CN101481374A - 1-三苯甲基-5-(1，1｀-联苯基-2基)-1h-四唑类化合物脱去三苯甲基的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1－三苯甲基－5－(1，1`－联苯基－2基)－1H－四唑类化合物(I)脱去三苯甲基的方法。该方法为在低水分条件下，在低级醇中，加入酰卤脱去三苯甲基。采用本发明方法反应速率较快，反应时间大大缩短，产品纯度较高，宜于工业化生产。本发明方法可用于制备相关的坎地沙坦(VIII)、氯沙坦(X)、厄贝沙坦(XII)、缬沙坦(XIV)、奥美沙坦酯(XVI)或奥美沙坦(XVIII)。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成，具体涉及一种1-三苯甲基-5-(1，1`-联苯基-2基)-1H-四唑类化合物(I)脱去三苯甲基的方法。
背景技术
1-三苯甲基-5-(1，1`-联苯基-2基)-1H-四唑类化合物(I)具有下列结构式：
化合物I中R可以是：
其中R1，R2，R3可以是H，卤素，含1～5个碳原子的直链烷基或带有取代基的烷基，含1～5个碳原子的羟烷基，含1～5个碳原子的烷氧基，含1～5个碳原子的烷氧甲基或苯基。R2，R3还可以是五元、六元、七元饱和环或不饱和环，芳香环或带有取代基的芳香环。化合物II中R与化合物I中R一致。
化合物II，例如坎地沙坦酯、氯沙坦钾、厄贝沙坦、缬沙坦、奥美沙坦酯等，都属于非肽类血管紧张素II受体拮抗剂。在化合物II合成过程中常用三苯甲基对四唑上N原子进行保护，制备化合物I，最后再脱去三苯甲基。现有的脱除三苯甲基的方法中，存在着反应温度较高、反应时间长、反应条件苛刻等问题。
US 5196444中，三苯甲基坎地沙坦酯(V)在甲醇、盐酸溶液中室温下反应1小时脱去三苯甲基，得到坎地沙坦酯(VI)。该过程反应收率低且产物需要经色谱分离。
US 5763619，三苯甲基坎地沙坦酯(V)在无水氯化氢甲醇溶液中5℃下反应3.5小时脱去三苯甲基，得到坎地沙坦酯(VI)。该方法反应收率有所提高，但是该反应过程杂质没有减少，后处理复杂。
WO 2005051928保护了1-三苯甲基-5-(1，1`-联苯基-2-基)-1H-四唑类化合物(I)在无水条件下用有机酸脱三苯甲基的方法，通常在室温下反应4至5小时。
WO 2005021535保护了1-三苯甲基-5-(1，1`-联苯基-2-基)-1H-四唑类化合物(I)在无水甲醇中回流脱去三苯甲基的方法。该方法的主要缺点是反应温度较高，反应时间长，容易产生杂质。
WO 2007042161保护了将三苯甲基坎地沙坦酯(V)在路易斯酸、水存在下，在有机溶剂中回流数小时脱去三苯甲基来制备坎地沙坦酯(VI)的制备过程。
US 5130928中，三苯甲基氯沙坦(IX)在四氢呋喃溶液中加入盐酸，常温下反应12小时脱去三苯甲基，分离纯化得到氯沙坦酸(X)，再用氢氧化钾溶液处理得到氯沙坦钾。
US 5270317中，三苯甲基厄贝沙坦(XI)在四氢呋喃溶液中加入甲醇、盐酸，室温下搅拌3小时脱去三苯甲基，得到厄贝沙坦(XII)。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于设计一种易于工业化生产的1-三苯甲基-5-(1，1`-联苯基-2基)-1H-四唑类化合物(I)脱去三苯甲基的方法。
本发明提供了一种1-三苯甲基-5-(1，1`-联苯基-2基)-1H-四唑类化合物(I)在低水分条件下，在低级醇中，加入酰卤脱去三苯甲基的方法。
其中R可以是下列之一：
其中R1，R2，R3可以是H，卤素，含1～5个碳原子的直链烷基或带有取代基的烷基，含1～5个碳原子的羟烷基，含1～5个碳原子的烷氧基，含1～5个碳原子的烷氧甲基或苯基。R2，R3还可以是五元、六元、七元饱和环或不饱和环，芳香环或带有取代基的芳香环。化合物II中的R与化合物I中R的定义相同。
所述低水分条件要求反应体系中水分0～5％，优选为0～1％，更优选为0～0.3％。所述低级醇包括含1～5个碳原子的直链或带取代基的醇，如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、3-甲基-2-丁醇等。其中优选为甲醇。用作反应的醇可以是单一醇或两种及以上的混合醇。
醇用量至少为化合物I的1摩尔比，一般为化合物I的2～150摩尔比，优选为化合物I10～100摩尔比。
所述反应溶剂可选择任何不参与反应但对反应物有良好溶解性的溶剂，例如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、1，4二氧六环、四氢呋喃等。其中，优选为二氯甲烷。反应溶剂可以是单一溶剂，也可以选择两种或两种以上溶剂混合使用。参与反应的醇同时也可作为反应溶剂。
溶剂用量一般为化合物I的2～10倍w/v，优选为化合物I的2～5倍w/v.
