CN101497670A - 生物相容性预糊化的变性淀粉及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种生物相容性预糊化的变性淀粉，吸水倍率不小于1倍，作为生物相容性止血材料、生物相容性防粘连材料、生物相容性促进组织愈合材料、生物相容性外科密封剂、生物相容性伤口免缝组织胶中的一种。优点是：生物相容性预糊化的变性淀粉直接作用于有血创面，立即止血，吸水倍率、吸水速度明显提高，具有更大的粘度和粘性，止血的同时进一步起到封堵破损组织及血管的作用。变性淀粉易于溶胀或溶解于水，在止血后用生理盐水冲洗，减少在体内的残留，利于伤口愈合，避免因撕开纱布、绷带造成的痛苦。具有抑菌和抗炎的作用。预糊化的变性淀粉稳定、不易分解、保质期长、便于储存、耐高压、低压、耐高温、耐低温、不易改变理化特性。

Description

生物相容性预糊化的变性淀粉及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种生物相容性的变性淀粉材料，尤其是一种直接作用在人、哺乳动物等的创面，包括有血创面或有渗出液的创面，作为止血材料，或进一步用于人体体表、组织器官及体腔内组织或器官，作为防粘连材料、促进组织愈合材料、外科密封剂、伤口免缝组织胶，且能为人、动物体所吸收的生物相容性预糊化的变性淀粉及其制备方法。

背景技术

外科手术及外伤都会形成有血创面，其间会有大量血液流失，需要及时采用止血手段。使用具有生物相容性的可吸收止血材料于有血创面止血是一种常见的止血手段，在外科手术止血、外伤、急救、家庭自救止血时均有迫切需求，由此可见提供一种安全、有效、使用方便且成本低廉的止血材料对人类的重要性。

现有常用的可吸收止血材料包括以下几种：

1、止血海绵(SPONGE)类：明胶海绵、胶原蛋白海绵、壳聚糖止血海绵、羧甲基纤维素止血海绵、含凝血酶或纤维蛋白的止血海绵；

2、止血纱布/止血膜(GAUZE、FILM)类：氧化纤维素、氧化再生纤维素止血纱布、含羧甲基纤维素的氧化纤维素止血纱布；

3、止血胶类：纤维蛋白胶、人工合成胶；

4、多聚糖止血粉类：微孔多聚糖止血粉、壳聚糖止血粉、藻类止血粉。

以下对常用的生物相容性止血材料作具体分析：

1、可吸收性明胶海绵及胶原蛋白海绵

明胶海绵来源于动物组织的提取物，它的主要成分为动物胶原。它的亲水性和多孔结构可迅速吸收血液中的水分而浓缩血液，从而达到止血的目的。但是，明胶是来源于动物的胶原提取物，含异种蛋白，易引起过敏反应，临床上可引起病人发热等症状；同时，人体对明胶海绵的吸收较慢，一般为4周以上，因此会增加伤口的感染率，影响伤口愈合。

胶原蛋白海绵亦来源于动物组织的胶原提取物。除可以通过吸收血液中的水分而浓缩血液外，还可以通过激活内源性凝血机制而促凝。

同明胶海绵一样，胶原蛋白海绵的原料来源于动物，为异种蛋白；且人体对它吸收慢，临床上表现为病人过敏反应、伤口愈合慢和伤口易感染的并发症，故临床使用受到很大局限。

2、氧化纤维素(Oxidized Cellulose)、氧化再生纤维素(Oxidizedregenerated cellulose)止血纱布

氧化纤维素是纤维素衍生物的一种。其止血机制是通过材料吸水的特性而浓缩血液，启动凝血机制；同时，羧基与血红蛋白Fe结合，使血液产生酸性正铁血红素，形成棕色胶块，封闭毛细血管末端而止血。氧化再生纤维素与氧化纤维素的止血机制相同。

氧化纤维素为人工合成。正常的人体组织因缺乏代谢氧化纤维素的酶而对该类产品降解速度相对较慢，根据用量和使用的部位一般在体内吸收的时间至少为3～6周，临床上可引起局部的感染及影响局部组织愈合。公开号CN1533751A公开了一种止血创伤敷料，商品名为SURGICEL，包括织物和涂布在织物与创伤接触的表面并至少部分分散于织物中的多孔聚合物基质，该基质包含生物相容的水溶性或水溶胀性聚合物，而织物的纤维为氧化再生纤维素，水溶性或水溶胀性聚合物为多糖。但这种止血敷料选用的主体是氧化的纤维素，人体吸收缓慢，因此临床应用受到限制。

3、纤维蛋白胶(Fibrin glue)

纤维蛋白胶是由纤维蛋白原、凝血酶、抑肽酶和氯化钙组成。止血作用主要是凝血酶激活纤维蛋白原促进机体的凝血。近年临床应用较为广泛的是纤维蛋白封闭剂，是纤维蛋白原与凝血酶的混合装置。纤维蛋白胶中的凝血酶和纤维蛋白来源于人体或动物，易引起病人过敏反应，并导致感染人源性和动物源性疾病，如肝炎、爱滋病、疯牛病等。纤维蛋白胶应用在湿润组织创面时的粘附性较弱，不能对活动性出血进行有效的控制。并且，蛋白胶不易储存和运输、使用不便。

4、天然生物多聚糖类产品

近年来，天然生物多聚糖类产品发展迅速，受到关注。目前用于止血的天然生物多聚糖类产品是植物多聚糖和壳聚糖。它们的生物相容性好，无毒、无刺激，不易引起机体的过敏反应，同时不会引起传染或感染人源性及动物源性疾病。

(1)壳聚糖/甲壳素类产品

壳聚糖/甲壳素的产品代表性的是高膨溶壳聚糖海绵，是以天然海洋生物提取物壳聚糖为原料制作而成。壳聚糖有较好的吸水性，可以引发并加速启动自身的凝血机制而促凝，因此可以成为外用的止血剂。但是，由于人体内缺乏将其迅速有效降解的酶，尚无法在外科手术中使用。目前，国内外尚未见将其作为III类的止血材料用于临床外科术中止血的报道。

(2)微孔多聚糖—(Microporous Polysaccharide Hemospheres，MPH)

2002年，美国的Medafor公司研发的一种称为Arista^TM的可吸收性止血材料(美国专利US6060461)，其有效成分是多微孔多聚糖，包括葡聚糖。该微孔多聚糖由多聚糖与表氯醇反应制得，带有羟基的表氯醇与淀粉分子作用生成乙基丙三醇，可以使葡萄糖分子交联成三维网状结构。

Arista^TM止血材料存在着一些问题。首先，从应用面上，这种止血材料主要还是局限于皮肤或软组织创面的止血，对体腔深部的组织器官进行止血特别是内窥镜下的止血(如胃镜、肠镜及腹腔镜等微创手术时)尚缺乏有效的手段；第二，从制备方法上，表氯醇为无色油状液体，有毒性和麻醉性，因此生产该产品对环保不利，生产成本亦较高；第三，从止血效果上，由于它的吸水性不够强，吸水倍率低，且吸水的速度较慢，止血效果不理想，特别对活动性出血止血效果欠佳；第四，它的粘度低，吸水后形成的凝胶粘性差，因此与血作用后形成的凝血块与组织的粘附性差，不能对破损的组织、血管产生有效的粘性封堵，因而影响止血的效果；第五，在活动性出血时，止血粉难以附着在出血处，易被血流冲走，若在止血粉上用辅料按压，则辅料很容易被凝血块粘连，揭开辅料时造成再次出血。因此，对活动性出血止血效果不好。

