CN101484430A - 茶氨酸衍生物、其用途及其制备方法 - Google Patents

茶氨酸衍生物、其用途及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供化合物(1)，包括包含茶氨酸和/或类似茶氨酸的部分的肽。这些化合物可以提供茶氨酸生理效应和/或提供提高的贮存稳定性。还提供了通过使茶氨酸或其衍生物与至少一种氨基酸或其衍生物反应而制备式(1)化合物的方法，式(1)中所有定义如权利要求1。

Description

茶氨酸衍生物、其用途及其制备方法
发明技术领域
本发明涉及氨基酸茶氨酸的衍生物。本发明还涉及这类化合物在药物组合物、化妆品组合物和食物组合物中的用途及它们的制备方法。
发明背景
能够增强人体精神和身体方面的食物和饮料产品正在日益流行。尤其，产生增强的精神敏度状态的产品是特别有商业价值的。
茶氨酸是植物界中唯一在茶(Camellia sinensis)中发现的一种氨基酸。已经发现，茶氨酸对人的身体和精神具有许多有益的作用。例如，据报道，茶氨酸刺激哺乳动物大脑中α-波并为个体提供放松而机敏的感觉。这些生理作用在特定剂量水平下是特别明显的。例如，公布为WO 2006/061097的国际专利申请(Unilever PLC等)描述了消费品组合物，其包含特定水平的茶氨酸和咖啡因，并显示为消费该组合物的个体提供在专心、精神集中和/或机敏方面的显著改善。公布为EP 1 393 726 A的欧洲专利申请(Taiyo Kagaku KK)也公开了含有茶氨酸的用于提高精神集中的组合物。
尽管茶相对富含茶氨酸，但事实上，茶氨酸仅占茶植物材料中可提取茶固体的约1％重量。因此，已经开发了合成的茶氨酸(例如，由Tayio Kagaku生产的SuntheanineTM)以满足越来越多的对茶氨酸水平提高的产品的需求。而且，茶氨酸在水溶液中不稳定，并且容易水解，特别是在低pH下。因此，需要配制者将非常高水平的茶氨酸包括在其产品中，以确保产品在整个产品贮存期间保持功效。
因此，我们已经认识到，存在对可以提供茶氨酸的生理效应和/或提供提高的贮存稳定性的新分子的需求。我们已经发现，该目的可以通过提供包含茶氨酸和/或类似茶氨酸的部分的化合物而得到满足。
定义
氨基酸侧链
氨基酸符合通式(B)：
Figure A200780025344D00061
本文使用的术语“氨基酸侧链”指由式(B)中基团R′代表的氨基酸部分。
茶氨酸
茶氨酸是具有谷氨酰胺侧链的氨基酸，其中侧链上的酰胺基是乙基取代的。因此，茶氨酸也称为N-γ-乙基谷氨酰胺或5-N-乙基谷氨酰胺，具有式(A)：
Figure A200780025344D00062
天然存在的形式是L-茶氨酸(N-γ-乙基-L-谷氨酰胺)，其中手性中心(即，式(A)中由*表示的α-碳)具有(S)-立体化学。然而，除非另有说明，本文使用的术语茶氨酸包括L-茶氨酸、D-茶氨酸(即，其中手性中心具有(R)-立体化学)及其混合物。L-茶氨酸是优选的，因为它被认为具有最高的生物活性。
＂茶氨酸残基＂是指符合式(C)的部分
X1、X2和X3
基团X1在本文用来表示一般的烷基，并选自直链、环状或支链烷基及其衍生物。这样的衍生物包括具有杂原子的烷基，例如羟基烷基、具有胺官能度的烷基和/或具有羧基官能度的烷基。优选的烷基是C1-C8烷基。例如，烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、环戊基、己基、环己基、庚基或辛基。
基团X2在本文用来表示一般的烯基，并选自直链、环状或支链烯基及其衍生物。这样的衍生物包括具有杂原子的烯基，例如羟基烯基、具有胺官能度的烯基和/或具有羧基官能度的烯基。优选的烯基是C2-C8烯基。例如，烯基可以是乙烯基、丙烯基、异烯丙基、丁烯基、叔丁烯基、戊烯基、环戊烯基、己烯基、环己烯基、庚烯基或辛烯基。术语烯基还包括二烯基和更高不饱和水平。
