CN101495505A - 被膦酸酯或膦酸取代的手性化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含被膦酸酯或膦酸官能团取代的PNA单元并具有至少一个手性中心的新化合物。所述化合物可用于治疗病毒性疾病如艾滋病。
Description
本发明涉及包含被膦酸酯官能团或膦酸官能团取代的PNA单元并显示至少一个手性中心的新化合物。
在宿主细胞被HI病毒初次感染后，已知的抗病毒化合物(如茚地那韦)仅通过中断复制循环来对最近的第一代病毒子核起作用。这种情况导致与未处理的宿主细胞相比，病毒数目的可测量地减少。然而，病毒数目的这种减少不是100％发生。如果分离出存活的病毒，那么它们还能够感染以前未受感染的宿主细胞，并经历完整的复制循环。
PNA(肽核酸)是具有N-(2-氨基乙基)甘氨酸结构(NB核碱基(nucleobase)，n＝0-50；R1、K、L＝取代基)的合成的DNA/RNA类似物。通过N-乙酰基N-(2氨基乙基)甘氨酸结构单元(PNA单体)之间的肽键进行连接来制备PNA。这些单独的N-乙酰基N-(2-氨基乙基)甘氨酸结构单元中的每个均表示PNA单元。
PNA在生理条件下耐受水解性(酶促)裂解。已知PNA可按序列特异性的方式识别互补核酸序列(DNA或RNA)并能以比其天然原型更高的亲和力与之结合(M.Egholm，O.Buchardt，L Christensen，C.Behrens，S.M.Freier，D.A.Driver，R.H.Berg，S.K.Kim，B.Norden，P.E.Nielsen，Nature，1993，365，566-568.B.Hyrup，P.E.Nielsen，Bioorg.Med.Chem.，1996，4，5-23)。
PNA被用作例如反义低聚物。在这里，通过在翻译水平上将反义低聚物杂交到蛋白质特异性mRNA上来抑制蛋白质的表达。作为这些性质的结果，PNA是例如用作诊断剂的合适化合物。
已知的PNA分子显示出缺点，即与DNA相比，它们几乎不溶于水。此外，细胞膜的渗透是PNA的普遍问题，因此进入细胞中的接受只能极其缓慢地发生。
由US 5719262已知通过基团R1上的胺官能团可以提高PNA的水溶性。然而，以这样的方式修饰的PNA也仍然显示差的细胞渗透性。因此，PNA在活有机体中作为反义活性剂的用途非常有限。
由EP 1157031已知显示一个或多个膦酸酯官能团或膦酸官能团的低聚物。以这样的方式修饰的低聚物具有比不含这些取代基的PNA更好的细胞渗透性。
无可否认，仅有反义低聚物的良好细胞渗透性不足以在生物系统中获得抑制基因表达的强大效应。
因此，本发明的目的是提供化合物及其应用，所述化合物不仅能够减少第一代病毒子核的数目，而且还显示对第二代病毒子核数目具有加强的减少作用。因此，人们得到能够对两代病毒起效的一类物质。
通过通式I的化合物实现该目的：
其中
n表示7-35的整数，优选9-28，最优选13-20。
E相互独立地表示氢原子、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂环基、任选地被保护基取代的核碱基(如天然存在或非天然存在的核碱基)、或DNA嵌入剂。
优选地，每个E相互独立地表示腺嘌呤基、胞嘧啶基、假异胞嘧啶基、鸟嘌呤基、胸腺嘧啶基、尿嘧啶基或苯基。
每个基团R1相互独立地表示氢原子或具有上至20个碳原子的任选取代的烷基、烯基、烷基芳基、芳基或脂环基，其中至少一个基团R1不表示氢原子并被一个或多个膦酸酯官能团或膦酸官能团取代。
如果基团R1未被一个或多个膦酸酯官能团或膦酸官能团取代，则它还可以相互独立地具有例如一个或多个天然存在或非天然存在的氨基酸的侧链，并优选具有上至20个碳原子的任选取代的烷基、烯基、烷基芳基、芳基、杂环基或脂环基。
优选地，每个基团R1相互独立地包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。
每个基团R1可以相互独立地为支化或非支化的。
表述“任选取代的”涉及基团，其中一个或多个氢原子被氟、氯、溴或碘原子替代，或者被-COOH、-COOR8、-CSOH、-CSOR8、-COSH、-COSR8、-CONH2、-CONHR9、-COR10R11、-OH、-OR8、＝O、-SH、-SR8、＝S、-NH2、＝NH、-NHR9、-NR10R11、-NR12NOH、-NOR13或-NO2基团、膦酸酯官能团或膦酸官能团替代。此外，该表述涉及用未取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基(alkinyl)、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C2-C9杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C9杂芳基、C7-C12芳烷基或C2-C11杂芳烷基取代的基团，其中基团R8、R9、R10、R11、R12和R13相互独立地表示C1-C6烷基。
膦酸酯官能团可以示为例如式-P(＝O)(OV)2或-P(＝O)(OV)(OH)。在这里，每个V可以相互独立地表示具有上至20个碳原子、更优选具有上至7个碳原子的未取代的烷基、烯基、烷基芳基、芳基或脂环基，且最优选甲基、乙基、环己基或苄基。
在本发明的化合物中，膦酸官能团可以示为例如式-P(＝O)(OH)2。
最优选地，每个基团R1相互独立地选自式-(C1-C10)烷基-[P(＝O)(O-V)2]，其中每个V相互独立地表示氢原子、甲基、乙基、环己基或苄基。
K表示式-NR2R3、
-NR2(CO)R3或-NR2(CS)R3的基团，其中R2、R3和R4相互独立地表示氢原子、烷基、氨基保护基、报道分子配体、荧光标记、嵌入剂、螯合剂、氨基酸、肽、蛋白质、碳水化合物、脂质、甾族化合物、脂肪酸、寡核苷酸、量子点(quantum dot)、FRET猝灭剂(荧光共振能量转移猝灭剂)或在水中可溶或不溶的聚合物，其中上述各基团可任选地被取代。
优选地，K表示-NH2官能团、-NH(CO)CH3基团、式-NR2R3或
或-NR2(CO)R3的基团，其中R2、R3和R4相互独立地表示氢原子、各自表示未取代的氨基酸、肽或烷基，或表示各自被膦酸酯官能团或膦酸官能团取代的氨基酸、肽或烷基，其中上述各基团可任选地被取代。
L表示式-NR5R6、-NR5(CO)R6、-NR5(CS)R6、-OR7或-SR7的基团，其中R5和R6相互独立地表示氢原子、烷基、报道分子配体、荧光标记、嵌入剂、螯合剂、氨基酸、氨基酸酰胺、肽、肽酰胺、蛋白质、碳水化合物、脂质、甾族化合物、脂肪酸、寡核苷酸、量子点、FRET猝灭剂(荧光共振能量转移猝灭剂)或在水中可溶或不溶的聚合物，其中上述各基团可任选地被取代，且R7表示氢原子、烷基、报道分子配体、荧光标记、嵌入剂、螯合剂、氨基酸、氨基酸酰胺、肽、肽酰胺、蛋白质、碳水化合物、脂质、甾族化合物、脂肪酸、寡核苷酸、量子点、FRET猝灭剂或在水中可溶或不溶的聚合物，其中上述各基团可任选地被取代。
优选地，L是-OH官能团、-NH2官能团、-NH-(C1-C5)烷基官能团、氨基酸、氨基酸酰胺、肽或肽酰胺单元，它们都可以用膦酸酯官能团或膦酸官能团取代或不取代，其中上述各基团可任选地被取代。
在整个申请中，烷基优选地可具有1-6个碳原子，例如它们可表示甲基、乙基、丙基或丁基。
如果R1不表示氢原子，则由于基团R1与通式I的骨架在键合位置的键而产生不对称中心(*)。因此，在每个不对称中心都存在R构型或S构型。
在这里，在不对称中心的构型优选根据顺序规则(Cahn-Ingold-Prelogrule)定义，附加条件是配体的优先级总是如下定义：在不对称中心的氮原子总是第一优先级。在不对称中心的羧基碳原子总是第2优先级。在不对称中心的基团R1的碳原子总是第3优先级。在不对称中心的碳原子总是第4优先级。
在EP 1157031中，描述了只由被膦酸酯官能团或膦酸官能团取代的外消旋单体来制备的低聚物。例如，对于由15个外消旋单体组成的低聚物，有215个不同的立体中心(*)组合或32768种不同的立体异构体。在这种情况下，得到具有不同理化性质的化合物的混合物。
与EP 1157031中描述的化合物相反，本文所述的本发明的化合物优选由对映异构纯的单体开始制备，所述单体优选被一个或多个膦酸酯官能团或膦酸官能团取代。
根据本发明，通式I的化合物显示至少两个不对称中心，其中至少一个基团R1被一个或多个膦酸酯官能团或膦酸官能团取代。
根据本发明的其他优选实施方案，每个第二个基团R1相互独立地对应于天然存在或非天然存在的氨基酸的侧链，优选对应于具有上至20个碳原子的任选取代的烷基、烯基、烷基芳基、芳基、杂环基或脂环基，且至少一个基团R1表示具有上至20个碳原子的被一个或多个膦酸酯官能团或膦酸官能团取代的任选取代的烷基、烯基、烷基芳基、芳基或脂环基，其中其余基团R1表示氢原子。
根据本发明的其他优选实施方案，每个第三个基团R1相互独立地对应于天然存在或非天然存在的氨基酸的侧链，优选对应于具有上至20个碳原子的任选取代的烷基、烯基、烷基芳基、芳基、杂环基或脂环基，且至少一个基团R1表示具有上至20个碳原子并被一个或多个膦酸酯官能团或膦酸官能团取代的任选取代的烷基、烯基、烷基芳基、芳基或脂环基，其中其余基团R1表示氢原子。
根据本发明的其他优选实施方案，两个、三个或多个相邻的基团R1相互独立地对应于天然存在或非天然存在的氨基酸的侧链，优选对应于具有上至20个碳原子的任选取代的烷基、烯基、烷基芳基、芳基、杂环基或脂环基，且至少一个基团R1表示具有上至20个碳原子并被一个或多个膦酸酯官能团或膦酸官能团取代的任选取代的烷基、烯基、烷基芳基、芳基或脂环基，其中其余基团R1表示氢原子。
根据本发明的其他优选实施方案，每个基团R1相互独立地对应于天然存在或非天然存在的氨基酸的侧链，优选对应于具有上至20个碳原子的任选取代的烷基、烯基、烷基芳基、芳基、杂环基或脂环基，且至少一个基团R1表示具有上至20个碳原子并被一个或多个膦酸酯官能团或膦酸官能团取代的任选取代烷基、烯基、烷基芳基、芳基或脂环基。
根据本发明的其他优选实施方案，一个或多个基团R1相互独立地显示至少一个膦酸酯官能团或膦酸官能团。
根据本发明的其他优选实施方案，适用下述内容：
1.如果通式I的化合物中存在2-8个不对称中心和1-8个具有一个或多个膦酸酯官能团或膦酸官能团的任选取代的基团R1，则具有一个或多个膦酸酯官能团或膦酸官能团的基团的不对称中心数目中至少66％、优选70％、更优选75％、更优选80％、更优选85％、更优选90％、更优选95％、且最优选100％显示R构型。
