CN101479256A - 新的吡啶类似物 - Google Patents

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CN101479256A
CN101479256A CNA2007800241114A CN200780024111A CN101479256A CN 101479256 A CN101479256 A CN 101479256A CN A2007800241114 A CNA2007800241114 A CN A2007800241114A CN 200780024111 A CN200780024111 A CN 200780024111A CN 101479256 A CN101479256 A CN 101479256A
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K·布里克曼
F·泽特伯格
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AstraZeneca AB
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AstraZeneca AB
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Abstract

本发明涉及式(I)的某些新吡啶类似物，涉及制备这种化合物的方法，它们在通常和尤其作为P2Y12抑制剂和抗血栓形成剂等等的药物中的应用，它们作为心血管疾病中的药物的用途，以及含有它们的药物组合物。

Description

新的吡啶类似物
发明领域
本发明提供了新的吡啶化合物、它们作为药物的用途、含有它们的组合物和制备它们的方法。
发明背景
血小板粘附和聚集是引发动脉血栓形成的事件。尽管血小板与内皮下表面粘附的过程对于修复损伤的血管壁可以具有重要作用，但由此引发的血小板聚集可以促成生命血管床的急性血栓形成，导致高发病事件，例如心肌梗塞和不稳定的心绞痛。用于预防或减轻这些病症的成功干预例如血栓溶解和血管成形术也被血小板介导的堵塞或重新堵塞所危害。
通过在血小板聚集、凝固和纤维蛋白溶解之间的紧密平衡，可以控制止血。在病理学条件下的血栓形成，例如动脉硬化的斑块破裂，首先起源于血小板粘附、活性化和聚集。这不但导致血小板堵塞的形成，而且导致带负电的磷脂暴露于促进血液凝固的外部血小板膜。对初始血小板堵塞堆积的抑制预期可以降低血栓形成和减少心血管事件发生的数量，其可通过例如阿司匹林的抗血栓形成作用证明(BMJ1994；308：81-106 Antiplatelet Trialists’Collaboration.Collaborative overview ofrandomised trials of antiplatelet therapy，I：Prevention of death，myocardialinfarction，and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categoriesof patients)。
血小板活化/聚集可以通过各种不同的激动剂来诱导。然而，必须将独特的胞内信号路径活化，以获得完全的血小板聚集，其通过G-蛋白Gq、G12/13和Gi介导(Platelets，AD Michelson编，Elsevier Science 2002，ISBN 0-12-493951-1；197-213：D Woulfe等人，Signal transduction duringthe initiation，extension，and perpetuation of platelet plug formation)。在血小板中，G蛋白偶联受体P2Y12(先前亦称为血小板P2T、P2Tac或P2Ycyc受体)通过Gi发信号，导致细胞内cAMP的降低和完全聚集(Nature 2001；409：202-207 G Hollopeter等人，Identification of the platelet ADP receptortargeted by antithrombotic drugs.)。从致密颗粒中释放的ADP在P2Y12受体上积极地反馈，以达到完全聚集。
通过临床使用氯吡格雷(噻吩并吡啶前药，其是活性代谢物，选择性并且不可逆地与P2Y12受体结合，在一些临床试验中，已经显示其可在处于危险之中的患者中有效降低心血管事件的危险)，提供了ADP-P2Y12反馈机理的关键作用的临床证据(Lancet 1996；348：1329-39：CAPRIESteering committee，A randomised，blinded，trial of clopidogrel versusaspirin in patients at risk of ischaemic events(CAPRIE)；N Engl J Med2001；345(7)：494-502)：The Clopidogrel in Unstable Angina to preventRecurrent Events Trial Investigators.Effects of clopidogrel in addition toaspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segmentelevation.)。在这些研究中，氯吡格雷治疗的临床益处与临床失血的增长率有关。公开的数据表明，可逆性的P2Y12拮抗剂可以提供高临床益处的可能，与噻吩并吡啶相比，可降低失血的危险(Sem Thromb Haemostas2005；31(2)：195-204JJJ van Giezen & RG Humphries.Preclinical andclinical studies with selective reversible direct P2Y12antagonists.)。
因此本发明的目的是提供有效的、可逆性的和选择性的P2Y12拮抗剂作为抗血栓形成的药剂。
发明概述
我们现已惊讶地发现，某些式(I)的吡啶化合物或其可药用盐是可逆和选择性的P2Y12拮抗剂，以下简称为本发明的化合物。本发明的化合物出乎意料地显示出有利性能，使得它们尤其适合用于治疗如下所述的疾病/病症(参见p.53-54)。这种有利性能的例子是高效能、高选择性和有利的治疗窗口。
Figure A200780024111D00361
发明详述
按照本发明，提供了式(I)的新化合物或其可药用盐：
Figure A200780024111D00371
其中
R1表示R6OC(O)，R7C(O)，R16SC(O)，R17S，R18C(S)或基团gII
Figure A200780024111D00372
优选R1表示R6OC(O)或基团gII；
Figure A200780024111D00373
R2表示H，CN，卤素(F，Cl，Br，I)，NO2，任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R2表示任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷氧基；另外R2表示(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，(C1-C12)烷硫基C(O)，(C1-C12)烷基C(S)，(C1-C12)烷氧基C(O)，(C3-C6)环烷氧基，芳基，芳基C(O)，芳基(C1-C12)烷基C(O)，杂环基，杂环基C(O)，杂环基(C1-C12)烷基C(O)，(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C1-C12)烷基磺酰基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C12)烷基磺酰基，杂环基(C1-C12)烷硫基，杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C12)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(2)Rb(2)的基团，其中Ra(2)和Rb(2)独立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(2)和Rb(2)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
另外，R1+R2一起(与吡啶环的两个碳原子)可以形成5元或6元环内酯；
R3表示H，CN，NO2，卤素(F，Cl，Br，I)，任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R3表示任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷氧基；另外R3表示(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，(C1-C12)烷硫基C(O)，(C1-C12)烷基C(S)，(C1-C12)烷氧基C(O)，(C3-C6)环烷氧基，芳基，芳基C(O)，芳基(C1-C12)烷基C(O)，杂环基，杂环基C(O)，杂环基(C1-C12)烷基C(O)，(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C1-C12)烷基磺酰基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C12)烷基磺酰基，杂环基(C1-C12)烷硫基，杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C12)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(3)Rb(3)的基团，其中Ra(3)和Rb(3)独立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(3)和Rb(3)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
R4表示卤素原子(F，Cl，Br，I)或是CN；
Z表示O(氧)或S(硫)；
R6表示任选被氧间隔(条件是任何这种氧必须与连接R6基团的酯-氧相距至少2个碳原子)和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R6表示(C3-C6)环烷基，羟基(C2-C12)烷基，芳基或杂环基；
R7表示任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R7表示(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C12)烷基，芳基或杂环基；
R8表示H，任选被氧间隔和/或任选被芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R8表示(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，芳基，杂环基，(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C1-C12)烷基磺酰基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C12)烷基磺酰基，杂环基(C1-C12)烷硫基，杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C12)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基；
R14表示H，OH，条件是OH基团必须与B环/环系中的任何杂原子相距至少2个碳原子，任选被氧间隔和/或任选被一个或多个OH、COOH和COORe取代的(C1-C12)烷基；其中Re表示芳基，环烷基，杂环基或任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的(C1-C12)烷基；另外R14表示芳基，杂环基，一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子，(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C1-C12)烷基磺酰基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C12)烷基磺酰基，杂环基(C1-C12)烷硫基，杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C12)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基，式NRa(14)Rb(14)的基团，其中Ra(14)和Rb(14)独立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，(C1-C12)烷氧基C(O)，或Ra(14)和Rb(14)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
R15表示H，OH，条件是OH基团必须与B环/环系中的任何杂原子相距至少2个碳原子，任选被氧间隔和/或任选被一个或多个OH、COOH和COORe取代的(C1-C12)烷基；其中Re表示芳基，环烷基，杂环基或任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的(C1-C12)烷基；另外R15表示芳基，杂环基，一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子，(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C1-C12)烷基磺酰基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C12)烷基磺酰基，杂环基(C1-C12)烷硫基，杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C12)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(15)Rb(15)的基团，其中Ra(15)和Rb(15)独立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，(C1-C12)烷氧基C(O)，或Ra(15)和Rb(15)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
R16表示任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R16表示(C3-C6)环烷基，羟基(C2-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，芳基或杂环基；
R17表示任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R17表示(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，芳基或杂环基；
R18表示任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R18表示(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，芳基或杂环基；
Y表示亚氨基(-NH-)或是不存在的；
Rc表示亚氨基或(C1-C4)亚烷基亚氨基，或未取代的或单取代的或多取代的(C1-C4)亚烷基，或(C1-C4)氧代亚烷基，其中任何取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氧基-(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)环烷基，羧基，羧基-(C1-C4)烷基，芳基，杂环基，硝基，氰基，卤素(F，Cl，Br，I)，羟基，NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此独立地表示氢，(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
R19表示H或(C1-C4)烷基；
Rd表示(C1-C12)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基或杂环基，这些基团的任一个任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子和/或一个或多个下列基团取代：OH，CN，NO2，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基C(O)，(C1-C12)烷氧基，卤素取代的(C1-C12)烷基，(C3-C6)环烷基，芳基，芳氧基，杂环基，(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C1-C12)烷基磺酰基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C12)烷基磺酰基，杂环基(C1-C12)烷硫基，杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C12)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(Rd)Rb(Rd)的基团，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)独立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(Rd)和Rb(Rd)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
X表示单键，亚氨基(-NH-)，亚甲基(-CH2-)，亚氨基亚甲基(-CH2-NH-)，其中碳与B环/环系连接，亚甲基亚氨基(-NH-CH2-)，其中氮与B环/环系连接，在这些基团中，任何碳和/或氮可以任选被(C1-C6)烷基取代；另外X可以表示基团(-CH2-)n，其中n＝2-6，其任选是不饱和的和/或被一个或多个选自卤素、羟基或(C1-C6)烷基的取代基取代；
B是单环或双环的4至11元杂环/环系，包含一个或多个氮原子和任选一个或多个选自氧或硫的原子，该氮与吡啶环(按照式I)连接，并且另外B环/环系在其另一个位置与X连接。取代基R14和R15以(通过这些连接)不形成季铵化合物的方式与B环/环系连接；
条件是化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
各个变量基团的优选意义如下。适合时这种意义可用于上文或下文定义的任何意义、定义、权利要求、方面或实施方案中。尤其是，每个意义可以在最宽定义范围以及式(I)的任何其它实施方案内作为独立限制使用。
为了避免引起疑问，应该理解，在本说明书中，用‘在上文中定义的’、‘上文定义的’或‘如上定义的’来修饰的基团，所述基团包括对于该基团第一次出现的和最宽的定义以及该基团的每一个和全部具体的定义。
应理解，当式I化合物含有手性中心时，本发明的化合物可以以旋光或外消旋形式存在和分离。本发明包括充当P2Y12受体拮抗剂的式I化合物的任何旋光或外消旋形式。可以通过本领域众所周知的有机化学标准技术进行旋光形式的合成，例如通过消旋混合物的拆分，通过手性色谱，由旋光的起始原料进行合成或通过不对称合成。
也应该理解，式I的化合物可以显示互变异构现象，本发明包括式I化合物(其是P2Y12受体拮抗剂)的任何互变异构形式。
还应该理解，在本发明化合物的范围内，存在溶剂合物，尤其是水合物，这些作为本发明的一部分而包括在本发明中。
还应该理解，一般术语例如“烷基”包括直链和支链基团，例如丁基和叔丁基。然而，当使用具体术语例如“丁基”时，具体是指直链或“正”丁基，而支链异构体例如“叔丁基”只是在想要的时候被具体地指定。
在一个实施方案中，烷基是未取代的或被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子和/或一个或多个下列基团取代：OH，CN，NO2，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基C(O)，(C1-C12)烷氧基，卤素取代的(C1-C12)烷基，(C3-C6)环烷基，芳基，杂环基，(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C1-C12)烷基磺酰基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C12)烷基磺酰基，杂环基(C1-C12)烷硫基，杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C12)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRaRb的基团，其中Ra和Rb独立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，或Ra和Rb与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶。
术语“烷基”包括直链或支链基团，任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)或混合的卤素原子取代。
当被一个或多个卤素原子(F，Cl，Br，I)取代时，烷基的一个实施方案是例如被一个或多个氟原子取代的烷基。卤素取代的烷基的另一个实施方案包括全氟化烷基，例如三氟甲基。
术语“环烷基”通常表示取代或未取代的(C3-C6)环烃，除非明确说明其它链长。
在一个实施方案中，环烷基被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子和/或一个或多个下列基团取代：OH，CN，NO2，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基C(O)，(C1-C12)烷氧基，卤素取代的(C1-C12)烷基，(C3-C6)环烷基，芳基，杂环基，(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C1-C12)烷基磺酰基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C12)烷基磺酰基，杂环基(C1-C12)烷硫基，杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C12)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRaRb的基团，其中Ra和Rb独立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，或Ra和Rb与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶。
术语“烷氧基”包括直链或支链基团，任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)或混合的卤素原子取代。
术语芳基表示取代或未取代的(C6-C14)芳烃，包括但不局限于：苯基，萘基，四氢萘基，茚基，茚满基，蒽基，菲基和芴基。
在一个实施方案中，芳基被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子和/或一个或多个下列基团取代：OH，CN，NO2，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基C(O)，(C1-C12)烷氧基，卤素取代的(C1-C12)烷基，卤素取代的(C1-C12)烷氧基，(C3-C6)环烷基，芳基，芳氧基，杂环基，(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C1-C12)烷基磺酰基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C12)烷基磺酰基，杂环基(C1-C12)烷硫基，杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C12)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRaRb的基团，其中Ra和Rb独立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，或Ra和Rb与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶。
术语“杂环基”表示取代或未取代的4至10元单环或多环环系，其中，环中的一个或多个原子是非碳元素，例如氮、氧或硫，尤其是4、5或6元芳族或脂肪族杂环基团，并且包括但不局限于：氮杂环丁烷，呋喃，噻吩，吡咯，吡咯啉，吡咯烷，二氧戊环，氧硫杂环戊烷，噁唑烷(oxazolane)，噁唑，噻唑，咪唑，咪唑啉，咪唑烷，吡唑，二氢吡唑，吡唑烷，异噻唑，噁二唑，呋咱，三唑，噻二唑，吡喃，吡啶以及吡啶-N-氧化物，哌啶，二噁烷，吗啉，二噻烷，氧硫杂环己烷，硫代吗啉，哒嗪，嘧啶，吡嗪，哌嗪，三嗪，噻二嗪，二噻嗪，氮杂吲哚，氮杂吲哚啉，吲哚，二氢吲哚，萘啶，苯并噁二唑，二氢苯并二氧芑，苯并噻吩，苯并间二氧杂环戊烯，苯并噻二唑，咪唑并噻唑，2，3-二氢苯并呋喃，异噁唑，3-苯并异噁唑，1，2-苯并异噁唑，二氢吡唑基团，并且应该理解为包括上述确定基团的所有异构体。对于上述基团，例如氮杂环丁烷基，术语“氮杂环丁烷基”以及“氮杂环丁烷亚基”等应该理解为包括所有可能的区域异构体。另外应该理解，对于变量，可以通过在所给出的可能实施方案之中的一个选项来使术语杂环基具体化，对于另一个变量，可以通过另一个(或相同的)选项来具体化，例如当R4选自杂环基时，R4可以是呋喃，而Rd(同样当Rd选自杂环基时)可以是吡咯。
在一个实施方案中，杂环基被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子和/或一个或多个下列基团取代：OH，CN，NO2，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基C(O)，(C1-C12)烷氧基，卤素取代的(C1-C12)烷基，(C3-C6)环烷基，芳基，杂环基，(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C1-C12)烷基磺酰基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C12)烷基磺酰基，杂环基(C1-C12)烷硫基，杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C12)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRaRb的基团，其中Ra和Rb独立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，或Ra和Rb与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶。
在本发明的一个可选实施方案中，杂环基包括含有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子的芳族5元或6元杂环，和与苯环稠合的、含有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子的芳族5元或6元杂环；
在本发明的另一个实施方案中，杂环基是含有一个、两个或三个选自氮、氧和硫杂原子的、与苯环稠合的非芳族5元或6元杂环。
在本发明的另外的实施方案中，杂环基是选自下列的基团：呋喃基，吡咯基，噻吩基，吡啶基，N-氧桥-吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，吲哚基，苯并二氢呋喃基，苯并二氧杂环戊烯基(例如1，3-苯并二氧杂环戊烯基)，苯并噁二唑，二氢苯并二氧芑，苯并噻吩，苯并噻二唑，咪唑并噻唑，2，3-二氢苯并呋喃，异噁唑，二氢吡唑和苯并二噁烷基(例如1，4-苯并二噁烷基)。更具体的意义包括例如呋喃基，吡咯基，噻吩基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，苯并噁二唑，二氢苯并二氧芑，苯并噻吩，苯并噻二唑，咪唑并噻唑，2，3-二氢苯并呋喃，异噁唑，1，2-苯并异噁唑，二氢吡唑和苯并二噁烷基(例如1，4-苯并二噁烷基)。
在本发明的更另外的实施方案中，杂环基是选自下列的基团：呋喃基，吡咯基，噻吩基，吡啶基，N-氧桥-吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，苯并噁二唑，二氢苯并二氧芑，苯并噻吩，苯并噻二唑，咪唑并噻唑，2，3-二氢苯并呋喃，异噁唑，1，2-苯并异噁唑或二氢吡唑。
在本发明的一个实施方案中，R1表示R6OC(O)。
在另一个实施方案中，R1表示基团(gII)，
Figure A200780024111D00451
在本发明的另外的实施方案中，R1是R6OC(O)，其中R6可以是(C1-C6)烷基。
R1也可以用基团gII来具体化，
Figure A200780024111D00452
其中R8选自H、(C1-C6)烷基，例如甲基或乙基。
在基团R8的另一个实施方案中，该基团可以选自氢，甲基，乙基，正丙基和正丁基。
R2的实施方案包括例如H和(C1-C4)烷基。R2的其它实施方案是甲基，乙基，异丙基，苯基，甲氧基，或未取代的或任选被甲基取代的氨基。
R3的实施方案包括例如H，甲基，甲基亚磺酰基，羟甲基，甲氧基或未取代的或任选被一或两个甲基取代的氨基。
R3的其它实施方案包括H或未取代的或任选被一或两个甲基取代的氨基。
R4的实施方案包括H，卤素例如氯或溴，甲基，氰基，硝基，未取代的或任选被一或两个甲基取代的氨基，进一步包括4-甲氧基-4-氧代丁氧基，3-羧基-丙氧基和甲基羰基。
在本发明的一个实施方案中，R4是卤素原子(F，Cl，Br，I)或是CN。
在本发明的另一个实施方案中，R4是卤素原子(F，Cl，Br，I)。
在本发明的另外实施方案中，R4是CN。
在本发明的另外的实施方案中，R4是CN或Cl。
在本发明的另外的实施方案中，R4是Cl。
在本发明的一个实施方案中，Z表示S(硫)。
在本发明的另一个实施方案中，Z表示O(氧)。
R8的另外的实施方案包括氢、甲基和乙基。
在特定实施方案中，R8是乙基。
R14的另外的实施方案包括例如氢，甲基，氨基，叔丁氧羰基，叔丁氧羰基-亚氨基，2-羧乙基和3-叔丁氧基-3-氧代-丙基。
在一个实施方案中，R14是氢或2-羧乙基。
R14的其它另外的实施方案包括例如氢，甲基，叔丁氧羰基-亚氨基和氨基。
在本发明的一个实施方案中，R15表示H。
在本发明的一个实施方案中，X表示单键，亚氨基(-NH-)或亚氨基亚甲基(-CH2-NH-)。
在本发明的一个实施方案中，Y是不存在的。
在本发明的另一个实施方案中，Y是亚氨基(-NH-)。
Rd的另外的实施方案包括芳基或杂环基，更尤其是芳基或芳族杂环基。
在另一个另外的实施方案中，Rd是烷基、环烷基或芳基。
Rd的另一个实施方案包括芳基，例如苯基和芳族杂环基例如噻吩基。
在一个另外的实施方案中，Rd是苯基或环丙基，其任何一个可以任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子或混合的卤素原子和/或一个或多个下列基团取代：OH，CN，NO2，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基C(O)，(C1-C12)烷氧基，卤素取代的(C1-C12)烷基，(C3-C6)环烷基，芳基，芳氧基(arloxy)，杂环基，(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C1-C12)烷基磺酰基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C12)烷基磺酰基，杂环基(C1-C12)烷硫基，杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C12)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(Rd)Rb(Rd)的基团，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)独立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(Rd)和Rb(Rd)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶。