基团X3在本文用来表示一般的芳基，并选自芳香基团及其衍生物。这样的衍生物包括具有杂原子的芳基，例如羟基芳基、具有胺官能度的芳基和/或具有羧基官能度的芳基。优选的芳基是C6-C12芳基。例如，芳基可以是苯基、烷基苯基、苄基、烷基苄基或萘基。
肽
本文使用的术语“肽”指包含由至少一个肽键结合的两个或多个氨基酸残基的化合物。
发明概述
在第一个方面，本发明提供了通式(1)的化合物：
Figure A200780025344D00071
其中
R1、R2和R3各自独立选自H、C(O)X和C(O)OX，其中对于R1、R2和R3的每一个，X独立选自H、X1、X2和X3；
R4是氨基酸或其衍生物的侧链；且
Y1、Y2和Y3各自独立选自C＝O和
Figure A200780025344D00081
其中Q和Q′各自独立选自O、N和S，并且n是1或2。
通式(1)化合物可以提供茶氨酸的生理效应和/或提供提高的贮存稳定性。
另一方面，本发明提供一种化合物，其是包含至少两个茶氨酸残基的肽。
这样的肽可以提供茶氨酸的生理效应和/或提供提高的贮存稳定性。
在另一方面，本发明提供了包含本发明化合物的组合物。这些组合物优选适合将所述化合物以药物、化妆品或食品递送至个体。
在另一方面，本发明提供了本发明化合物或组合物作为药剂的用途或在制备药剂中的用途。尤其，本发明化合物可以被施用至个体以提供在专心、精神集中和/或机敏方面的显著改善；和/或提供睡眠质量方面的显著改善；和/或提供在创造力方面的显著改善；和/或保持或改善免疫系统的性能；和/或改善消化；和/或管理体重；和/或减少精神紧张；和/或治疗行为障碍；和/或治疗月经前期综合征；和/或治疗头痛和/或偏头痛。
在另一方面，本发明提供了用于生产本发明化合物的方法。该方法包括使茶氨酸或其衍生物与至少一种氨基酸或其衍生物反应的步骤。该方法实现了制备本发明化合物相对简单的途径，并利用容易获得的原材料，即氨基酸及其衍生物。
详细描述
化合物
本发明提供了通式(1)的化合物：
Figure A200780025344D00082
这些化合物含有茶氨酸残基，尽管所述残基可以经不稳定基团取代，所述不稳定基团在体内容易转化生成茶氨酸残基结构。因此R1和R2各自独立选自H、C(O)X和C(O)OX，其中对于R1和R2的每一个，X独立选自H、X1、X2和X3；并且Y1和Y2各自独立选自C＝O和
Figure A200780025344D00091
其中Q和Q′各自独立选自O、N和S，并且n是1或2。
本发明还包括可以在体内重排生成式(1)化合物的化合物。例如，茶氨酸侧链的酰胺基团可以通过肟基团的贝克曼重排而生成。
式(1)还应该被理解为包括其中任何官能团的盐形式。
在优选实施方案中，茶氨酸残基未经取代，并且所述化合物具有式(2)：
Figure A200780025344D00092
式(1)和/或(2)化合物的茶氨酸残基通过环结构与第二氨基酸残基偶联，以使R4是氨基酸或其衍生物的侧链。优选地，R4是选自下述的氨基酸的侧链：茶氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、羟基赖氨酸、组氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、色氨酸、甲状腺素、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、原缬氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、谷氨酸及其衍生物。
适合的氨基酸衍生物优选为其中氨基酸侧链经不稳定基团取代的氨基酸衍生物，所述不稳定基团容易在体内转化生成氨基酸。
尤其，氨基酸侧链上的任何胺基可以经选自C(O)X和C(O)OX的官能度取代，其中X选自H、X1、X2和X3。可选择地或额外地，氨基酸侧链上的任何胺基可以被
Figure A200780025344D00093
替代，其中Q和Q′各自独立选自O、N和S，并且n是1或2。