2.如果通式I的化合物中存在9-36个不对称中心和1-36个具有一个或多个膦酸酯官能团或膦酸官能团的任选取代的基团R1，则具有一个或多个膦酸酯官能团或膦酸官能团的基团的不对称中心数目中至少70％、更优选75％、更优选80％、更优选85％、更优选90％、更优选95％、且最优选100％显示R构型。
根据本发明的可选的优选实施方案，适用下述内容：
1.如果通式I的化合物中存在2-8个不对称中心和1-8个具有一个或多个膦酸酯官能团或膦酸官能团的任选取代的基团R1，则具有一个或多个膦酸酯官能团或膦酸官能团的基团的不对称中心数目中至少66％、优选70％、更优选75％、更优选80％、更优选85％、更优选90％、更优选95％、且最优选100％显示S构型。
2.如果通式I的化合物中存在9-36个不对称中心和1-36个具有一个或多个膦酸酯官能团或膦酸官能团的任选取代的基团R1，则具有一个或多个膦酸酯官能团或膦酸官能团的基团的不对称中心数目中至少70％、更优选75％、更优选80％、更优选85％、更优选90％、更优选95％、且最优选100％显示S构型。
在其他实施方案中，基团R1的数目的最多50％被膦酸酯官能团或膦酸官能团取代，且其余基团R1表示氢原子。
在其他实施方案中，基团R1的数目的最多40％被膦酸酯官能团或膦酸官能团取代，且其余基团R1表示氢原子。
在其他实施方案中，基团R1的数目的最多30％被膦酸酯官能团或膦酸官能团取代，且其余基团R1表示氢原子。
在其他实施方案中，基团R1的数目的最多20％被膦酸酯官能团或膦酸官能团取代，且其余基团R1表示氢原子。
在其他实施方案中，基团R1的数目的最多10％被膦酸酯官能团或膦酸官能团取代，且其余基团R1表示氢原子。
在其他实施方案中，基团R1的数目的最多4％被膦酸酯官能团或膦酸官能团取代，且其余基团R1表示氢原子。
在本发明的其他优选实施方案中，通式I的所有不对称中心(*)均显示相同的构型。
在本发明的其他优选实施方案中，通式I的所有不对称中心(*)均显示S构型。
在本发明的其他优选实施方案中，通式I的所有不对称中心(*)均显示R构型。
此外，公开了包含一种或多种本发明的化合物并任选地包含常规辅料的本发明的组合物。
优选由对映异构纯的单体进行通式I的化合物的合成。在通式I的化合物的合成期间，个别的不对称中心可能由于化学合成条件而以小百分比改变它们先前定义的构型。然而，在合成过程中形成的通式I的化合物的最大百分比是立体异构纯的。而且这些组合物能够实现本发明的目的。
通式I的化合物可以通过基团K和L作为连接基与第二个通式I的化合物相连，其中所述基团如上文所定义。第一个通式I的化合物的不对称中心的构型独立于通过连接基相连的第二个通式I的化合物的不对称中心的构型。因此，例如，第一个通式I的化合物的所有不对称中心可以显示R构型，第二个相连的通式I的化合物的所有不对称中心可显示S构型。例如，第一个通式I的化合物的所有不对称中心也可显示R构型，且第二个相连的通式I的化合物的所有不对称中心可显示R构型。
连接基尤其用于以这样的方式调整两个通式I的化合物之间的距离，使得在具有连接基的两个通式I的化合物与单链RNA或DNA、或双链DNA之间能够通过各自的核碱基而分别产生交互作用。
作为连接基，所有已知的连接基和所有合适的连接基分子都被用于或可用于该目的。例如，这样的连接基可表示任选取代的烷基链、肽、寡核苷酸或由至少三个8-氨基-3，6-二氧杂辛酸单元(eg1单元)组成的低聚物。
原则上，在基团R1上分别被膦酸酯官能团或膦酸官能团取代是导致本发明化合物的细胞渗透性的原因。令人惊讶地，如果取代的基团R1没有存在于每个可能的位置上，也就是说，如果膦酸酯官能团或膦酸官能团各自的数目、和因此本发明化合物的不对称中心的数目减少，则本发明化合物的细胞渗透性分别保持不变或仅最低限度地减少。
在这里，本发明化合物的良好细胞渗透性在活组织中也被保持。在实验中，将青鳉鱼(日本鳉鱼；Oryzias latipes)在已经用荧光染料标记的本发明化合物的溶液中放置两天。然后，将所述鱼转移到新鲜的水中，以便再从胃肠道中洗出没有穿透进胃肠道组织中的本发明的化合物。随后，在不同的天数，在荧光显微镜下研究所述鱼。结果显示，本发明的化合物在青鳉鱼的胃肠道和鳔中均蓄积。通过肠组织切片，还可以检测对鱼的肠壁的穿透。这种情况使得本发明的化合物对于胃肠道疾病比如例如结肠癌、克罗恩病的治疗或对于肥胖的治疗尤其有价值。
被膦酸酯官能团或膦酸官能团分别取代的基团R1的数目和顺序可以按照本发明自由选择。因此，每个、每个第二个、每个第三个、每个第四个、每个第五个、每个第六个、每个第七个、每个第八个、每个第九个或每个第十个基团R1例如可被膦酸酯官能团或膦酸官能团分别取代。膦酸酯官能团或膦酸官能团的分别取代可以是规则的或存在于任何位置。
此外，几个基团R1也可以依次各自被膦酸酯官能团或膦酸官能团取代(相邻排列)。在这里，在通式I的化合物中也可以包含多个这种相邻排列。
然而，例如任何位置的仅仅个别的基团R1可被膦酸酯官能团或膦酸官能团分别取代。
被膦酸酯官能团或膦酸官能团分别取代的个别的随后的基团R1的位置可以是任意的。
对于本发明的化合物，本发明人已评估了仍然具有良好的细胞渗透性、以及令人惊讶的强大作用的新作用原理。
在本发明化合物的体外细胞实验的情况下，对于第一代病毒子核被HI病毒初次感染的宿主细胞(第一次实验)，与未处理的对照相比，表面上只能观察到形成的病毒数目的轻度减少。作为本领域技术人员目前的理解，这种情况将暗示弱的反义效果。
通过标准定量p24-ELISA测定法研究HI病毒的数目，因为形成的病毒蛋白p24的量通常被认为与形成的HI病毒的数目成比例。
可以通过离心从宿主细胞中分离第一代病毒子核的感染的细胞介质(上清液)。在后续实验(继发感染)中，可以用该上清液感染以前未感染的新的宿主细胞，其中不再加入本发明的化合物。之前，将该上清液稀释(例如1∶5000)以将浓度保持在p24测定法的测定范围内。
在后续实验中，将经稀释的上清液、用本发明化合物处理过的宿主细胞和未处理的对照两者分别加至以前未感染过的宿主细胞中。在这里，不再加入本发明的化合物。现在，在第一次试验的经处理宿主细胞的情况下，获得的第二代子核则和的p24测得量强烈减少。与之相反，未处理的对照的上清液出现第二代子核则和p24量的强烈上升。
这种令人惊讶的结果与来自第一代子核的结果是矛盾的。尽管在表面上，第一次试验在活性剂的存在下只获得了微小的作用，但在基本上没有活性剂的情况下，在后续实验中可以看到强大的作用。
这种矛盾只能通过本发明化合物的新作用机理来解决。
图1示意地说明了新作用机理。
在HI病毒初次感染宿主细胞的情况下，HI病毒将其病毒基因组RNA释放到胞质溶胶中。随后，病毒DNA由病毒逆转录酶转录到DNA中，并整合到宿主细胞的基因组中。宿主细胞一旦活化，一方面形成了病毒基团组RNA，另一方面形成了可以通过翻译被解码成病毒蛋白质的病毒mRNA。
如果用本发明的化合物处理宿主细胞，则它们能够渗入细胞而不需要其他辅剂(例如转染试剂)。在具有互补序列的病毒mRNA的存在下，本发明的化合物可以与之相连。作为连接的结果，阻滞了翻译成不同病毒蛋白质。这种现象被称为反义效果(1)。因此，例如，新病毒的形成被中断(情况A)。例如，由于缺少不同的病毒蛋白质，病毒颗粒在从宿主细胞萌芽后的成熟也会受阻。在这种情况下，产生非传染性的病毒(情况B)。无可否认，在p24测定法中，不能区分非传染性的病毒和仍具传染性的病毒。本身强大的反义效应在这种方式中被错误地检查为弱的反义效果。
除了mRNA(经典反义效应)，本发明化合物同时还能令人惊讶地连接到具有HI病毒的互补序列(RNA+病毒)的基因组RNA上(抗基因组效应)(2)。这可以在宿主细胞内和/或在萌芽时发生。
由于病毒的细胞膜主要由宿主的细胞膜组成，但本发明的化合物在病毒萌芽后仍然可以渗透宿主细胞膜，随后连接到病毒基因组RNA的互补序列上(3)。
这些病毒(C和D)仍能感染其他宿主细胞。无可否认，与病毒基因组RNA相连的本发明化合物作为病毒逆转录酶的阻断剂起作用。因此，RNA再也不能转录成DNA，病毒的复制循环在该点中断。
因此，本发明的化合物同时可以与互补的病毒基因组RNA和互补的病毒mRNA相连。在与基因组RNA相连的情况下，本发明的化合物可以再次离开第一宿主细胞，并渗入以前未感染的第二宿主细胞。这导致可以在两代病毒中观察到的令人惊讶的效力。
作为与基因组RNA相连的结果，还可以拮抗潜伏性病毒。例如，目前市场上的HIV药物只能拮抗复制的HI病毒。根据本发明，通过与基因组RNA相连的化合物(比如例如本发明的化合物)和通过阻断病毒复制而保持小的病毒数目的化合物的联合疗法，可以同时拮抗复制的病毒和潜伏性病毒，因此，可以实现在人类有机体中灭绝相应的病毒。
与EP 1157031中描述的立体化学不均一的(non-uniform)化合物相比，本发明的化合物显示优越的反义效应和强大的效力。在两类化合物中，反义效应的强度随着已被用于制备低聚物的单体的数目的增加而上升，也就是说，随着n值的增加而上升。然而，在作用方面，即使明显较短的本发明化合物也明显和令人惊讶地大大长于EP 1157031的立体化学不均一的低聚物。这种性质使得本发明的化合物对于其他应用尤其有价值。
由于本发明的化合物能够结合至互补核酸序列，因此它们对于不同疾病的治疗具有巨大意义。通过这些化合物，可以对抗由不同于有机体的DNA或RNA的存在所致的疾病。例如，可以提及的具体疾病是由病毒(例如HIV、乙型肝炎和丙型肝炎或HPV)引起的。
本发明的化合物还可以对抗由自体mRNA过度表达所致的疾病。作为实例，可以提及各类癌症，例如皮肤癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、白血病或脑瘤。
本发明化合物的相应实验显示，在过度表达的Her2/neu的乳腺癌细胞系MDA453中细胞增殖减少了33％。在该实验中，在细胞培养中将所述细胞系与本发明的化合物温育四天，本发明的化合物呈现互补Her2/neumRNA的匹配序列。互补Her2/neu mRNA的非匹配序列的阴性对照没有显示细胞增殖减少。
在乳腺癌(breast cancer)患者的情况下，减少乳腺癌(mamma carcinomas)中Her2/neu的浓度并联用常规化疗明显提高了存活率(Piccart-Gebhart MJ等人：
Adjuvant(HERA)Trial Study Team.Trastuzumab afteradjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer.N.Engl.J.Med.2005Oct 20；353(16)：1659-1672)。
此外，本发明的化合物可以对抗炎性疾病如哮喘或银屑病、神经学疾病如帕金森病或代谢疾病如胆固醇值上升。