在具体实施方案中，Rd表示芳基、杂环基或(C3-C6)环烷基，这些基团的任一个任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子或混合的卤素原子和/或一个或多个下列基团取代：OH，CN，NO2，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基C(O)，(C1-C12)烷氧基，卤素取代的(C1-C12)烷基，(C3-C6)环烷基，芳基，杂环基，(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C1-C12)烷基磺酰基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C12)烷基磺酰基，杂环基(C1-C12)烷硫基，杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C12)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(Rd)Rb(Rd)的基团，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)独立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(Rd)和Rb(Rd)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
Rd的另外的实施方案包括在2、3、4或5位置以及其任何组合位置任选被取代的苯基。取代基的例子是氰基，四唑-5-基，甲氧基，三氟甲氧基，甲基，三氟甲基，氟，氯，溴，甲基磺酰基，硝基，3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基。两个相邻位置(例如2，3)也可以连接形成环。这种取代基的例子是2-萘基。杂芳基的另外的更具体意义是2-氯-5-噻吩基，3-溴-5-氯-2-噻吩基，2，1，3-苯并噁二唑-4-基，2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基，5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-基，2，5-二甲基-3-呋喃基，6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基，2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基，5-氯-3-噻吩基，5-异噁唑-5-基-2-噻吩基，5-异噁唑-3-基-2-噻吩基，4-溴-5-氯-2-噻吩基，5-溴-6-氯代吡啶-3-基，5-溴-2-噻吩基，5-吡啶-2-基-2-噻吩基，2，5-二氯-3-噻吩基，4，5-二氯-2-噻吩基，苯并噻吩-3-基，2，5-二甲基-3-噻吩基，3-噻吩基，2-噻吩基，5-甲基异噁唑-4-基，吡啶-3-基，[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基，5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基，4-[(4-氯苯基)磺酰基]-3-甲基-2-噻吩基，5-(甲氧羰基)-2-呋喃基和4-(甲氧羰基)-5-甲基-2-呋喃基。
在本发明的一个实施方案中，Rc表示未取代的或单取代的或二取代的(C1-C4)亚烷基，其中任何取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氧基-(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)环烷基，羧基，羧基-(C1-C4)烷基，芳基，杂环基，硝基，氰基，卤素(F，Cl，Br，I)，羟基，NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此独立地表示氢，(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶，Rd表示芳基，即RcRd表示具有按照上面的任何取代基的芳基-(C1-C4)亚烷基。
在本发明的优选实施方案中，Rc表示未取代的或单取代的或二取代的(C1-C3)亚烷基，其中任何取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氧基-(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)环烷基，羧基，羧基-(C1-C4)烷基，芳基，杂环基，硝基，氰基，卤素(F，Cl，Br，I)，羟基，NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此独立地表示氢，(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶，Rd表示芳基，即RcRd表示具有按照上面的任何取代基的芳基-(C1-C3)亚烷基。
在具体实施方案中，Rc表示亚氨基或(C1-C4)亚烷基亚氨基或未取代的或单取代的或多取代的(C1-C4)亚烷基或(C1-C4)氧代亚烷基，其中任何取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氧基-(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)环烷基，羧基，羧基-(C1-C4)烷基，芳基，杂环基，硝基，氰基，卤素(F，Cl，Br，I)，羟基，NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此独立地表示氢，(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶。
在本发明的另外的实施方案中，Rc表示未取代的或单取代的或二取代的(C1-C4)亚烷基，其中任何取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氧基-(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)环烷基，羧基，羧基-(C1-C4)烷基，芳基，杂环基，硝基，氰基，卤素(F，Cl，Br，I)，羟基，NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此独立地表示氢，(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶，Rd表示杂环基，即RcRd表示具有按照上面的任何取代基的杂环基-(C1-C4)亚烷基。
在本发明的另外的优选实施方案中，Rc表示未取代的或单取代的或二取代的(C1-C3)亚烷基，其中任何取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氧基-(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)环烷基，羧基，羧基-(C1-C4)烷基，芳基，杂环基，硝基，氰基，卤素(F，Cl，Br，I)，羟基，NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此独立地表示氢，(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶，Rd表示杂环基，即RcRd表示具有按照上面的任何取代基的杂环基-(C1-C3)亚烷基。
在本发明的具体实施方案中，Rc表示C1-亚烷基，其中任何取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氧基-(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)环烷基，羧基，羧基-(C1-C4)烷基，芳基，杂环基，硝基，氰基，卤素(F，Cl，Br，I)，羟基，NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此独立地表示氢，(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶，Rd表示芳基，即RcRd表示具有按照上面的任何取代基表示芳基-C1-亚烷基。
在另外的具体实施方案中，Rc表示亚氨基或未取代的或单取代的或多取代的(C1-C4)亚烷基或(C1-C4)氧代亚烷基，其中任何取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氧基-(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)环烷基，羧基，羧基-(C1-C4)烷基，芳基，杂环基，硝基，氰基，卤素(F，Cl，Br，I)，羟基，NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此独立地表示氢，(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶。
在完全另外的具体实施方案中，Rc表示亚氨基或(C1-C4)亚烷基亚氨基或(C1-C4)氧代亚烷基。
在完全另外的具体实施方案中，Rc表示亚氨基或(C1-C4)亚烷基亚氨基或未取代的或单取代的或多取代的(C1-C4)亚烷基，其中任何取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氧基-(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)环烷基，羧基，羧基-(C1-C4)烷基，芳基，杂环基，硝基，氰基，卤素(F，Cl，Br，I)，羟基，NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此独立地表示氢，(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶。
在本发明的一个实施方案中，Rc是不存在的。
在本发明的一个实施方案中，R19表示氢。
在本发明的另外的实施方案中，R19表示(C1-C4)烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R19表示氢或甲基。
在本发明的具体实施方案中，R19表示甲基。
在本发明的最特别实施方案中，RcRd表示苄基，或取代的苄基，其按照与芳基的取代基相关联的部分所描述的内容被取代。
在本发明的一个实施方案中，X表示单键。
在本发明的另一个实施方案中，X表示亚氨基(-NH-)或亚甲基(-CH2-)。
在又一个实施方案中，X表示亚氨基(-NH-)。
在另外的实施方案中，X表示亚甲基(-CH2-)。
B环/环系的合适意义包括例如二氮杂环庚烷亚基，哌嗪亚基，哌啶亚基，吡咯烷亚基和氮杂环丁烷亚基，其中它们中的任一个以其任一异构形式存在(例如哌嗪-四氢哒嗪-四氢嘧啶)。
B环/环系的实施方案包括例如二氮杂环庚烷亚基，哌嗪亚基，哌啶亚基，吡咯烷亚基和氮杂环丁烷亚基。另外的实施方案包括被具有(C1-C6)烷基的R14取代的这些基团，其中(C1-C6)烷基任选被OH、COOH或COORe基团取代，例如2-羧乙基，其中Re表示H，芳基，环烷基，杂环基或任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)或混合的卤素原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的(C1-C12)烷基。
在上面B环/环系的可替代实施方案中，实施方案包括例如二氮杂环庚烷亚基，哌嗪亚基，哌啶亚基，吡咯烷亚基或氮杂环丁烷亚基，其可被具有(C1-C6)烷基的R14取代，其中(C1-C6)烷基任选被OH、COOH或COORe基团取代，例如2-羧乙基，其中Re表示H，芳基，环烷基，杂环基或任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)或混合的卤素原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的(C1-C6)烷基。
在优选的具体实施方案中，变量基团的下列组合定义如下，并且可以按照本发明的任何给出的实施方案与式I的其它变量基团组合(例如上面或在“第二实施方案”或“第三实施方案”中所定义的一个)；
R1是R6OC(O)，Z是O(氧)，X表示亚氨基(-NH-)，亚甲基(-CH2-)，亚氨基亚甲基(-CH2-NH-)，其中碳与B环/环系连接，亚甲基亚氨基(-NH-CH2-)，其中氮与B环/环系连接，并且在这些基团中的任何碳和/或氮可以任选被(C1-C6)烷基取代；另外X可以表示基团(-CH2-)n，其中n＝2-6，其任选是不饱和的和/或被一个或多个选自卤素、羟基或(C1-C6)烷基的取代基取代，Y表示亚氨基(-NH-)或是不存在的。
在第二优选的具体实施方案中，变量基团的下列组合定义如下，并且可以按照本发明的任何给出的实施方案与式I的其它变量基团组合(例如上面或在“第二实施方案”或“第三实施方案”中所定义的一个)；
R1表示R7C(O)，R16SC(O)，R17S，R18C(S)或基团gII，
Figure A200780024111D00511
Z是O(氧)，X表示单键，Y表示亚氨基(-NH-)或是不存在的。
式I的第二实施方案定义如下；
R1表示R6OC(O)，R7C(O)，R16SC(O)，R17S，R18C(S)或基团gII，
Figure A200780024111D00512
R2表示H，CN，NO2，任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R2表示任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；另外R2表示(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷硫基C(O)，(C1-C6)烷基C(S)，(C1-C6)烷氧基C(O)，(C3-C6)环烷氧基，芳基，芳基C(O)，芳基(C1-C6)烷基C(O)，杂环基，杂环基C(O)，杂环基(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C6)烷硫基，芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C6)烷基磺酰基，杂环基(C1-C6)烷硫基，杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C6)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(2)Rb(2)的基团，其中Ra(2)和Rb(2)独立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(2)和Rb(2)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
另外，R1+R2一起(与吡啶环的两个碳原子)可以形成5元或6元环内酯；
R3表示H，CN，NO2，卤素(F，Cl，Br，I)，任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R3表示任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；另外R3表示(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷硫基C(O)，(C1-C6)烷基C(S)，(C1-C6)烷氧基C(O)，(C3-C6)环烷氧基，芳基，芳基C(O)，芳基(C1-C6)烷基C(O)，杂环基，杂环基C(O)，杂环基(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C6)烷硫基，芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C6)烷基磺酰基，杂环基(C1-C6)烷硫基，杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C6)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(3)Rb(3)的基团，其中Ra(3)和Rb(3)独立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(3)和Rb(3)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
R4表示卤素原子(F，Cl，Br，I)或是CN；
Z表示O(氧)或S(硫)；
R6表示任选被氧间隔(条件是任何这种氧必须与连接R6基团的酯-氧相距至少1个碳原子)和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R6表示(C3-C6)环烷基，羟基(C2-C6)烷基，芳基或杂环基；
R7表示任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R7表示(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，芳基或杂环基；
R8表示H，任选被氧间隔和/或任选被芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R8表示(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，芳基，杂环基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C6)烷硫基，芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C6)烷基磺酰基，杂环基(C1-C6)烷硫基，杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C6)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基；
R14表示H，OH，条件是OH基团必须与B环/环系中的任何杂原子相距至少2个碳原子，任选被氧间隔和/或任选被一个或多个OH、COOH和COORe取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基，环烷基，杂环基或任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的(C1-C6)烷基；另外R14表示芳基，杂环基，一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子，(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C6)烷硫基，芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C6)烷基磺酰基，杂环基(C1-C6)烷硫基，杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C6)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(14)Rb(14)的基团，其中Ra(14)和Rb(14)独立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(14)和Rb(14)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
R15表示H，OH，条件是OH基团必须与B环/环系中的任何杂原子相距至少2个碳原子，任选被氧间隔和/或任选被一个或多个OH、COOH和COORe取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基，环烷基，杂环基或任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的(C1-C6)烷基；另外R15表示芳基，杂环基，一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子，(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C6)烷硫基，芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C6)烷基磺酰基，杂环基(C1-C6)烷硫基，杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C6)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(15)Rb(15)的基团，其中Ra(15)和Rb(15)独立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(15)和Rb(15)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
R16表示任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R16表示(C3-C6)环烷基，羟基(C2-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，芳基，或杂环基；
R17表示任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R17表示(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，芳基或杂环基；
R18表示任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R18表示(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，芳基或杂环基；
Y表示亚氨基(-CH2-)或是不存在的；
Rc表示亚氨基或(C1-C4)亚烷基亚氨基，或未取代的或单取代的或多取代的(C1-C4)亚烷基，或(C1-C4)氧代亚烷基，其中任何取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氧基-(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)环烷基，羧基，羧基-(C1-C4)烷基，芳基，杂环基，硝基，氰基，卤素(F，Cl，Br，I)，羟基，NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此独立地表示氢，(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
R19表示H或(C1-C4)烷基；
Rd表示(C1-C10)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基或杂环基，这些基团的任一个任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子和/或一个或多个下列基团取代：OH，CN，NO2，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基C(O)，(C1-C6)烷氧基，卤素取代的(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，芳基，芳氧基，杂环基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C6)烷硫基，芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C6)烷基磺酰基，杂环基(C1-C6)烷硫基，杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C6)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(Rd)Rb(Rd)的基团，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)独立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(Rd)和Rb(Rd)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
X表示单键，亚氨基(-NH-)，亚甲基(-CH2-)，亚氨基亚甲基(-CH2-NH-)，其中碳与B环/环系连接，亚甲基亚氨基(-NH-CH2-)，其中氮与B环/环系连接，在这些基团中，任何碳和/或氮可以任选被(C1-C6)烷基取代；另外X可以表示基团(-CH2-)n，其中n＝2-6，其任选是不饱和的和/或被一个或多个选自卤素、羟基或(C1-C6)烷基的取代基取代；
B是单环或双环的4至11元杂环/环系，包含一个或多个氮原子和任选一个或多个选自氧或硫的原子，该氮与吡啶环(按照式I)连接，另外B环/环系在其另一个位置与X连接。取代基R14和R15以(通过这些连接)不形成季铵化合物的方式与B环/环系连接；
条件是所述化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
式I的第三实施方案定义如下；
R1表示R6OC(O)或基团gII，
Figure A200780024111D00551
R2表示H，CN，NO2，任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R2表示任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；另外R2表示(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷硫基C(O)，(C1-C6)烷基C(S)，(C1-C6)烷氧基C(O)，(C3-C6)环烷氧基，芳基，芳基C(O)，芳基(C1-C6)烷基C(O)，杂环基，杂环基C(O)，杂环基(C1-C6)烷基C(O)或式NRa(2)Rb(2)的基团，其中Ra(2)和Rb(2)独立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(2)和Rb(2)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
R3表示H，CN，NO2，卤素(F，Cl，Br，I)，任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R3表示任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；另外R3表示(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷硫基C(O)，(C1-C6)烷基C(S)，(C1-C6)烷氧基C(O)，(C3-C6)环烷氧基，芳基，芳基C(O)，芳基(C1-C6)烷基C(O)，杂环基，杂环基C(O)，杂环基(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷基亚磺酰基，或式NRa(3)Rb(3)的基团，其中Ra(3)和Rb(3)独立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(3)和Rb(3)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
R4表示卤素原子(F，Cl，Br，I)或是CN；
Z表示O(氧)或S(硫)；
R6表示任选被氧间隔(条件是任何这种氧必须与连接R6基团的酯-氧相距至少1个碳原子)和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R6表示(C3-C6)环烷基，羟基(C2-C6)烷基，芳基或杂环基；
R8表示H，任选被氧间隔和/或任选被芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R8表示(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，芳基或杂环基；
R14表示H，OH，条件是OH基团必须与B环/环系中的任何杂原子相距至少2个碳原子，任选被氧间隔和/或任选被一个或多个OH、COOH和COORe取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基，环烷基，杂环基或任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的(C1-C6)烷基；另外R14表示芳基，杂环基，一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子，(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，或式NRa(14)Rb(14)的基团，其中Ra(14)和Rb(14)独立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(14)和Rb(14)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
R15表示H，OH，条件是OH基团必须与B环/环系中的任何杂原子相距至少2个碳原子，任选被氧间隔和/或任选被一个或多个OH、COOH和COORe取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基，环烷基，杂环基或任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的(C1-C6)烷基；另外R15表示芳基，杂环基，一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子，(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，或式NRa(15)Rb(15)的基团，其中Ra(15)和Rb(15)独立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(15)和Rb(15)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
R16是乙基；
Rc表示亚氨基或(C1-C4)亚烷基亚氨基，或未取代的或单取代的或多取代的(C1-C4)亚烷基，或(C1-C4)氧代亚烷基，其中任何取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氧基-(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)环烷基，羧基，羧基-(C1-C4)烷基，芳基，杂环基，硝基，氰基，卤素(F，Cl，Br，I)，羟基，NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此独立地表示氢，(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
R19表示H或(C1-C4)烷基；