类似地，第二氨基酸残基的骨架也可以经不稳定基团取代。因此，R3选自H、C(O)X和C(O)OX，其中X选自H、X1、X2和X3；并且Y3选自C＝O和其中Q和Q′各自独立选自O、N和S，并且n是1或2。
在优选实施方案中，第二氨基酸残基也是茶氨酸残基或其衍生物，以使R4是茶氨酸或其衍生物的侧链并具有式(3)：
其中R5选自H、C(O)X和C(O)OX，其中X是X1、X2或X3；并且Y4选自C＝O和其中Q和Q′各自独立选自O、N和S，并且n是1或2。
在优选实施方案中，为了使化合物的类似茶氨酸的性质最大化，它是茶氨酸的二聚体并具有式(4)：
在式(1)至(4)的化合物中，手性中心(上式(1)中所示的*)可以是(S)、(R)或其组合。但是优选地，两个手性中心都具有(S)-立体化学。
本发明还提供一种化合物，其是包含至少两个茶氨酸残基的肽。这样的肽可以提供茶氨酸的生理效应和/或提供提高的贮存稳定性。
为了使所述肽的类似茶氨酸的性质最大化，优选的是，化合物包含以所述化合物重量计至少50％的茶氨酸残基、更优选至少75％的茶氨酸残基和最优选90至100％的茶氨酸残基。在优选实施方案中，所述肽是茶氨酸的二聚体，最优选是符合式(4)的二聚体。
还优选地，所述肽中存在的茶氨酸残基的至少50％是L-茶氨酸残基(即，在式(C)中标记*的手性中心周围保持L-茶氨酸的立体化学)，更优选至少75％，最优选95至100％。
组合物
本发明化合物可以以基本上纯的形式使用，或者可以构成组合物的部分。这些组合物优选适合以例如药物组合物或化妆品组合物的形式将所述化合物施用至个体。优选的给药模式是口服，所以优选的是，组合物是可食用的，最优选作为食品例如饮料。
包括在组合物中的本发明化合物的有效量将取决于所述组合物的确切性质和所述组合物提供的预期益处。但是通常，组合物包含所述组合物重量的0.000001至50％、优选0.0001至20％、更优选0.001至10％、和最优选0.01至5％的量的化合物。
组合物优选包含可以衍生自茶的其他活性组分(尽管，这样的活性组分不需要确实是从茶衍生的)。因此，组合物优选包含选自下述的组分：咖啡因、儿茶素、茶黄素、茶玉红精(thearubigen)、茶氨酸、GABA(γ-氨基丁酸)及其混合物。
药物组合物和化妆品组合物
本发明的药物组合物和化妆品组合物可以适合任何给药形式，包括口服、局部和/或静脉内给药。组合物的形式可以，尤其，是片剂、丸剂、锭剂、糊剂、洗剂、凝胶、乳膏、液体(包括乳剂)、喷雾剂(包括气溶胶喷雾剂)、泡沫剂或粉剂。
药物组合物或化妆品组合物包含药学上可接受的媒介物，所述媒介物可以用作稀释剂、分散剂或载体用于组合物中本发明的化合物。所述媒介物可以是含水或无水的。
当存在水时，水的量可以是组合物重量的5至99％、优选20至70％、最佳40至70％。
除了水以外，媒介物中还可以包括相对挥发性溶剂。最优选的是一元C1-C3链烷醇。所述链烷醇包括乙醇、甲醇和异丙醇。
媒介物中还可以包括润肤材料。所述润肤材料可以是硅油和/或合成酯的形式。
媒介物中还可以使用多元醇类型的湿润剂。典型的多元醇包括甘油、聚烷撑二醇和更优选烷撑多元醇及其衍生物。
增稠剂也可以用作媒介物的部分，糖、增塑剂、抗氧化剂、螯合剂、缓冲剂、着色剂、颜料、遮光剂、表面活性剂、推进剂、芳香剂和/或香料也可以用作媒介物的部分。
优选的化妆品组合物是适用于人类皮肤那些，并优选除了本发明化合物外还包括皮肤有益剂。适合的皮肤有益剂包括抗衰老剂、减皱纹剂、皮肤增白剂、抗痤疮剂、防晒剂和降脂剂。这些皮肤有益剂的实例包括α-羟酸、β-羟酸、多羟基酸、氢醌、叔丁基氢醌、维生素B和C及其衍生物、微粒化金属氧化物、类视黄醇、桦木酸、香草酸、尿囊素、胎盘提取物、氢化乳糖、间苯二酚衍生物及其混合物。
食物组合物
特别优选的组合物形式是食品形式，因为这允许方便和令人愉快的消费本发明化合物。食物组合物可以是例如人造黄油、低脂涂抹品、糖食产品(例如巧克力)、冰淇淋、调味品(dressing)、蛋黄酱、沙司(sauce)、烘培产品、起酥油或乳酪。但是，特别优选的是，食物组合物是饮料。