本发明化合物的相应实验涉及胆固醇载体蛋白ApoB100的表达，其显示与只用PBS缓冲液处理的对照组相比，小鼠中ApoB100含量下降41％。同时，观察到ApoB48(负责将胆固醇从结肠运输到肝的另一种胆固醇载体蛋白)减少了32％。ApoB 100和ApoB48的减少导致胆固醇浓度总共减少约25％。在该实验中，在连续三天，每天以25mg/kg的浓度给小鼠静脉内给药一次本发明的化合物，然后在第四天分析小鼠的血液。
在拮抗涉及动脉硬化和胆固醇值上升的疾病方面，尤其是在高危组中，ApoB 100和ApoB48的减少是有价值的。
本发明化合物用于制备预防和/或治疗疾病的药物的用途也是本发明的主题。通常，使用已知和可接受的方式，单独或与任何其他治疗药组合地给药本发明的化合物。例如，给药可以通过下列方式中的一种进行：口服，例如作为锭剂、包衣片剂、丸剂、半固体制剂(semi-solid)、软和硬胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂；肠胃外给药，例如作为可注射的溶液剂；作为栓剂直肠给药；通过吸入给药，例如作为散剂剂型或喷雾剂；透皮或鼻内给药。对于这样的片剂、丸剂、半固体制剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊剂的制备，可以将可用于治疗的产品与药理学惰性的无机或有机药物载体物质混合，例如与乳糖、蔗糖、葡萄糖、明胶、麦芽糖、硅胶、淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐、以及脱脂奶粉等混合。对于软胶囊剂的制备，可以使用药物载体物质如植物油、石油、动物油或合成油、蜡、脂肪、多元醇。对于液体溶液剂和糖浆剂的制备，可以使用药物载体物质如水、醇、盐水溶液、右旋糖水溶液、多元醇、甘油、植物油、石油、动物油或合成油。对于栓剂，可以使用药物载体物质如植物油、石油、动物油或合成油、蜡、脂肪和多元醇。对于气雾剂剂型，可以使用适合该目的的压缩气体如氧气、氮气和二氧化碳。药学上可用的试剂还可以包括用于防腐和稳定的添加剂，乳化剂、甜味剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、用于包衣的添加剂和抗氧化剂。
通过例如文献中描述的方法，将通式II的化合物按照本领域已知的方式(例如L.Christensen，R.Fitzpatrick，B.Gildea，K.H.Petersen，H.F.Hansen，T.Koch，M.Egholm，O.Buchardt，P.E.Nielsen，J.Coull，R.H.Berg，J.Pept.Sci.3，1995，175-183.T.Koch，H.F.Hansen，P.Andersen，T.Larsen，H.G.Batz，K.Otteson，H.J.Pept.Res.49，1997，80-88.F.Bergmann，W.Bannwarth，S.Tam，Tetrahedron Lett.36，1995，6823-6826)反应，可以制备本发明的通式I的化合物。
在通式II的化合物中，
基团R5表示例如氢原子或烯丙基、苄基、乙基或甲基、或可溶或不溶性聚合物。
Pr表示氢原子或可裂解的胺保护基。所述胺保护基必须在核碱基保护基存在下可选择性地裂解。优选地，Pr表示氢原子、氧代氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯保护基，最优选地，Pr是氢原子或Fmoc、Boc、Cbz、Mmt或Bhoc保护基。
E和基团R1如上文所定义。
基团R1所结合的不对称中心(*)可显示R或S构型。
例如，通式II的化合物可以根据下述方法制备。
不对称中心为R构型的通式II的化合物的制备：
反应步骤1：
由S构型的吡嗪离析物(educt)开始，该方法可以按照例如文献(U.
U.Busse，R.Lonsky，R.Hinrichs，Liebigs Ann.Chem.1986，2150-2163；A.Schick，T.Kolter，A.Giannis，K.Sandhoff，Tetrahedron 51，1995，11207-11218)所述进行。
反应步骤2：
例如，该方法可以按照文献(U.
U.Busse，R.Lonsky，R.Hinrichs，Liebigs Ann.Chem.1986，2150-2163)所述进行。
反应步骤3：
在用碱(例如NaHCO3、NH3)从胺的盐酸盐中释放胺后，可以将反应步骤2的产物混合物用于下面的反应。该反应，即还原胺化可以按照文献(G.Haaima，A.Lohse，O.Buchardt，P.E.Nielsen，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.35，1996，No 17，1939-1942)所述进行。作为氰基硼氢化钠的替代，也可以使用其他还原剂，例如氢和催化剂(例如Pd/C)。通过色谱法分离反应产物。
反应步骤4：
该方法可以按照文献(G.Haaima，A.Lohse，O.Buchardt，P.E.Nielsen，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.35，1996，No 17，1939-1942)所述进行。在这里，也可以使用其他偶联试剂代替DCC/DHBT。化合物E-CH2-COOH(例如C(PG)-CH2-COOH、A(PG)-CH2-COOH、G(PG)-CH2-COOH、T-CH2-COOH或J(PG)-CH2-COOH，其中A＝腺嘌呤基，C＝胞嘧啶基，G＝鸟嘌呤基，T＝胸腺嘧啶基，J＝假异胞嘧啶基，PG＝保护基如苄氧羰基(Z)、苄基(Bzl)、乙酰基(Ac)或茴香酰基(An))的制备可以按照文献(S.A.Thomson，J.A.Josey，R.Cadilla，M.D.Gaul，F.C.Hassmann，M.J.Lazzio，A.J.Pipe，K.L.Reed，D.J.Ricca，R.W.Wiether，S.A.Noble，Tetrahedron 51，1995，6179-6194)所述进行。文献(G.Breitpohl，D.W.Will，A.Peymann，E.Uhlmann，Tetrahedron 53，1997，14671-14686；T.Kofoed，H.F.Hansen，H.Orum，T.Koch，J.Peptide Sci.，7，2001，402-412)中还描述了其他可能的保护基。
反应步骤5：
该方法可以按照文献(G.Haaima，A.Lohse，O.Buchardt，P.E.Nielsen，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.35，1996，No 17，1939-1942)所述进行。
为了更简单地描述作为反应步骤5的产物产生的通式II的化合物，使用下列简写：如果反应步骤4中使用例如A(PG)-CH2-COOH，则获得具有不对称中心的相应的通式II的化合物。该化合物在本文通常简写为AR(PG)。在这里，简写A指具有不对称中心的通式II的化合物中的核碱基，上标R指R构型的化合物，简写PG指核碱基的保护基。如果反应步骤4中使用例如苯乙酸，则获得具有不对称中心的通式II的化合物，将其简写为PR。
没有不对称中心的通式II的相应化合物(R1＝H)被简写为与具有不对称中心的通式II的化合物类似，差别在于作为用于核碱基的大写字母和用于构型的上标字母(例如AR)的替代，分别使用小写字母a。例如，没有不对称中心的以PG保护的C作为核碱基的通式II的化合物被简写为c(PG)。
为了制备具有不对称中心为S构型的通式II的化合物，在反应步骤1中使用具有R构型的吡嗪离析物，类似地进行反应步骤1至5。然后，例如获得简写为AS(PG)的通式II的化合物。
通过使通式II的化合物按照本领域已知的方式反应，可以例如通过固相合成来制备本发明的化合物。根据固相合成，将核碱基的保护基裂解，从而获得具有下列简写的通式I的化合物：
例如，只由具有R构型的不对称中心的通式II的化合物制备，并用乙酰基封端的本发明的化合物被简写为Ac-ARGRTRCRGRTRTRTRCRARARCRCR-NH2。
例如，由具有R构型的不对称中心的通式II的化合物和不含不对称中心的通式II的化合物制备，并在最后步骤中用荧光素标记，然后从树脂中裂解为伯酰胺的本发明的化合物被简写为Flu-ARgTRCRGRtTRTRCRaaCRc-NH2。
例如，只由具有S构型的不对称中心的通式II的化合物和L-氨基酸如Boc-ε-(L)-三甲基赖氨酸碘(Boc-ε(L)TML碘)在Boc-Gly-PAM-MBHA树脂上制备，并在最后的步骤中用乙酰基封端，然后从树脂中裂解为伯酰胺的本发明的化合物被简写为Ac-ε(L)TML-ASGSTSCSGSTSTSTSCSASASCSCS-Gly-NH2。
例如，只由具有S构型的不对称中心的通式II的化合物和L-氨基酸如Boc-ε-(L)-三甲基赖氨酸碘(Boc-ε(L)TML碘)在Boc-Gly-PAM-MBHA树脂上制备，并在最后的步骤中用乙酰基封端，然后从树脂中裂解为伯酰胺的本发明的化合物被简写为Ac-ε(L)TML-ε(L)TML-ε(L)TML-ε(L)TML-ASGSTSCSGSTSTSTSCSASASCSCS-Gly-NH2。
例如，由具有R构型的不对称中心的通式II的化合物和不含不对称中心的通式II的化合物从甘氨酸、和从两种氨基酸如4-(二乙氧基-磷酰基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸(Boc-DEPABS)在Boc-Gly-PAM-MBHA树脂上制备，并在最后步骤中用乙酰基封端，然后从树脂中裂解为伯酰胺的本发明的化合物被简写为Ac-(DEPABS)2-Gly-gcgtGRtGRggaagGRcARg-Gly-NH2。
例如，由具有R构型的不对称中心的通式II的化合物和不含不对称中心的通式II的化合物、氨基酸L-赖氨酸(L-Lys)、L-精氨酸(L-Arg)、L-缬氨酸(L-Val)在Boc-Gly-PAM-MBHA树脂上制备，并在最后的步骤中用乙酰基封端，然后从树脂中裂解为伯酰胺的本发明的化合物被简写为Ac-(L-Lys)-(L-Lys)-(L-Lys)-(L-Arg)-(L-Lys)-(L-Val)-agctCRcTRcgcccTRtGRc-Gly-NH2。