本发明的申请人在其发明申请200710141944.0中公开了一种醚化变性淀粉羟乙基淀粉，申请人在上述基础上对羟乙基淀粉进行进一步的预糊化处理，以期获得更好的吸水性能和粘结性能。

淀粉是一种葡聚糖，一般不溶于水，常温下不吸水或难以吸水，天然淀粉在60℃以上的热水中会吸水膨胀而变成具有粘性的半透明胶体溶液。原淀粉经加工处理分子发生异构，获得了新的化学物理特性，成为变性淀粉。淀粉根据来源分成包括薯类淀粉、玉米淀粉等，含直链淀粉和支链淀粉。颗粒大小为1～100μm，平均直径在15～30μm。

天然的淀粉因颗粒小、颗粒轻、常温下吸水性不好，难以达到止血的目的。

变性淀粉是淀粉分子链被切断、重排或引入其它化学基团以改变其结构而获得的，经过变性的淀粉比原来淀粉具有更优良的性能。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种生物相容性预糊化的变性淀粉，直接作用于有血创面或有渗出液的创面止血，包括对体表、体内及体腔内的组织器官的止血，止血迅速、有效，且能为人体吸收。

本发明所要解决的技术问题又在于提供一种除对有血创面提供止血作用外，还可以防止术后组织粘连、促进组织愈合、减少或防止由于手术或外伤引起的肺脏、肝脏、胃肠道及心血管创面气体或液体的渗漏及免缝粘合组织的用途。

本发明所要解决的技术问题还在于提供一种生物相容性预糊化的变性淀粉产品。

本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是提供一种生物相容性预糊化的变性淀粉，预糊化的变性淀粉的吸水倍率不小于1倍。

通常认为生物相容性是指，所用的材料与组织之间的局部相容，即材料不引起局部组织反应。生物相容性止血材料是指所用于有血创面的止血材料对机体不引起局部组织反应，包括无毒性、无粘膜刺激、无遗传毒性、无过敏或其它免疫反应、无破坏血细胞作用等。具体的，就是当该预糊化的变性淀粉与机体创面接触后，将与创面组织中的组织酶包括淀粉酶和糖酶发生降解作用，转化成低分子的物质包括单糖，被机体所代谢吸收。

相应的，作为生物相容性预糊化的变性淀粉，不宜包含毒性基团，包括氰基基团、苯基基团，但少量上述取代基不足以影响变性淀粉生物相容性的不在排除的范围内。

生物相容性预糊化的变性淀粉的机理为：经预糊化的变性淀粉，提高在水中的吸水倍率和溶胀性能，经变性而可在水中溶解或溶胀形成粘性胶或粘性液。

机理还包括对原淀粉进行变性，引入亲水基团，从而获得可吸水的生物相容性变性淀粉。

针对上述的生物相容性预糊化的变性淀粉的用途，除作为生物相容性止血材料，还可至少用于生物相容性防粘连材料、生物相容性促进组织愈合材料、生物相容性外科密封剂、生物相容性伤口免缝组织胶中的一种。

生物相容性预糊化的变性淀粉作为止血材料具有吸水性，吸水后成高粘性的变性淀粉作用到出血的伤口时，可以迅速吸取血液中的水分、浓缩血液；同时，与血液、血浆形成的胶性混合物粘附于出血伤口处，机械封堵破损的血管及伤口，达到止血目的。

本发明预糊化的变性淀粉的主要参数为：

所述的预糊化的变性淀粉其分子量为10,000道尔顿以上，一般优选的分子量为10,000～2,000,000道尔顿，颗粒粒径为10～1000μm。

所述预糊化的变性淀粉颗粒粒径优选为30～500μm，且粒径在30～500μm的淀粉颗粒占总淀粉颗粒量不低于95％。

所述预糊化的变性淀粉颗粒粒径进一步优选为50～500μm。

所述预糊化的变性淀粉吸水倍率优选为3～50倍。

在上述方案的基础上，所述预糊化的变性淀粉包括：单纯预糊化的变性淀粉，或预糊化的醚化复合变性淀粉，或预糊化的酯化、交联复合变性淀粉、或预糊化的醚化、酯化、交联复合变性淀粉中的一种或其组合。

所述的预糊化的醚化、酯化、交联复合变性淀粉至少包括预糊化的羟丙基二淀粉磷酸脂，其为交联结构聚合物，结构式如下：

具体的，羟丙基二淀粉磷酸酯是由原淀粉经环氧丙烷、磷酸等化学试剂进行交联、醚化、酯化变性后制成。经过喷雾干燥法预糊化变性制成预糊化的羟丙基二淀粉磷酸酯，在酸性、碱性条件下均较稳定、粘度高、吸水性强、止血效果好，可以用来作为生物相容的止血材料、外科密封剂、促进组织愈合材料、帮助组织修复的胶粘剂以及防粘连材料等使用。

所述的预糊化的醚化复合变性淀粉止血材料至少包括预糊化的羟乙基淀粉、预糊化的阳离子淀粉、预糊化的羧基淀粉中的一种。

其中，羟乙基淀粉、羧甲基淀粉为在临床上常用的血浆代用品，其生物相容性好，可用于人体血管内，无毒副作用，安全性高。对羟乙基淀粉进行预糊化处理，制得预糊化的羟乙基淀粉，大大提高了其吸水性能。

针对上述的生物相容性预糊化的变性淀粉产品，包括变性淀粉粉末、变性淀粉颗粒、变性淀粉球、变性淀粉气雾剂和汽雾剂。可直接洒于有血创面，或制成汽雾状喷洒于有血创面止血。

对大面积烧伤的创面，采用气雾、汽雾的方法不仅可以使创面止血，还可以减少组织液渗出，保持创面湿润，易于组织愈合。

预糊化的变性淀粉的制备是将原淀粉或变性淀粉原料经预糊化变性制成预糊化的变性淀粉，预糊化变性包括采用干法变性法或湿法变性法，其中，所述的干法变性法包括挤压法、滚筒干燥法；所述的湿法变性法包括喷雾干燥法。

预糊化变性是典型的物理变性，物理变性是通过加热、挤压、辐射等物理方法使淀粉微晶结构发生变化，而生成所需要功能性质的变性淀粉。具体的，所述预糊化的变性淀粉的预糊化方法为物理变性，采用干法变性法或湿法变性法制备而成，其中，所述的干法变性法包括挤压法、滚筒干燥法；所述的湿法变性法包括喷雾干燥法。经物理变性制得的预糊化的变性淀粉主要包括预糊化(α化)淀粉、γ射线、微波或高频辐射预糊化淀粉，机械研磨预糊化淀粉，湿热处理预糊化淀粉等。