食物可以是干燥的并含有组合物重量的小于40％、优选小于25％、更优选1至15％的水。或者，食物可以是基本上水性的，并含有组合物重量的至少40％、优选至少50％、更优选65至99.9％的水。
食物优选包含营养素，所述营养素包括碳水化合物、蛋白质、脂肪、维生素、矿物质及其混合物。食物可以是低热量的(例如，每100g组合物含有少于100kCal的能含量)或者可以具有高热量(例如，每100g组合物含有超过100kCal、优选150至1000kCal的能含量)。
食物还可以含有盐、芳香剂、着色剂、防腐剂、抗氧化剂及其混合物。
当食物组合物是饮料时，其通常包含饮料重量的至少85％、更优选至少90％、最佳95至99.9％的水。优选地，饮料是基于咖啡的饮料、基于茶的饮料和/或基于可可的饮料。
饮料的pH可以例如是2.5至8，优选3至6，更优选3.5至5。
最优选的饮料是茶，并包含茶衍生的固体，例如儿茶素、茶黄素、茶玉红精(thearubigen)及其混合物。茶固体可以例如占饮料重量的0.005至3％、更优选饮料重量的0.01至2％、最优选0.05至1％。
化合物或组合物的用途
本发明化合物和组合物可以用于提供与茶氨酸相关的任何益处。尤其，化合物和/或组合物可以用作药剂或用于生产药剂，以提供下述益处的至少一种：
-改善专心、精神集中和/或机敏；
-改善睡眠质量；
-改善创造力；
-改善免疫系统；
-改善消化；
-管理体重；
-减少精神紧张；
-治疗行为障碍；
-治疗月经前期综合征；
-治疗头痛和/或偏头痛。
例如，化合物或组合物可在为个体提供这些益处的至少一种的方法中使用，所述方法包括为个体施用所述化合物或组合物。优选地，化合物和/或组合物被口服施用。
化合物的制备
本发明化合物可以通过任何适合的方法制备。然而，制备所述化合物的优选方法包括使茶氨酸或其衍生物与至少一种氨基酸或其衍生物反应的步骤。
适合地，反应包括茶氨酸的氨基酸骨架与至少一种氨基酸的偶联。因此，优选的是，反应包括在茶氨酸或其衍生物与至少一种氨基酸或其衍生物之间生成至少一个肽键。更优选地，反应包括在茶氨酸或其衍生物与至少一种氨基酸或其衍生物之间生成两个肽键。肽键可以例如通过氨基酸氨基对茶氨酸末端羰基的亲核攻击和茶氨酸氨基对氨基酸羰基的亲核攻击而生成。
肽键的生成可以例如通过使茶氨酸和氨基酸的混合物在含有二氧化硅催化剂的有机溶剂中加热至高温(170至200℃)来实现，如在V.A.Basiuk等，Synthesis-Stuttgart，1992，5，pp.449-451中所描述的。然而，为了避免如此苛刻的反应条件，优选的是，茶氨酸和/或氨基酸的末端羰基被活化。适合的活化方法是本领域技术人员熟知的，并通常包括用例如酰基氯、酐、酯等来替代羧酸官能度的OH基团。因此，用于该方法的茶氨酸或其衍生物优选符合式(6)：
Figure A200780025344D00141
其中R6选自Cl、OC(O)X、OX、OC(NX)NHX′、OC(CH2)OX、OC(O)OX、OP(O)Ph2、OP+(X)(X′)X＂、OP(O)(OX)OX′、N(X)N(X′)X＂和N3，并且其中X、X′和X＂各自独立选自H、X1、X2或X3。
为了制备式(1)化合物，所述方法优选包括方案(I)所示反应：
Figure A200780025344D00142
其中R7选自Cl、OC(O)X、OX、OC(NX)NHX′、OC(CH2)OX、OC(O)OX、OP(O)Ph2、OP+(X)(X′)X＂、OP(O)(OX)OX′、N(X)N(X′)X＂和N3，并且其中X、X′和X＂各自独立选自H、X1、X2或X3。
生成肽键的亲核取代在高pH下被促进，因此，优选的是，茶氨酸或其衍生物与至少一种氨基酸或其衍生物的反应在8至14、更优选10至12的pH下发生。
实施例
实施例1