例如，由具有R构型的不对称中心的通式II的化合物、不含不对称中心的通式II的化合物，和从氨基酸Boc-ε-(L)-三甲基赖氨酸碘(Boc-ε(L)TML碘)和螯合剂1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸三叔丁酯(DOTA)在Boc-Gly-PAM-MBHA树脂上制备，然后从树脂中裂解为伯酰胺的本发明的化合物被简写为DOTA-ε(L)TML-CRaGRtTRaGRgGRtTRaGR-Gly-NH2。
实施例
实施例1：(2R，5S)-2-(2-(二乙氧基-磷酰基)乙基)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-5-异丙基吡嗪的制备
在氩气下，将0.52mol(S)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪溶于400ml无水THF并冷却到-78℃。在搅拌下，缓慢滴加200ml 2.7M丁基锂溶液(在庚烷中)(0.54mol)。随后，在搅拌过程中缓慢滴加0.52mol(2-溴乙基)膦酸二乙酯在300ml无水THF中的溶液，并将混合物在-78℃再搅拌3h。然后，缓慢加入11.7ml(约0.2mol)无水乙酸。使反应混合物缓慢暖至室温。除去溶剂，将残余物溶于600ml二乙醚中并用200ml水洗涤。水相再用二乙醚萃取三次，每次100ml。合并的醚相用MgSO4干燥，过滤并在真空中除去溶剂。将残余物溶于二乙醚和己烷的混合物(1∶10)中并用硅胶床过滤。之后，先用二乙醚和己烷(1∶5)将其洗脱。
收率：约70％黄色液体。
1H-NMR(CDCl3)：0.71，1.04(d，6H，CH(CH3)2)，1.33(t，6H，P(O)(OCH2CH3)2)，1.68-2.25(m，4H，CHCH2CH2P)，3.65，3.67(s，6H，OCH3)，4.02(m，1H)，4.10-4.20(m，4H，P(O)(OCH2CH3)2)。
实施例2：(2R，5S)-2-(8-(二苄氧基-磷酰基)辛基)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-5-异丙基吡嗪的制备
与实施例1的制备方法相似，从(S)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪和二苄基-(8-溴辛基)膦酸酯开始制备(2R，5S)-2-(8-二苄氧基磷酰基)辛基)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-5-异丙基吡嗪。
实施例3：(2S，5R)-2-(4-(二环己氧基-磷酰基)丁-2-烯基)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-5-异丙基吡嗪的制备
与实施例1的方法相似，由(R)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪和二环己基-(4-溴-丁-2-烯基)膦酸酯开始制备(2S，5R)-2-(4-(二环己基氧基-磷酰基)丁-2-烯基)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-5-异丙基吡嗪。
实施例4：(2R)-2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-氨基-4-(二乙氧基-磷酰基)丁酸甲酯的制备
将0.38mol(2R，5S)-2-(2-(二乙氧基-磷酰基)乙基)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-5-异丙基吡嗪溶于400ml二乙醚中。向该溶液中加入1150ml1N盐酸水溶液。在60min后，反应完成并除去乙醚。如果要储存产物，也可以在真空中完全除去水。如果产物要立即再反应，通过旋转蒸发器除去约一半水，然后用氨溶液将反应混合物的pH值调节到8-9。用二氯甲烷将碱溶液萃取六次，其中控制pH值并每次任选校正。将二氯甲烷相合并，用MgSO4干燥，并在真空中除去溶剂。将所得黄色油立即用于后面的反应即还原胺化。
将黄色的油(假设完全反应)溶于600ml甲醇并冷却到0℃。随后，加入0.76mol N-Boc-氨基乙醛。在0℃搅拌30min后，首先加入0.90mol无水乙酸，然后加入0.40mol氰基硼氢化钠。将反应混合物在0℃搅拌，直到气体完全产生，然后通过旋转蒸发器除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(约600ml)，然后用饱和碳酸氢钠溶液(约200ml)洗涤一次并用饱和氯化钠溶液(约100ml)洗涤一次。有机相用MgSO4干燥并过滤。随后，在真空中除去溶剂。
通过SPE，在充满硅胶的玻璃料上进行进一步纯化。首先用己烷和乙酸乙酯的混合物(1∶1)洗脱杂质和不需要的产物，然后用纯乙酸乙酯洗脱。通过用在二氯甲烷中的10％甲醇萃取，最后获得需要的产物。
在除去溶剂后，获得作为黄色粘稠油的约75％产物。
1H-NMR(CDCl3)：1.35(t，6H，P(O)(OCH2CH3)2)，1.47(s，9H，C(CH3)3)；1.8-2.0(m，4H，CHCH2CH2P，)，2.5-2.6，2.75-2.85，3.0-3.4(m，4H，NCH2CH2N)，3.75(s，3H，OCH3)，4.0-4.2(m，4H，P(O)(OCH2CH3)2)。
实施例5：(2R)-2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-氨基-10-(二苄氧基-磷酰基)癸酸甲酯的制备
与实施例4的方法相似，由(2R，5S)-2-(8-(二苄氧基-磷酰基)辛基)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-5-异丙基吡嗪开始制备(2R)-2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-氨基-10-(二苄氧基-磷酰基)-癸酸甲酯。
实施例6：(2S)-2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-氨基-6-(二环己氧基-磷酰基)己-4-烯酸甲酯的制备
与实施例4的方法相似，由(2S，5R)-2-(4-(二环己氧基-磷酰基)-丁-2-烯基)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-5-异丙基吡嗪开始制备(2S)-2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-氨基-6-(二环己氧基-磷酰基)-己-4-烯酸甲酯。
实施例7：(R)-2-([2-{N4-苄氧羰基胞嘧啶-1-基}-乙酰基]-[2-叔丁氧羰基氨基乙基]-氨基)-4-(二乙氧基-磷酰基)丁酸甲酯的制备
向30.96mmol 4-N-(苄氧羰基)-胞嘧啶-1-基-乙酸和30.96mmol 3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪(DHBT-OH)在100ml无水DMF中的搅拌溶液中加入32.51mmol二环己基碳二亚胺，并将该溶液在40℃搅拌1h。随后，加入23.84mmol(2R)-2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-氨基-4-(二乙氧基-磷酰基)丁酸甲酯并在40℃搅拌。通过HPLC监测反应，反应在3天后完成。
通过过滤将溶液与不溶性部分分离，并在真空中除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷并在冰箱中贮存过夜。在该过程中，沉淀出更多的二环己基脲，将其通过过滤分离。滤液用稀碳酸氢钠溶液(1/3饱和碳酸氢钠溶液，2/3水)洗涤两次或三次，用稀硫酸氢钾溶液(1/3饱和硫酸氢钾溶液，2/3水)洗涤一次或两次，用MgSO4干燥并通过旋转蒸发器浓缩。通过溶于乙酸乙酯并在冰箱中贮存过夜进一步纯化，随后通过过滤分离更多任选沉淀的二环己基脲并再次除去溶剂。然后将粗产物溶于二氯甲烷(分别为5ml/3g粗产物)，再用二乙醚(分别为25ml/3g粗产物)和己烷(分别为5ml/3g粗产物)沉淀。除去带有杂质的溶剂并将产物真空干燥。
收率：约65％亮黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)：1.32(t，6H，P(O)(OCH2CH3)2)；1.44(s，9H，C(CH3)3)；1.75-2.45(m，4H，CHCH2CH2P)；3.2-3.85(m，4H，NCH2CH2N)；3.73(s，3H，OCH3)；4.07(m，4H，P(O)(OCH2CH3)2)；4.28(m，1H，NCHC(O))；4.42/4.99(2d，2H，NCH2C(O))；5.22(s，2H，OCH2Ph)；5.56(t，br，1H，C(O)NHCH2)；7.25(d，1H，CCH＝CHN)；7.38(s，5H，Ph)；7.55(d，1H，CCH＝CHN)。
实施例8：(R)-2-([2-{N4-苄氧羰基氨基-胞嘧啶-1-基}-乙酰基]-[2-叔丁氧羰基氨基-乙基]-氨基)-4-(二乙氧基磷酰基)丁酸的制备
将19.1mmol(R)-2-([2-{N4-苄氧羰基胞嘧啶-1-基}-乙酰基]-[2-叔丁氧羰基氨基-乙基]-氨基)-4-(二乙氧基-磷酰基)丁酸甲酯溶于80ml THF和水(2∶3)中并冷却到0℃。向该溶液中滴加48ml 1 M氢氧化锂溶液(pH～9)。通过DC监测反应进程(10％甲醇的二氯甲烷溶液)。在反应完成后，将反应溶液用130ml水和氯化钠溶液稀释并用二氯甲烷(200ml)萃取一次。水相用2M硫酸氢钾溶液调节至pH值2-3，并用二氯甲烷萃取几次。因此，控制pH值并任选反复校正。合并的有机相用MgSO4干燥，并在真空中除去溶剂。如果必要，可以用二乙醚从二氯甲烷中将粗产物再沉淀。最后，通过冷冻干燥来干燥粗产物。
收率：约80％黄白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.21(t，6H，P(O)(OCH2CH3)2)；1.39(s，9H，C(CH3)3)；1.70-2.30(m，4H，CHCH2CH2P)；2.90-3.60(m，4H，NCH2CH2N)；3.93-4.02(m，4H，P(O)(OCH2CH3)2)；4.25(m，1H，NCHC(O))；4.50-4.83(m，2H，NCH2C(O))；5.19(s，2H，OCH2Ph)；6.88(m，br，1H，C(O)NHCH2)；7.02(d，1H，CCH＝CHN)；7.31-7.41(m，5H，Ph)；7.97(d，1H，CCH＝CHN)。