纯物理变性制成的变性淀粉，如经干法、辐照法制得的预糊化的变性淀粉，由于其未经任何化学试剂处理，因此用作生物可吸收性止血材料其安全性尤为显著。

具体的，将原淀粉在一定量的水存在下进行加热处理后，淀粉颗粒溶胀为糊状，规则排列的胶束被破坏，微晶消失，并且易接受淀粉酶的作用而被降解。预糊化淀粉能够在冷水中及常温的水中溶胀或溶解，形成具有一定粘度的糊液，且其凝沉性比原淀粉要小便于加工配制。

用预糊化的方式可以在不添加任何化学试剂的条件下而只采用纯物理的方法将天然淀粉变性，利用天然淀粉变性后吸水性及粘度增加的特点制作止血材料，安全、无毒副作用，预糊化后的淀粉更易于被人体进一步酶分解、代谢，生物相容性好，使用安全。

预糊化的变性淀粉的制备进一步包括物理变性、化学变性、酶处理变性、天然变性中的一种、或一种方法的多次变性、或至少两种方法的复合变性，制成预糊化的变性淀粉。

所述预糊化的变性淀粉可以包含两种或以上预糊化的变性淀粉构成的混合变性淀粉，根据对材料理化性质的要求，其两种变性淀粉的重量百分比可以为99：1～1：99。

具体可以包括：95：5，90：10，85：15，80：20，75：25，70：30，65：35，60：40，55：45，50：50。

所述的化学变性为经化学试剂至少一次化学变性，包括酯化、醚化、交联变性。

通过淀粉葡萄糖单元的官能团与化学试剂反应，例如通过羟基化改性使淀粉带有亲水基团，通过双官能团或多官能团的试剂则可使原淀粉大分子之间形成交联体，从而增加淀粉的吸水特性并且提高粘度。变性淀粉的粘度与原淀粉的种类、取代度以及交联等因素有关。变性淀粉的吸水性及吸水后的粘性使与遇血液接触后形成的“淀粉-凝血混合物”有高粘性，或形成的凝血混合物与组织蛋白质的功能基团发生作用，使“淀粉-凝血混合物”粘附于破损的伤口组织上达到止血和封闭的作用。

针对上述的生物相容性预糊化的变性淀粉产品的制备方法，将预糊化的变性淀粉原料经凝聚、制丸、筛分制得变性淀粉止血材料，分子量为10,000～2,000,000，颗粒粒径为10～1000μm。

在上述方案的基础上，所述的凝聚、制丸是将变性淀粉原料置于沸腾机内，加入蒸馏水，在40～50℃下，制成凝聚颗粒。

具体的，由于未经聚合造粒的原变性淀粉颗粒小、轻，吸水后容易在颗粒表面或与血液中的水份之间形成一种胶体，阻碍了水分子进一步进入其余的淀粉颗粒中而影响止血的效果。而本发明设计和利用了食品及制药工业中的造粒技术，将细小的变性淀粉颗粒，一般在5～50μm，进行聚集，制得的颗粒具有适合临床应用的粒径，同时可以加以滚圆、筛分，以制成可流动的均匀颗粒，一般粒径在30～500μm。通过上述工艺制成的变性淀粉颗粒，吸水速度块，吸水性强，颗粒可以在血液中迅速扩散，不易形成胶状的保护层而影响的止血效果，故止血效果更好。

为了满足临床手术的需要，本发明通过不同的方法及工艺条件制备出不同性状的预糊化的变性淀粉止血材料，方便医生应对各种手术中的止血需要。止血粉末适合于大面积的弥漫性渗血，或经腹腔镜、鼻镜、内窥镜下输送止血粉末喷洒到出血创面；粉末也可以达到封闭效果，防止术后胆瘘、胸腔瘘、淋巴瘘、肠瘘、及创面的渗血、渗出等。术后用生理盐水冲洗多余的止血粉末，以免残留，减少异物反应，保证安全。

针对上述的生物相容性预糊化的变性淀粉的使用方法，将所述的预糊化的变性淀粉颗粒制成膜状或层状附着在纤维织物上。

本发明还提供了通过选择淀粉变性的不同方法和工艺使变性淀粉能够达到满足止血、防粘连、封闭、粘堵、促愈合、粘合以及适合应用环境要求的重要理化性质、性状、技术参数和技术指标。该变性淀粉止血材料可为人、动物体所吸收，快速降解，安全可靠。

本发明预糊化的变性淀粉止血材料，用于人、哺乳动物、鸟类、爬行动物有血创面的止血；用于人体体表、体内组织器官及体腔内组织或器官有血创面、或用于外科手术、创伤急救、鼻镜、喉镜、内窥镜、腔镜下的止血、防粘连、促进组织愈合、伤口封闭、粘合伤口组织。

本发明预糊化的变性淀粉止血材料还可以应用在外科手术或因外伤造成的骨组织损伤的止血，特别是骨松质部位的止血。在部分病人如小儿、老人、骨质疏松病人的开胸、开颅手术中，胸骨、颅骨断面的出血难以控制，临床上多用骨蜡(BONEWAX)在胸骨、颅骨的断面上加以处理，但骨蜡不易吸收，易引起骨不连、感染等并发症。本发明预糊化的变性淀粉可以替代骨腊，利用其吸水作用和粘性好、成型好等特点，起到对骨折或因手术形成的骨断面的止血和机械封闭、封堵，术后，可很快代谢、降解，避免了使用骨腊引起骨不连、感染的并发症的医学问题。

在预糊化的变性淀粉用作止血材料止血的同时，变性淀粉具有的其他生物学特性也是及其重要和值得关注的。因为使用变性淀粉止血材料对伤口是否会引起感染、粘连、对组织愈合的影响、对伤口炎性反应的抑制作用以及减少创面的组织液渗出、对组织的修复作用等对在手术、外伤、急救等的处理均具有重大意义。

本发明预糊化的变性淀粉还有进一步的用途，包括可以作为可吸收性防止术后组织粘连的材料。其作用机理是本发明的变性淀粉可以通过减少局部出血、渗出，并使伤口或创面与邻近组织器官如腹膜等形成机械隔离，从而达到防止创伤的组织或器官与周围的其他组织或器官发生粘连的目的。

本发明预糊化的变性淀粉还可以有促进组织愈合的用途，采取适当的操作方法、选择适当的变性淀粉以及施加合适的用量，对于皮肤、皮下软组织、肌肉组织、骨组织、脑组织、神经组织、肝、肾、脾等脏器损伤组织可有促进愈合的作用。如施予在大面积烧伤病人的创面可以作为皮肤组织细胞生长的“支架”促进皮肤组织愈合生长；在施予因外伤、骨肿瘤切除术等原因造成的骨缺损处可作为骨细胞生长、爬行的“支架”，帮助骨组织愈合生长；在施予因脑外伤、脑肿瘤切除等原因造成的脑组织缺损处可作为脑组织细胞生长、爬行的“支架”，帮助脑组织细胞生长。

