysatorn med formeln 5 är i första hand 2,2,6,6-tetrametylpiperidin-1-oxyl (TEMPO), med CAS-registreringsnumret 2564-83-2; 4-(2-kloroacetamido)-2,2,6,6-tetrametyl-1-piperidinyloxi, fri radikal; 4-(2-bromoacetamido)-2,2,6,6-tetrametyl-1-piperidinyloxi, fri radikal. CAS- registreringsnumret är 24567-97-3; 4-(2-jodoacetamido)-2,2,6,6-tetrametylpiperidin-1-oxyl eller 4-(2-jodo- acetamido)-2,2,6,6-tetrametyl-1-piperidinyloxi, fri radikal. CAS-registrerings- numret är 25713-24-0; 4-cyano-2,2,6,6-tetramety|piperidin-1-oxi. CAS-registreringsnumret är 38078-71-6; 4-maleimido-2,2,6,6-tetrametyl-1-piperidinyloxi, fri radikal. CAS-registrerings- numretär15178-63-9; 4-metoxi-2,2,6,6-tetrametyl-1-piperidinyloxi, fri radikal. CAS-registrerings- numret är 95407-69-5; 11 10 15 20 25 536 995 4-oxo-2,2,6,6-tetramety|-1-piperidinyloxi, fri radikal. CAS-registreringsnumret är 2896-70-0; 2,2,6,6-tetramety|-1-piperinyloxi, fri radikal på kiselgel; 4-amino-2,2,6,6-tetrametylpiperidinyloxi, fri radikal. CAS-registreringsnumret är 14691-88-4: 4-karboxi-2,2,6,6-tetrametylpiperidin-1-oxy|; 4-karboxi-2,2,6,6-tetrametylpiperidinyloxi, fri radikal. CAS-registreringsnumret är 37149-18-1; 4-acetamido-2,2,6,6-tetrametylpiperidin-1-oxyl. CAS-registreringsnumret är 14691-89-5; 4-(2-kloroacetamido)-2,2,6,6-tetramety|piperidin-1-oxyl”. CAS-registrerings- numret är 36775-23-2; 4-hydroxyl-2,2,6,6-tetrametylpiperidin-1-oxy|; polymerbunden TEMPO. Uttrycket ”polymerbunden TEMPO” avser en partikel- storlek av 100 till 200 mesh, belastning: 1,0 mmol/g, till 1 % tvärbunden med divinylbensen, vilket är en förening med formeln Ph N-'O' O H där våglinjerna betecknar bindningar mellan de monomeriska polystyren- enheterna och intilliggande monomerenheter.

Oxidationsmedlet, det hypervalenta jodreagenset, väljs bland jod(V)- och jod(lll)föreningar. Den romerska siffran inom parentes betecknar oxidations- talet hos jod. lcke begränsande exempel på lämpliga jod(V)föreningar är 2-jodoxibensoesyra (IBX), CAS-nummer: 61717-82-6; Dess-Martin-perjodinan, CAS-nummer: 87413-09-0; 12 10 15 20 25 30 536 995 2-jodoxibensensulfonsyra (IBS), framställd på plats utifrån 2-jodosobensoesyra (IBA), CAS-nummer: 304-91-6, i närvaro av Oxone® (2KHSO5, KHSO4, K2SO4) som bidragande oxidationsmedel.

Icke begränsande exempel på lämpliga jod(ll)föreningar är bis-(terf-butylkarbonyloxi)-jodobensen, CAS-nummer: 57357-20-7; [bis-(trifluoroacetoxi)-jodo]-bensen, CAS-nummer: 2712-78-9; [bis-(trifluoroacetoxi)-jodo]-pentafluorobensen, CAS-nummer: 14353-88-9; diacetoxijodobensen (DlB; CAS-registreringsnummer 3240-34-4).