该实施例说明本发明化合物(N-乙基-3-[5-(2-乙基氨甲酰基-乙基)-3，6-二氧-哌嗪-2-基]-丙酰胺；参见式(4))的制备。
L-茶氨酸(5g)(SuntheanineTM)在干MeOH(50ml)中成浆体。然后在5分钟内滴加5.145g Cl2SO(在滴加中途，所有固体溶解形成澄清无色溶液)，得到的溶液在20℃保持12小时，以允许方案(II)所示反应发生：
Figure A200780025344D00151
然后，真空去除MeOH、SO2和HCl以剩下稠的澄清油，向其中添加干MeOH(50ml)。然后，通过添加MeONa来升高pH，同时通过间歇点样至湿指示剂试纸上来测试pH。添加3.17g MeONa后，pH升至>11，这导致方案(III)中所示的反应：
Figure A200780025344D00152
得到的溶液在20℃保持12小时，以允许方案(IV)所示反应发生：
Figure A200780025344D00161
然后过滤得到的混悬液以除去NaCl，滤液经受真空以除去MeOH。产物为白色固体。
产物在下述条件下用LC-MS(与质谱偶联的液相色谱)分析：
柱：Phenomonex Gemini 5μ C18 110A 150mm x 2.00mm
溶剂：A：0.1％甲酸/水
      B：0.1％甲酸/乙腈
流速：0.2ml/分钟
柱温：30℃
终止时间：25分钟
溶剂梯度：
时间(分钟)        ％A      ％B
0                 80       20
10                99       1
11                0        100
14                0        100
15                99       1
质谱仪检测：
m/z 175.6的选择离子记录为茶氨酸。
m/z 313.5处的选择离子记录为茶氨酸二聚体。
结果显示，产物不含茶氨酸(茶氨酸保留时间＝3.7min)并具有保留时间约7.4min的新特征峰。
产物在MeOD-d4中的高分辨质子NMR谱示于图1。
实施例2
该实施例说明实施例1中制备的茶氨酸二聚体(N-乙基-3-[5-(2-乙基氨甲酰基-乙基)-3，6-二氧-哌嗪-2-基]-丙酰胺)比茶氨酸更好的稳定性。
0.05M柠檬酸盐缓冲液(pH4.0)在20.3℃制备。向该缓冲液添加5.35mM茶氨酸和2.675mM茶氨酸二聚体。得到的溶液在92℃保持两周，定期取小样用于HPLC分析。结果示于表1：
表1
 
贮存时间(小时) 剩余的茶氨酸(mM) 剩余的茶氨酸二聚体(mM)              
0.0 5.35 2.68
2.5 4.83 2.75
17.5 2.54 2.80
26.3 1.83 2.78
42.0 0.81 2.99
50.0 0.05 3.31
121.3 0.04 3.36
137.3 0.03 3.38
145.8 0.02 3.51
161.6 0.01 3.54
170.2 0.01 3.59
185.8 0.01 3.63
193.3 0.01 3.80
茶氨酸二聚体浓度随时间略微增加是由于水从容器逐渐蒸发，所述容器在实验过程中不能完全密封。然而，根据表1数据，显然茶氨酸二聚体比茶氨酸稳定得多。

Claims (19)

1.一种式(1)的化合物：
Figure A200780025344C00021
其中
R1、R2和R3各自独立选自H、C(O)X和C(O)OX，其中对于R1、R2和R3的每一个，X独立选自
H，
直链、环状或支链烷基及其衍生物，
直链、环状或支链烯基及其衍生物，和
芳香基团及其衍生物；
R4是氨基酸或其衍生物的侧链；且
Y1、Y2和Y3各自独立选自C＝O和
Figure A200780025344C00022
其中Q和Q′各自独立选自O、N和S，并且n是1或2。