Rd表示(C1-C10)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基或杂环基，这些基团的任一个任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子和/或一个或多个下列基团取代：OH，CN，NO2，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素取代的(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，芳基，芳氧基，杂环基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C6)烷硫基，芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C6)烷基磺酰基，杂环基(C1-C6)烷硫基，杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C6)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基；
X表示单键，亚氨基(-NH-)，亚甲基(-CH2-)，亚氨基亚甲基(-CH2-NH-)，其中碳与B环/环系连接，亚甲基亚氨基(-NH-CH2-)，其中氮与B环/环系连接，在这些基团中，任何碳和/或氮可以任选被(C1-C6)烷基取代；另外X可以表示基团(-CH2-)n，其中n＝2-6，其任选是不饱和的和/或被一个或多个选自卤素、羟基或(C1-C6)烷基的取代基取代；
B是单环或双环的4至11元杂环/环系，包含一个或多个氮原子和任选一个或多个选自氧或硫的原子，该氮与吡啶环(按照式I)连接，另外B环/环系在其另一个位置与X连接。取代基R14和R15以(通过这些连接)不形成季铵化合物的方式与B环/环系连接；
条件是所述化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
式I的第四实施方案定义如下；
R1表示R6OC(O)或基团gII，
Figure A200780024111D00581
R2表示H或任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；
R3表示H；
R4表示CN或卤素(F，Cl，Br，I)；
Z表示O(氧)或S(硫)；
R6表示任选被氧间隔(条件是任何这种氧必须与连接R6基团的酯-氧相距至少2个碳原子)和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；
R8表示H，任选被氧间隔和/或任选被芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；
R14表示H，OH，条件是OH基团必须与B环/环系中的任何杂原子相距至少2个碳原子，任选被氧间隔和/或任选被一个或多个OH、COOH和COORe取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基，环烷基，杂环基或任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的(C1-C6)烷基；
R15表示H；
Rc表示亚氨基或(C1-C4)亚烷基亚氨基，或未取代的或单取代的或多取代的(C1-C4)亚烷基，或(C1-C4)氧代亚烷基，其中任何取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氧基-(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)环烷基，羧基，羧基-(C1-C4)烷基，芳基，杂环基，硝基，氰基，卤素(F，Cl，Br，I)，羟基，NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此独立地表示氢，(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
Rd表示(C1-C10)烷基，(C3-C6)环烷基，芳基或杂环基，这些基团的任一个任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子和/或一个或多个下列基团取代：CN，NO2，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，卤素取代的(C1-C6)烷基，芳基和芳氧基；
X表示单键，亚氨基(-NH-)，亚甲基(-CH2-)或亚氨基亚甲基(-CH2-NH-)；和
B是单环的4至7元杂环/环系，包含一个或多个氮原子和任选一个或多个选自氧或硫的原子，该氮与吡啶环(按照式I)连接，另外B环/环系在其另一个位置与X连接。取代基R14和R15以(通过这些连接)不形成季铵化合物的方式与B环/环系连接；
条件是所述化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
式I的第五实施方案定义如下；
R1是乙氧羰基；
R2选自H、甲基和三氟甲基；
R3是H；
R4选自溴、氯和氰基；
Z表示O(氧)或S(硫)；
R5是H；
R6是乙基；
R8是乙基；
R14选自H和羧乙基；
R15是H；
Rc表示亚氨基或(C1-C4)亚烷基亚氨基，或未取代的或单取代的或多取代的(C1-C4)亚烷基，或(C1-C4)氧代亚烷基，其中任何取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氧基-(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)环烷基，羧基，羧基-(C1-C4)烷基，芳基，杂环基，硝基，氰基，卤素(F，Cl，Br，I)，羟基，NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此独立地表示氢，(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
Rd选自：正辛基，2-苯基-环丙基，苯基，2-甲基苯基，3-甲氧羰基-苯基，2-甲氧基-5-甲基-苯基，4-甲氧基-2-甲基-苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-丁氧基-苯基，2，6-二甲氧基-苯基，3-硫基甲基-苯基，4-硫基甲基-苯基，2-乙基-6-异丙基-苯基，2-氟-5-甲基-苯基，3-氟-5-(三氟甲基)-苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，4-氟-3-硝基-苯基，3，4-二氟苯基，(二氟甲氧基)-苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，5-氯-2，4-二甲氧基-苯基，2-溴苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，3-氰基苯基，2-乙氧苯基，4-乙氧苯基，3-硝基苯基，2-甲基-3-硝基苯基，3，5-二硝基苯基，2，4-二氯苯基，3，4-二氯苯基，3，5-二氯苯基，2，4，5-三氯-苯基，4，5-二甲基-2-硝基-苯基，4-(二甲基氨基)-苯基，2-异丙基苯基，4-异丙基苯基，3-异丙烯基苯基，2-苯基-苯基，4-苯氧基-苯基，2-萘基，3-萘基，2-噻吩基，5-氯-2-噻吩基和1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基；
X表示单键，亚氨基(-NH-)，亚甲基(-CH2-)或亚氨基亚甲基(-CH2-NH-)；和
B选自1，4-二氮杂环庚烷-1-亚基，4-哌嗪-1-亚基，4-哌啶-1-亚基，3-氮杂环丁烷-1-亚基，取代基R14和R15以(通过这些连接)不形成季铵化合物的方式与B环/环系连接；
条件是所述化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
在式(I)的第六实施方案中，将式(I)定义为式(Ia)-(Ii)的任何化合物：
Figure A200780024111D00611
Figure A200780024111D00621
在上述Ia至Ii中，Y和R的各种意义如上所定义，并且包括先前提及的实施方案，条件是所述化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
在第七实施方案中，将式(I)定义为式(Iaa)-(Ijj)的任何化合物；
Figure A200780024111D00641
Figure A200780024111D00661
在上述Iaa至Ijj中，R的各种意义如上所定义，并且包括先前提及的实施方案，条件是所述化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
按照本发明的具体化合物的例子可以选自：
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氯烟酸乙酯
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-溴烟酸乙酯
3-{4-(苯胺基羰基)-1-[3-氯-5-(乙氧羰基)吡啶-2-基]哌嗪-2-基}丙酸
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(3，4-二氯苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(2-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(3-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(4-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-{4-[(2-萘基氨基)羰基]哌嗪-1-基}烟酸乙酯
6-(4-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氯烟酸乙酯
5-氯-6-[4-({[4-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]烟酸乙酯
5-氯-6-[4-({[3-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(3，5-二硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(2-异丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-[4-({[(1S)-1-苯乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]烟酸乙酯
5-氯-6-[4-({[(1S)-1-(1-萘基)乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]烟酸乙酯
5-氯-6-{4-[(1-萘基氨基)羰基]哌嗪-1-基}烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(4-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(2-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(2，6-二甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(2-异丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(4-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-[4-({[(1S)-1-苯乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(2-乙氧苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
6-(4-{[(2-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(2-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
6-(4-{[(2-氯苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-[4-({[(1R，2R)-2-苯基环丙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(3-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(4-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(3，4-二氯苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
6-(4-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-[4-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(3-氰基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(2-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
6-{4-[(苄基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
6-(4-{[(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-[4-({[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-[4-({[3-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(3-氟苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-{4-[(2-萘基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
6-(4-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
6-(4-{[(4-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
6-(4-{[(2-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氯烟酸乙酯
5-氯-6-[4-({[1-(3-异丙烯基苯基)-1-甲基乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(2-甲基-3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-{4-[(2-噻吩基氨基)羰基]哌嗪-1-基}烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(2-甲基-3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
6-{4-[(联苯-2-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-[4-({[1-(3-异丙烯基苯基)-1-甲基乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(4-苯氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(4-甲氧苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
3-{1-(苯胺基羰基)-4-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-2-基}丙酸
6-{4-[(苯胺基羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯
6-{3-[(苯胺基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氯烟酸乙酯
6-(3-{[(苯胺基羰基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
6-[3-({[(苄基氨基)羰基]氨基}甲基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
6-{3-[(苯胺基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
6-(3-{[(苄基氨基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
6-{4-[(苯甲酰氨基)硫代碳酰(carbonothioyl)]哌嗪-1-基}-5-氯烟酸乙酯
5-氰基-2-甲基-6-(3-{[(苯乙酰基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)烟酸乙酯
6-{3-[(苯甲酰氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
6-[4-(2-苯胺基-2-氧代乙基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
6-{4-[2-(苄基氨基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
苯丙氨酸，N-[[1-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-甲基-2-吡啶基]-3-氮杂环丁烷基]羰基]-
5-氯-6-(4-{[(2，4，5-三氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
6-{4-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(4-异丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(2-苯乙基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
6-{4-[(苄基氨基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
5-氯-6-[4-({[(1R，2R)-2-苯基环丙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(3，4-二氟苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(2-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(4-乙氧苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-[4-({[4-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
6-{4-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氯烟酸乙酯
3-{1-{[(5-氯-2-噻吩基)氨基]羰基}-4-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-2-基}丙酸
5-氯-6-(4-{[(2，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(4-氟-3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-[4-({[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(4，5-二甲基-2-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(2-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
6-(4-{[(4-丁氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氯烟酸乙酯
6-{4-[(苄基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氯烟酸乙酯
5-氰基-6-{4-[(辛基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(2-苯乙基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
6-[4-(苯胺基羰基)哌啶-1-基]-5-氯烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(2-乙基-6-异丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氰基-6-[4-({[3-(甲氧羰基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-[4-({[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氯-6-[4-({[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(2，6-二甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
N-苄基-1-[3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺；
和其可药用盐。
方法
提供下列方法以及中间体作为本发明的进一步特征。
式(I)的化合物可以通过下列方法a1-a5制备；
a1)式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、B、R14、R15和Rd如上面式(I)中所定义，Rc是不存在的、(-NR19-)或未取代的、单取代的或多取代的(-N(R19)-(C1-C4)亚烷基)基团，Z是氧，Y是不存在的，X是单键，(-CH2-)，(-NH-CH2-)或(-CH2-)n，n＝2-6，可以由下列反应形成：式(II)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、B、R14和R15如上面式(I)所定义，
X是单键，(-CH2-)，(-NH-CH2-)或(-CH2-)n，n＝2-6，与式(III)的化合物进行反应，其中Rc是不存在的或未取代的、单取代的或多取代的(C1-C4)亚烷基，Rd和R19如上面所定义。
R19NH-Rc-Rd                (III)
反应通常在环境温度下、在惰性有机溶剂例如二氯甲烷中进行。反应可以使用标准条件进行，或在TBTU、EDCI或EDCI与HOBT组合的存在下进行。任选地，反应可以在有机碱例如三乙胺或DIPEA的存在下进行。
a2)式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、B、R14、R15和Rd如上面式(I)所定义，Rc是不存在的、(-NR19-)或未取代的、单取代的或多取代的(-N(R19)-(C1-C4)亚烷基)基团，Y是不存在的，Z是氧，X是氮，(CH2-NH-)或与氮(其是B环的成员)连接的单键，可以由下列反应形成：式(IV)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R14和R15如上面式(I)所定义，X是氮、(-CH2-NH2)或与氮(其是B环的成员)连接的氢，与如以上所定义的通式(III)的化合物进行反应。
Figure A200780024111D00731
反应通常在惰性溶剂例如DCM中进行。反应可以在CDI的存在下进行。任选地，反应可以在有机碱例如三乙胺或DIPEA的存在下进行。
a3)式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、B、R14、R15、Z和Rd如上面式(I)所定义，Y是(-NH-)，Rc是不存在的、未取代的、单取代的或多取代的(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)氧代亚烷基、(C1-C4)亚烷氧基或氧基-(C1-C4)亚烷基，X是氮、(-CH2-NH-)或与氮(其是B环的成员)连接的单键，可以由下列反应形成：上面a2)所定义的式(IV)的化合物，与式(V)的化合物进行反应，其中Rc是不存在的、未取代的、单取代的或多取代的(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)氧代亚烷基、(C1-C4)亚烷氧基或氧基-(C1-C4)亚烷基，Z和Rd如上面式(I)所定义。
Z
反应通常在惰性溶剂例如THF中进行。任选地，反应可以在有机碱例如三乙胺或DIPEA的存在下进行。
a4)式(I)的化合物也可以通过下列反应来制备：式(VI)的化合物，其中R1、R2、R3和R4如上面式(I)所定义，L是合适的离去基团，例如氯、溴、碘、氟、三氟甲磺酸酯基或甲苯磺酰基，与通式(VII)的化合物进行反应，其中X、Y、Z、B、R14、R15、Rc和Rd如上面式(I)所定义。
Figure A200780024111D00732
反应通常在惰性溶剂例如DMA中进行。任选地，反应可以在有机碱例如三乙胺或DIPEA的存在下进行。
反应通常在高温下进行，使用标准设备或单节点式微波炉。
对于一些化合物，有利的的是，在乙醇中、在有机碱例如三乙胺的存在下进行反应。
a5)式(I)的化合物，其中R1表示R6OC(O)，R2、R3、R4、B、R14、R15、X、Y、Z、Rc和Rd如上面式(I)所定义，可以使用标准方法进行酯交换、或通过与R6-O-Li+试剂反应，变成另一个通式(I)的化合物，其中R1变成R6OC(O)。
上面提及的中间体可以通过例如下面列出的方法/工艺来制备。
b)式(II)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、B、R14和R15如上面式(I)所定义，X是单键、(-CH2-)、(-NH-CH2-)或(-CH2-)n，n＝2-6，可以通过如上所定义的式(VI)化合物与通式(VIII)的化合物进行反应来制备，其中B、R14、R15如上面式(I)所定义，X是单键，(-CH2-)，(-NH-CH2-)或(-CH2-)n，n＝2-6。
Figure A200780024111D00741
反应通常在高温下进行，使用标准设备或单节点式微波炉。反应可以在惰性溶剂例如乙醇、DMA或溶剂的混合物例如乙醇-水中进行。任选地，反应可以在有机碱例如TEA或DIPEA的存在下进行。
c)如以上所定义的式(IV)化合物可以通过下列反应来制备：上面所定义的相应的式(VI)化合物与式(IX)的化合物进行反应，其中B、R14、R15如上面式(I)所定义，X是氮、(-CH2-NH-)或与氮(其是B环的成员)连接的单键。
Figure A200780024111D00742
反应通常在高温下进行，使用标准设备或单节点式微波炉。反应可以在惰性溶剂例如乙醇、DMA或溶剂的混合物例如乙醇-水中进行。任选地，反应可以在有机碱例如TEA或DIPEA的存在下进行。
d)通式(XI)化合物的合成，
Figure A200780024111D00751
其中R2、R3、R4、B、R8、R14和R15如上面式(I)所定义，X是单键、(-CH2-)、(-NH-CH2-)或(-CH2-)n，n＝2-6，包括下面步骤(d1-d5)
d1)如以上所定义的相应的通式(VIII)的化合物与通式(XII)的化合物进行反应，其中R2、R3和R4如上面式(I)所定义，L是合适的离去基团，例如氯、溴、碘、三氟甲磺酸酯基或甲苯磺酰基，得到式(XIII)的化合物。
Figure A200780024111D00752
反应在高温下进行，使用标准设备或单节点式微波炉。任选地，反应可以在有机碱例如TEA或DIPEA的存在下进行。
d2)然后可以使式(XXIII)的化合物与通式(XIV)的化合物反应，
Figure A200780024111D00753
其中R8如上面式(I)所定义，得到通式(XV)的化合物。反应可以使用标准条件进行，或在EDCI或EDCI与HOBT组合的存在下进行。任选地，反应可以在有机碱例如TEA或DIPEA的存在下进行。
Figure A200780024111D00761
d3)然后可以将该化合物(XV)转化为通式(XVI)的化合物。
d4)具有通式(XVI)的化合物的制备，
Figure A200780024111D00762
其中R2、R3、R4、B、R8、R14和R15如上面式(I)所定义，X是单键、(-CH2-)、(-NH-CH2-)或(-CH2-)n，n＝2-6，使用已知的方法或已知的试剂例如甲磺酰氯。任选地，反应可以在有机碱例如TEA的存在下进行。
d5)可以使用已知的氧化试剂例如DDQ，通过氧化相应的通式(XVI)的化合物来制备通式(XI)的化合物。
e)通式(XI)化合物的制备也包括下面的步骤(e1-e4)；
e1)通式(XVII)的化合物，
Figure A200780024111D00763
其中R2、R3和R4如上面式(I)所定义，与通式(XIX)的化合物(其中R8如上面式(I)所定义)进行反应，
Figure A200780024111D00764
使用标准条件，或在EDCI或EDCI与HOBT的组合的存在下。任选地，反应可以在有机碱例如TEA的存在下进行。该反应得到通式(XX)的化合物。
e2)然后，使用已知的技术或使用已知的试剂例如POCl3，可以将所获得的通式(XX)的化合物转化为通式(XXI)的化合物，其中R2、R3、R4和R8如上面式(I)所定义。
Figure A200780024111D00771
e3)然后，使用已知的技术或试剂例如草酰氯或亚硫酰氯，可以将通式(XXI)的化合物转化为通式(XXII)的化合物，其中R2、R3、R4、R8如上面式(I)所定义，L是充分离去基团，例如氯、溴、碘、三氟甲磺酸酯基或甲苯磺酰基。
Figure A200780024111D00772
e4)然后可以使式(XXII)的化合物与通式(VIII)的化合物(如以上所定义)反应，得到如上所定义的通式(XI)的化合物。反应在高温下进行，使用标准设备或单节点式微波炉。任选地，反应可以在有机碱例如TEA或DIPEA的存在下进行。
f)通式(XXIII)化合物的制备，其中R2、R3、R4、B、R8、R14和R15如上面式(I)所定义，X是氮、(-CH2-NH-)或与氮(其是B环的成员)连接的单键，包括下面步骤(f1-f4)：
Figure A200780024111D00781
f1)如以上所定义的通式(IX)化合物与如以上所定义的通式(XII)化合物进行反应，得到通式(XXIV)的化合物，
其中R2、R3、R4、B、R14和R15如上面式(I)所定义，X是氮、(-CH2-NH-)或与氮(其是B环的成员)连接的单键。
反应在高温下进行，使用标准设备或单节点式微波炉。任选地，反应可以在有机碱例如TEA或DIPEA的存在下进行。
f2)可以使式(XXIV)的化合物与如以上所定义的式(XIV)的化合物进行反应，得到通式(XXV)的化合物。反应使用标准条件进行，或在EDCI或EDCI与HOBT组合的存在下进行。任选地，反应可以在有机碱例如TEA或DIPEA的存在下进行。
Figure A200780024111D00783
f3)然后，使用已知的方法或充分试剂例如甲磺酰氯，可以将该化合物转化为通式(XXVI)的化合物，其中R2、R3、R4、B、R8、R14和R15如上面式(I)所定义，X是氮(-CH2-NH-)或连接氮(其是B环的成员)的氢。任选地，反应可以在有机碱例如TEA的存在下进行。
f4)然后，可以通过氧化如以上所定义的通式(XXVI)化合物制备(XXIII)。反应可以使用标准条件或试剂例如DDQ来进行。
通式(II)的化合物，其中R1是R7C(O)，R2、R3、R4、R7、B、R14和R15如上面式(I)所定义，X是单键，包括下列步骤(g1-g2)：
g1)如上所述的通式(XIII)化合物与N，O-二甲基羟胺反应。反应可以使用已知的试剂例如CDI进行，得到通式(XXVII)的化合物。
Figure A200780024111D00792