其原理为：变性淀粉与血液混合后而形成的“胶状物”可以作为“支架”在伤口处，利于成骨细胞、成纤维细胞等其它组织细胞的附着、爬行及连接、生长；此外，伤口局部处的血小板聚集、局部的血小板浓度增加、血小板被激活，从而使血小板释放组织因子，可促进组织愈合。

本发明预糊化的变性淀粉的再一用途是，用作生物相容的外科封闭剂，可以在伤口或创面表面形成一层保护胶体或膜，封闭因手术、外伤等原因造成的血液、组织液、淋巴液、脑脊液、胆汁、胃液、肠液的渗出，从而防止淋巴瘘、胆痿、胸膜痿、肠痿、脑脊液痿、血管痿等发生。

本发明预糊化的变性淀粉的又一用途是，用作生物相容的组织粘结剂，可以用于对损伤的神经组织、肌肉组织、骨组织、皮肤、皮下组织、脏器等进行粘合、修复、修补，也可以将其他医用材料粘结在需要修补的组织、器官及其创面上。

为了进一步加强预糊化的变性淀粉在创面、组织等方面直接使用的安全性，可以对本发明预糊化的变性淀粉包装后进行消毒，消毒方法包括但不限于γ射线辐照消毒、环氧乙烷消毒、臭氧消毒。

但是不推荐采用酒精消毒或用高温、蒸汽消毒，因为这样可能会改变变性淀粉的物化特性而影响止血效果。

本发明与现有止血材料的区别在于：

相对于美国专利US6060461-多微孔多聚糖，也是一种生物相容的止血材料，可由原淀粉经表氯醇交联形成，可为体内吸收。其机理是：由于该止血材料表面或内部具有微孔，通过微孔起到分子筛的作用，孔的大小可以决定允许水分子等小分子进入颗粒内部，而红细胞、血小板、纤维蛋白等大分子物质则阻隔在颗粒的表面，从而促进凝血。

该专利中的多微孔多聚糖是经由一种特殊的工艺制成的，在该专利中并未公开，对于普通的变性淀粉，包括交联变性淀粉，多数情况下是不具有这种多微孔结构的。在本发明中也并未利用变性淀粉的多微孔作分子筛的特性达到止血目的，而是通过其他的工艺手段使原淀粉带有亲水基团，直接与水分子发生水合作用，并或是经变性工艺使变性淀粉可在液体内溶胀形成粘性胶或粘性液，从而达到浓缩血液、促进凝血的效果，而非与变性淀粉表面有无微孔相关。

另外，本发明将通过改变取代度、选择支链淀粉与直链淀粉的含量比例、以及改变官能基团等手段提高淀粉吸水性及在吸水后的粘度，使变性淀粉与血液接触后形成淀粉-血液混合物的“粘性胶体”，粘附于组织上，机械性地封堵了血管破口及伤口，这是US6060461专利中多微孔多聚糖所未提及的特性，也是本发明优于传统止血材料的一大特点。将变性淀粉制成颗粒、粉末等止血产品与淀粉表面是否具有微孔结构并无关系，其止血效果与制成它们的变性淀粉的特性有关。

本发明的有益效果是：

本发明生物相容性预糊化的变性淀粉，直接作用于有血创面，可以直接喷洒或制成膜状外敷于有血创面，立即止血，吸水倍率是现有止血材料的数倍，并且吸水的速度亦明显提高。此外，本发明的变性淀粉与同类产品比较具有更大的粘度和更强的粘性，止血的同时还能进一步起到封堵破损组织及血管的作用，因而明显提高了止血效果。

本发明的又一优点是：本发明预糊化的变性淀粉易于溶胀或溶解于水，在达到止血目的后可以对创面用生理盐水等液体进行冲洗，未参与止血作用的变性淀粉止血材料可以轻易的被水冲掉、经吸引器吸走或用辅料擦去，减少在体内的残留，利于快速代谢和吸收，减少异物反应，利于伤口愈合。在战伤、自救、急救处理后进行清创处理时，可以轻易清除止血剂，即使残留有少量变性淀粉止血材料也可为机体所吸收，避免因撕开纱布、绷带而给病人、伤员造成的痛苦。

本发明预糊化的变性淀粉在临床上应用时具有对出血创面的抑菌和抗炎的作用。本发明的预糊化变性淀粉可以起到止血作用，减少了伤口出血、渗血，组织液渗出并保持创面或伤口的相对湿润或干燥，因此抑制了细菌生长及炎症反应，有助于对伤口进行局部消炎，减少病人的疼痛。

预糊化的变性淀粉还具有稳定、不易分解、保质期长、便于储存、耐高压、低压、耐高温(可达60℃以上)、耐低温(可达-40℃以下)、不易改变理化特性等的特点，可以作为军队、消防人员、急救车、家庭，特别适用作为在寒冷、炎热地区和沙漠、南极、北极、高山、太空、水下等极端条件下的止血材料。

附图说明

图1为吸水性能比较图。

图2为大鼠肠粘连评分比较图。

具体实施方式

一种生物相容性预糊化的变性淀粉，至少作为止血材料、防粘连材料、促进组织愈合材料、外科密封剂、伤口免缝组织胶中的一种。尤其是一种直接作用在人、哺乳动物等的创面，包括有血创面或有渗出液的创面，用于止血、防粘连、促进组织愈合、封闭创伤组织断面、防止出血和组织液渗出、粘结因外伤、手术造成的组织器官损伤，帮助组织修复、避免或减少外科缝合，且能为人、动物体所吸收的生物相容性预糊化的变性淀粉。

所述预糊化的变性淀粉的分子量不低于10,000道尔顿，优选的分子量范围为10,000～2,000,000道尔顿，颗粒粒径为10～1000μm，优选粒径为30～500μm，且粒径在30～500μm的淀粉颗粒占总淀粉颗粒量不低于95％，粒径进一步优选50～500μm。

所述预糊化的变性淀粉吸水倍率不低于1倍，吸水倍率优选3～50倍。

所述预糊化的变性淀粉止血材料为单纯预糊化的变性淀粉，或预糊化的醚化复合变性淀粉，或预糊化的酯化、交联复合变性淀粉、或预糊化的醚化、酯化、交联复合变性淀粉。

生物相容性预糊的化变性淀粉产品，包括变性淀粉粉末、变性淀粉颗粒、变性淀粉球、变性淀粉气雾剂和汽雾剂。

生物相容性预糊的化变性淀粉产品的制备方法包括将预糊化的变性淀粉原料经凝聚、制丸、筛分制得，分子量为15,000～2,000,000，颗粒粒径为10～1000μm，优选50～500μm。所述的凝聚、制丸是将变性淀粉原料置于沸腾机内，加入蒸馏水，在40～50℃下，制成凝聚颗粒。