Oxidationen av betulin till betulinsyra kan genomföras i ett lösningsmedel eller en blandning av lösningsmedel. Många vanliga organiska lösningsmedel och lösningsmedelskombinationer kan väljas och användas. Lösningsmedlet väljs så att betulin är lösligt i det. Inom en föredragen utföringsform är lösnings- medlet ett inert lösningsmedel, det vill säga det reagerar inte med betulin eller med reagensen. Exempel på sådana inerta lösningsmedel är aromatiska kolväten, etrar, halogenerade alifatiska kolväten, fluorerade lösningsmedel och blandningar därav. Företrädesvis är lösningsmedlet diklorometan (CHZCIZ), dimetylformamid (DMF), tetrahydrofuran (THF), dimetylsulfoxid (DMSO), en perfluoroalkan, toluen, xylen eller blandningar därav.

Genom reglering av temperaturen för oxidationen av betulin kan reaktions- tiden, omvandlingen och sidoreaktionerna påverkas. Vid mycket låga tempera- turer är omvandlingen dålig och reaktionstiderna långa. Vid mycket höga temperaturer är oxidationsförfarandet svårt att reglera, och fler sidoreaktioner sker. Temperaturen under oxidationen av betulin enligt föreliggande uppfinning kan vara omkring O till omkring 50° C, företrädesvis omkring 15 till omkring 30° C.

Tryck kan om så önskas användas vid oxidationen av betulin till betulinsyra.

Genom att tryck används sker oxidationen snabbare och med bättre omvandling. Oxidationen av betulin till betulinsyra kan genomföras vid ett tryck 13 10 15 20 536 995 av omkring atmosfärstryck till omkring 10 bar. Trycket under oxidationen av betulin till betulinsyra är företrädesvis omkring 1 till omkring 8 bar.

Inom förfarandet enligt föreliggande uppfinning kan oxidationsprocessen påverkas genom varierande av mängderna av katalysatorn och oxidations- medlet. Mängden av katalysatorn med formeln 5 inom oxidationsreaktionen kan vara omkring 5 till omkring 50 molprocent beräknat på mängden betulin, företrädesvis omkring 10 till omkring 30 molprocent beräknat på mängden betulin, och mängden av oxidationsmedlet kan vara omkring 200 till omkring 500 molprocent beräknat på mängden betulin.

Exempel l reaktionsschema 4 visas den katalytiska oxidationen av betulin till betulinsyra enligt föreliggande uppfinning.

J: (lf f, Jí.

OH »en- oxidationsmedel _ OCH HO ., 5 " HO ., 39mm' G Belulinsyra Reaktionsschema 4. Oxidation av betulin till betulinsyra enligt föreliggande uppfinning Oxidationsprodukter från oxidationen av betulin enligt föreliggande uppfinning visas i tabell 1. 14 10 15 536 995 Tabell 1. Resultat av betulinoxidation Oxidationsprodukter av betulin Exempel Katalysator Oxidations- Betulin- Betulon- Betulin- medel aldehyd aldehyd syra (%) (%) (%) 1.1 TEMPO DlB 10 - 90 Exempel 1.1 Betulinsyra: En blandning av betulin (221 mg, 0,50 mmol), TEMPO (20 mg, 0,127 mmol) och DlB (531 mg, 1,65 mmol) i diklorometan (15 ml) omrördes vid rumstemperatur under 70 timmar. NazSgOg (10 ml) tillsattes. Den organiska fasen och vattenfasen separerades. Vattenfasen extraherades med dikloro- metan (3 >< 50 ml). De sammantagna organiska faserna tvättades med NaHCOg (6 ml) och mättad NaCl-lösning (6 ml) och torkades med Na2SO4.

Den organiska fasen indunstades till att ge betulinsyra som råprodukt, 235 mg.