g2)如上所定义的通式(XXVII)的化合物与通式R7-MgX’(其中R7如上面式(I)所定义，X’是卤素)的试剂或式R7-M(其中M是金属例如Zn和Li)的试剂进行反应。
通式(IV)的化合物，其中R1是R7C(O)，R2、R3、R4、R7、B、R14和R15如上面式(I)所定义，X是氮(-CH2-NH-)或连接氮(其是B环的成员)的单键，包括下列步骤(h1-h2)。
h1)如上所定义的通式(XXIV)化合物与N，O-二甲基羟胺进行反应。反应可以使用已知的试剂例如CDI进行，得到通式(XXVIII)的化合物。
Figure A200780024111D00793
h2)可以使如以上所定义的通式(XXVIII)化合物与通式R7-MgX’(其中R7如上面式(I)所定义，X’是卤素)的试剂或式R7-M(其中M是金属例如Zn和Li)的试剂进行反应。
通式(VII)的化合物可以用方法(i1-i4)之一来形成。在下面步骤中使用的式(VIII)和(IX)的化合物的环中氮可以用保护基例如叔丁氧羰基进行保护。
i1)通式(VII)的化合物，其中B、R14、R15和Rd如上面式(I)所定义，Rc是不存在的、(-NR19-)或未取代的、单取代的或多取代的(-N(R19)-(C1-C4)亚烷基)基团，Y是不存在的，Z是氧，X是单键、(-CH2-)、(-NH-CH2-)或(-CH2-)n，n＝2-6，可以由式(VIII)的化合物与式(III)的化合物的反应来形成。反应通常在环境温度下、在惰性有机溶剂例如二氯甲烷中进行。反应可以使用标准条件进行，或可以在EDCI或EDCI与HOBT组合的存在下进行。任选地，反应可以在有机碱例如三乙胺或DIPEA的存在下进行。
i2)通式(VII)的化合物，其中B、R14、R15、Z和Rd如上面式(I)所定义，Y是(-NH-)，Rc是不存在的、未取代的、单取代的或多取代的(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)氧代亚烷基、(C1-C4)亚烷氧基或氧基-(C1-C4)亚烷基，X是氮、(-CH2-NH-)或连接氮(其是B环的成员)的单键，可以由如上所定义的式(IX)的化合物与如上所定义的式(V)的化合物的反应来形成。反应通常在惰性溶剂例如THF中进行。任选地，反应也可以在有机碱例如三乙胺或DIPEA的存在下进行。
i3)通式(VII)的化合物，其中B、R14、R15和Rd如上面式(I)所定义，Rc是不存在的、(-NR19-)或未取代的、单取代的或多取代的(-N(R19)-(C1-C4)亚烷基，Y是不存在的，Z是氧，X是氮、(-CH2-NH-)或连接氮(其是B环的成员)的单键，可以由式(IX)的化合物与如以上所定义的式(III)的化合物的反应来形成。反应通常在惰性溶剂例如DCM中进行。反应可以在CDI或相似的“-CO-”同等物的存在下进行。任选地，反应可以在有机碱例如三乙胺或DIPEA的存在下进行。
i4)使用标准方法或试剂例如HCl或TFA，式(VII)的化合物(用叔丁氧基羰基将其保护)可以转变成没有保护基的化合物。
(j)如以上所定义的通式(VI)的化合物，可以通过使用标准条件使式(XXIX)的化合物反应或与氯化试剂例如亚硫酰氯或POCl3反应来形成。反应可以在惰性溶剂中进行。
Figure A200780024111D00811
如以上所定义的通式(XXI)的化合物的制备包括下面的步骤(k1-k3)；
k1)通式(XVII)的化合物与通式(XIV)的化合物进行反应。
Figure A200780024111D00813
反应通常在DCM中、在环境温度下进行。反应可以使用标准条件进行，或可以在EDCI或EDCI与HOBT组合的存在下进行。任选地，反应可以在有机碱例如TEA或DIPEA的存在下进行。
Figure A200780024111D00814
k2)使用标准条件或氧化剂例如草酰氯和DMSO的混合物，式(XXXI)的化合物可以转化为化合物(XX)。
k3)然后，使用标准条件或在(甲氧羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵(Burgess试剂)的存在下，式(XX)的化合物可以转化为通式(XXI)的化合物。反应通常在惰性溶剂例如THF中进行。反应在高温下进行，使用标准设备或单节点式微波炉。
l)如以上所定义(除R3是氢以外)的通式(XVII)的化合物的制备，包括下列步骤(l1-l3)；
l1)式(XXXII)的化合物(其中R2和R6如式(I)所定义)与二甲氧基-N，N-二甲基甲胺进行反应，形成式(XXXIII)的化合物。
Figure A200780024111D00821
l2)然后，该化合物(XXXIII)可以进一步与通式R4CH2C(O)NH2的化合物(其中R4如上面式(I)所定义)进行反应，得到通式(XXXIV)的化合物。
Figure A200780024111D00822
反应通常在惰性溶剂例如乙醇中、任选在强碱例如乙醇钠的存在下进行。
Figure A200780024111D00823
(l3)然后，通式(XXXIV)的化合物可以转化为如上所定义(只不过R3是氢)的通式(XVII)的化合物。反应通常在质子溶剂例如水以及共同溶剂例如THF或甲醇中进行。反应可以使用标准试剂或在LiOH、NaOH或KOH的存在下进行。
(m)如以上所定义的通式(XI)化合物的形成可以使用下面的合成法；
m1)使用标准条件或使用Cu(II)O和喹啉，通式(XXXV)的化合物(其中R8如上面式(I)所定义)可以转化为式(XXXVI)的化合物。
Figure A200780024111D00824
Figure A200780024111D00831
m2)可以使通式(XXXVI)的化合物与通式(XXXVII)的化合物(其中R2、R3、R4、B、R14和R15如上面式(I)所定义，X是单键、(-CH2-)、(-NH-CH2-)或(-CH2-)n，n＝2-6)进行反应，得到通式(XI)的化合物。
Figure A200780024111D00832
反应通常在惰性溶剂例如THF中、在惰性气氛中进行。反应可以使用标准条件或在烷基锂例如BuLi的存在下进行，接着用ZnCl2和Pd(PPh3)4(优选催化数量)处理。
(n)通式(XXIII)的化合物还可以按照下面步骤来制备；
Figure A200780024111D00833
n1)如以上所定义的通式(XXXVI)的化合物与通式(XXXVIII)的化合物(其中R2、R3、R4、B、R14和R15如上面式(I)所定义，X是氮、(-CH2-NH-)或连接氮(其是B环的成员)的单键)进行反应。反应通常在惰性溶剂例如THF中、在惰性气氛中进行。反应可以使用标准条件或在烷基锂例如BuLi的存在下进行，接着用ZnCl2和Pd(PPh3)4(优选催化数量)处理。
通式(III)的化合物的制备包括下面的方法(p1)。
p1)使用H2NR19，在惰性溶剂例如DMA、THF或CH3CN中，式LRcRd的化合物(其中L是合适的离去基团，例如氯、溴、碘)可以转化为相应的化合物(III)。任选地，反应可以在有机碱例如三乙胺、DIPEA或碳酸钾的存在下进行。
在胺取代的吡啶的合成中的任何阶段，使用已知的技术，在吡啶的2、4或6位的氯取代基可以被叠氮化物取代。可以将叠氮化物还原成相应的胺。随后，可以使用已知的方法或分别用烷基卤或酰基卤，将这些胺烷基化或酰化。
本领域技术人员可以理解，酸可以转化为相应的活化酯，例如酰氯，接着与硫醇R16SH反应，得到硫酯R16SC(O)。
本领域技术人员可以理解，酸可以转化为相应的活化酯，例如酰氯，接着与醇R6OH反应，得到酯R6OC(O)。
本领域技术人员可以理解，使用已知的技术，在吡啶的3位的氮取代基可以被硫醚链R17S-或R17SSR17和亚硝酸叔丁基酯替代。
本领域技术人员可以理解，使用已知的技术或使用Lawessons试剂，硫酮、硫代酰胺或硫脲可以分别由相应的酮、酰胺和脲来制备。
使用传统方法，本发明的化合物可以从它们的反应混合物中分离。
本领域技术人员可以理解，为了在可选方案和在一些情况下以更方便的方式获得本发明的化合物，在上文中提及的独立方法步骤可以以不同的顺序进行，和/或独立反应可以在整个途径中的不同阶段进行(即，通过与在上文中与具体反应有关的那些不同的中间体，可以进行化学转变)。
本领域技术人员应理解，如上所述和在下文所述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要保护基来保护。
需要保护的官能团包括羟基，氨基和羧酸。羟基的适宜保护基包括任选取代的和/或不饱和烷基(例如甲基，烯丙基，苄基或叔丁基)，三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)和四氢吡喃基。羧酸的适宜保护基包括(C1-C6)烷基或苄基酯。氨基的适宜保护基包括叔丁氧羰基，苄氧羰基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基或2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)。
官能团的保护和脱保护可以在上述所提及方法中的任何反应之前或之后进行。
本领域技术人员可以理解，为了在可选择的方案中和在一些情况下，以更方便的方式获得本发明的化合物，在上文中提及的独立方法步骤可以以不同的顺序进行，和/或独立反应可以在整个途径中的不同阶段进行(即，可以通过与在上文中结合具体反应所提及的那些不同的中间体加入取代基和/或进行化学转变)。这可以取消对保护基的需要，或使对保护基的需要成为不可避免的事情。
本领域技术人员可以理解，在某些情况下，任何上述方法的起始原料可商购。
本领域技术人员可以理解，对于上面的一些起始原料，用普通常识可以得到上面的方法。
所涉及的化学类型规定了保护基的要求以及实现合成的顺序。
保护基的用途充分描述在下列中：“Protective groups in OrganicChemistry”，编著：J W F McOmie，Plenum Press(1973)，和“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第三版，T.W.Greene和P.G.M Wutz，Wiley-Interscince(1999)。
使用标准脱保护技术(例如在碱性或酸性条件下)，本发明的受保护衍生物可以化学上转化为本发明的化合物。技术人员也可以理解，某些式(II)-(XXXVIII)的化合物也可以称为“受保护的衍生物”。
本发明的化合物也可以含有一个或多个不对称碳原子，并因此可以显示光学和/或非对映异构。可以使用常规技术例如色谱或结晶来分离非对映异构体。各种立体异构体可以使用常规技术例如HPLC技术、通过分离化合物的外消旋或其它混合物而进行分离。或者，在不会产生消旋化或差向异构化的条件下，可以通过合适的旋光起始原料的反应来制备所需要的旋光异构体，或通过衍生化来制备，例如用纯手性的酸，接着通过常规方法(例如HPLC，硅胶色谱或结晶)分离非对映体的衍生物。也可以通过不对称合成(例如使用手性配体的金属有机反应)来引入立构中心。所有立体异构体包括在本发明范围内。
所有的新中间体形成本发明的另外的方面。
式(I)化合物的盐可以由下列反应形成：游离酸或其盐或游离碱或其盐或衍生物，与一个或多个当量的合适碱(例如任选被C1-C6-烷基取代的氢氧化铵，或碱金属或碱土金属氢氧化物)或酸(例如氢卤酸(尤其是HCl)，硫酸，草酸或磷酸)进行反应。反应可以在不能溶解盐的溶剂或介质中进行，或在能够溶解盐的溶剂中进行，例如水、乙醇、四氢呋喃或乙醚，可以通过真空或冷冻干燥将其除去。反应也可以在离子交换树脂上进行。尽管可以使用其它盐，例如在分离或纯化产品过程中，但优选无毒的、生理学可接受的盐。
药理学数据
可以使用细胞膜(源于P2Y12转染的CHO-细胞)通过体外试验测定P2Y12受体的功能性抑制，下面简要说明了该方法。
功能性抑制2-Me-S-ADP诱导的P2Y12信号：将5μg膜稀释在200μl的200mM NaCl、1mM MgCl2、50mM HEPES(pH值7.4)、0.01％BSA、30μg/ml皂草苷和10μM GDP中。向其中加入EC80浓度的激动剂(2-甲基-硫代-腺苷二磷酸)、需要浓度的试验化合物和0.1μCi35S-GTPγS。在30℃使反应进行45分钟。然后使用细胞收集器将样品转移到GF/B过滤器上，用洗涤缓冲液(50mM Tris(pH值7.4)，5mM MgCl2，50mM NaCl)洗涤。然后用闪烁体覆盖过滤器，并计数过滤器所保留的35S-GTPγS的量。在扣除非特异性活性的测定值之后，在激动剂的存在下测定最大活性，在没有激动剂的情况下测定最小活性。按照下列方程式绘制各种浓度的化合物的效果：
y＝A+((B-A)/(1+((C/x)＾D)))
并估计IC50值，其中
A是曲线的底部平台，即最终的最小y值。
B是曲线的平台顶部，即最终的最大y值。
C是在曲线中间的x值。当A+B＝100时，其表示log EC50值。
D是斜率因数。
x是原始已知的x值。
Y是原始已知的y值。
当在所描述的功能性抑制2-Me-S-ADP诱导的P2Y12信号试验中进行测试时(浓度大约3μM或低于3μM)，本发明的大部分化合物具有活性。
例如，在所描述的功能性抑制2-Me-S-ADP诱导的P2Y12信号试验中，实施例14和63所描述的化合物得到下列试验结果。
                  IC50(μM)
实施例14           0.39
实施例63           0.28
本发明的化合物充当P2Y12受体拮抗剂，并因此用于治疗。由此，按照本发明的另一方面，提供了式(I)的化合物或其可药用盐在治疗中的用途。
在另外的方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗血小板聚集病症。在本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐用于制备药物的用途，该药物用于抑制P2Y12受体。
化合物可用于治疗，尤其是辅助治疗，特别是指明了它们可以用作：血小板活化、聚集和脱粒的抑制剂，血小板解聚作用的促进剂，抗血栓形成药剂或用于治疗或预防不稳定心绞痛，冠状动脉血管成形术(PTCA)，心肌梗塞，周围血栓溶解(perithrombolysis)，动脉粥样硬化的原发性动脉血栓形成并发症例如血栓形成或栓塞性中风，短暂性脑缺血发作，周围性血管疾病，有或者没有血栓溶解的心肌梗塞，由于干预动脉粥样硬化疾病例如血管成形术、动脉内膜切除术、支架放置、冠状动脉及其它血管移植手术而造成的动脉并发症，手术或机械损伤的血栓形成并发症例如意外或手术创伤之后的组织抢救，再建手术包括皮肤和肌瓣，带有扩散性血栓形成/血小板消耗组份的病症例如弥漫性血管内凝血，血栓形成的血小板减少性紫癜，溶血性尿毒症综合症，败血病的血栓形成并发症，成人呼吸窘迫综合征，抗磷脂综合症，肝素诱导的血栓血球减少症和预惊厥/惊厥，或静脉血栓形成例如深静脉血栓形成，静脉闭塞疾病，血液学病症例如骨髓增生性疾病，包括血小板增多，镰状细胞病；或用于预防机械诱导的体内血小板活化，例如心脏-肺部的旁路和体外膜氧化(预防微血栓栓塞)，机械诱导的体外血小板活化，例如用于保存血液制品，例如血小板浓缩物，或旁路堵塞例如用于肾透析和去血浆法，血栓形成继发性血管损伤/炎症例如血管炎，动脉炎，肾小球肾炎，炎症性肠病和器官移植排斥，病症例如偏头痛，Raynaud′s现象，其中血小板可以在血管壁中有助于构成炎性疾病过程的病症，例如粥样斑块形成/发展，狭窄/再狭窄和其它炎症性的病症，例如哮喘，其中血小板和血小板衍生的因素与免疫性疾病过程有牵连。
按照本发明，进一步提供了按照本发明化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗上述病症。尤其是，本发明的化合物可用于治疗心肌梗塞、血栓形成性中风、短暂性脑缺血发作、周围性血管疾病和心绞痛，尤其是不稳定心绞痛。本发明也提供了上述病症的治疗方法，包括给予患有这种病症的患者治疗有效量的按照本发明的化合物。
在另外的方面，本发明提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物或其可药用盐以及可药用稀释剂、助剂和/或载体。
可以局部给予化合物，例如给予肺和/或呼吸道，以溶液、悬浮液、HFA气雾剂和干粉制剂的形式；或系统给予，例如口服，以片剂、丸剂、胶囊、糖浆剂、粉末或颗粒形式，或通过肠胃外给药，以无菌的肠胃外溶液或悬浮液形式，通过皮下给予，或通过直肠给予，以栓剂或透皮形式。
可以独自给予本发明的化合物，或以药物组合物的形式给予，药物组合物包含本发明的化合物与可药用稀释剂、助剂或载体的组合。特别优选的是不含有能够引起不利反应例如过敏反应的物质的组合物。
可以通过口服或鼻吸入的形式给予本发明化合物的干粉制剂和加压HFA气雾剂。对于吸入，需要将化合物细分散。本发明的化合物也可以利用干粉吸入器给予。吸入器可以是单或多剂量吸入器，并且可以是呼吸驱动的干粉吸入器。
一种可能性是将细分散的化合物与载体物质混合，载体物质例如单、二-或多糖、糖醇或其它多元醇。适宜的载体包括糖和淀粉。或者，可以用另一种物质涂覆细分散的化合物。粉末混合物也可以分配到硬胶囊中，各自含有所需要剂量的活性化合物。
另一种可能是将细分散的粉末加工成球状，在吸入期间将其破碎。可以将这种球状粉末填充到多剂量吸入器的药物储罐中，例如被称为的吸入器，在其中剂量装置计量所需要的剂量，然后被患者吸入。用这种系统，将有或者没有载体物质的活性化合物给予患者。
包含本发明化合物的药物组合物可以方便地是口服片剂，丸剂，胶囊，糖浆剂，粉末或颗粒；用于肠胃外给药的无菌肠胃外或皮下用的溶液、悬浮液，或用于直肠给予的栓剂。
对于口服，活性化合物可以与助剂或载体混合，例如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或胶淀粉，纤维素衍生物，粘合剂例如凝胶或聚乙烯吡咯烷酮，和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等，而后压制成片剂。如果需要包衣片剂，则可以将如上所述制备的芯涂以浓糖液，该糖液可以含有例如阿拉伯树胶、明胶、滑石粉、二氧化钛等等。或者，片剂可以涂有适宜的聚合物，聚合物溶解在容易挥发的有机溶剂或含水溶剂中。
对于软胶囊的制备，化合物可以与例如植物油或聚乙二醇混合。使用任何一种上述片剂的赋形剂，例如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，纤维素衍生物或明胶，硬胶囊可以含有化合物的颗粒。同样，可以将药物的液态或半固体制剂填充到硬胶囊中。
口服液体制剂可以是糖浆剂或悬浮液形式，例如含有化合物的溶液，其余的是糖及乙醇、水、丙三醇和丙二醇的混合物。任选地，这种液体制剂可以含有着色剂、调味剂、糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素，或本领域技术人员已知的其它赋形剂。
用下列非限制性实施例来进一步举例说明本发明：
实施例
一般试验方法
质谱在装备有电喷雾接口(LC-ms)或由使用LC-Agilent 1100LC系统的Waters ZQ组成的LC-ms系统的Finnigan LCQ Duo离子阱质谱仪上记录。
1H NMR测量是在Varian Mercury VX 400波谱仪(其在400的1H频率下运行)和Varian UNITY plus 400，500和600波谱仪(其分别在400，500和6001H频率下运行)上进行的。化学位移以ppm给出，用溶剂作为内标。偶合常数以Hz给出。
色谱使用Biotage硅胶40S，40M，12i或Merck硅胶60(0.063-0.200mm)进行。快速色谱使用标准玻璃柱或塑料柱或在BiotageHorizon系统的任何一个进行。HPLC分离在Waters YMC-ODS AQS-3120埃3 x 500mm上或在Waters Delta Prep系统上使用Kromasil C8，10μm柱进行。在微波反应器中进行的反应是在Personal ChemistrySmith Creator，Smith合成器或Emrys优化器中进行的。
使用的缩写列表：
缩写    解释
AcOH    乙酸
Aq      水溶液
br      宽峰
Brine   氯化钠在水中的饱和溶液
BSA      牛血清白蛋白
CDI      羰基二咪唑
d        双峰
DCE      1，2-二氯乙烷
DCM      二氯甲烷
DDQ      2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌
DIEA     N，N-二异丙基乙胺
DIPEA    N，N-二异丙基乙胺
DMA      N，N-二甲基乙酰胺
DMAP     N，N-二甲基吡啶-4-胺
DMF      N，N-二甲基甲酰胺
DMSO     二甲亚砜
EDCI     N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳酰亚胺盐酸盐
EtOAc    乙酸乙酯
EtOH     乙醇
HATU     O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
         鎓(uromium)六氟磷酸盐
HEPES    [4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HFA      氢氟烷
HOAc     乙酸
HOBT     1-羟基苯并三唑
HPLC     高效液相色谱
Hz       赫兹
J        偶合常数
LDA      二异丙基氨基锂
M        多重峰
MeOH     甲醇
MHz      兆赫
mL       毫升
MS       质谱
NBS      1-溴吡咯烷-2，5-二酮(N-溴琥珀酰亚胺)
q        四重峰
r.t         室温
s           单峰
t           三峰
TB          Tyrodes缓冲液
TBTU        N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲
            基]-N-甲基甲铵四氟硼酸盐
TEA         三乙胺
TFA         三氟乙酸
THF         四氢呋喃
PS-TRIS     聚合物负载的三羟甲基氨基甲烷(Trisamine)
TMEDA       N，N，N’，N’-四甲基乙二胺
实施例
用实施例56的方法举例说明的方法A
5-氰基-6-{4-[(2-萘基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
将2-异氰酰萘(20mg，0.12mmol)放置在玻璃管瓶中，加入0.14M 5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯(0.7ml，0.1mmol)的THF储备溶液。在室温搅拌反应混合物过夜，接着用HPLC(95％ 0.1M乙酸铵缓冲液：5％ CH3CN→100％ CH3CN)纯化，得到5-氰基-6-{4-[(2-萘基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率＝38mg(75％)。
实施例1
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
从Maybridge Chemical Company，Cornwall UK购买。
实施例2
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氯烟酸乙酯
(a)5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯
将5，6-二氯烟酸乙酯(2.20g，10.0mol)称重到依氏(Erlenmeyer)烧瓶中。加入哌嗪(1.03g，12.0mol)、三乙胺(1.21g，12.0mol)和绝对乙醇(20.0ml)。搅拌混合物，直到出现澄清溶液为止。将此溶液分到10个微波管瓶中。在120℃，将每个管瓶在微波反应器中加热10分钟。用乙酸乙酯(3 x 80mL)从10％碳酸钾溶液(80mL)中提取合并的反应混合物。真空蒸发合并的有机提取物。用快速色谱法(DCM/MeOH/三乙胺9:1:0.1)纯化粗品，得到5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯。产率：1.60g(61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，1.77(1H，br s)，3.01-3.05(4H，m)，3.51-3.55(4H，m)，4.36(2H，t，J＝7.2Hz)，8.12(1H，d，J＝2.0Hz)，8.75(1H，d，J＝2.0Hz)。
(b)6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氯烟酸乙酯
在氮气氛围下，将5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯(65mg，0.12mmol)溶于乙腈(4ml)中，接着加入异氰酰苯(17mg，0.14mmol)。在室温搅拌混合物22小时。加入PS-TRIS(大约100mg，荷载4.1mmol/g)，平缓地搅拌反应混合物2小时，而后过滤。将滤液进一步用DCM洗涤，合并有机物。真空除去溶剂，用硅胶快速色谱(戊烷/乙酸乙酯5:1，然后3:1)纯化粗品，得到6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氯烟酸乙酯。产率＝43mg(94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，3.56-3.70(8H，m)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，6.58(1H，br.s)，7.00-7.08(1H，m)，7.24-7.40(4H，m)，8.15(1H，d，J＝2.0Hz)，8.75(1H，d，J＝2.0Hz)
实施例3
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
从Maybridge Chemical Company，Cornwall UK购买。
实施例4
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-溴烟酸乙酯
a)5-溴-6-氯烟酸乙酯
将5-溴-6-氯烟酸(473mg，2.00mmol)悬浮在绝对乙醇中。加入硫酸(～0.5ml)，并将混合物加热回流5小时，而后冷却至室温。真空除去溶剂。将二氯甲烷(25ml)和1M NaOH(20ml)加入到残余物中。分离各相，用1M NaOH(20mL)洗涤有机相，用MgSO4干燥，真空除去溶剂，得到5-溴-6-氯烟酸乙酯。产率＝410mg.(78％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure A200780024111D0092184709QIETU
 1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，4.42(2H，q，J＝7.1Hz)，8.51(1H，d，J＝2Hz)，8.91(1H，d，J＝2Hz)
b)5-溴-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯
将5-溴-6-氯烟酸乙酯(265mg1.00mmol)和哌嗪(103mg，1.2mmol)悬浮在乙醇中。加入三乙胺。将得到的混合物搅拌，直到起始原料完全溶解为止，然后将其在单节点微波炉中、在120℃加热10分钟。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(8ml)和10％K2CO3(8ml)水溶液。分离各相，用乙酸乙酯(2*8mL)提取水相。真空蒸发合并的有机提取物。对残余物利用快速色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH/Et3N9:1:0.1)，得到5-溴-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯。产率＝155mg(66％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，2.24(1H，br s)，3.03-3.07(4H，m)，3.49-3.54(4H，m)，4.36(2H，d，J＝7.1Hz)，8.32(1H，d，J＝2.0Hz)，8.79(1H，d，J＝2.0Hz)
c)6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-溴烟酸乙酯
在室温下，在氮气氛围中，将异氰酰苯(78mg，0.66mmol)的乙腈(5mL)溶液加入到5-溴-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯(172mg，0.55mmol)的乙腈(5mL)溶液中。将得到的混合物搅拌16小时，加入PS-TRIS(500mg，4.1mmol/g)，搅拌混合物2小时。过滤反应混合物，用DCM洗涤滤液。合并有机物，真空除去溶剂，得到6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-溴烟酸乙酯。产率＝226mg(95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.39(3H，t，J＝7.1)，3.56-3.62(4H，m)，3.64-3.70(4H，m)，4.37(2H，d，J＝7.1)，6.42(1H，br.s)，7.02-7.09(1H，m)，7.27-7.33(2H，m)，7.35-7.39(2H，m)，8.36(1H，d，J＝1.8Hz)，8.81(1H，d，J＝1.8Hz)
实施例5
3-{4-(苯胺基羰基)-1-[3-氯-5-(乙氧羰基)吡啶-2-基]哌嗪-2-基}丙酸
a)3-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-2-基]丙酸叔丁基酯
在氮气下，将异氰酸苯酯(29mg，0.25mmol)的乙腈(2.5mL)溶液加入到3-哌嗪-2-基丙酸叔丁基酯(48mg，0.22mmol)的乙腈(2.5mL)溶液中。在室温下将得到的溶液搅拌3小时。加入PS-TRIS(200mg，4.1mmol/g)，搅拌悬浮液2小时。滤出固体物质，用CH2Cl2洗涤。真空蒸发滤液，对残余物利用快速色谱(SiO2，CH2Cl2/甲醇9:1)。产率：40mg(54％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.45(9H，s)，1.59-1.80(2H，m)，2.34(2H，t，J＝7.5Hz)，2.59-2.74(2H，m)，2.82(1H，dt，J＝3.2和11.3Hz)，2.92-3.08(2H.m)，3.86-3.98(2H，m)，6.49(1H，s)，7.03(1H，t，J＝7.4Hz)，7.28(2H，t，J＝7.5Hz)，7.37(2H，d，J＝7.7Hz)。
MS m/z：334(M+1)。
(b)6-[4-(苯胺基羰基)-2-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)哌嗪-1-基]-5-氯烟酸乙酯
将5，6-二氯烟酸乙酯(26mg，0.12mmol)、3-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-2-基]丙酸叔丁基酯(37mg，0.11mmol)和三乙胺(0.02mL，0.12mmol)溶解在乙醇(1mL)中。在120℃，将溶液在微波反应器中加热40分钟，而后在150℃加热20分钟。加入新部分的5，6-二氯烟酸乙酯(20mg，0.09mmol)和三乙胺(0.02mL，0.12mmol)，并在微波反应器中在120℃加热溶液50分钟。真空蒸发溶剂。对残余物利用快速色谱(SiO2，庚烷/乙酸乙酯3:1→2:1)。产率：5mg(9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50(9H，s)，1.93-2.06(1H，m)，2.15-2.26(1H，m)，2.33-2.52(2H，m)，3.06-3.24(3H，m)，4.04-4.11(2H，m)，4.11-4.18(1H，m)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，4.39-4.45(1H，m)，7.00(1H，t，J＝7.4Hz)，7.29(2H，t，J＝8.0Hz)，7.59(2H，d，J＝7.9Hz)，8.15(1H，d，J＝1.8Hz)，8.32(1H，s br)，8.76(1H，d，J＝2.0Hz)。