实施例1

一种生物相容性预糊化的变性淀粉，为预糊化的羟丙基二淀粉磷酸酯，将原淀粉(木薯淀粉)经环氧丙烷、磷酸等化学试剂进行醚化、交联、酯化多次变性后制成羟丙基二淀粉磷酸酯，再经过喷雾干燥法预糊化变性制成预糊化的羟丙基二淀粉磷酸酯。再将预糊化的羟丙基二淀粉磷酸酯原料置于沸腾机内在40～50℃下，加入蒸馏水，经过凝聚、制丸，筛分制成变性淀粉51#(生产厂家Starch MedicalInc.批号071025)，分子量为10,000～2,000,000道尔顿，颗粒粒径为10～1000μm，且粒径在30～500μm的淀粉颗粒占总淀粉颗粒量不低于95％，粒径优选为50～500μm。

预糊化的羟丙基二淀粉磷酸酯51#，其粘性参数包括：常温下的100％饱和度下的饱和粘性功指数为150g·sec，粘结力为186g。

其中，粘性性能的测试方法采用粘性功测试采用质构仪(物性测试仪)，由Stable Micro System公司生产，产品型号为TA-XT plus。实验用探头：A/BE(反挤压探头)和P36R(圆柱型探头)。

测试条件为：常温下，试验前速度：0.5mm/sec；测试速度：1mm/sec；测试后速度10.0mm/sec；应力：100g；回复距离5.0mm；接触时间10.0sec；触发类型：自动-5g。

粘性功指的是探头在做返回运动时，会受到一个样品对它的粘结力，而探头要完全脱离实验样品，它就必须做功，这期间所做的功就是粘性功，可以反映粘性剂和探头表面的一个结合强度(牢固程度)。

采用该质构仪测定的粘性性能也有使用粘性功来表征，其换算公式为：

粘性功(g·mm)＝粘性功指数(g·sec)×探头测试速度(mm/sec)

在本实施例中，由于探头测试速度为1mm/sec，因此粘性功与粘性功指数的数值是一致的。51#在100％饱和度下的饱和粘性功指数为150g·sec，其粘性功为150g·mm。

粘度性能的测试方法采用粘度计(brookfiled Dv—2)，转子3号；转速60转，粘度参数为：在浓度6.67％，37℃下的粘度为890mPa·s。

实施例2

一种生物相容性预糊化的变性淀粉，为预糊化的羟乙基淀粉，将原淀粉(木薯淀粉)经醚化变性制成羟乙基淀粉后，经过滚筒干燥法对羟乙基淀粉预糊化变性制成预糊化的羟乙基淀粉，再将预糊化的羟乙基淀粉原料置于沸腾机内在40～50℃下，加入蒸馏水，经过凝聚、制丸，筛分制成预糊化的羟乙基淀粉88#*，分子量为10,000～500,000，颗粒粒径为10～1000μm，且粒径在30～500μm的淀粉颗粒占总淀粉颗粒量不低于95％，粒径优选50～500μm。

实施例3

一种生物相容性预糊化的变性淀粉，为预糊化的羧乙基淀粉，将原淀粉(马铃薯淀粉)经醚化变性制成羧乙基淀粉后，经过滚筒干燥法预糊化变性制成预糊化的羧乙基淀粉，再将预糊化的羧乙基淀粉原料置于沸腾机内在40～50℃下，加入蒸馏水，经过凝聚、制丸，筛分制成预糊化的羧乙基淀粉，分子量为15,000～2,000,000，颗粒粒径为10～1000μm，且粒径在30～500μm的淀粉颗粒占总淀粉颗粒量不低于95％，粒径优选50～500μm。

实施例4

一种生物相容性预糊化的变性淀粉，为预糊化的阳离子淀粉，将原淀粉经醚化变性制成阳离子淀粉后，经过滚筒干燥法将其预糊化变性制成预糊化的阳离子淀粉，再将预糊化的阳离子淀粉原料置于沸腾机内在40～50℃下，加入蒸馏水，经过凝聚、制丸，筛分制成预糊化的阳离子淀粉，分子量为15,000～1,000,000，颗粒粒径为10～1000μm，粒径优选为50～500μm。

对照实验1

吸水性能

1.1 实验方法

取Arista止血球(medafor公司，美国)、羟丙基二淀粉磷酸酯51#(美国Starch MedicalInc.公司提供)、未糊化的羟乙基淀粉88#、预糊化的羟乙基淀粉88#*、预糊化的羧乙基淀粉、未预糊化的阳离子淀粉、预糊化的阳离子淀粉各0.3g，加入10ml双蒸水，充分混匀，放置15分钟后，1500rpm离心3分钟，吸弃上清后称重。

计算吸水倍率：吸水倍率＝干重/(湿重—干重)

1.2 统计学处理

数据用SPSS11.0统计软件处理，采用ANOVA方差分析。

1.3 实验结果和结论

请参阅图1为吸水性能比较图所示，常温下，Arista、51#、未预糊化的羟乙基淀粉88#、预糊化的羟乙基淀粉88#*、预糊化的羧乙基淀粉、未预糊化的阳离子淀粉、预糊化的阳离子淀粉的吸水倍率分别为7倍、9倍、2倍、10倍、6倍、1倍和12倍。经预糊化的变性过程明显提高了相应的变性淀粉的吸水倍率。

对照实验2

对兔腹主动脉损伤的止血

2.1 主要试验材料

预糊化的羟丙基二淀粉磷酸酯51#(美国Starch Medical Inc.公司提供)，Arista止血球(Medafor公司，美国)。

2.2 实验动物和分组

成年新西兰兔12只，雌性，2.0～2.5kg，由第四军医大学实验动物中心提供。动物在血压稳定的情况下可以反复实验，分组为：Arista组、51#组和空白对照组3组，每组4只。

2.3 腹主动脉穿刺损伤出血模型

各组所有动物禁食不禁水12小时，以3％戊巴比妥钠溶液按30mg/kg体重耳缘静脉注射麻醉，仰卧固定在实验台上。作甲状软骨至胸骨切迹纵切口，显露气管和右侧颈动脉。气管切开插管接呼吸机。颈动脉插管套管连接于Powerlab生理记录系统，监测动脉血压。同时作耳缘静脉穿刺，建立静脉输液通道。

延长腹部切口至下腹，显露腹主动脉，以温盐水浸湿纱布覆盖肠管，10ml 10g/L利多卡因作血管旁肌肉组织浸润麻醉，防止血管痉挛。当动脉血压平稳持续约5min时，止血夹封闭腹主动脉近心端，以1.2mm针头刺穿血管壁。采取如下处理：

方法A：Arista止血粉或51#止血粉覆盖血管穿刺部位，纱布按压2min后松开手指，不移除纱布，有渗血者记为失败；空白对照组仅施以纱布按压，按压2min后松开手指，不移除纱布。

方法B：动脉夹夹闭血管，洒Arista止血粉或51#止血粉于出血部位，滴1～3滴生理盐水浸润止血粉，不予按压，2min后松开动脉夹，如有渗血或出血则视为止血失败。若失血较少，血压仍然维持在之前水平，则在以生理盐水冲洗止血粉后，沿原穿刺部位进针后继续实验。空白对照组不施加任何止血剂，动脉夹夹闭血管，2min后松开动脉夹。