酰卤包括结构(III)和结构(IV)：
其中M可以是碳、硫或磷；R`可以是含1～5个碳原子的直链或带有取代基的烷基或烷氧基、芳烃基、芳烃氧基以及氯、溴、碘等卤素；X可以是氯、溴、碘；n和m可以是0～5之间任意的数字。例如：乙酰氯、2-甲基丙酰氯、苯甲酰氯、对甲基苯甲酰氯、甲磺酰氯、异丙基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、氯化砜、氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、乙酰溴、苯磺酰溴等。其中，优选为：
R`可以是含1～5个碳原子的直链或带有取代基的烷基或烷氧基、芳烃基、芳烃氧基以及氯、溴、碘等卤素。
所述反应温度为-20～40℃，一般为-10～25℃，优选为-5～20℃，更优为0～20℃。
本发明人以三苯甲基坎地沙坦酯(1-(环己氧基羰基氧基)乙基-2-乙氧基-1-[[2`-(N-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯，V)为反应底物，加入反应溶剂、甲醇溶解后，加入乙酰氯脱去三苯甲基。结果见表1：
表1
由表1中数据可知，采用本发明反应条件，(见上表第一行)反应速率较快，反应时间大大缩短。且对反应体系中水分要求较低，产品纯度较高，宜于工业化生产。
本发明方法可用于制备相关的坎地沙坦(VIII)、氯沙坦(X)、厄贝沙坦(XII)、缬沙坦(XIV)、奥美沙坦酯(XVI)或奥美沙坦(XVIII)。
具体实施方式
实例1：
1-(环己氧基羰基氧基)乙基-2-乙氧基-1-[[2`-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯(坎地沙坦酯，VI)
在一个洁净的装备有搅拌器、干燥管、温度计的三口烧瓶中投入1-(环己氧基羰基氧基)乙基-2-乙氧基-1-[[2`-(N-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯(三苯甲基坎地沙坦酯，V)10g，二氯甲烷20ml，甲醇40ml(水分为0.23％，KF检测，下同)，搅拌溶解。加入乙酰氯1ml，搅拌反应。反应结束后，滴加10％碳酸氢钾溶液调节pH值至中性，静置，分层。水层用二氯甲烷20ml萃取一次。合并二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥，真空下浓缩至干。向残余物中加入16ml丙酮、32ml正己烷，搅拌析出结晶，抽滤，得白色固体(9.8g)。得到的白色固体用丙酮正己烷重结晶，得化合物VI(6.2g)。收率86.7％，HPLC纯度≥99％，MS611.5。
实例2：
1-(环己氧基羰基氧基)乙基-2-乙氧基-1-[[2`-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯(坎地沙坦酯，VI)
参照实例1，1ml乙酰氯替换为1ml苯甲酰氯，收率83.9％。
实例3：
1-(环己氧基羰基氧基)乙基-2-乙氧基-1-[[2`-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯(坎地沙坦酯，VI)
参照实例1，1ml乙酰氯替换为1ml氯乙酰氯，收率89.5％。
实例4：
1-(环己氧基羰基氧基)乙基-2-乙氧基-1-[[2`-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯(坎地沙坦酯，VI)
参照实例1，1ml乙酰氯替换为1ml甲磺酰氯，收率85.3％。
实例5：
1-(环己氧基羰基氧基)乙基-2-乙氧基-1-[[2`-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯(坎地沙坦酯，VI)
参照实例1，1ml乙酰氯替换为1ml氯化亚砜，收率82.5％。
实例6：
1-(环己氧基羰基氧基)乙基-2-乙氧基-1-[[2`-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯(坎地沙坦酯，VI)
参照实例1，1ml乙酰氯替换为1ml氯化砜，收率81.1％。
实例7：
1-(环己氧基羰基氧基)乙基-2-乙氧基-1-[[2`-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯(坎地沙坦酯，VI)
参照实例1，1ml乙酰氯替换为1g对甲苯磺酰氯，收率82.5％。
实例8：
1-(环己氧基羰基氧基)乙基-2-乙氧基-1-[[2`-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸酯(坎地沙坦酯，VI)
参照实例1，1ml乙酰氯替换为1ml三氯化磷，收率80.7％。
实例9：
2-乙氧基-1-[[2`-(1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸(坎地沙坦，VIII)
在一个洁净的装备有搅拌器、干燥管、温度计的三口烧瓶中投入2-乙氧基-1-[[2`-(N-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸(三苯甲基坎地沙坦，VII)10g，二氯甲烷40ml，甲醇40ml，搅拌溶解。加入乙酰氯1ml，搅拌反应。反应结束，减压浓缩至干。向残余物中加入甲基叔丁基醚40ml，滴加离子膜液碱调节pH值至4～5，抽滤，烘干，得化合物VIII(5.7g)。收率88.4％，HPLC纯度95.7％，MS441.5。
实例10：