MS m/z：517(M+1)。
(c)3-{4-(苯胺基羰基)-1-[3-氯-5-(乙氧羰基)吡啶-2-基]哌嗪-2-基}丙酸
将6-[4-(苯胺基羰基)-2-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)哌嗪-1-基]-5-氯烟酸乙酯(3mg，0.0058mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中。加入三氟乙酸(1mL)。将得到的溶液在室温下搅拌5小时。真空除去溶剂，并将残余物与甲苯(2 x 3ml)一起蒸发。对残余物利用快速色谱(SiO2，CH2Cl2/甲醇15:1)，得到3-{4-(苯胺基羰基)-1-[3-氯-5-(乙氧羰基)吡啶-2-基]哌嗪-2-基}丙酸。产率：2mg(75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，2.00-2.22(2H，m)，2.38-2.58(2H，m)，3.01-3.17(2H，m)，3.23(1H，t，J＝11.9Hz)，4.04(2H，d，J＝12.7Hz)，4.14-4.30(2H，m)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，6.98(1H，t，J＝7.3Hz)，7.24(2H，t，J＝7.5Hz)，7.44(2H，d，J＝7.9Hz)，7.79(1H，s br)，8.15(1H，s)，8.75(1H，s)。
MS m/z：461(M+1)。
实施例6
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基烟酸乙酯
在0℃，在氮气氛围下，将6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-溴烟酸乙酯(43mg，0.100mmol)、乙酸钯(II)(4mg，0.02mmol)、1，5-双(二苯基膦基)戊烷(18mg，0.04mmol)和TMEDA(7滴)混合，并加入甲苯。在室温搅拌反应混合物10分钟，而后加入氰化钾(33.0mg，0.500mmol)。在室温搅拌30分钟，而后在120℃搅拌16小时。向反应混合物中加入8mL10％碳酸钠，用乙酸乙酯(3*8mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机相，真空除去溶剂。用硅胶快速色谱(戊烷/乙酸乙酯2:1)纯化粗品，得到6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基烟酸乙酯。产率：10mg(26％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，3.67-3.74(4H，m)，3.98-4.50(4H，m)，4.37(2H，d，J＝7.2Hz)，6.45(1H，br s)，7.01-7.10(1H，m)，7.24-7.4(4H，m)，8.38(1H，d，J＝2.2Hz)，8.90(1H，d，J＝2.2Hz)
实施例7
5-氯-6-(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照方法A来制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和1，2-二氯-4-异氰酰苯，得到5-氯-6-(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯。产率：29.6mg(65％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.49-3.62(8H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，7.44-7.47(2H，m)，7.82-7.84(1H，m)，8.10-8.12(1H，m)，8.67-8.68(1H，m)，8.86(1H，s)。
MS m/z：459(M+1)。
实施例8
5-氯-6-(4-{[(3，4-二氯苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照方法A来制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和1，2-二氯-4-(异氰酰甲基)苯，得到5-氯-6-(4-{[(3，4-二氯苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯。产率：32.2mg(70％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.46(8H，s)，4.22(2H，d，J＝5.7Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.19-7.26(2H，m)，7.47-7.50(1H，m)，7.54(1H，d，J＝8.3Hz)，8.07-8.10(1H，m)，8.64-8.67(1H，m)。
MS m/z：473(M+1)。
实施例9
5-氯-6-(4-{[(2-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照方法A来制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和1-(异氰酰甲基)-2-甲苯，得到5-氯-6-(4-{[(2-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯。产率：26.8mg(64％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.25(3H，s)，3.44-3.51(8H，m)，4.22(2H，d，J＝5.5Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.00(1H，t，J＝5.5Hz)，7.08-7.15(3H，m)，7.16-7.21(1H，m)，8.08-8.10(1H，m)，8.65-8.67(1H，m)。
MS m/z：418(M+1)。
实施例10
5-氯-6-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照方法A来制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和1-氟-4-(异氰酰甲基)苯，得到5-氯-6-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯。产率＝32mg(76％)
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.28-3.30(8H，m)，4.20-4.35(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.06-7.13(2H，m)，7.14-7.19(1H，m)，7.25-7.30(2H，.m)，8.09(1H，d，J＝2.0Hz)，8.66(1H，d，J＝2.0Hz)
实施例11
5-氯-6-(4-{[(3-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照方法A来制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和1-(异氰酰甲基)-3-甲苯，得到5-氯-6-(4-{[(3-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯。产率：19.5mg(47％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.26(3H，s)，3.46(8H，s)，4.20(2H，d，J＝5.8Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.97-7.07(3H，m)，7.10(1H，t，J＝5.8Hz)，7.16(1H，t，J＝7.5Hz)，8.08-8.10(1H，m)，8.65-8.67(1H，m)。
MS m/z：418(M+1)。
实施例12
5-氯-6-(4-{[(4-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照方法A来制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和1-(异氰酰甲基)-4-甲苯，得到5-氯-6-(4-{[(4-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯。产率：29.2mg(70％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.24(3H，s)，3.45(8H，s)，4.19(2H，d，J＝5.7Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.05-7.15(5H，m)，8.07-8.10(1H，m)，8.65-8.67(1H，m)。
MS m/z：418(M+1)。
实施例13
5-氯-6-(4-{[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照方法A来制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和1-异氰酰-3-甲氧基苯，得到5-氯-6-(4-{[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯。产率：34.7mg(83％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.49-3.61(8H，m)，3.69(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.48-6.52(1H，m)，7.01-7.06(1H，m)，7.08-7.16(2H，m)，8.10(1H，d，J＝2.0Hz)，8.55(1H，s)，8.67(1H，d，J＝2.0Hz)。
MS m/z：420(M+1)。
实施例14
5-氯-6-{4-[(2-萘基氨基)羰基]哌嗪-1-基}烟酸乙酯
按照方法A来制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和2-异氰酰萘，得到5-氯-6-{4-[(2-萘基氨基)羰基]哌嗪-1-基}烟酸乙酯。产率：42.4mg(96％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.52-3.57(4H，m)，3.62-3.67(4H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，7.29-7.35(1H，m)，7.38-7.44(1H，m)，7.59-7.63(1H，m)，7.71-7.80(3H，m)，8.00-8.03(1H，m)，8.10-8.12(1H，m)，8.68-8.69(1H，m)，8.80(1H，s)。
MS m/z：440(M+1)。
实施例15
6-(4-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氯烟酸乙酯
按照方法A来制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和1-溴-3-异氰酰苯，得到6-(4-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氯烟酸乙酯。产率：34.6mg(74％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.49-3.62(8H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.07-7.11(1H，m)，7.18(1H，t，J＝8.1Hz)，7.42-7.46(1H，m)，7.77-7.79(1H，m)，8.09-8.11(1H，m)，8.66-8.68(1H，m)，8.74(1H，s)。
MS m/z：469(M+1)。
实施例16
5-氯-6-[4-({[4-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]烟酸乙酯
按照方法A来制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和1-异氰酰-4-(甲硫基)苯，得到5-氯-6-[4-({[4-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]烟酸乙酯。产率＝6.3mg(14％)
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，2.45(3H，s)，3.49-3.61(8H，m)，4.29(2H，d，J＝7.1Hz)，7.14-7.19(2H，m)，7.40-7.45(2H，m)，8.11(1H，d，J＝2.0Hz)，8.59(1H，s)，8.68(1H，d，J＝2.0Hz)
实施例17
5-氯-6-[4-({[3-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]烟酸乙酯
按照方法A来制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和1-异氰酰-3-(甲硫基)苯，得到5-氯-6-[4-({[3-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]烟酸乙酯。产率：29.1mg(67％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.42(3H，s)，3.49-3.55(4H，m)，3.56-3.62(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.79-6.83(1H，m)，7.15(1H，t，J＝7.9Hz)，7.23-7.28(1H，m)，7.41-7.44(1H，m)，8.09-8.11(1H，m)，8.59(1H，s)，8.66-8.68(1H，m)。
MS m/z：436(M+1)。
实施例18
5-氯-6-(4-{[(3，5-二硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照方法A来制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和1-异氰酰-3，5-二硝基苯，得到5-氯-6-(4-{[(3，5-二硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯。产率＝39.3mg(82％)
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，3.52-3-61(4H，m)，3.61-3.70(4H，m)，4.29(2H，q，J＝7.3)，7.92-7.94(1H，m)，8.10-8.12(1H，m)，8.36-8.38(1H，m)，8.65-8.69(1H，m)，8.82-8.84(1H，m)
实施例19
5-氯-6-(4-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照方法A来制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和2-异氰酰-1-甲氧基-4-甲苯，得到5-氯-6-(4-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯。产率：34.8mg(80％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.19(3H，s)，3.50-3.58(8H，m)，3.75(3H，s)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，6.77-6.81(1H，m)，6.84-6.88(1H，m)，7.47-7.49(1H，m)，7.65(1H，s)，8.09-8.12(1H，m)，8.66-8.68(1H，m)。
MS m/z：434(M+1)。
实施例20
5-氯-6-(4-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照方法A来制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和1-异氰酰-3-甲苯，得到5-氯-6-(4-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯。产率：40mg(99％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.23(3H，s)，3.48-3.60(8H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，6.72-6.76(1H，m)，7.09(1H，t，J＝7.8Hz)，7.21-7.29(2H，m)，8.10-8.12(1H，m)，8.49(1H，s)，8.67-8.69(1H，m)。
MS m/z：404(M+1)。
实施例21
5-氯-6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照方法A来制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和1-氯-4-异氰酰苯，得到5-氯-6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯。产率：18.3mg(43％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.50-3.62(8H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，7.24-7.29(2H，m)，7.46-7.52(2H，m)，8.11(1H，d，J＝2.0)，8.69(1H，d，J＝2.0)，8.70(1H，s)
实施例22
5-氯-6-(4-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照方法A来制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和1，3-二氯-5-异氰酰苯，得到5-氯-6-(4-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯。产率：31.1mg(68％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.50-3.62(8H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，7.10-7.12(1H，m)，7.57-7.60(1H，m)，8.10-8.12(1H，m)，8.67-8.69(1H，m)，8.91(1H，s)。
MS m/z：459(M+1)。
实施例23
5-氯-6-(4-{[(2-异丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照方法A来制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和1-异氰酰-2-异丙基苯，得到5-氯-6-(4-{[(2-异丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯。产率：24.4mg(56％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.11(6H，d，J＝6.7Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.12(1H，七重峰(septett)，J＝6.7Hz)，3.49-3.60(8H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1)，7.06-7.18(3H，m)，7.24-7.28(1H，m)，8.10(1H，s)，8.11(1H，d，J＝2.1Hz)，8.68(1H，d，J＝2.1Hz)
实施例24
5-氯-6-[4-({[(1S)-1-苯乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]烟酸乙酯
按照方法A来制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和[(1S)-1-异氰酰乙基]苯，得到5-氯-6-[4-({[(1S)-1-苯乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]烟酸乙酯。产率：31.9mg(76％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.35(3H，d，J＝7.2Hz)，3.41-3.49(8H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.83(1H，p，J＝7.2Hz)，6.84(1H，d，J＝7.9Hz)，7.14-7.20(1H，m)，7.24-7.33(4H，m)，8.08-8.10(1H，m)，8.65-8.67(1H，m)。
MS m/z：418(M+1)。
实施例25
5-氯-6-[4-({[(1S)-1-(1-萘基)乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]烟酸乙酯
按照方法A来制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和1-[(1S)-1-异氰酰乙基]萘，得到5-氯-6-[4-({[(1S)-1-(1-萘基)乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]烟酸乙酯。产率：38mg(81％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.48(3H，d，J＝7.0Hz)，3.40-3.52(8H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，5.65(1H，p，7.0Hz)，7.02(1H，d，J＝7.6Hz)，7.43-7.58(4H，m)，7.77(1H，d，J＝8.1Hz)，7.90(1H，d，J＝8.1Hz)，8.07-8.10(1H，m)，8.13(1H，d，J＝8.3Hz)，8.64-8.67(1H，m)。
MS m/z：468(M+1)。
实施例26
5-氯-6-{4-[(1-萘基氨基)羰基]哌嗪-1-基}烟酸乙酯
按照方法A来制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和1-异氰酰萘，得到5-氯-6-{4-[(1-萘基氨基)羰基]哌嗪-1-基}烟酸乙酯。产率：10mg(22％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，3.63-3.75(m，8H)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，6.72(1H，s br)，7.42-7.55(3H，m)，7.64-7.70(2H，m)，7.84-7.89(2H，m)，8.17-8.20(1H，m)，8.76-8.78(1H，m)。
MS m/z：440(M+1)。
实施例27
5-氯-6-(4-{[(4-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照方法A来制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和1-异氰酰-4-甲苯，得到5-氯-6-(4-{[(4-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯。产率：18.8mg(46％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.21(3H，s)，3.48-3.61(8H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.02(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，8.09-8.11(1H，m)，8.47(1H，s)，8.66-8.68(1H，m)。
MS m/z：404(M+1)。
实施例28
5-氯-6-(4-{[(2-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照方法A来制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和1-异氰酰-2-甲苯，得到5-氯-6-(4-{[(2-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯。产率：31mg(77％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t，J＝7.1)，2.15(3H，s)，3.49-3.61(8H，m)，4.29(2H，d，J＝7.1)，7.00-7.06(1H，m)，7.08-7.13(1H，m)，7.14-7.20(2H，m)，8.10(1H，s)，8.11(1H，d，J＝2.0Hz)，8.68(1H，d，J＝2.0)
实施例29
5-氰基-6-(4-{[(2，6-二甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
(a)5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
将6-氯-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯(1.00g，3.41mmol)和哌嗪(0.928g，10.77mmol)加入到乙醇(3mL)中。加入三乙胺(727mg，7.18mmol)。在170℃，在微波反应器中加热混合物20分钟。用二氯甲烷(200mL)稀释混合物，分别用饱和碳酸氢钠溶液和盐水顺序洗涤。干燥(Na2SO4)有机物，过滤并蒸发。利用快速色谱(CH2Cl2/MeOH 100:1至30:1)，得到5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：751mg(67％)。
1H NMR(400，CD3OD)：δ 1.36(3H，t，J＝7.14Hz)，2.93-2-99(4H，m)，3.92-3.98(4H，m)，4.34(2H，q，J＝7.22Hz)，8.42(1H，s)。
MS m/z：329(M+1)。
(b)5-氰基-6-(4-{[(2，6-二甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
可以按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和2-异氰酰-1，3-二甲氧苯，得到5-氰基-6-(4-{[(2，6-二甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。
实施例30
5-氰基-6-(4-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和2-异氰酰-1-甲氧基-4-甲苯，得到5-氰基-6-(4-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：29.7mg(60％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.19(3H，s)，3.59-3.65(4H，m)，3.76(3H，s)，3.91-3.98(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，6.77-6.81(1H，m)，6.86(1H，d，J＝8.3Hz)，7.48-7.50(1H，m)，7.64(1H，s)，8.56(1H，s)。
MS m/z：492(M+1)。
实施例31
5-氰基-6-(4-{[(2-异丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-异氰酰-2-异丙基苯，得到5-氰基-6-(4-{[(2-异丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：23mg(47％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.11(6H，d，J＝6.9Hz)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.08-3.16(1H，m)，3.59-3.66(4H，m)，3.91-3.97(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.09-7.18(3H，m)，7.24-7.28(1H，m)，8.09(1H，s)，8.56(1H，s)。
MS m/z：491(M+1)。
实施例32
5-氰基-6-(4-{[(4-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-异氰酰-4-甲苯，得到5-氰基-6-(4-{[(4-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：8.9mg(19％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.21(3H，s)，3.60-3.66(4H，m)，3.90-3.96(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.03(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.3Hz)，8.46(1H，s)，8.56(1H，s)。
MS m/z：462(M+1)。
实施例33
5-氰基-6-(4-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-异氰酰-3-甲苯，得到5-氰基-6-(4-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：30.3mg(65％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.23(3H，s)，3.60-3.66(4H，m)，3.91-3.96(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.75(1H，d，J＝7.6Hz)，7.10(1H，t，J＝7.8Hz)，7.22-7.27(1H，m)，7.27-7.30(1H，m)，8.48(1H，s)，8.55(1H，s)。
MS m/z：462(M+1)。
实施例34
5-氰基-6-[4-({[(1S)-1-苯乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和[(1S)-1-异氰酰乙基]苯，得到5-氰基-6-[4-({[(1S)-1-苯乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：27.4mg(57％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.35(3H，d，J＝7.1Hz)，3.48-3.55(4H，m)，3.83-3.90(4H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.81-4.85(1H，m)，6.84(1H，d，J＝7.9Hz)，7.14-7.20(1H，m)，7.24-7.33(4H，m)，8.54(1H，s)。