2.权利要求1的化合物，其中Y1、Y2和Y3是C＝O。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1、R2和R3是H。
4.前述任一项权利要求的化合物，其中R4是选自下述的氨基酸的侧链：茶氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、羟基赖氨酸、组氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、色氨酸、甲状腺素、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、原缬氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、谷氨酸及其衍生物。
5.权利要求4的化合物，其中R4是茶氨酸或其衍生物的侧链。
6.权利要求5的化合物，其中R4是茶氨酸的侧链。
7.权利要求6的化合物，其是茶氨酸二聚体。
8.一种化合物，其是包含至少两个茶氨酸残基的肽。
9.权利要求8的化合物，其包括至少50％重量、更优选至少75％的茶氨酸残基。
10.一种药物组合物或化妆品组合物，其包含前述权利要求任一项的化合物和药学可接受的载体。
11.一种食物组合物，其包含权利要求1至9任一项的化合物。
12.权利要求11的食物组合物，其是饮料、优选基于茶的饮料。
13.权利要求10至12任一项的组合物，其中所述化合物以所述组合物重量0.000001至50％的量存在。
14.权利要求1至9任一项的化合物或权利要求10至13任一项的组合物的用途，所述用途为提供专心、精神集中和/或机敏方面的显著改善；和/或提供睡眠质量方面的显著改善；和/或提供在创造力方面的显著改善；和/或保持或改善免疫系统的性能；和/或改善消化；和/或管理体重；和/或减少精神紧张；和/或治疗行为障碍；和/或治疗月经前期综合征；和/或治疗头痛和/或偏头痛。
15.一种方法，其用于：
-改善个体的专心、精神集中和/或机敏；和/或
-改善个体的睡眠质量；和/或
-改善个体的创造力；和/或
-改善个体的免疫系统；和/或
-改善个体的消化；和/或
-管理个体的体重；和/或
-减少个体的精神紧张；和/或
-治疗个体的行为障碍；和/或
-治疗个体的月经前期综合征；和/或
-治疗个体的头痛和/或偏头痛；
所述方法包括为个体施用权利要求1至9任一项的化合物或权利要求10至13任一项的组合物。
16.一种用于制备权利要求1至9任一项的化合物的方法，该方法包括使茶氨酸或其衍生物与至少一种氨基酸或其衍生物反应的步骤。
17.权利要求16的方法，其中所述茶氨酸或其衍生物具有式(6)：
Figure A200780025344C00041
其中R6选自Cl、OC(O)X、OX、OC(NX)NHX′、OC(CH2)OX、OC(O)OX、OP(O)Ph2、OP+(X)(X′)X＂、OP(O)(OX)OX′、N(X)N(X′)X＂和N3，并且其中X、X′和X＂各自独立选自
H，
直链、环状或支链烷基及其衍生物，
直链、环状或支链烯基及其衍生物，和
芳香基团及其衍生物。
18.权利要求16或权利要求17的方法，其中所述至少一种氨基酸或其衍生物选自茶氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、羟基赖氨酸、组氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、色氨酸、甲状腺素、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、原缬氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、其衍生物及其混合物。
19.权利要求18的方法，其中所述氨基酸或其衍生物是茶氨酸或茶氨酸的衍生物。
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