2-丁基-4-氯-1-[[2`-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-5-羟甲基-咪唑(氯沙坦，X)
在一个洁净的装备有搅拌器、干燥管、温度计的三口烧瓶中投入2-丁基-4-氯-1-[[2`-(N-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-5-羟甲基-咪唑(三苯甲基氯沙坦，IX)10g，二氯甲烷30ml，甲醇40ml，搅拌溶解。加入乙酰氯1ml，搅拌反应。反应结束，滴加离子膜液碱调节pH值至13～14，静置，分层。水层用二氯甲烷20ml萃取一次。取水层，滴加盐酸调节PH值3～4，抽滤，烘干，得化合物X(4.6g)。收率72.3％，HPLC纯度94.1％，MS423.5。
实例11：
2-丁基-3-[[2`-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮(厄贝沙坦，XII)
参照实例1，10g化合物V替换为10g2-丁基-3-[[2`-(N-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮(三苯甲基厄贝沙坦，XI)，收率78.6％。
实例12：
N-(1-戊氧基)-N-[[2`-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-L-缬氨酸(缬沙坦，XIV)
参照实例1，10g化合物V替换为10g N-(1-戊氧基)-N-[[2`-(N-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-L-缬氨酸(三苯甲基缬沙坦，X III)，收率81.3％。
实例13：
2，3-二羟基-2-丁烯基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2`-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯环-2，3-碳酸酯(奥美沙坦酯，XVI)
参照实例1，10g化合物V替换为10g2，3-二羟基-2-丁烯基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2`-(N-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯环-2，3-碳酸酯(三苯甲基奥美沙坦酯，X V)，收率83.7％。
实例14：
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2`-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(奥美沙坦，X VIII)
参照实例1，10g化合物V替换为10g4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2`-(N-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸(三苯甲基奥美沙坦，XVII)，收率80.6％。
Claims (10)
1、一种1-三苯甲基-5-(1，1`-联苯基-2-基)-1H-四唑类化合物I脱去三苯甲基的方法，其特征在于，该方法是在低水分条件下，在低级醇中，加入酰卤脱去三苯甲基：
其中R为下列之一：
或
其中R1，R2，R3各为H，卤素，含1～5个碳原子的直链烷基或带有取代基的烷基，含1～5个碳原子的羟烷基，含1～5个碳原子的烷氧基，含1～5个碳原子的烷氧甲基或苯基；R2，R3还可以各为五元、六元、七元饱和环或不饱和环，芳香环或带有取代基的芳香环；化合物II中的R与化合物I中R的定义相同。
2、一种1-三苯甲基-5-(1，1`-联苯基-2-基)-1H-四唑类化合物I脱去二苯甲基的方法，其特征在于，三苯甲基坎地沙坦酯V在低水分条件下，在低级醇中，加入酰卤脱去三苯甲基制备坎地沙坦酯VI的方法：
3、一种1-三苯甲基-5-(1，1`-联苯基-2-基)-1H-四唑类化合物I脱去三苯甲基的方法，其特征在于，三苯甲基坎地沙坦VII在低水分条件下，在低级醇中，加入酰卤脱去三苯甲基制备坎地沙坦VIII的方法：
4、一种1-三苯甲基-5-(1，1`-联苯基-2-基)-1H-四唑类化合物I脱去三苯甲基的方法，其特征在于，三苯甲基氯沙坦IX在低水分条件下，在低级醇中，加入酰卤脱去三苯甲基制备氯沙坦X的方法：
5、一种1-三苯甲基-5-(1，1`-联苯基-2-基)-1H-四唑类化合物I脱去三苯甲基的方法，其特征在于，三苯甲基厄贝沙坦XI在低水分条件下，在低级醇中，加入酰卤脱去三苯甲基制备厄贝沙坦XII的方法：
6、一种1-三苯甲基-5-(1，1`-联苯基-2-基)-1H-四唑类化合物I脱去三苯甲基的方法，其特征在于，三苯甲基缬沙坦XIII在低水分条件下，在低级醇中，加入酰卤脱去三苯甲基制备缬沙坦XIV的方法：
7、一种1-三苯甲基-5-(1，1`-联苯基-2-基)-1H-四唑类化合物I脱去三苯甲基的方法，其特征在于，三苯甲基奥美沙坦酯XV在低水分条件下，在低级醇中，加入酰卤脱去三苯甲基制备奥美沙坦酯XVI的方法：
8、一种1-三苯甲基-5-(1，1`-联苯基-2-基)-1H-四唑类化合物I脱去三苯甲基的方法，其特征在于，三苯甲基奥美沙坦XVII在低水分条件下，在低级醇中，加入酰卤脱去三苯甲基制备奥美沙坦XVIII的方法：
9、根据权利要求1—8任一项所述的一种1-三苯甲基-5-(1，1`-联苯基-2-基)-1H-四唑类化合物I脱去三苯甲基的方法，其特征在于所述酰卤为下列结构式III和结构式IV：