实施例9：其他通式II的化合物的制备
通过与实施例7和8中描述相似的合成，其中除了C(Z)-CH2-COOH，还分别使用其他Z保护的、苄基保护的(Bzl)、茴香酰基(An)保护的或乙酰基(Ac)保护的组分，和未保护的核碱基乙酸组分如A(Z)-CH2-COOH、A(An)-CH2-COOH、A(Bzl)-CH2-COOH或G(Z)-CH2-COOH、G(Ac)-CH2-COOH、C(An)-CH2-COOH、C(Bzl)-CH2-COOH、J(Z)-CH2-COOH、J(Bzl)-CH2-COOH、J(An)-CH2-COOH或T-CH2-COOH(A＝腺嘌呤基，C＝胞嘧啶基，G＝鸟嘌呤基，T＝胸腺嘧啶基，J＝假异胞嘧啶基)以及苯乙酸来制备其他本发明通式II的化合物。
AR(Z)：
1H-NMR(CH3OH-d4)：1.20(t，6H，P(O)(OCH2CH3)2)；1.34(s，9H，C(CH3)3)；1.70-2.30(m，4H，CHCH2CH2P)；3.00-3.80(m，4H，NCH2CH2N)；3.93-4.02(m，4H，P(O)(OCH2CH3)2)；4.10(m，1H，NCHC(O))；5.18(s，2H，OCH2Ph)；5.20-5.40(m，2H，NCH2C(O))；7.15-7.40(m，5H，Ph)；8.14(s，1H，N＝CHN)；8.46(s，1H，N＝CHN)。
AR(Bzl)：
1H-NMR(DMSO-d6)：1.21(t，6H，P(O)(OCH2CH3)2)，1.40(s，9H，C(CH3)3)；1.70-2.20(m，4H，CHCH2CH2P，)，2.90-3.75(m，4H，NCH2CH2N)；3.90-4.10(m，4H，P(O)(OCH2CH3)2)；4.22(m，1H，NCHC(O))；5.25-5.45(m，2H，NCH2C(O))；6.96(m，br，1H，C(O)NHCH2)；7.50-8.10(m，5H，Ph)；8.42(s，1H，N＝CHN)；8.69(s，1H，N＝CHN)。
AR(An)：
1H-NMR(DMSO-d6)：1.21(t，6H，P(O)(OCH2CH3)2)；1.41(s，9H，C(CH3)3)；1.70-2.20(m，4H，CHCH2CH2P)；2.90-3.750(m，4H，NCH2CH2N)；3.86(s，3H，OCH3)；3.90-4.10(m，4H，P(O)(OCH2CH3)2)；4.22(m，1H，NCHC(O))；5.25-5.45(m，2H，NCH2C(O))；6.96(m，br，1H，C(O)NHCH2)；7.08(d，2H，Ph)；8.05(d，2H，Ph)；8.42(s，1H，N＝CHN)；8.69(s，1H，N＝CHN)。
JR(Z)：
1H-NMR(DMSO-d6)：1.32(t，6H，P(O)(OCH2CH3)2)，1.42(s，9H，C(CH3)3)；1.60-2.50(m，4H，CHCH2CH2P，)，3.10-3.55(m，4H，NCH2CH2N)；3.65-3.90(m，2H，NCH2C(O))；4.00-4.15(m，4H，P(O)(OCH2CH3)2)；4.20(m，1H，NCHC(O))；5.24(s，2H，OCH2Ph)；6.80(m，br，1H，C(O)NHCH2)；7.27(d，1H，C＝CHN)；7.30-7.50(m，5H，Ph)。
JR(An)：
1H-NMR(DMSO-d6)：1.22(t，6H，P(O)(OCH2CH3)2)；1.38(s，9H，C(CH3)3)；1.65-2.25(m，4H，CHCH2CH2P)；2.80-3.70(m，4H，NCH2CH2N)；2.80-3.70(m，2H，CCH2C(O))；3.84(s，3H，OCH3)；3.90-4.05(m，4H，P(O)(OCH2CH3)2)；4.17(m，1H，NCHC(O))；6.81(m，br，1H，C(O)NHCH2)；7.05(d，2H，Ph)；7.70(s，1H，NCH＝C)；8.07(d，2H，Ph)。
GR(Z)：
1H-NMR(DMSO-d6)：1.18(t，6H，P(O)(OCH2CH3)2)，1.37(s，9H，C(CH3)3)；1.70-2.30(m，4H，CHCH2CH2P，)，2.95-3.70(m，4H，NCH2CH2N)；3.90-4.10(m，4H，P(O)(OCH2CH3)2)；4.20(m，1H，NCHC(O))；4.85-5.20(m，2H，NCH2C(O))；5.269(s，2H，OCH2Ph)；6.95(m，br，1H，C(O)NHCH2)；7.30-7.50(m，5H，Ph)；7.85(s，1H，N＝CHN)。
GR(Ac)：
1H-NMR(DMSO-d6)：1.20(t，6H，P(O)(OCH2CH3)2)；1.41(s，9H，C(CH3)3)；1.70-2.18(m，4H，CHCH2CH2P)；2.20(s，3H，CH3C(O))；2.90-3.60(m，4H，NCH2CH2N)；3.90-4.10(m，4H，P(O)(OCH2CH3)2)；4.22(m，1H，NCHC(O))；4.91-5.22(m，2H，NCH2C(O))；7.00(m，br，1H，C(O)NHCH2)；7.88(s，1H，N＝CH-N)；。
CR(Bzl)：
1H-NMR(DMSO-d6)：1.21(t，6H，P(O)(OCH2CH3)2)；1.40(s，9H，C(CH3)3)；1.70-2.30(m，4H，CHCH2CH2P)；3.20-3.60(m，4H，NCH2CH2N)；3.93-4.02(m，4H，P(O)(OCH2CH3)2)；4.28(m，1H，NCHC(O))；4.50-4.83(m，2H，NCH2C(O))；6.90(m，br，1H，C(O)NHCH2)；7.33(d，1H，CCH＝CHN)；7.50-7.55(m，2H，Ph)；7.62(d，1H，CCH＝CHN)；8.00-8.10(m，3H，Ph)。
CR(An)：
1H-NMR(DMSO-d6)：1.22(t，6H，P(O)(OCH2CH3)2)；1.39(s，9H，C(CH3)3)；1.65-2.10(m，4H，CHCH2CH2P)；3.20-3.60(m，4H，NCH2CH2N)；3.84(s，3H，OCH3)；3.85-4.05(m，4H，P(O)(OCH2CH3)2)；4.25(m，1H，NCHC(O))；4.50-4.95(m，2H，NCH2C(O))；6.90(m，br，1H，C(O)NHCH2)；7.04(d，2H，Ph)；7.30(d，1H，CCH＝CHN)；8.00(d，1H，CCH＝CHN)；8.03(d，2H，Ph)。
TR：
1H-NMR(DMSO-d6)：1.22(t，6H，P(O)(OCH2CH3)2)；1.39(s，9H，C(CH3)3)；1.65-2.20(m，4H，CHCH2CH2P)；1.75(s，3H，C＝CCH3)；2.90-3.50(m，4H，NCH2CH2N)；3.90-4.10(m，4H，P(O)(OCH2CH3)2)；4.18(m，1H，NCHC(O))；4.45-4.65(m，2H，NCH2C(O))；6.86(m，br，1H，C(O)NHCH2)；7.37(s，1H，NCH＝C)。
PR：
1H-NMR(DMSO-d6)：1.20(t，6H，P(O)(OCH2CH3)2)；1.38(s，9H，C(CH3)3)；1.46-2.30(m，4H，CHCH2CH2P)；3.00-3.45(m，4H，NCH2CH2N)；3.50-3.75(m，2H，CCH2C(O))；3.80-4.00(m，4H，P(O)(OCH2CH3)2)；4.22(m，1H，NCHC(O))；7.10-7.30(m，5H，Ph)。
实施例10：不对称中心为S构型的其他通式II的化合物的制备：
用于具有R构型的通式II的化合物的制备方法同样适用于制备具有S构型的相应的通式II的化合物。在这里，在实施例1描述的合成中使用(R)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪作为原料，与所述相似地进行下述合成。
Js(Z)：
1H-NMR(DMSO-d6)：1.32(t，6H，P(O)(OCH2CH3)2)，1.42(s，9H，C(CH3)3)；1.60-2.50(m，4H，CHCH2CH2P，)，3.10-3.55(m，4H，NCH2CH2N)；3.65-3.90(m，2H，NCH2C(O))；4.00-4.15(m，4H，P(O)(OCH2CH3)2)；4.20(m，1H，NCHC(O))；5.24(s，2H，OCH2Ph)；6.80(m，br，1H，C(O)NHCH2)；7.27(d，1H，C＝CHN)；7.30-7.50(m，5H，Ph)。
实施例11：本发明化合物的通用合成说明：
通过固相肽合成依次连接具有不对称中心的相应的通式II的化合物和/或没有不对称中心的相应的通式II的化合物和/或氨基酸和/或氨基酸衍生物和/或荧光标记，制备本发明的化合物。
在这里，适用下述合成方案：
步骤1：将10mg树脂(Boc-Gly-PAM-MBHA树脂，0.54mmol/g)在二氯甲烷中预溶胀3h。
步骤2：开始合成周期：用二氯甲烷洗涤4次。
步骤3：通过与TFA和间甲酚(95∶5)反应裂解Boc基团。反应期：每次2×3min。
步骤4：用二氯甲烷洗涤5次。
步骤5：用NMP洗涤5次。
步骤6：用3.8当量HATU和9当量在NMM中的NMP和吡啶(2∶1)溶液将4当量通式II的相应被保护的化合物、或相应被保护的氨基酸分别预活化1min。
步骤7：使通式II的活化的被保护的化合物、或相应的被保护的氨基酸分别与固体反应(1.偶联；时间：30min)。
步骤8：用NMP洗涤4次。
步骤9：用二氯甲烷洗涤1次。
步骤10：重复步骤6-8(2.偶联)。
步骤11：用茚三酮检查偶联的效率(Kaiser’s试验；如果Kaiser’s试验显示阳性结果，则必需用通式II的相应被保护的化合物重复步骤6-8)。
步骤12：在阴性Kaiser’s试验后，用Ac2O、NMP和吡啶的溶液(1∶15∶25)将反应序列封端两次，每次4min。
步骤13：用NMP洗涤5次。
步骤14：重复合成周期(步骤2-13)直到与最后的相应被保护的通式II的化合物偶联。随后，任选重复合成周期(步骤2-13)直到与最后的相应被保护的氨基酸偶联。
步骤15：在分别偶联通式II的最后的相应被保护的化合物、或相应的被保护的氨基酸后，运行步骤2-5以最后裂解Boc基团并运行步骤12和13(没有预先的Kaiser’s试验)以最后封端。