MS m/z：476(M+1)。
实施例35
5-氰基-6-(4-{[(2-乙氧苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-乙氧基-2-异氰酰苯，得到5-氰基-6-(4-{[(2-乙氧苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：30.5mg(62％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.1)，1.29(3H，t，J＝7.1)，3.62-3.68(4H，m)，3.93-3.99(4H，m)，4.05(2H，q，J＝7.1)，4.28(2H，q，J＝7.1)，6.82-6.90(1H，m)，6.94-7.00(2H，m)，7.61-7.64(1H，m)，7.68-7.74(1H，m)，8.54-8.57(1H，m)
实施例36
6-(4-{[(2-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-氯-2-异氰酰苯，得到6-(4-{[(2-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：31mg(64％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.62-3.69(4H，m)，3.92-3.98(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.10-7.16(1H，m)，7.25-7.30(1H，m)，7.42-7.46(1H，m)，7.49-7.54(1H，m)，8.24(1H，s)，8.56(1H，s)。
MS m/z：483(M+1)。
实施例37
5-氰基-6-(4-{[(2-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-(异氰酰甲基)-2-甲苯，得到5-氰基-6-(4-{[(2-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：25.5mg(53％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.26(3H，s)，3.50-3.57(4H，m)，3.85-3.91(4H，m)，4.22(2H，d，J＝5.4Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，6.96-7.02(1H，m)，7.08-7.15(3H，m)，7.16-7.22(1H，m)，8.54(1H，s)。
MS m/z：476(M+1)。
实施例38
6-(4-{[(2-氯苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-氯-2-(异氰酰甲基)苯，得到6-(4-{[(2-氯苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟-甲基)烟酸乙酯。产率：31.6mg(63％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.53-3.59(4H，m)，3.87-3.93(4H，m)，4.24-4.34(4H，m)，7.13-7.19(1H，m)，7.21-7.35(3H，m)，7.37-7.41(1H，m)，8.55(1H，s)。
MS m/z：497(M+1)。
实施例39
5-氰基-6-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-氟-4-(异氰酰甲基)苯，得到5-氰基-6-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟-甲基)烟酸乙酯。产率：28.2mg(58％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，3.49-3.55(4H，m)，3.84-3.91(4H，m)，4.22(2H，d，J＝5.8Hz)，4.27(2H，q，J＝7.3Hz)，7.06-7.18(3H，m)，7.25-7.32(2H，m)，8.54(1H，s)。
MS m/z：480(M+1)。
实施例40
5-氰基-6-[4-({[(1R，2R)-2-苯基环丙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和[(1R，2R)-2-异氰酰环丙基]苯，得到5-氰基-6-[4-({[(1R，2R)-2-苯基环丙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：32.2mg(66％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.04-1.11(1H，m)，1.12-1.19(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.85-1.92(1H，m)，2.66-2.72(1H，m)，3.44-3.50(4H，m)，3.83-3.89(4H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，6.85-6.89(1H，m)，7.06-7.15(3H，m)，7.20-7.25(2H，m)，8.54(1H，s)。
MS m/z：488(M+1)。
实施例41
5-氰基-6-(4-{[(3-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-(异氰酰甲基)-3-甲苯，得到5-氰基-6-(4-{[(3-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：39.7mg(83％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.26(3H，s)，3.49-3.55(4H，m)，3.85-3.90(4H，m)，4.21(2H，d，J＝5.6Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，6.98-7.12(4H，m)，7.16(1H，t，J＝7.5Hz)，8.54(1H，s)。
MS m/z：476(M+1)。
实施例42
5-氰基-6-(4-{[(4-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-(异氰酰甲基)-4-甲苯，得到5-氰基-6-(4-{[(4-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：23.5mg(49％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.24(3H，s)，3.48-3.54(4H，m)，3.84-3.90(4H，m)，4.20(2H，d，J＝5.7Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，7.05-7.11(3H，m)，7.11-7.16(2H，m)，8.53(1H，s)。
MS m/z：476(M+1)。
实施例43
5-氰基-6-(4-{[(3，4-二氯苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1，2-二氯-4-(异氰酰甲基)苯，得到5-氰基-6-(4-{[(3，4-二氯苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：53mg(99％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，3.49-3.55(4H，m)，3.85-3.91(4H，m)，4.22(2H，d，J＝5.7Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，7.18-7.27(2H，m)，7.48-7.50(1H，m)，7.55(1H，d，J＝8.2Hz)，8.54(1H，s)。
MS m/z：531(M+1)。
实施例44
5-氰基-6-(4-{[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-异氰酰-3-甲氧基苯，得到5-氰基-6-(4-{[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：32.7mg(68％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.61-3.66(4H，m)，3.69(1H，s)，3.91-3.96(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.48-6.53(1H，m)，7.02-7.06(1H，m)，7.08-7.17(2H，m)，8.53(1H，s)，8.56(1H，s)。
MS m/z：478(M+1)。
实施例45
5-氰基-6-(4-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-氟-2-异氰酰-4-甲苯，得到5-氰基-6-(4-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：27.3mg(57％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.23(3H，s)，3.59-3.66(4H，m)，3.90-3.97(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，3.86-3.92(1H，m)，7.00-7.09(1H，m)，7.25(1H，d，J＝7.7Hz)，8.28(1H，s)，8.56(1H，s)。
MS m/z：480(M+1)。
实施例46
6-(4-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-氯-3-异氰酰苯，得到6-(4-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：30.6mg(63％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.62-3.68(4H，m)，3.91-3.97(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.95-6.99(1H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.37-7.41(1H，m)，7.63-7.66(1H，m)，8.56(1H，s)，8.74(1H，s)。
MS m/z：483(M+1)。
实施例47
5-氰基-6-[4-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和2-(2-异氰酰乙基)噻吩，得到5-氰基-6-[4-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：30.5mg(63％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.93(2H，t，J＝7.2Hz)，3.22-3.31(2H，m)，3.45-3.51(4H，m)，3.83-3.89(4H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，6.72-6.78(1H，m)，6.83-6.87(1H，m)，6.90-6.95(1H，m)，7.30(1H，d，J＝5.1Hz)，8.54(1H，s)。
MS m/z：483(M+1)。
实施例48
5-氰基-6-(4-{[(3-氰基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和3-异氰酰苄腈，得到5-氰基-6-(4-{[(3-氰基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：30.8mg(65％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.63-3.70(4H，m)，3.92-3.98(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.35-7.39(1H，m)，7.45(1H，t，J＝8.0Hz)，7.72-7.77(1H，m)，7.92-7.95(1H，m)，8.56(1H，s)，8.90(1H，s)。
MS m/z：473(M+1)。
实施例49
5-氰基-6-(4-{[(2-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-异氰酰-2-甲氧基苯，得到5-氰基-6-(4-{[(2-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：31.4mg(65％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.60-3.66(4H，m)，3.80(3H，s)，3.92-3.98(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.83-6.89(1H，m)，6.97-7.02(2H，m)，7.63-7.67(1H，m)，7.70(1H，s)，8.55(1H，s)。
MS m/z：478(M+1)。
实施例50
6-{4-[(苄基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和(异氰酰甲基)苯，得到6-{4-[(苄基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：32.9mg(71％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，3.50-3.55(4H，m)，3.85-3.91(4H，m)，4.23-4.31(4H，m)，7.10-7.32(6H，m)，8.54(1H，s)。
MS m/z：462(M+1)。
实施例51
6-(4-{[(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-氯-5-异氰酰-2，4-二甲氧苯，得到6-(4-{[(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：32.3mg(59％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.57-3.65(4H，m)，3.84(3H，s)，3.85(3H，s)，3.90-3.97(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.80(1H，s)，7.56(1H，s)，7.73(1H，s)，8.55(1H，s)。
MS m/z：543(M+1)。
实施例52
5-氰基-6-(4-{[(3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-异氰酰-3-硝基苯，得到5-氰基-6-(4-{[(3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：25.8mg(52％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.65-3.71(4H，m)，3.93-3.99(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.52(1H，t，J＝8.2Hz)，7.75-7.80(1H，m)，7.87-7.92(1H，m)，8.46-8.49(1H，m)，8.56(1H，s)，9.07(1H，s)。
MS m/z：493(M+1)。
实施例53
5-氰基-6-[4-({[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-氟-3-异氰酰-5-(三氟甲基)苯，得到5-氰基-6-[4-({[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：33.3mg(62％)。
MS m/z：534(M+1)。
实施例54
5-氰基-6-[4-({[3-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-异氰酰-3-(甲硫基)苯，得到5-氰基-6-[4-({[3-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：28.1mg(57％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.42(3H，s)，3.60-3.68(4H，m)，3.90-3.98(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.82(1H，d，J＝7.8Hz)，7.16(1H，t，J＝8.0Hz)，7.26(1H，d，J＝8.1Hz)，7.43(1H，s)，8.56(1H，s)，8.57(1H，s)。
MS m/z：495(M+1)。
实施例55
5-氰基-6-(4-{[(3-氟苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-氟-3-(异氰酰甲基)苯，得到5-氰基-6-(4-{[(3-氟苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：48mg(100％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，3.50-3.56(4H，m)，3.85-3.91(4H，m)，4.23-4.31(4H，m)，6.97-7.12(3H，m)，7.15-7.22(1H，m)，7.28-7.36(1H，m)，8.54(1H，s)。
MS m/z：480(M+1)。
实施例56
5-氰基-6-{4-[(2-萘基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和2-异氰酰萘，得到5-氰基-6-{4-[(2-萘基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率＝38mg(75％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，3.67-3.73(4H，m)，3.94-4.01(4H，m)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，7.3-7.36(1H，m)，7.41(1H，t，J＝7.3Hz)，7.58-7.64(1H，m)，7.73(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(2H，d，J＝8.5Hz)，8.03(1H，s)，8.56(1H，s)，8.78(1H，s)。
MS m/z：498(M+1)。
实施例57
6-(4-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-溴-3-异氰酰苯，得到6-(4-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：35.7mg(67％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.62-3.68(4H，m)，3.91-3.97(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.08-7.12(1H，m)，7.19(1H，t，J＝8.0Hz)，7.42-7.46(1H，m)，7.77-7.80(1H，m)，8.56(1H，s)，8.73(1H，s)。
MS m/z：527(M+1)。
实施例58
6-(4-{[(4-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-溴-4-异氰酰苯，得到6-(4-{[(4-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：17.6mg(33％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.61-3.67(4H，m)，3.91-3.97(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.37-7.42(2H，m)，7.42-7.47(2H，m)，8.55(1H，s)，8.68(1H，s)。
MS m/z：427(M+1)。
实施例59
6-(4-{[(2-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氯烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸酯和1-溴-2-异氰酰苯，得到6-(4-{[(2-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氯烟酸乙酯。产率：31.7mg(67％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t，J＝7.1)，3.50-3.64(8H，m)，4.06(2H，q，J＝7.1)，7.04-7.10(1H，m)，7.29-7.35(1H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.57-7.62(1H，m)，8.11(1H，d，J＝2.0)，8.24(1H，s)，8.68(1H，d，J＝2.0)
实施例60
5-氯-6-[4-({[1-(3-异丙烯基苯基)-1-甲基乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸酯和1-(1-异氰酰-1-甲基乙基)-3-异丙烯基苯，得到5-氯-6-[4-({[1-(3-异丙烯基苯基)-1-甲基乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]烟酸乙酯。产率：26.4mg(56％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.55(6H，s)，2.07(3H，s)，3.44(8H，s)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，5.03-5.06(1H，m)，5.34(1H，s)，6.59(1H，s)，7.19-7.27(3H，m)，7.41-7.43(1H，m)，8.09-8.11(1H，m)，8.66-8.68(1H，m)。
MS m/z：472(M+1)。
实施例61
5-氯-6-(4-{[(2-甲基-3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸酯和1-异氰酰-2-甲基-3-硝基苯，得到5-氯-6-(4-{[(2-甲基-3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯。产率：7.5mg(16％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.20(3H，s)，3.51-3.64(8H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，7.37(1H，t，J＝8.1Hz)，7.48-7.52(1H，m)，7.63-7.68(1H，m)，8.10-8.13(1H，m)，8.56(1H，s)，8.67-8.70(1H，m)。
MS m/z：449(M+1)。
实施例62
5-氯-6-{4-[(2-噻吩基氨基)羰基]哌嗪-1-基}烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸酯和2-异氰酰噻吩，得到5-氯-6-{4-[(2-噻吩基氨基)羰基]哌嗪-1-基}烟酸乙酯。产率：11.1mg(28％)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t，J＝7.1)，3.49-3.62(8H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1)，6.58-6.62(1H，m)，6.74-6.81(2H，m)，8.10-13(1H，m)，.8.67-8.69(1H，m)
实施例63
5-氯-6-(4-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸酯和1-异氰酰-2-甲基-3-硝基苯，得到5-氯-6-(4-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯。产率：31.9mg(75％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.49-3.63(8H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，6.94-6.99(1H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.37-7.41(1H，m)，7.63-7.66(1H，m)，8.10-8.12(1H，m)，8.66-8.69(1H，m)，8.76(1H，s)。
MS m/z：424(M+1)。
实施例64
5-氰基-6-(4-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1，3-二氯-5-异氰酰苯，得到5-氰基-6-(4-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：11.8mg(22％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.62-3.68(4H，m)，3.91-3.97(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.10-7.12(1H，m)，7.58-7.60(2H，m)，8.56(1H，s)，8.91(1H，s)。
MS m/z：517(M+1)。
实施例65
5-氰基-6-(4-{[(2-甲基-3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-异氰酰-2-甲基-3-硝基苯，得到5-氰基-6-(4-{[(2-甲基-3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：5.9mg(11％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.21(3H，s)，3.63-3.69(4H，m)，3.92-3.99(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.37(1H，t，J＝8.1Hz)，7.49-7.53(1H，m)，7.63-7.68(1H，m)，8.54(1H，s)，8.57(1H，s)。
MS m/z：507(M+1)。
实施例66
6-{4-[(联苯-2-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和2-异氰酰联苯，得到6-{4-[(联苯-2-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：24.4mg(46％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，343-3.49(4H，m)，3.76-3.81(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.20-7.40(9H，m)，8.04(1H，s)，8.54(1H，s)。
MS m/z：525(M+1)。
实施例67
5-氰基-6-(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1，2-二氯-4-异氰酰苯，得到5-氰基-6-(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：27.2mg(52％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.61-3.69(4H，m)，3.91-3.98(4H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，7.44-7.47(2H，m)，7.82-7.85(1H，m)，8.55(1H，s)，8.84(1H，s)。
MS m/z：517(M+1)。
实施例68
5-氰基-6-[4-({[1-(3-异丙烯基苯基)-1-甲基乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-(1-异氰酰-1-甲基乙基)-3-异丙烯基苯，得到5-氰基-6-[4-({[1-(3-异丙烯基苯基)-1-甲基乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：9.3mg(17％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.56(6H，s)，2.07(3H，s)，3.45-3.52(4H，m)，3.82-3.89(4H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，5.04(1H，s)，5.33(1H，s)，6.59(1H，s)，7.18-7.27(3H，m)，7.42(1H，s)，8.55(1H，s)。
MS m/z：531(M+1)。
实施例69
5-氰基-6-(4-{[(4-苯氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-异氰酰-4-苯氧基苯，得到5-氰基-6-(4-{[(4-苯氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：31.9mg(59％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.61-3.68(4H，m)，3.91-3.98(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.90-6.96(4H，m)，7.03-7.09(1H，m)，7.30-7.36(2H，m)，7.43-7.49(2H，m)，8.56(1H，s)，8.58(1H，s)。
MS m/z：541(M+1)。
实施例70
5-氰基-6-(4-{[(4-甲氧苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-(异氰酰甲基)-4-甲氧基苯，得到5-氰基-6-(4-{[(4-甲氧苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：23mg(46％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，3.48-3.53(4H，m)，3.70(3H，s)，3.84-3.89(4H，m)，4.17(2H，d，J＝5.7Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，6.82-6.86(2H，m)，7.06(1H，t，J＝5.7Hz)，7.15-7.20(2H，m)，8.53(1H，s)。
MS m/z：492(M+1)。
实施例71