其中M为碳、硫或磷；R`为含1～5个碳原子的直链或带有取代基的烷基或烷氧基、芳烃基或芳烃氧基；X为氯、溴或碘；n和m为0～5之间任意的数字；所述酰卤为乙酰氯、氯乙酰氯、丙酰氯、苯甲酰氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、光气或乙酰溴，优选乙酰氯、氯乙酰氯或乙酰溴；或为氯化砜、氯化亚砜、甲磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯，优选甲磺酰氯；或为三氯化磷、三氯氧磷或五氯化磷，优选三氯化磷。
10、根据权利要求1—8任一项所述的一种1-三苯甲基-5-(1，1`-联苯基-2-基)-1H-四唑类化合物I脱去三苯甲基的方法，其特征在于所述反应体系中水分0～5％，优选为0～1％，更优选为0～0.3％；所述低级醇为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇或3-甲基-2-丁醇或它们中的两种及以上的混合醇；优选为甲醇；醇的用量为化合物I的2～150摩尔比，优选为化合物I的10～100摩尔比；所述反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、1，4二氧六环或四氢呋喃或它们中的两种或两种以上混合溶剂；优选为二氯甲烷；溶剂用量为化合物I的2～10倍w/v，优选为化合物I的2～5倍w/v；所述反应温度为-20～40℃，优选为-5～20℃，更优选为0～20℃。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SHANGHAI INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY Effective date: 20130311 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Shi Huilin Inventor after: Zhao Guobiao Inventor after: Dong Peng Inventor after: Zhou Hu Inventor after: Tu Guoliang Inventor after: Wang Youhu Inventor after: Dan Xiaoyan Inventor before: Zhao Guobiao Inventor before: Dong Peng |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: ZHAO GUOBIAO DONG PENG TO: SHI HUILIN ZHAO GUOBIAO DONG PENG ZHOU HU TU GUOLIANG WANG YOUHU DAN XIAOYAN |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20130311 Address after: 317024, Taizhou City, Zhejiang Province, Hai Zhen, town of Patentee after: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. Patentee after: Shanghai Institute of pharmaceutical industry Address before: 317024, Zhejiang province Linhai City Xun Town Li Zhuang Patentee before: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Zhao Guobiao Inventor after: Dong Peng Inventor before: Shi Huilin Inventor before: Zhao Guobiao Inventor before: Dong Peng Inventor before: Zhou Hu Inventor before: Tu Guoliang Inventor before: Wang Youhu Inventor before: Dan Xiaoyan |
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| COR | Change of bibliographic data | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20151106 Address after: 317024, Taizhou City, Zhejiang Province, Hai Zhen, town of Patentee after: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 317024, Taizhou City, Zhejiang Province, Hai Zhen, town of Patentee before: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. Patentee before: Shanghai Institute of pharmaceutical industry |