步骤16：用二氯甲烷洗涤5次。
步骤17：为了干燥：用二乙醚洗涤5次。
得到在羧酸末端与树脂结合的通式I的化合物。
从树脂中裂解本发明的化合物：
将含有本发明化合物的树脂在氨水溶液(NH3在H2O中的重量百分数为28-30)中在60℃搅拌20h。随后将裂解的树脂过滤，将滤液真空浓缩并干燥。通过制备HPLC，在RP-C18柱上用甲醇和水纯化粗产物。得到作为无色固体的本发明化合物，收率为约50％。通过MALDI-TOF表征本发明化合物的分子量。
实施例12：具有连接基的本发明化合物的通用合成说明：
通过固相肽合成依次分别连接通式II的化合物、或可商购的未保护或Z-保护的没有不对称中心的通式II的化合物、或氨基酸以及合适的连接基单体，来制备具有连接基的本发明的化合物。
合成方案：
步骤1：将10mg树脂(Boc-Gly-PAM-MBHA树脂，0.54mmol/g)在二氯甲烷中预溶胀3h。
步骤2：开始合成周期：用二氯甲烷洗涤4次。
步骤3：通过与TFA和间甲酚(95∶5)反应裂解Boc基团。反应期：每次2×3min。
步骤4：用二氯甲烷洗涤5次。
步骤5：用NMP洗涤5次。
步骤6：用3.8当量HATU和9当量NMM的NMP和吡啶(2∶1)溶液将4当量相应被保护的通式II的化合物、或相应的被保护的氨基酸分别预活化1min。
步骤7：使活化的被保护的通式II的化合物、或相应的被保护的氨基酸分别与固体反应(1.偶联；时间：30min)。
步骤8：用NMP洗涤4次。
步骤9：用二氯甲烷洗涤1次。
步骤10：重复步骤6-8(2.偶联)。
步骤11：用茚三酮检查偶联的效率(Kaiser’s试验；如果Kaiser’s试验显示阳性结果，则必需用通式II的相应被保护的化合物重复步骤6-8)。
步骤12：在阴性Kaiser’s试验后，用Ac2O、NMP和吡啶的溶液(1∶15∶25)将反应序列封端两次，每次4min。
步骤13：用NMP洗涤5次。
步骤14：重复合成周期(步骤2-13)直到偶联连接基eg1(8-氨基-2，6-二氧杂辛酸)。
步骤15：连接基的偶联：用二氯甲烷洗涤4次。
步骤16：通过与TFA和间甲酚(95∶5)反应裂解Boc基团。反应期：每次2×3min。
步骤17：用二氯甲烷洗涤5次。
步骤18：用NMP洗涤5次。
步骤19：用3.8当量HATU和9当量NMM在NMP和吡啶(2∶1)中的溶液将4当量eg1预活化1min。
步骤20：使活化的连接基与固相进行反应(1.偶联；时间：30min)。
步骤21：用NMP洗涤4次。
步骤22：用二氯甲烷洗涤1次。
步骤23：重复步骤19-21(2.偶联)。
步骤24：用茚三酮检查偶联的效率(Kaiser’s试验；如果Kaiser’s试验显示阳性结果，则必需重复步骤19-21)。
步骤25：在阴性Kaiser’s试验后，用Ac2O、NMP和吡啶的溶液(1∶15∶25)封端两次，每次4min。
步骤26：用NMP洗涤5次。
步骤27：将合成步骤(步骤15-26)重复2次得到(eg1)3。
步骤28：重复合成周期(步骤2-13)直到与最后的相应被保护的通式II的化合物偶联。随后，任选地重复合成周期(步骤2-13)直到与最后的相应被保护的氨基酸偶联。
步骤29：在分别偶联最后的相应被保护的通式II的化合物、或相应的被保护的氨基酸后，进行步骤2-5以最后裂解Boc基团并进行步骤12和13(没有预先的Kaiser’s试验)用于最后封端。
步骤30：用二氯甲烷洗涤5次。
步骤31：为了干燥：用二乙醚洗涤5次。
得到在羧酸末端与树脂结合的通式I的化合物。
从树脂中裂解本发明的化合物：
将含有本发明化合物的树脂在氨水溶液(NH3在H2O中的重量百分数为28-30)中在60℃搅拌20h。然后将裂解的树脂通过过滤进行分离，将滤液真空浓缩并干燥。通过制备HPLC，在RP-C18柱上用甲醇和水纯化粗产物。获得作为无色固体的具有连接基的本发明化合物，收率为50％。通过MALDI-TOF表征本发明化合物的分子量。
实施例13：序列的其他实例
通过进行实施例11或12的通用合成说明制备本发明的其他化合物：
Ac-ε(L)TML-ARTRCRCRTRTRCRCRARGRTRGRGRTRCR-OH
Ac-ε(L)TML-CRCRCRTRCRARCRTRTRGRARTRTRTRAR-OH
Ac-ε(L)TML-ARtCRgTRcTRaARGGRtCRaGR-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-CRgTRTGRaARcARcGRcCRaTR-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-ARtCRaGRaGRgARgCRtTRgGR-Gly-NH2
Ac-TRCRGRCRTRGRCRCRARARARGRARGRTR-OH
Ac-ε(L)TML-TRCRGRCRTRGRCRCRARARARGRARGRTR-ε(L)TML-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-tCRgCRcGRcCRaARaGRaGRt-Gly-NH2
FLu-ε(L)TML-tCRgCRtGRcCRaARaGRaGRt-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-cCRtGRtCRtCRtCRaGRtARc-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-GRtCRtCRtCRaGRtARcARaTR-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-GRCRTRCRCRTRCRGRCRCRCRTRTRGRCR-ε(L)TML-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-GRCRTRCRCRTRCRGRCRCRTRTRTRGRCR-ε(L)TML-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-ARGRCRTRCRCRTRCRGRCRCRCRTRTRGRCR-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-ε(L)TML-ε(L)TML-ε(L)TML-tCRaCRcARtGRgTRgGRcGRaCR-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-ε(L)TML-ε(L)TML-ε(L)TML-aGRcTRcCRtCRgCRcCRtTRgCR-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-ε(L)TML-ε(L)TML-ε(L)TML-tGRgTRcGRgGRgTRaGRcGRgCR-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-ε(L)TML-ε(L)TML-ε(L)TML-cTRgCRaCRgCRtGRcCRgTRcCR-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-ε(L)TML-ε(L)TML-ε(L)TML-gTRtCRtGRcTRgGRtARgTRgGR-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-CRTRTRCRGRCRARCRTRCRAR-ε(L)TML-Gly-NH2
Ac-cTRtCRgCRaCRtCRa-ε(L)TML-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-cTRtCRgCRaCRtCRa-eg1-eg1-eg1-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-ε(L)TML-ε(L)TML-ε(L)TML-cTRtCRgCRaCRtCRa-eg1-eg1-eg1-tJStJS-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-ε(L)TML-ε(L)TML-ε(L)TML-cTRtCRgCRaCRtCRa-eg1-eg1-eg1-tJRtJR-Gly-NH2
Ac-GRCRTRGRCRCRARARARGRARGRTR-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-tcgcTRGRCRCRARARARgagt-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-ε(L)TML-ε(L)TML-ε(L)TML-TRCRGRctgccaaagARGRTR-ε(L)TML-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-tcgctgccaaagARGRTR-ε(L)TML-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-TRCRGRctgccaaagagt-ε(L)TML-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-ε(L)TML-ε(L)TML-TRCRgctgCRCRaaagaGRTR-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-TRcgCRtgCRcaARagARgt-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-ε(L)TML-TRcgctgcCRaaagagRTR-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-tcgctgCRCRaaagagt-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-tcgcTRgccaaARgagt-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-TRcgctgccaaagagTR-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-tcgctgccaaagagTR-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-TRcgctgccaaagagt-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-tcgctgccARaagagt-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-gGRcTRcCRcARaARgARtCRtTR-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-TRcGRgARgCRcARgCRcCRcTRt-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-GRtARtTRcARgTRgTRgARtGRa-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-gCRtARtTRaCRcTRtARaCRcCR-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-gCRaARaTRtCRtTRaTRtCRcCR-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-ARaARtCRaGRgGRtTRaGRgTR-Gly-NH2