2.4 统计学处理

数据用SPSS 11.0统计软件处理，计量资料采用ANOVA方差分析，计数资料采用χ²检验。

2.5 实验结果

2.5.1 腹主动脉损伤出血量比较

2.5.1.1 采用方法A时腹主动脉止血成功率比较

空白对照组止血成功率为0，Arista组和51#组之间比较成功率没有差异，实验结果见表2.1。

表2.1 方法A对腹主动脉损伤止血成功率比较

2.5.1.2 采用方法B时腹主动脉止血成功率比较

对照组止血成功率为0，两个止血粉之间51#组的成功率明显高于Arista组，实验结果见表2.2。

表2.2 方法B对腹主动脉损伤止血成功率比较

*对比Arista组P<0.01

2.6 研究结论

腹主动脉穿刺若不用任何止血材料无法自主止血。Arista止血粉或51#止血粉若采用按压2min的方法，止血成功率为50％左右，止血效果无差异；若采取滴水湿润的方法，2min后止血成功率以51#最高。

对照实验3

预糊化的羟丙基二淀粉磷酸酯51#对小鼠皮下降解情况的研究

3.1 受试药物

预糊化的羟丙基二淀粉磷酸酯51#(美国Starch Medical Inc.公司提供)，Arista止血球(Medafor公司，美国)，和原淀粉(市售藕粉)。

3.2 实验动物和分组

昆明种小鼠18只，雌雄各半，18～22kg，由第二军医大学实验动物中心提供，动物合格证号：SCXK(沪)2007—0003。设原淀粉组、Arista组和51#组3组，每组6只。另设50mg及200mg两个实验剂量用量。

3.3 实验方法

小鼠4％水合氯醛(10ml/kg)腹腔注射麻醉(0.4g/kg)，在小鼠背部沿着正中线2侧做直径1.5cm切口，每侧做2个同样的切口，切口间隔1.5cm每只小鼠做4个创口，充分游离皮下组织，将称好的各受试药物(分为2个剂量组)，分别埋植到皮下，分别于术后30min、1h、6h、24、48h、72h，六个时间点采用碘着色法对小鼠的四个创面进行观察并记录受试药物的降解情况。

3.4 试验结果

3.4.1 受试药物剂量50mg

表3.1 小鼠皮下埋植50mg剂量后的降解情况比较

 

组别	30min	1h	6h	24h	48h	72h
							原淀粉	有(4)	有(4)	有(4)	有(4)	有(4)	有(4)
Arista	有(4)	有(4)	有(4)	无(0)	无(0)	无(0)
							51#	有(4)	有(4)	有(4)	无(0)	无(0)	无(0)

注：采用碘着色法进行观察，有颜色反应用“有”表示；无颜色反应“无”表示。括号内数字表示颜色反应创面数。

3.4.2 受试药物剂量200mg

表3.2 小鼠皮下埋植200mg剂量后的降解情况比较

 

组别	30min	1h	6h	24h	48h	72h
							原淀粉	有(4)	有(4)	有(4)	有(4)	(4)	有(4)
Arista	有(4)	有(4)	有(4)	无(0)	无(0)	无(0)
							51#	有(4)	有(4)	有(4)	无(0)	无(0)	无(0)

注：采用碘着色法进行观察，有颜色反应用“有”表示；无颜色反应“无”表示。括号内数字表示颜色反应创面数。

3.5 实验结论

预糊化的羟丙基二淀粉磷酸酯51#可以被实验动物机体吸收，并且比原淀粉组的吸收速度快。

对照实验4

预糊化的羟丙基二淀粉磷酸酯51#在大鼠肌肉内降解情况的研究

4.1 受试药物

预糊化的羟丙基二淀粉磷酸酯51#(美国Starch Medical Inc.公司提供)，Arista止血球(Medafor公司，美国)，和原淀粉(市售藕粉)。

4.2 实验动物和分组

SD大鼠30只，雌雄各半，180～200g，由第二军医大学实验动物中心提供，动物合格证号：SCXK(沪)2007—0003。设原淀粉组、Arista组和51#组3组，每组10只。

4.3 试验方法

取SD大鼠用10％水合氯醛(3.5ml/kg)腹腔注射麻醉(0.35g/kg)，大鼠左侧卧，右后腿大腿根部去毛，做直径1.5cm的切口，充分游离肌肉组织，将称好的剂量为200mg受试药物各受试药物分别埋植到肌肉，缝合关闭切口。各受试药物组分别于术后24h打开缝合处，暴露切口，采用碘着色法进行观察是否有受试药物的存在并记录受试药物的降解情况。

4.4 实验结果

51#组和Arista组碘酒均无颜色反应，呈褐色，见表4.1。

表4.1 大鼠肌肉埋植受试药物后的降解情况

 

组别	给药量(mg)	24h	颜色反应动物数(只)
				原淀粉	200	有	10
Arista	200	无	0
				51#	200	无	0

注：采用碘着色法进行观察，有颜色反应用“有”表示；无颜色反应“无”表示

4.5 结论

预糊化的羟丙基二淀粉磷酸酯51#可在实验动物的肌肉组织内被代谢降解。

对照试验5

预糊化的羟丙基二淀粉磷酸酯51#在体外降解情况的研究

5.1 受试药物

预糊化的羟丙基二淀粉磷酸酯51#(美国Starch Medical Inc.公司提供)，Arista止血球(Medafor公司，美国)，和原淀粉(市售藕粉)。

5.2 实验药剂及仪器

5.2.1 实验药剂

α-淀粉酶(FIuka公司，产品批号：1218794 54006018)

糖化酶(FIuka公司，产品批号：1218795 21107008)

葡萄糖试剂盒(上海复星长征医学科学有限公司，批号：P070321)

5.2.2 仪器

Screen master 3000型半自动生化分析仪(意大利BPC公司)；DK-80型电热恒温水槽(上海恒科技有限公司)

5.3 试验方法

将51#、Arista、原淀粉各称100mg放入试管中(3个复管)，加40Uα-淀粉酶和240U糖化酶，再加生理盐水至10ml，37.0℃水浴，分别在0h、2h、4h、8h、12h、24h、48h、72h八个时间点分别取10ul用葡萄糖试剂盒测试各管中葡萄糖含量。同样方法测定100mg各受试药物加80Uα-淀粉酶和480U糖化酶降解情况，如表5.1，表5.2所示。

表5.1 100mg药物在40Uα-淀粉酶和240U糖化酶中降解情况(x±s，n＝3)

 

组别	0h	2h	4h	8h	12h	24h	48h	72h
									空白	0.433±0.058	0.633±0.115	1.033±0.115	0.8±0.264	0.933±0.058	0.967±0.058	0.833±0.153	0.8±0.346
原淀粉	0.867±0.115	1.967±0.058	2.600±0.436	3.300±0.100	4.033±0.351	4.767±0.896	6967±0.472	7.000±1.058
									Arista	0.433±0.058	3.400±0.100	3.833±0.289	4.600±0.100	5.333±0.208	6.200±0.361	9.567±0.493	10.333±0.757
51#	0.367±0.058	19.867±0.493	22.167±1.815	26.933±1.041	23.933±8.001	23.100±2.800	31.533±1.387	25.467±1.102