Uppfinningen har beskrivits med hänvisning till specifika och föredragna utföringsformer och metoder. Det bör emellertid märkas att många variationer och modifikationer kan göras utan avvikelse från uppfinningens anda och omfång, som de beskrivs i följande patentkrav. 15

Claims (10)

10 15 20 25 30 536 995 Patentkrav

1. Förfarande förframställning av betulinsyra utifrån betulin, kännetecknat av att förfarandet innefattar att betulin oxideras till betulinsyra med en katalysator vald bland 2,2,6,6-tetrametylpiperidin-1-oxyl (TEMPO); 4-(2-kloroacetamido)-2,2,6,6-tetramety|-1-piperidinyloxi, fri radikal; 4-(2-bromoacetamido)-2,2,6,6-tetrametyl-1-piperidinyloxL fri radikal; 4-(2-jodoacetamido)-22,6,6-tetrametylpiperidin-1-oxy|; 4-(2-jodoacetamido)- 2,2,6,6-tetrametyl-1-piperidinyloxi, fri radikal; 4-cyano-2,2,6,6- tetrametylpiperidin-1-oxi; 4-maleimido-2,2,6,6-tetrametyl-1-piperidinyloxi, fri radikal; 4-metoxi-2,2,6,6-tetrametyl-1-piperidinyloxL fri radikal; 4-oxo-2,2,6,6- tetrametyl-1-piperidinyloxi, fri radikal; 2,2,6,6-tetramety|-1-piperinyloxi, fri radikal på kiselgel; 4-amino-2,2,6,6-tetrametylpiperidinyloxi, fri radikal; 4- karboxi-2,2,6,6-tetrametylpiperidin-1-oxy|; 4-karboxi-2,2,6,6- tetrametylpiperidinyloxi, fri radikal; 4-acetamido-2,2,6,6-tetrametylpiperidin-1- oxyl; 4-(2-kloroacetamido)-2,2,6,6-tetrametylpiperidin-1-oxyl ; 4-hydroxyl-2,2,6,6-tetrametylpiperidin-1-oxy|; polymerbunden TEMPO, i närvaro av ett hypervalent jodreagens, valt bland 2-jodoxibensoesyra (|BX); Dess-Martin-perjodinan; 2-jodoxibensensulfonsyra (IBS), [bis-(tert-butylkarbonyloxi)-jodo]bensen; [bis-(trifluoroacetoxi)-jodo]-bensen, CAS-nummer: 2712-78-9; [bis-(trifluoroacetoxi)-jodo]-pentafluorobensen; diacetoxijodobensen (DIB).

2. Förfarande enligt krav 1, kännetecknat av att katalysatorn är 2,2,6,6- tetrametylpiperidin-1-oxyl (TEMPO).

3. Förfarande enligt krav 1 eller 2, kännetecknat av att jodföreningen är diacetoxijodobensen (DIB). 16 10 15 20 25 536 995

4. Förfarande enligt något av föregående krav, kännetecknat av att oxida- tionen av betulin till betulinsyra genomförs i ett lösningsmedel eller en blandning av lösningsmedel.

5. Förfarande enligt krav 4, kännetecknat av att lösningsmedlet väljs bland aromatiska kolväten, etrar, halogenerade alifatiska kolväten, fluorerade lösningsmedel och blandningar därav.

6. Förfarande enligt krav 5, kännetecknat av att lösningsmedlet är CHzClz, DMF, THF, DMSO, en perfluoroalkan, toluen, xylen eller blandningar därav.

7. Förfarande enligt något av föregående krav, kännetecknat av att tempera- turen under oxidationen av betulin är omkring 0 till omkring 50° C, företrädes- vis omkring 15 till omkring 30° C.

8. Förfarande enligt något av föregående krav, kännetecknat av att trycket under oxidationen av betulin till betulinsyra är omkring 1 till omkring 10 bar.

9. Förfarande enligt något av föregående krav, kännetecknat av att mängden av katalysatorn är omkring 5 till omkring 50 molprocent beräknat på mängden betulin, företrädesvis omkring 10 till omkring 30 molprocent beräknat på mängden betulin.

10. Förfarande enligt något av föregående krav, kännetecknat av att oxidationsmedlet används i en mängd av omkring 200 till omkring 500 mol- procent beräknat på mängden betulin. 17