Flu-ε(L)TML-ARaARtCRaGRgGRtTRaGRgTR-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-cGRcCRtTRaTRcCRgTRaGRcCR-Gly-NH2
Flu-ε(L)TML-cGRcCRtTRaTRcCRgTRaGRcCR-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-CRgTRgTRcTRgTRgTRtGRtARg-Gly-NH2
Ac-ε(L)TML-cARcGRtARtGRcTRtCRgTRcTR-Gly-NH2
Ac-(ε(L)TML)4-tARtTRaCRtTRcTRgGRgCRtGR-Gly-NH2
LiRho-(ε(L)TML)4-tARtTRaCRtTRcTRgGRgCRtGR-Gly-NH2
LiRho＝丽丝胺罗丹明B(磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B))
Ac-(ε(L)TML)4-cTRcTRtGRaTRaARaTRtTRgAR-Gly-NH2
LiRho-(ε(L)TML)4-cTRcTRtGRaTRaARaTRtTRgAR-Gly-NH2
Ac-(ε(L)TML)4-tGRgTRgARaARtTRgCRtGRcCR-Gly-NH2
LiRho-(ε(L)TML)4-tGRgTRgARaARtTRgCRtGRcCR-Gly-NH2
Ac-(ε(L)TML)4-gARgCRtCRtTRcGRtCRgCRtGR-Gly-NH2
LiRho-(ε(L)TML)4-gARgCRtCRtTRcGRtCRgCRtGR-Gly-NH2
Ac-(ε(L)TML)4-cTRcCRaTRtARtCRaTRtCRtCR-Gly-NH2
LiRho-(ε(L)TML)4-cTRcCRaTRtARtCRaTRtCRtCR-Gly-NH2
Ac-(ε(L)TML)4-cCRcTRgGRtGRtGRtARgTRtCR-Gly-NH2
LiRho-(ε(L)TML)4-cCRcTRgGRtGRtGRtARgTRtCR-Gly-NH2
Ac-(ε(L)TML)4-ARgCRtcctcGRcCRcTRtGRc-Gly-NH2
TxRed-(ε(L)TML)4-ARgCRtcctcGRcCRcTRtGRc-Gly-NH2
TxRed＝德克萨斯红(磺酰罗丹明101)
Ac-(ε(L)TML)4-ARgCRtCRcTRcGRcCRcTRtgc-Gly-NH2
TxRed-(ε(L)TML)4-ARgCRtCRcTRcGRcCRcTRtgc-Gly-NH2
Ac-((L)Lys))4-GRtARtTRcARgtgtgARtGRa-Gly-NH2
Ac-(ε(L)TML)4-GRtARtTRcARgtgtgARtGRa-Gly-NH2
Ac-(ε(L)TML)4-gtatTRcARgtgtgARtGRa-Gly-NH2
Ac-(ε(L)TML)4-cGRcCRtTRatccgTRaGRcCR-Gly-NH2
Ac-(L-Lys)4-gCRtARtTRcccttARaCRcCR-Gly-NH2
TxRed-(L-Lys)4-gCRtARtTRaccttARaCRcCR-Gly-NH2
Ac-(L-Lys)-(L-Lys)-(L-Lys)-(L-Arg)-(L-Lys)-(L-Val)-gCRtARtTRaccttARaCRcCR-Gly-NH2
TxRed-(L-Lys)-(L-Lys)-(L-Lys)-(L-Arg)-(L-Lys)-(L-Val)-gCRtARtTRaccttARaCRcCR-Gly-NH2
Ac-(ε(L)TML)4-gCRtARtTRaccttARaCRcCR-Gly-NH2
TxRed-(ε(L)TML)4-gCRtARtTRaccttARaCRcCR-Gly-NH2
Ac-(ε(L)TML)4-acttGRaARttcgtARtCRc-Gly-NH2
Ac-(L-Lys)-(L-Lys)-(L-Lys)-(L-Arg)-(L-Lys)-(L-Val)-acttGRaARttcgtARtCRc-Gly-NH2
Ac-(ε(L)TML)4-acttGRaattcRtARtCRc-Gly-NH2
Ac-(L-Lys)-(L-Lys)-(L-Lys)-(L-Arg)-(L-Lys)-(L-Val)-acttGRaattcgtARtCRc-Gly-NH2
Ac-(ε(L)TML)4-gtgtARTARcacggARaTRa-Gly-NH2
Flu-(ε(L)TML)4-gtgtARtARcacggARaTRa-Gly-NH2
Ac-(L-Lys)-(L-Lys)-(L-Lys)-(L-Arg)-(L-Lys)-(L-Val)-gtgtARtARcacggARaTRa-Gly-NH2
Flu-(L-Lys)-(L-Lys)-(L-Lys)-(L-Arg)-(L-Lys)-(L-Val)-gtgtARtARcacggARaTRa-Gly-NH2
Ac-(ε(L)TML)4-gtgtARtacacggARaTRa-Gly-NH2
Flu-(ε(L)TML)4-gtgtARtacacggARaTRa-Gly-NH2
Ac-(ε(L)TML)4-ctgcTRgCRtgctgCRtGRc-Gly-NH2
Ac-(L-Lys)-(L-Lys)-(L-Lys)-(L-Arg)-(L-Lys)-(L-Val)-ctgcTRgCRtgctgCRtGRc-Gly-NH2
Ac-(ε(L)TML)4-ctgcTRgctgctgCRtGRc-Gly-NH2
Ac-(L-Lys)-(L-Lys)-(L-Lys)-(L-Arg)-(L-Lys)-(L-Val)-ctgcTRgctgctgCRtGRc-Gly-NH2
Ac-(ε(L)TML)4-agctCRcTRcggtaGRgTRc-Gly-NH2
Ac-(L-Lys)-(L-Lys)-(L-Lys)-(L-Arg)-(L-Lys)-(L-Val)-agctCRcTRcggtaGRgTRc-Gly-NH2
Ac-(ε(L)TML)4-agctCRctcggtaGRgTRc-Gly-NH2
Ac-(L-Lys)-(L-Lys)-(L-Lys)-(L-Arg)-(L-Lys)-(L-Val)-agctCRctcggtaGRgTRc-Gly-NH2
Ac-gtccCRtGRaagatGRtCRa-Gly-NH2
Ac-(ε(L)TML)4-gtccCRtGRaagatGRtCRa-Gly-NH2
Ac-gtatTRcARgtgtgARtGRa-Gly-NH2
Ac-(ε(L)TML)4-gtatTRcARgtgtgARtGRa-Gly-NH2
Ac-gtcgCRtGRtctccGRcTRt-Gly-NH2
Ac-(ε(L)TML)4-gtcgCRtGRtctccGRcTRt-Gly-NH2
Ac-(ε(L)TML)4-ctccARtGRgtgctCRaCRt-Gly-NH2
Ac-(DEPABS)2-Gly-ctccARtGRgtgctCRaCRt-Gly-NH2
Ac-(ε(L)TML)4-ggctCRcCRaaagaTRcTRt-Gly-NH2
Ac-(DEPAB S)2-Gly-ggctCRcCRaaagaTRcTRt-Gly-NH2
Ac-(ε(L)TML)4-tcggARgCRcagccCRcTRt-Gly-NH2
Ac-(DEPAB S)2-Gly-tcggARgCRcagccCRcTRt-Gly-NH2
Ac-(ε(L)TML)4-tcccARgCRgtgcgCRcARt-Gly-NH2
Ac-(DEPABS)2-Gly-tcccARgCRgtgcgCRcARt-Gly-NH2
Ac-(ε(L)TML)4-catcCRcARgcctcCRgTRt-Gly-NH2
Ac-(DEPAB S)2-Gly-catcCRcARgcctcCRgTRt-Gly-NH2
Ac-(ε(L)TML)4-gtcgCRtGRtctccGRcTRt-Gly-NH2
Ac-(DEPABS)2-Gly-gtcgCRtGRtctccGRcTRt-Gly-NH2
Ac-(L-Lys)-(L-Lys)-(L-Lys)-(L-Arg)-(L-Lys)-(L-Val)-gtcgCRtGRtctccGRcTRt-Gly-NH2
Ac-(L-Lys)-(L-Lys)-(L-Lys)-(L-Arg)-(L-Lys)-(L-Val)-ctgcTRgCRtgctgCRtGRc-Gly-NH2
Ac-(DEPABS)2-Gly-ctgcTRgCRtggctgCRtGRc-Gly-NH2
Ac-L-Lys)-(L-Lys)-(L-Lys)-(L-Arg)-(L-Lys)-(L-Val)-agctCRcTRcgcccTRtGRc-Gly-NH2
Ac-(DEPAB S)2-Gly-agctCRcTRcgcccTRtGRc-Gly-NH2
Ac-(L-Lys)-(L-Lys)-(L-Lys)-(L-Arg)-(L-Lys)-(L-Val)-gcgtGRtGRggaagGRcARg-Gly-NH2
Ac-(DEPAB S)2-Gly-gcgtGRtGRggaagGRcARg-Gly-NH2