表5.2 100mg药物在80Uα-淀粉酶和480U糖化酶中降解情况(x±s，n＝3)

 

组别	0h	2h	4h	8h	12h	24h	48h	72h
									空白	0.300±0	1.400±0.529	0.433±0.058	0±0	1.233±0.058	0.467±0.115	0.167±0.058	0.800±0
原淀粉	1.067±0.378	1.900±0.173	1.367±0.208	2.667±0.153	3.967±0.351	3.767±0.451	3.800±0.264	5.733±0.651

 

Arista	0.433±0.058	3.867±0.208	2.867±0.115	5.300±0.360	6.400±0.436	7.933±0.603	10.667±0.451	11.467±0.378
									51#	0.333±0.058	22.633±1.250	23.833±1.501	27.900±1.179	26.967±1.159	31.533±1.222	30.833±1.361	30.267±1.266

5.4 结论：

预糊化的羟丙基二淀粉磷酸酯51#和Arista均可被α-淀粉酶和糖化酶转化代谢成葡萄糖。

对照实验6

预糊化的羟丙基二淀粉磷酸酯51#对新西兰大白兔眼睛刺激的影响

6.1 受试药物

预糊化的羟丙基二淀粉磷酸酯51#(美国Starch Medical Inc.公司提供)

6.2 实验动物和分组

新西兰兔10只，雌雄兼用，2～2.5kg，由第二军医大学实验动物中心提供，动物合格证号：SCXK(沪)2007—0003。

6.3 实验仪器

THZ-C型恒温振荡器，江苏省太仓市实验设备厂生产。

TDL80-2C台式离心机，上海安亭科学仪器厂制造。

JA2003A电子天平，上海精天电子仪器有限公司

6.4 试验方法

(1)浸提液的制备：将51# 1g加入10ml 0.9％氯化钠注射液中，放入37℃恒温振荡器中恒温振荡72小时以上，以4000转/分钟，离心15分钟，吸上清备用。

(2)眼刺激性实验：取新西兰大白兔10只，雌雄兼用，空白对照组为0.9％氯化钠注射液，受试新西兰兔的一只眼晴滴入滴入51#溶液0.2ml，另一只眼晴滴入对照组0.9％氯化钠注射液0.2ml，分别于8h、24h、48h、72h观察受试动物双眼反应情况，第4、7天观察眼晴恢复情况。按眼晴急性刺激试验积分指数评价表(GB7919-1987)评价眼刺激性情况。

6.5 试验结果

51#对眼睛无刺激影响。

对照实验7

预糊化的羟丙基二淀粉磷酸酯51#对防止大鼠术后肠粘连的影响

7.1 受试药物

预糊化的羟丙基二淀粉磷酸酯51#(美国Starch Medical Inc.公司提供)，市售透明质酸钠(术后防粘连产品)

7.2 实验动物

SD雄性大鼠34只，体重200～250g，由第四军医大学实验动物中心提供。随机分为空白对照组，51#组和透明质酸钠组3组，每组10～12只。

7.3 大鼠肠粘连模型的制备

各组所有动物禁食不禁水12小时，以3％戊巴比妥钠溶液按30mg/kg体重肌肉注射(腹腔注射可能引起肠粘连)麻醉。取下腹部正中切口约2cm，提出盲肠，轻刮盲肠浆膜，直至渗血，再滴无水乙醇于创面上，然后以五齿镊夹住盲肠系膜动脉约2min，造成暂时局部缺血。经上述处理后，以51#和透明质酸钠分别完全覆盖创面；空白对照组不给予任何药物。用药后回纳盲肠入腹腔原位后以止血钳夹伤相应腹壁，分层以1-0号丝线关闭腹腔。术后连续3天每天肌注庆大霉素4U预防感染。14天后以同样的麻醉方法开腹检验、取材。

7.4 相关测量

7.4.1 一般情况记录术后大鼠的存活情况。

7.4.2 肠粘连情况再次腹腔切口时包含原正中切口在内的、以底朝下的“U”型切口切开腹腔，然后将腹壁组织瓣向上掀起暴露腹腔，观察盲肠末端与腹壁创伤处之间的粘连情况。肠粘连程度参照Nair5级分级标准：0级，完全无粘连；1级，内脏间或腹壁间一条粘连带；2级，内脏间或内脏与腹壁间二条粘连带；3级，多于二条粘连带，而内脏未直接粘连到腹壁；4级，内脏直接粘连到腹壁，而不管粘连带多少。

7.4.3 形态学检查取小块盲肠组织，10％中性甲醛固定，石蜡包埋，常规切片，HE染色，镜下观察盲肠浆膜。

7.5 统计学处理

数据用SPSS 11.0统计软件处理，采用χ²检验。

7.6 实验结果

7.6.1 动物术后生存情况

术后各组动物进食和活动正常，组间无行为差异。共死亡3只，其中对照组、51#组和透明质酸钠组各1只，死亡时间均为术后24小时内。

7.6.2 肠粘连程度分级结果

各组大鼠肠粘连程度按照Nair分级统计如表7.1所示。

表7.1 各组大鼠肠粘连评级结果

 

	空白对照组	51#	透明质酸钠
				0级	0	0	4
1级	0	0	3
				2级	0	5	3
3级	3	1	0
				4级	8	3	1
平均分级	3.72	2.44	1.18*

请参阅图2为大鼠肠粘连评分比较图所示，结果表明，空白对照组评级分数最高，其他依次是51#和透明质酸钠组。其中51#和透明质酸钠组平均评级分数明显低于空白对照组，表明预糊化的羟丙基二淀粉磷酸酯51#和透明质酸钠均可减少该实验模型的大鼠术后肠粘连的程度。病理检查结果表明应用51#的大鼠盲肠组织炎症反应最轻。

对照实验8

预糊化的羟丙基二淀粉磷酸酯51#对家兔骨愈合的影响

8.1 受试药物

预糊化的羟丙基二淀粉磷酸酯51#(美国Starch MedicalInc.公司提供)，Arista止血球(Medafor公司，美国)，市售骨蜡(BONEWAX)。

8.2 实验动物

成年新西兰兔32只，雌性，2.0～2.5kg，由第四军医大学实验动物中心提供。每只可钻2个缺损空洞，随机分为空白对照组，51#组，Arista组和骨蜡组4组，每组8只。

8.3 实验方法

以3％戊巴比妥钠溶液按30mg/kg体重行耳缘静脉注射麻醉，俯卧固定于手术台上。行头部正中长约4cm的矢状切口，暴露颅骨，完整剥开骨外膜。以直径6mm钻头在颅骨中缝两侧钻出2个圆形缺损孔洞，缺损穿透顶骨全层(顶骨处骨质厚度基本一致)，不跨越中缝。缺损处随机分配覆盖51#，Arista，或骨蜡，空白对照组不应用任何材料。用4-0的可吸收线缝合骨膜和头皮，无菌包扎后放回笼中饲养6周。术后连续3天每天肌注庆大霉素40U预防感染。每天观察动物一般情况。