DOTA-ε(L)TML-CRaGRtTRaGRgGRtTRaGR-Gly-NH2
实施例14：本发明的化合物与立体化学不均一的低聚物相比的更强的反义效应
用PBS缓冲液将长期用菌株HIV-1-NL4-3感染的H9细胞洗涤两次以除去已经产生的病毒。在不同的浓度下，分别使用或不用本发明的化合物或利托那韦，在96-孔板内，在200μ1培养基中温育该细胞，104个细胞/孔，4个孔/样品。在温育5天后，从4个孔中各取出40μl细胞悬浮液并用40μl Nonidet P-40灭活。
根据维也纳应用微生物学研究所(Institute for Applied Microbiology)的标准方法，通过定量ELISA测定法(Sandwich-ELISA-Biotin-Strepavidin-HRP)确定抗原p24GAG的量。使用具有已知量p24的样品作为标准来研究标准校正曲线。
在这里，在具有序列TCGCTGCCAAAGAGT-NH2的立体化学不均一的低聚物的情况下，与未处理的样品相比，可以观察到p24的量减少了21％。具有TRARGRARGRCRTRTRCRCR-NH2序列的本发明的较短化合物显示36％的更多减少。
实施例15：对抗两代HIV子核的效力
将人CD4+T-淋巴细胞(M8166)与本发明的化合物预温育24小时，随后用HIV感染(初次感染)。
在6天后，通过离心从细胞中分离包含新形成的HI病毒的上清液。在必要时稀释该上清液，以使在后续感染(继发感染)过程中得到在可根据标准方法测量的范围内(约1∶5.000)的HIV增殖。随后，用来自稀释的上清液的HIV进行感染未感染的细胞(M8166)，在又过6天后，通过定量p24ELISA测试法测量p24的量。
在该实验中，使用具有有效HIV序列(匹配)的本发明的化合物，所述化合物由于其序列而能够与HIV RNA结合。此外，使用其序列对HIV RNA的结合不显示匹配的本发明化合物(不匹配)。将在继发感染后由定量p24ELISA测试法所得的测量值与来自未使用本发明化合物的阳性对照的所得测量值相关，并将结果总结于下表。
然而，在继发感染后，在两个最高使用浓度，可以检测到对于具有HIV序列的本发明的化合物的p24浓度明显减少。
实施例16：本发明化合物在具有靶序列的细胞内的蓄积
本发明化合物令人惊讶地在分别具有互补DNA或RNA序列的细胞中强烈蓄积。
在相应的实验中，用荧光素(Flu)标记具有HIV序列并能与互补DNA或RNA序列分别结合的本发明的化合物。将HIV感染一次的人类CD4+T-l淋巴细胞(M8166)和未感染的人类CD4+T-淋巴细胞(M8166)与这些标记过的本发明的化合物温育。
各细胞的FACS分析显示，在HIV感染的细胞内，即分别存在互补DNA或RNA序列的地方，具有HIV序列的本发明化合物显示明显更高的蓄积。
在图2中，使用本发明化合物Flu-εTML-TRCRGRCRTRGRCRCRARARARGRARGRTR-Gly-NH2给出相应结果。
实施例17：本发明不同化合物的细胞渗透性比较
使用与实施例16相同的实验方案，比较在各不对称中心具有取代基团R1的本发明的化合物的细胞渗透性和在各第二个不对称中心的基团R1被氢原子代替的本发明的化合物的细胞渗透性。
各细胞的FACS分析显示，在两组本发明的化合物之间不存在细胞渗透性方面的差异。
在图3中，使用本发明的化合物Flu-εTML-TRCRGRCRTRGRCRCRARARARGRARGRTR-Gly-NH2给出相应的结果。
在图4中，使用本发明的化合物Flu-εTML-tCRgCRtGRcCRaARaGRaGRt-Gly-NH2给出相应的结果。
实施例18：在青鳉鱼的胃肠道和鳔组织中检查本发明的化合物
将青鳉鱼在100μM本发明的化合物TxRed-(εTML)4-ARGCRTCRCTRCGRCCRCTRTGCGly-NH2的溶液中保存两天，然后将它们转移到淡水中。随后，在第1天、以及在转移到新鲜水中后的第2天和第5天，在荧光显微镜下研究本发明的化合物的分布。图片显示即使在5天后，仍能在胃肠道中检测到本发明的化合物。
图5显示相应的荧光显微镜照片。
实施例19：通过用本发明的化合物进行静脉内处理来减少小鼠体内的胆固醇、ApoB100和ApoB48
本发明的化合物Ac-(εTML)4-gtatTRcARgtgtgARtGRa-Gly-NH2显示靶序列ApoB 100的匹配序列，研究其在小鼠中的药理学效力。注射纯PBS缓冲液作为阴性对照。在这里，在连续三天内，每天向小鼠静脉内给药一次0.1ml三种不同浓度(25mg/kg、12.5mg/kg、6.25mg/kg)的本发明的有效化合物(溶于PBS缓冲液中)或对照缓冲液。在第四天后，从小鼠中采集血液样品并研究它们的胆固醇、ApoB100和ApoB48含量。下表的值显示胆固醇和ApoB100的浓度与只用PBS处理的小鼠的关系。
结果证明小鼠血液中的胆固醇、ApoB100和ApoB48的明显和浓度依赖性的减少。
实施例20：本发明的化合物对抗癌症的效力
本发明化合物Ac-εTML-TRcGRgARgCRcARgCRcCRcTRt-Gly-NH2显示靶序列Her2/neu的匹配序列，研究其对过度表达的Her2/neu的细胞系MDA453的增殖抑制作用。使用不显示靶序列Her2/neu的匹配序列的本发明化合物Ac-εTML-cGRcCRtTRaTRcCRgTRaGRcCR-Gly-NH2、以及未处理的MDA453对照细胞作为阴性对照。
在第一天，将5000至10000个MDA453细胞接种到96孔板中。在第二天，以1μM的浓度分别各自加入本发明的匹配序列或本发明的对照序列。在第3、4和5天，改变细胞培养基并分别用包含1μM浓度的本发明化合物的新鲜培养基替代。通过碘化丙啶确定单孔内的DNA含量，以说明增殖抑制作用。
Claims (24)
1.式I的化合物，
其中
n表示7-35的整数，
每个E相互独立地表示氢原子、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂环、任选地被保护基取代的核碱基、或DNA嵌入剂，
每个R1相互独立地表示氢原子或天然存在或非天然存在的氨基酸的侧链、或具有上至20个碳原子的任选取代的烷基、烯基、烷基芳基、芳基、杂环基或脂环基，其中所述具有上至20个碳原子的任选取代的烷基、烯基、烷基芳基、芳基、杂环基或脂环基中的至少一个被一个或多个膦酸酯官能团或膦酸官能团取代，
K表示式-NR2R3、
-NR2(CO)R3或-NR2(CS)R3的基团，其中R2、R3和R4相互独立地表示氢原子、烷基、氨基保护基、报道分子配体、荧光标记、嵌入剂、螯合剂、氨基酸、肽、蛋白质、碳水化合物、脂质、甾族化合物、脂肪酸、寡核苷酸、量子点、FRET猝灭剂(荧光共振能量转移猝灭剂)或在水中可溶或不溶的聚合物，其中上述各基团可任选地被取代，
L表示式-NR5R6、-NR5(CO)R6、-NR5(CS)R6、-OR7或-SR7的基团，其中R5和R6相互独立地表示氢原子、烷基、报道分子配体、荧光标记、嵌入剂、螯合剂、氨基酸、氨基酸酰胺、肽、肽酰胺、蛋白质、碳水化合物、脂质、甾族化合物、脂肪酸、寡核苷酸、量子点、FRET猝灭剂(荧光共振能量转移猝灭剂)或在水中可溶或不溶的聚合物，其中上述各基团可任选地被取代，且其中R7表示氢原子、烷基、报道分子配体、荧光标记、嵌入剂、螯合剂、氨基酸、氨基酸酰胺、肽、肽酰胺、蛋白质、碳水化合物、脂质、甾族化合物、脂肪酸、寡核苷酸、量子点、FRET猝灭剂或在水中可溶或不溶的聚合物，其中上述各基团可任选地被取代，
其中式I的化合物具有至少两个不对称中心。
2.权利要求1的化合物，其中至少两个基团R1不表示氢原子，且式I的化合物具有至少两个不对称中心。
3.前述权利要求之一的化合物，其中每个第二个基团R1相互独立地表示具有上至20个碳原子的任选取代的烷基、烯基、烷基芳基、芳基或脂环基，且其余基团R1表示氢原子。
4.权利要求1-2之一的化合物，其中每个第三个基团R1相互独立地表示具有上至20个碳原子的任选取代的烷基、烯基、烷基芳基、芳基或脂环基，且其余基团R1表示氢原子。
5.前述权利要求之一的化合物，其中两个、三个或多个相邻的基团R1相互独立地表示具有上至20个碳原子的任选取代的烷基、烯基、烷基芳基、芳基或脂环基，且其余基团R1表示氢原子。
6.权利要求1-2之一的化合物，其中每个R1相互独立地表示具有上至20个碳原子的任选取代的烷基、烯基、烷基芳基、芳基或脂环基。
7.前述权利要求之一的化合物，其中一个或多个基团R1相互独立地具有膦酸酯官能团或膦酸官能团。
8.前述权利要求之一的化合物，其中所有不对称中心均具有相同的构型。
9.前述权利要求之一的化合物，其中所有不对称中心均具有(S)构型。
10.权利要求1-8的化合物，其中所有不对称中心均具有(R)构型。
11.前述权利要求之一的化合物，其中每个基团R1相互独立地具有一个或多个膦酸酯官能团或膦酸官能团，其中所述膦酸酯官能团具有式-P(＝O)(OV)2或-P(＝O)(OV)(OH)，其中每个V相互独立地表示具有上至20个碳原子的未取代的烷基、烯基、烷基芳基、芳基或脂环基。
12.权利要求11的化合物，其中每个V相互独立地表示甲基、乙基、环己基或苄基。
13.化合物，其包含权利要求1-12之一的至少两个化合物，它们通过连接基相互结合。
14.权利要求13的化合物，其中所述连接基表示烷基链、肽、寡核苷酸、或由至少三个8-氨基-3，6-二氧杂辛酸单元组成的低聚物。
15.组合物，其包含前述权利要求之一的至少一种化合物。
16.药物组合物，其包含权利要求1-15之一的至少一种化合物或组合物，并任选地包含至少一种载体、溶剂或其他药用辅料。
17.权利要求1-15之一的化合物或组合物或者权利要求16的药物组合物用于制备治疗病毒性疾病、癌症、炎性疾病、神经学疾病、胃肠道疾病或代谢疾病的药物的用途。
18.权利要求1-15之一的化合物或组合物或者权利要求16的药物组合物用于治疗病毒性疾病、癌症、炎性疾病、神经学疾病、胃肠道疾病或代谢疾病的用途。
19.权利要求17或18的用途，其用于治疗HIV、艾滋病或肝炎。
20.权利要求17或18的用途，其用于治疗皮肤癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、白血病或脑瘤。
21.权利要求17或18的用途，其用于治疗哮喘或银屑病。
22.权利要求17或18的用途，其用于治疗帕金森病。
23.权利要求17或18的用途，其用于治疗结肠癌、克罗恩病或肥胖。
24.权利要求17或18的用途，其用于治疗与血液中增加的胆固醇浓度相关的疾病。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090729 |