处死前7天动物耳缘静脉注射钙黄绿素20mg/kg(Calcein，Sigma公司，2％的碳酸氢钠溶解)；处死前1天另一侧耳缘静脉注射四环素30mg/kg(Tetracycline，Sigma公司，双蒸水溶解)。钙黄绿素和四环素沉积在新形成骨基质的矿化前缘，因此可以作为标记检测骨质6d期间的生长范围。

8.4 取材和骨愈合评价方法

8.4.1 取材手术6周后，动物经静脉注射过量戊巴比妥处死，取原缺损边缘扩展至少1.5cm范围的颅骨，包括相连的骨膜和硬脑膜。颅骨标本以70％酒精固定。

8.4.2 骨愈合评分对所有缺损处骨质愈合情况进行愈合评分，愈合评分标准：0＝无可见缺损；1＝较少可见缺损；2＝中度可见缺损；3＝广泛可见缺损。

8.4.3 病理和免疫组化固定的颅骨标本石蜡包埋，常规切片，荧光显微镜紫外光下观察照相。钙黄绿素和四环素两种荧光标记物结合在新生骨的骨质与前骨质(未矿化骨质)交界处，呈现线型荧光，因此两条荧光标记线之间的距离表示6天期间矿物质沉积速度，反映了成骨细胞的活性，也就是成骨速度。

切片脱蜡、脱水、透明，应用Goldner-Mason-Trichrome和丽春红染色，可以不通颜色显示类骨质和矿化骨区域，光学显微镜观察、拍照，应用图象分析软件测量各染色部分面积。

8.5 统计学处理

数据用SPSS 11.0统计软件处理，各组间数据比较采用ANOVA方差分析。

8.6 实验结果

8.6.1 动物术后生存情况

术后1只家兔未从麻醉中苏醒，翌日死亡；5只反应迟缓，不进水进食，最终死亡，时间分布由术后3～18天，各个分组均有分布，因此术后家兔死亡没有时间和分组的规律，可以排除感染或药物导致。其余34只术后迅速清醒，反应灵敏，行为正常。

8.6.2 骨愈合各项指标测量结果

骨愈合各项指标如表8.1所示。

表8.1 各组家兔骨愈合指标结果

*对比 空白对照组P<0.05

根据表8.1所示，术后6周观察家兔颅骨缺损处愈合评分，51#和Arista组均明显低于对照组，而骨蜡组与空白对照组比较无差异。

矿物质沉积速度、类骨质面积率、矿化骨面积率指标均呈现51#和Arista组明显高于空白对照组；缺如面积率51#和Arista组明显低于空白对照组。

结果提示，51#有促进家兔颅骨愈合的作用。

对照实验9

预糊化的羟乙基淀粉88#*对小鼠断尾止血效果

9.1 受试药物

预糊化的羟乙基淀粉88#*(美国Starch Medical Inc.公司提供)，Arista止血球(medafor公司，美国)，和原淀粉(市售藕粉)。

9.2 实验动物

ICR小鼠40只，雌雄各半，20±2kg，由第二军医大学动物实验中心提供，动物合格证号：SCKK(沪)2002-0006。随机分为空白对照组，88#*组，Arista组和原淀粉组4组，每组10只。

9.3 试验方法

取ICR小鼠用水合氯醛(400mg/kg)麻醉，在小鼠尾部2cm处切断，给予药物后，用胶夹夹闭50秒后，观察各组的止血效果。除空白对照组不给予药物外，其他分别给予88#*、Arista和原淀粉。

观察给予药物的止血情况。观察时间为给予药物后，用胶夹夹闭50秒后观察15分钟。

9.4 试验结果

9.4.1 对止血效果的影响

空白对照组和原淀粉组小鼠均用胶夹夹闭50秒后15分钟内无法止血。而88#*组，Arista组均胶夹夹闭50秒后完全止血，15分钟内不出血。

Claims (13)

1、一种生物相容性预糊化的变性淀粉，预糊化的变性淀粉的吸水倍率不小于1倍。

2、针对权利要求1所述的生物相容性预糊化的变性淀粉的用途，至少作为生物相容性止血材料、生物相容性防粘连材料、生物相容性促进组织愈合材料、生物相容性外科密封剂、生物相容性伤口免缝组织胶中的一种。

3、针对权利要求2所述用途的生物相容性预糊化的变性淀粉，其特征在于：所述预糊化的变性淀粉止血材料的分子量为10,000～2,000,000，颗粒粒径为10～1000μm。

4、根据权利要求3所述的生物相容性预糊化的变性淀粉，其特征在于：所述预糊化的变性淀粉止血材料的颗粒粒径为30～500μm，且粒径在30～500μm的颗粒占总变性淀粉颗粒量不低于95％。

5、针对权利要求2所述用途的生物相容性预糊化的变性淀粉，其特征在于：所述预糊化的变性淀粉止血材料为单纯预糊化的变性淀粉，或预糊化的醚化复合变性淀粉，或预糊化的酯化、交联复合变性淀粉、或预糊化的醚化、酯化、交联复合变性淀粉。

6、根据权利要求5所述的生物相容性预糊化的变性淀粉，其特征在于：所述的预糊化的醚化、酯化、交联复合变性止血材料至少包括预糊化的羟丙基二淀粉磷酸脂。

7、根据权利要求5所述的生物相容性预糊化的变性淀粉，其特征在于：所述的预糊化的醚化复合变性淀粉止血材料至少包括预糊化的羟乙基淀粉、预糊化的阳离子淀粉、预糊化的羧基淀粉中的一种。

8、针对权利要求5至7之一所述的生物相容性预糊化的变性淀粉产品，其特征在于：所述预糊化的变性淀粉止血材料包括变性淀粉止血粉末、变性淀粉止血颗粒、变性淀粉止血球、变性淀粉止血气雾剂和汽雾剂。

9、针对权利要求8所述的生物相容性预糊化的变性淀粉产品的制备方法，其特征在于：将预糊化的变性淀粉原料经凝聚、制丸、筛分制得变性淀粉止血颗粒，分子量为10,000～2,000,000，颗粒粒径为10～1000μm。

10、针对权利要求5至7之一所述的生物相容性预糊化的变性淀粉的使用方法，其特征在于：将所述预糊化的变性淀粉颗粒制成膜状或层状附着在纤维织物上。

11、根据权利要求2所述的生物相容性预糊化的变性淀粉的用途，其特征在于：用于人、哺乳动物、鸟类、爬行动物有血创面止血的止血材料。

12、根据权利要求11所述的生物相容性预糊化的变性淀粉的用途，其特征在于：用于人体体表、组织器官及体腔内组织或器官止血，或用作外科手术、创伤救治、喉镜、内窥镜及腔镜下止血的止血材料。

13、根据权利要求2所述的生物相容性预糊化的变性淀粉的用途，其特征在于：用于人体体表、组织器官及体腔内组织或器官，包括皮肤、皮下软组织、肌肉组织、骨组织、脑组织、神经组织、肝、肾、脾等脏器组织的外科手术防粘连材料、促进组织愈合材料、外科密封剂、伤口免缝组织胶中的一种。

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