3-{1-(苯胺基羰基)-4-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-2-基}丙酸
(a)6-[3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
将6-氯-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯(250mg，0.90mmol)和3-哌嗪-2-基丙酸叔丁基酯(192mg，0.90mmol)溶于乙醇(2mL)中。加入三乙胺(0.15mL，1.08mmol)。在150℃，在微波反应器中加热溶液20分钟。真空除去溶剂，并将残余物溶于CH2Cl2(50ml)中。用水(50ml)洗涤此溶液，干燥(MgSO4)，真空蒸发。对残余物利用快速色谱(SiO2，CH2Cl2/甲醇50:1)。产率：162mg(40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，1.44(9H，s)，1.58-1.84(3H，m)，2.35(2H，t，J＝7.7Hz)，2.75-2.83(1H，m)，2.85-2.93(2H，m)，3.13(1H，dt，J＝2.7and12.5Hz)，3.18-3.28(1H，m)，4.35(2H，q，J＝7.2Hz)，4.59-4.67(2H，m)，8.34(1H，s)。
MS m/z：457(M+1)。
(b)6-[4-(苯胺基羰基)-3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
在氮气下，将6-[3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯(21mg，0.046mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中。加入异氰酸苯酯(10μl，0.055mmol)。在氮气下，在室温下，搅拌溶液过夜。加入PS-TRIS(50mg，4.1mmol/g)，并继续搅拌5小时。过滤除去固体物质，真空蒸发滤液。产率：21mg(79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，1.51(9H，s)，1.80-1.90(1H，m)，1.90-2.00(1H，m)，2.41-2.48(2H，m)，3.24(1H，dt，J＝3.5和12.4Hz)，3.53-3.64(2H，m)，4.16-4.25(1H，m)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，4.39-4.44(1H，m)，4.50-4.65(2H，m)，7.01(1H，t，J＝7.5Hz)，7.29(2H，t，J＝8.0Hz)，7.59(2H，d，J＝7.7Hz)，8.38(1H，s)，8.42(1H，s br)。
MS m/z：576(M+1)。
(c)3-{1-(苯胺基羰基)-4-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-2-基}丙酸
将6-[4-(苯胺基羰基)-3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯(21mg，0.037mmol)溶于CH2Cl2(4mL)中。加入三氟乙酸(2mL)。将溶液在室温下搅拌3.5小时。真空蒸发溶剂，并将残余物与甲苯(2 x 3ml)一起蒸发。对残余物利用快速色谱(SiO2，CH2Cl2/甲醇12:1)，得到3-{1-(苯胺基羰基)-4-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-2-基}丙酸。产率：15mg(79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，1.81-1.92(1H，m)，1.93-2.03(1H，m)，2.54(2H，t，J＝5.9Hz)，3.21-3.31(1H，m)，3.47-3.58(2H，m)，4.16-4.23(1H，m)，4.23-4.30(1H，m)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，4.48-4.55(1H，m)，4.58-4.65(1H，m)，7.00(1H，t，J＝7.4Hz)，7.24(2H，t，J＝7.5Hz)，7.44(2H，d，J＝7.7Hz)，7.95(1H，s)，8.37(1H，s)。
MS m/z：520(M+1)。
实施例72
6-{4-[(苯胺基羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯
(a)6-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯
在室温下，将5，6-二氯烟酸乙酯(1.00g，4.5mmol)和4-(N-Boc氨基)-哌啶(0.765g，3.8mmol)溶于CH3CN(8mL)中。加入DIPEA(1.66g，9.5mmol)，并加热系统回流16小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩溶剂。将物质在EtOAC(50mL)和饱和NH4Cl水溶液(2 x 30mL)之间分配。用盐水(30mL)洗涤有机物，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到粗品。利用快速色谱(6:1己烷/EtOAc)，得到6-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。产率：1.04g(84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，1.46(9H，s)，2.01-2.12(2H，m)，3.04(2H，m)，3.64-3.78(1H，s)，4.02-4.06(2H，m)，4.36(2H，q，J＝7.0Hz)，4.50-4.52(1H，m)，8.11(1H，s)，8.73(1H，s)。
MS m/z：384(M+1)。
(b)6-(4-氨基哌啶-1-基)-5-氯烟酸乙酯二盐酸盐
在室温下，将6-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯(1.00g，2.8mmol)溶于DCM(2mL)中。加入HCl(3.50mL，14mmol)，并搅拌系统16小时。减压浓缩溶剂。使用己烷和甲苯使物质共沸，减压浓缩，得到6-(4-氨基哌啶-1-基)-5-氯烟酸乙酯二盐酸盐产品固体。产率：1.00g(91％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，1.76-1.86(2H，m)，2.13-2.16(2H，m)，3.11-3.18(2H，m)，3.40-3.46(1H，m)，4.21-4.25(2H，m)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，8.28(1H，s)，8.68(1H，s)。
MS m/z：284(M+1)。
(c)6-{4-[(苯胺基羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯
在室温下，将6-(4-氨基哌啶-1-基)-5-氯烟酸乙酯二盐酸盐(0.100g，0.254mmol)和TEA(0.177mL，1.27mmol)溶于CH2Cl2(1mL)中。加入异氰酸苯酯(0.031mL，0.280mmol)，并搅拌系统1小时。加入DCM(30mL)，并将合并的有机物用饱和NH4Cl(2 x 20mL)和盐水(1 x 20mL)洗涤。然后干燥(MgSO4)有机物，减压浓缩。研磨(50％ Et2O，在己烷中)，得到6-{4-[(苯胺基羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯产品固体。产率：0.078g(76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47-1.66(2H，m)，2.04-2.15(2H，m)，3.00-3.13(2H，m)，3.92-4.09(3H，m)，4.36(2H，q，J＝7.0Hz)，4.76-4.86(1H，m)，7.07-7.15(1H，m)，7.24-7.37(5H，m)，8.10(1H，s)，8.72(1H，s)。
MS m/z：403(M+1)。
实施例73
6-{3-[(苯胺基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氯烟酸乙酯
(a)6-(3-(叔丁氧羰基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氯烟酸乙酯
将5，6-二氯烟酸乙酯(0.630g，2.86mmol)、氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(0.591g，3.43mmol)和DIEA(1.66g，9.5mmol)溶于DMA(10mL)中，在120℃加热系统16小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩溶剂。加入EtOAC(100mL)，并将合并的有机物用50％饱和NH4Cl水溶液的盐水混合物(80mL)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。利用快速色谱(20％ EtOAc/己烷)，得到6-(3-(叔丁氧羰基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氯烟酸乙酯。产率：0.510g(50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46(9H，s)，4.10-4.17(2H，m)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，4.51-4.73(3H，m)，4.96-5.05(1H，m)，7.98(1H，s)，8.65(1H，s)。
MS m/z：384(M+1)。
(b)6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-5-氯烟酸乙酯二盐酸盐
将6-(3-(叔丁氧羰基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氯烟酸乙酯(0.510g，143mmol)溶于DCM(4mL)中。慢慢地加入HCl(4M，在二噁烷中，1.80mL，7.17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，共沸(己烷，甲苯)，得到6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯二盐酸盐固体，其是以粗品使用的，假定100％转化率。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ 1.33-1.42(3H，m)，4.22-4.42(3H，m)，4.55-4.66(2H，m)，8.25(1H，s)，8.54(1H，s)。
(c)6-{3-[(苯胺基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氯烟酸乙酯
在室温下，将6-(4-氨基哌啶-1-基)-5-氯烟酸乙酯二盐酸盐(0.100g，0.254mmol)和TEA(0.177mL，1.27mmol)溶于CH2Cl2(1mL)中。在室温下，慢慢地加入异氰酸苯酯(0.031mL，0.280mmol)，并搅拌系统1小时。加入DCM(30mL)，并将合并的有机物用饱和NH4Cl(2 x 20mL)和盐水(1 x 20mL)洗涤。然后干燥(MgSO4)有机物，减压浓缩。研磨(50％ Et2O，在己烷中)，得到6-{3-[(苯胺基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氯烟酸乙酯产品固体。产率：0.078g(76.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.36(3H，t，J＝6.7Hz)，4.08-4.16(2H，m)，4.33(2H，q，J＝6.7Hz)，4.66-4.79(3H，m)，5.09-5.18(1H，m)，6.32(1H，s)，7.10-7.19(1H，m)，7.23-7.40(4H，m)，7.98(1H，s)，8.64(1H，s)。
MS m/z：375(M+1)。
实施例74
6-(3-{[(苯胺基羰基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
(a)2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯
将3-氧代丁酸乙酯(250mL，1961mmol)在室温下搅拌，并滴加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(327mL，2452mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，而后与甲苯(3 x 300mL)共沸，在高真空下放置，得到2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯油，其不用进一步纯化就可以使用。产率：363g(100％)。
MS m/z：186(M+1)。
(b)5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
将2-氰基乙酰胺(33.0g，392mmol)悬浮在THF(250mL)中，并慢慢地加入到NaH(60％分散体，在矿物油中，16.5g，412mmol)的THF(500mL)悬浮液中。在室温搅拌混合物2小时，而后滴加入悬浮在THF(250mL)中的2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(72.6g，392mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时，而后用乙酸酸化至pH值6。减压浓缩得到粗品，将其悬浮在1N HCl(1L)中，搅拌30分钟。过滤悬浮液，收集作为固体的产品，将其与甲苯(3 x 1L)共沸，得到5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯固体。产率：75.3g(93％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，2.62(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，8.71(1H，s)，12.79(1H，br s)。
(c)6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
将5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(70.33g，341mmol)悬浮在磷酰三氯(124.5mL，1364mmol)中，在100℃加热系统过夜。将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。将残余物用DCM稀释，并倒在冰上。将两相混合物在室温搅拌，慢慢地用固体K2CO3淬灭，直到所有的POCl3水解为止。将水相提取到DCM中，干燥(MgSO4)有机物，并通过硅胶塞。减压浓缩有机物，得到6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯固体，其不用进一步纯化就可以使用。产率：61g(80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，2.91(3H，s)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，8.49(1H，s)。
(d)6-(3-((叔丁氧羰基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
将6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯(1.00g，4.5mmol)、氮杂环丁烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁基酯(0.99g，5.30mmol)和DIPEA(3.90mL，22.0mmol)溶于DCM(20mL)中，并在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，用EtOAC(40mL)稀释。用饱和NH4Cl(2 x 30mL)、H2O(1 x 20mL)、盐水(1 x 30mL)洗涤合并的有机物，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到粗品。利用快速色谱(25至35％ EtOAc/己烷)，得到6-(3-((叔丁氧羰基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯固体。产率：1.49g(90％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(9H，s)，2.70(3H，s)，2.88-2.99(1H，m)，3.35-3.46(2H，m)，4.02-4.14(2H，m)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，4.39-4.50(2H，m)，4.64-4.76(1H，m)，8.26(1H，s)。
MS m/z：375(M+1)。
(e)6-(3-(氨甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯二盐酸盐
将6-(3-((叔丁氧羰基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯(1.50g，4.00mmol)溶于HCl(4M，20.0mL，80.0mmol)中。在室温下搅拌反应混合物16小时，减压浓缩，得到6-(3-(氨甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯二盐酸盐固体，其是以粗品使用的，假定100％转化率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.60(3H，s)，2.94-3.05(1H，m)，3.10-3.20(2H，m)，4.11-4.19(2H，m)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.34-4.57(2H，m)，7.93-8.04(2H，m)，8.29(1H，s)。
MS m/z：275(M+1)。
(f)6-(3-{[(苯胺基羰基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
将6-(3-(氨甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯二盐酸盐(0.200g，0.580mmol)、异氰酸苯酯(0.076mL，0.690mmol)和DIEA(0.500mL，2.90mmol)溶于DCM(10mL)中，并在室温下搅拌3小时。加入DCM(50mL)，并将合并的有机物用饱和NaHCO3(2 x 40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到粗品。研磨(DCM)，得到6-(3-{[(苯胺基羰基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯固体。产率：0.145g(64％)
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.60(3H，s)，2.89-2.93(1H，m)，3.28-3.42(2H，m)，4.01-4.12(2H，m)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.31-4.44(2H，m)，6.38-6.46(1H，m)，6.84-6.94(1H，m)，7.17-7.26(2H，m)，7.34-7.43(2H，m)，8.26(1H，s)，8.46(1H，m)。
MS m/z：394(M+1)。
实施例75
6-[3-({[(苄基氨基)羰基]氨基}甲基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
将6-(3-(氨甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯二盐酸盐(0.200g，0.580mmol)、异氰酸苄酯(0.085mL，0.690mmol)和DIEA(0.500mL，2.90mmol)溶于DCM(10mL)中，在室温下搅拌3小时。加入DCM(50mL)，并将合并的有机物用饱和NaHCO3(2 x 40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到粗品。研磨(DCM)，得到6-[3-({[(苄基氨基)羰基]氨基}甲基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯固体。产率：0.213g(91％)
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.60(3H，s)，2.77-2.90(1H，m)，3.97-4.11(2H，m)，4.16-4.27(4H，m)，4.28-4.43(2H，m)，6.33-6.42(1H，m)，7.17-7.32(5H，m)，8.26(1H，s)。
MS m/z：408(M+1)。
实施例76
6-{3-[(苯胺基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
(a)6-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
将6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯(6.20g，29.4mmol)、氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(5.07g，29.4mmol)和DIPEA(5.13mL，29.4mmol)溶于DCE(40mL)中，并在室温搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，用EtOAC(40mL)稀释。用饱和NaHCO3(2 x 30mL)洗涤合并的有机物，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到粗品。利用快速色谱(1:6EtOAc/己烷)，得到6-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯固体。产率：7.00g(66％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，1.46(9H，s)，2.70(1H，s)，4.18-4.22(2H，m)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，4.59(1H，s)，4.67-4.72(2H，m)，5.00(1H，s)，8.26(1H，s)。
MS m/z：361(M+1)。
(b)6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯双(三氟乙酸盐)
将6-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯(1.00g，2.77mmol)溶于DCM(10mL)中。慢慢地加入TFA(6.40mL，83.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。减压浓缩混合物，得到6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯双(三氟乙酸盐)固体，其是以粗品使用的，假定100％转化率。
(c)6-{3-[(苯胺基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
将5-氰基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基烟酸乙酯(0.100g，0.35mmol)溶于DCM(2mL)中，加入DIEA(0.30mL，1.7mmol)。加入苯磺酰异氰酸酯(0.046mL，0.35mmol)，并在室温下搅拌反应混合物16小时。减压浓缩反应混合物，用EtOAC(40mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液(2 x 25mL)和盐水(25mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机物，减压浓缩，得到粗品。研磨(50％ EtOAc/己烷)，得到6-{3-[(苯胺基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯固体。产率：0.077g(61％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.62(3H，s)，4.11-4.29(4H，m)，4.52-4.64(3H，m)，6.82-6.95(2H，m)，7.18-7.27(2H，m)，7.37-7.43(2H，m)，8.30(1H，m)，8.62(1H，s)。
MS m/z：380(M+1)。
实施例77
6-(3-{[(苄基氨基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
在室温下，将6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯双三氟乙酸盐(0.151g，0.333mmol)和DIEA(0.290mL，1.66mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中。在室温下，慢慢地加入异氰酸苯酯(0.041mL，0.333mmol)，并搅拌系统16小时。加入DCM(30mL)，并将合并的有机物用饱和NaHCO3(2 x 30mL)洗涤。然后干燥(MgSO4)有机物，减压浓缩。研磨(50％ EtOAc/己烷)，得到6-(3-{[(苄基氨基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯产品固体。产率：0.076g(58％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t，J＝6.7Hz)，2.61(3H，s)，4.07-4.16(2H，m)，4.18-4.27(4H，m)，446-4.60(3H，m)，6.55-6.62(1H，m)，6.70-6.76(1H，m)，7.18-7.35(5H，m)，8.28(1H，s)。
MS m/z：394(M+1)。
实施例78
6-{4-[(苯甲酰氨基)硫代碳酰(carbonothioyl)]哌嗪-1-基}-5-氯烟酸乙酯
在惰性气氛中，将5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯(50mg，0.19mmol)溶于干燥THF(1ml)中，并冷却至0℃。加入苯甲酰基异硫氰酸酯(30mg，0.19mmol)，并使温度至室温，而后在此温度下搅拌50小时。向反应混合物中加入PS-三羟甲基氨基甲烷(trisamin)，搅拌1小时，过滤。用制备HPLC(C8 25 x 300，0.1M NH4Ac/MeCN，梯度)纯化反应混合物，得到6-{4-[(苯甲酰氨基)硫代碳酰(carbonothioyl)]哌嗪-1-基}-5-氯烟酸乙酯。产率＝35mg(44％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.38(3H，t，J＝7.1)，3.70-3.90(8H，m)，4.37(2H，q，J＝7.1)，7.46-7.53(2H，m)，7.57-7.63(1H，m)，7.83-7.89(2H，m)，8.16(1H，d，J＝2.0)，8.54(1H，br s)，8.75(1H，d，J＝2.0)。
MS m/z：433(M+1)。
实施例79
5-氰基-2-甲基-6-(3-{[(苯乙酰基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)烟酸乙酯
将6-(3-(氨甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯二盐酸盐(0.200g，0.580mmol)、苯基乙酰氯(0.092mL，0.690mmol)和DIEA(0.500mL，2.90mmol)溶于DCM(10mL)中，并在室温下搅拌3小时。加入DCM(50mL)，并将合并的有机物用饱和NH4Cl(2 x 40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到粗品。利用快速色谱(0至2.5％ MeOH/DCM)，得到5-氰基-2-甲基-6-(3-{[(苯乙酰基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)烟酸乙酯固体。产率：0.217g(96％)
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.60(3H，s)，2.81-2.89(1H，m)，3.41(2H，m)，3.97-4.06(2H，m)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.27-4.36(2H，m)，7.14-7.25(5H，m)，8.25-8.33(2H，m)。
MS m/z：393(M+1)。
实施例80
6-{3-[(苯甲酰氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
将6-(3-(氨甲基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯二盐酸盐(0.200g，0.580mmol)、苯甲酰氯(0.080mL，0.690mmol)和DIEA(0.500mL，2.90mmol)溶于DCM(10mL)中，并在室温下搅拌3小时。加入DCM(50mL)，并将合并的有机物用饱和NaHCO3(2 x 40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到粗品。利用快速色谱(0至2.5％ MeOH/DCM)，得到6-{3-[(苯甲酰氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯固体。产率：0.202g(93％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.59(3H，s)，2.89-3.03(1H，m)，3.52-3.59(2H，m)，4.07-4.19(2H，m)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.33-4.44(2H，m)，7.42-7.55(3H，m)，7.79-7.85(2H，m)，8.26(1H，s)，8.65-8.72(1H，m)。
MS m/z：379(M+1)。
实施例81
6-[4-(2-苯胺基-2-氧代乙基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
(a)2-(1-(3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸
将6-氯-5-氰基烟酸乙酯(0.500g，2.4mmol)、2-(哌啶-4-基)乙酸(0.410g，2.80mmol)和DIPEA(2.10mL，12.0mmol)溶于DCM(4mL)中，并在室温下搅拌8小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩溶剂。将物质在EtOAC(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(2 x 30mL)之间分配。用盐水(30mL)洗涤有机物，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到粗品。不进行纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.34-1.42(5H，m)，1.87-1.98(2H，m)，2.08-2.22(1H，m)，2.31-2.38(2H，m)，2.71(3H，s)，3.03-3.15(2H，m)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.71-4.81(2H，m)，8.34(1H，s)。
MS m/z：332(M+1)。
(b)6-[4-(2-苯胺基-2-氧代乙基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
在室温下，将2-(1-(3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸(0.100g，0.302mmol)、EDCI(0.069g，0.360mmol)和HOBT(0.049g，0.360mmol)溶于DCM(2mL)中。在室温下搅拌反应混合物10分钟，而后加入苯胺(0.033mL，0.360mmol)和DIEA(0.160mL，0.91mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。用EtOAC(40mL)稀释反应混合物，并将合并的有机物用饱和NH4Cl(2 x 30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到粗品。利用快速色谱(30％ EtOAc/己烷，含有0.5％乙酸)，得到6-[4-(2-苯胺基-2-氧代乙基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯固体。产率：0.096g(78.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.32-1.46(5H，m)，1.89-2.01(2H，m)，2.23-2.37(3H，m)，2.71(3H，s)，3.02-3.15(2H，m)，4.26-4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，4.71-4.81(2H，m)，7.08-7.17(2H，m)，7.28-7.38(2H，m)，7.47-7.55(2H，m)。
MS m/z：407(M+1)。
实施例82
6-{4-[2-(苄基氨基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
在室温下，将2-(1-(3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸(0.100g，0.302mmol)、EDCI(0.069g，0.360mmol)和HOBT(0.049g，0.360mmol)溶于DCM(2mL)中。在室温下搅拌反应混合物10分钟，而后加入苄胺(0.040mL，0.360mmol)和DIEA(0.160mL，0.91mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。用EtOAC(40mL)稀释反应混合物，并将合并的有机物用饱和NH4Cl(2 x 30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到粗品。利用快速色谱(30％ EtOAc/己烷，含有0.5％乙酸)，得到6-(4-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯固体。产率：0.079g(62.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.23-1.42(5H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.14-2.20(2H，m)，2.21-2.30(1H，m)，2.71(3H，s)，3.01-3.13(2H，m)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，4.44-4.50(2H，m)，4.71-4.80(2H，m)，5.66-5.73(1H，m)，7.24-7.40(5H，m)，8.34(1H，m)。
MS m/z：421(M+1)。
实施例83
N-({1-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-基}羰基)苯丙氨酸
(a)1-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸
将6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯(50.98g，227mmol)、氮杂环丁烷-3-甲酸(24.09g，238mmol)和DIPEA(118.9mL，681mmol)悬浮在EtOH(250mL)中，并回流加热1小时。将反应混合物冷却至室温，并滴加至KHSO4(154.5g，1135mmol)水(3000mL)溶液中。过滤收集固体，真空干燥，得到1-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸固体，其不用进一步纯化就可以使用。产率：65.33g(100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.72(3H，s)，3.59-3.68(1H，m)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.55-4.68(4H，m)，8.28(1H，s)。
MS m/z：290(M+1)。
(b)N-({1-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-基}羰基)苯丙氨酸
将HATU(19mg，0.05mmol)和DIPEA(32mg，0.250mmol)加入到1-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-甲基吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸(14mg，0.05mmol)的DMF(0.5mL)搅拌溶液中，并在室温继续搅拌0.5小时。加入苯丙氨酸(12mg，0.075mmol)，并在室温下搅拌混合物16小时。加入另外当量的HATU(19mg，0.05mmol)，在室温继续搅拌16小时。LC/MS显示40％产品和27％A。加入另外当量的HATU(19mg，0.05mmol)，进一步继续搅拌16小时。用制备HPLC纯化，使用Waters Fraction Lynx纯化系统(具有Kromasil C8 5mm20 x 100mm柱)。所使用的流动相改变为乙腈和0.1M乙酸铵缓冲液的梯度。使用MS引发的馏份收集物。产率8mg(36％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.31(t，J＝6.9Hz，3H)，2.63(s，3H)，2.83-2.91(m，2H)，3.09-3.17(m，2H)，3.42-3.55(m，2H)，4.04-4.11(m，1H)，4.25(q，J＝6.9Hz，2H)，4.33-4.45(m，2H)，7.16-7.29(m，5H)，8.20-8.26(m，1H)，8.29(s，1H)。
MS m/z：437(M+1)。
实施例84
5-氯-6-(4-{[(2，4，5-三氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和1，2，4-三氯-5-异氰酰苯，得到5-氯-6-(4-{[(2，4，5-三氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯。产率：23.6mg(48％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.48-3.55(4H，m)，3.56-3.62(4H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，7.70(2H，s)，8.11(1H，d，J＝2.0Hz)，8.56(1H，s)，8.68(1H，d，J＝2.0Hz)。
MS m/z：493(M+1)。
实施例85
6-{4-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
可以按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和5-异氰酰-1，3-苯并二氧杂环戊烯，得到6-{4-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。
实施例86
5-氰基-6-(4-{[(4-异丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-异氰酰-4-异丙基苯，得到5-氰基-6-(4-{[(4-异丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：8.4mg(17％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.15(6H，d，J＝6.9Hz)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.77-2.81(1H，m)，3.60-3.66(4H，m)，3.90-3.96(4H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)，7.34(2H，d，J＝8.5Hz)，8.47(1H，s)，8.55(1H，s)。
MS m/z：491(M+1)。
实施例87
5-氰基-6-(4-{[(2-苯乙基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和(2-异氰酰乙基)苯，得到5-氰基-6-(4-{[(2-苯乙基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。
产率：29.6mg(62％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.68-2.75(2H，m)，3.20-3.28(2H，m)，3.43-3.50(4H，m)，3.81-3.88(4H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，6.64-6.70(1H，m)，7.14-7.20(3H，m)，7.23-7.29(2H，m)，8.54(1H，s)。
MS m/z：476(M+1)。
实施例88
6-{4-[(苄基氨基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
将5-氰基-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基烟酸乙酯(0.100g，0.35mmol)溶于DCM(2mL)中，加入DIEA(0.30mL，1.7mmol)。加入(异氰酰甲基)苯(0.046mL，0.35mmol)，并在室温下搅拌反应混合物16小时。减压浓缩反应混合物，用EtOAC(40mL)稀释，用饱和NH4Cl水溶液(2 x 25mL)和盐水(25mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机物，减压浓缩，得到粗品。利用快速色谱(40％ EtOAc/己烷，含有0.5％乙酸)，得到6-{4-[(苄基氨基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯固体。产率：0.116g(79.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，2.00-2.12(2H，m)，2.69(3H，s)，3.36(2H，m)，3.64-3.74(2H，m)，3.98-4.14(4H，m)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，4.37-4.46(2H，m)，4.65-4.74(1H，m)，7.18-7.37(5H，m)，8.33(1H，s)。
MS m/z：422(M+1)。
实施例89
5-氯-6-[4-({[(1R，2R)-2-苯基环丙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和[(1R，2R)-2-异氰酰环丙基]苯，得到5-氯-6-[4-({[(1R，2R)-2-苯基环丙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]烟酸乙酯。产率：29.9mg(69％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.03-1.10(1H，m)，1.12-1.18(1H，m)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.83-1.91(1H，m)，2.66-2.72(1H，m)，3.39-3.47(8H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.86-6.89(1H，m)，7.06-7.14(3H，m)，7.19-7.25(2H，m)，8.07-8.09(1H，m)，8.65-8.67(1H，m)。
MS m/z：430(M+1)。
实施例90
5-氰基-6-(4-{[(3，4-二氟苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1，2-二氟-4-异氰酰苯，得到5-氰基-6-(4-{[(3，4-二氟苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：32.5mg(67％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.61-3.67(4H，m)，3.91-3.97(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.19-7.33(2H，m)，7.57-7.66(1H，m)，8.56(1H，s)，8.77(1H，s)。
MS m/z：484(M+1)。
实施例91
5-氰基-6-(4-{[(2-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-异氰酰-2-甲苯，得到5-氰基-6-(4-{[(2-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：24.9mg(54％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.16(3H，s)，3.60-3.67(4H，m)，3.91-3.97(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.00-7.22(4H，m)，8.08(1H，s)，8.56(1H，s)。
MS m/z：462(M+1)。
实施例92
5-氰基-6-(4-{[(4-乙氧苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-乙氧基-4-异氰酰苯，得到5-氰基-6-(4-{[(4-乙氧苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：48mg(97％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.59-3.65(4H，m)，3.90-3.98(6H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.77-6.82(2H，m)，7.29-7.34(2H，m)，8.39(1H，s)，8.56(1H，s)。
MS m/z：492(M+1)。
实施例93
5-氰基-6-[4-({[4-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-异氰酰-4-(甲硫基)苯，得到5-氰基-6-[4-({[4-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：42.9mg(87％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.40(3H，s)，3.60-3.67(4H，m)，3.90-3.96(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.14-7.19(2H，m)，7.40-7.45(2H，m)，8.55(1H，s)，8.57(1H，s)。
MS m/z：495(M+1)。
实施例94
6-{4-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氯烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和5-异氰酰-1，3-苯并二氧杂环戊烯，得到6-{4-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氯烟酸乙酯。产率：27.9mg(64％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，3.48-3.59(8H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，5.92(2H，s)，6.75-6.84(2H，m)，7.11-7.13(1H，m)，8.09-8.11(1H，m)，8.45(1H，s)，8.66-8.68(1H，m)。
MS m/z：434(M+1)。
实施例95
3-{1-{[(5-氯-2-噻吩基)氨基]羰基}-4-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-2-基}丙酸
(a)6-(3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)-4-{[(5-氯-2-噻吩基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
在氮气下，将6-[3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯(28mg，0.06mmol)溶于CH2Cl2(1mL)中。加入2-氯-5-异氰酰噻吩(15mg，0.09mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。加入水(10mL)和CH2Cl2(8mL)。分离各相，用水(10ml)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，真空蒸发。产率：41mg(quant.)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，1.53(9H，s)，1.77-1.96(2H，m)，2.42-2.50(2H，m)，3.35(1H，dt，J＝3.7and12.1Hz)，3.58-3.74(2H，m)，3.98-4.07(1H，m)，4.28-4.36(1H，m)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，4.42-4.56(2H，m)，6.42(1H，d，J＝4.0Hz)，6.65(1H，d，J＝4.0Hz)，8.39(1H，s)，9.75(1H，s)。
MS m/z：616(M+1)。
(b)3-{1-{[(5-氯-2-噻吩基)氨基]羰基}-4-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-2-基}丙酸
将6-(3-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)-4-{[(5-氯-2-噻吩基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯(41mg，0.067mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中。加入三氟乙酸(1mL)。将得到的溶液在室温下搅拌1.5小时。真空除去溶剂。对残余物利用快速色谱(SiO2，CH2Cl2/甲醇50:1→20:1)。将含有产品的馏份合并，真空蒸发。将残余物溶于CH2Cl2(20ml)中，加入活性碳(0.3g)。将悬浮液回流10分钟，通过硅藻土过滤。用CH2Cl2和甲醇洗涤滤饼。真空蒸发滤液。用制备HPLC(0.1M乙酸铵缓冲液/乙腈80:20→60:40)纯化残余物。合并纯馏份，真空浓缩至大约10ml。用CH2Cl2(3 x 10mL)提取该悬浮液。干燥(Na2SO4)合并的有机提取物，真空蒸发，得到3-{1-{[(5-氯-2-噻吩基)氨基]羰基}-4-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-2-基}丙酸。产率：3mg(9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，1.88-2.00(2H，m)，2.60-2.66(2H，m)，3.28-3.40(1H，m)，3.57-3.68(2H，m)，4.03-4.12(1H，m)，4.31(1H，dt，J＝3.9and13.9Hz)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，4.46-4.54(1H，m)，4.61(1H，d，J＝14.1Hz)，6.36(1H，d，J＝4.0Hz)，6.62(1H，d，J＝4.0Hz)，8.39(1H，s)，9.14(1H，s br)。
MS m/z：560(M+1)。
实施例96
5-氯-6-(4-{[(2，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和2，4-二氯-1-异氰酰苯，得到5-氯-6-(4-{[(2，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯。产率：32.2mg(70％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.50-3.62(8H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，7.35(1H，dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.4Hz)，7.52(1H，d，J＝8.7Hz)，7.59(1H，d，J＝2.4Hz)，8.10-8.12(1H，m)，8.34(1H，s)，8.67-8.69(1H，m)。
MS m/z：459(M+1)。
实施例97
5-氯-6-(4-{[(3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和1-异氰酰-3-硝基苯，得到5-氯-6-(4-{[(3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯。产率：19.8mg(45％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，3.50-3.67(8H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.51(1H，t，J＝8.1Hz)，7.75-7.80(1H，m)，7.86-7.92(1H，m)，8.09-8.12(1H，m)，8.45-8.49(1H，m)，8.66-8.69(1H，m)，9.10(1H，s)。
MS m/z：435(M+1)。
实施例98
5-氰基-6-(4-{[(4-氟-3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-氟-4-异氰酰-2-硝基苯，得到5-氰基-6-(4-{[(4-氟-3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：39.7mg(77％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t)，3.65-3.71(4H，m)，3.94-3.99(4H，m)，4.29(2H，q)，7.45-7.52(1H，dd)，7.83-7.89(1H，dt)，8.35-8.39(1H，dd)，8.57(1H，s)，9.05(1H，s)。
实施例99
5-氰基-6-[4-({[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和4-异氰酰-N，N-二甲苯胺，得到5-氰基-6-[4-({[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：18.3mg(37％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t)，2.81(6H，s)，3.59-3.65(4H，m)，3.91-3.97(4H，m)，4.29(2H，q)，6.65(2H，d)，7.24(2H，d)，8.26(1H，s)，8.56(1H，s)。
实施例100
5-氯-6-(4-{[(4，5-二甲基-2-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和1-异氰酰-4，5-二甲基-2-硝基苯，得到5-氯-6-(4-{[(4，5-二甲基-2-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯。产率：13mg(28％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.30(3H，t)，2.22(3H，s)，2.25(3H，s)，3.53-3.57(4H，m)，3.59-3.64(4H，m)，4.30(2H，q)，7.58(1H，s)，7.78(1H，s)，8.13(1H，d)，8.69(1H，d)，9.27(1H，s)。
实施例101
5-氰基-6-(4-{[(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-异氰酰-4-甲氧基-2-甲苯，得到5-氰基-6-{4-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：29.7mg(60％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t)，2.13(3H，s)3.60-3.65(4H，m)，3.71(3H，s)，3.92-3.96(4H，m)，4.29(2H，q)，6.67-6.72(1H，dd)，6.76(1H，d)，7.05(1H，d)，7.99(1H，s)，8.55(1H，s)。
实施例102
5-氯-6-(4-{[(2-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和1-异氰酰-2-甲氧基苯，得到5-氯-6-(4-{[(2-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯。产率：25.5mg(60％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.30(3H，t)，3.51-3.61(8H，m)，3.81(3H，s)，4.30(2H，q)，6.83-6.91(1H，m)，6.98-7.03(2H，m)，7.66(1H，d)，7.72(1H，s)，8.11(1H，d)，8.68(1H，d)。
实施例103
6-(4-{[(4-丁氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氯烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和1-丁氧基-4-异氰酰苯，得到6-(4-{[(4-丁氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氯烟酸乙酯。产率：7.6mg(16％)
MS m/z：461(M+1)。
实施例104
6-{4-[(苄基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氯烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和(异氰酰甲基)苯，得到6-{4-[(苄基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氯烟酸乙酯。产率：25.1mg(62％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.30(3H，t)，3.48(8H，明显的br s)，4.24-4.33(4H，m)，7.13-7.22(2H，m)，7.24-7.33(4H，m)，8.10(1H，d)，8.66(1H，d)。
实施例105
5-氰基-6-{4-[(辛基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-异氰酰辛烷，得到5-氰基-6-{4-[(辛基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：25.6mg(53％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 0.85(3H，t)，1.24(10H，明显的br s)，1.28(3H，t)，1.35-1.45(2H，m)，3.01(2H，q)，3.44-3.50(4H，m)，3.83-3.89(4H，m)，4.28(2H，q)，6.56(1H，br t)，8.55(1H，s)。
实施例106
5-氯-6-(4-{[(2-苯乙基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和(2-异氰酰乙基)苯，得到5-氯-6-(4-{[(2-苯乙基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯。产率：35.2mg(84％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.30(3H，t)，2.72(2H，明显的t)，3.20-3.28(2H，m)，3.43(8H，明显的br s)，4.30(2H，q)，6.63(1H，t)，7.15-7.21(3H，m)，7.25-7.30(2H，m)，8.10(1H，s)，8.67(1H，d)。
实施例107
6-[4-(苯胺基羰基)哌啶-1-基]-5-氯烟酸乙酯
(a)1-(3-氯-5-(乙氧羰基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
用和实施例2a所述基本上一样的方法制备，由5，6-二氯烟酸乙酯和哌啶-4-甲酸(替代哌嗪)起始。利用快速色谱(洗脱液25％ EtOAc/己烷至25％ EtOAc 1％ AcOH/己烷)纯化。
(b)6-[4-(苯胺基羰基)哌啶-1-基]-5-氯烟酸乙酯
在室温下，将1-(3-氯-5-(乙氧羰基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸(0.250g，0.80mmol)、EDCI(0.199g，1.04mmol)和HOBT(0.140g，1.04mmol)悬浮在DCM(5mL)中。在室温下搅拌反应混合物30分钟，而后滴加苯胺(0.149g，1.60mmol)和DIEA(0.42mL，2.40mmol)。在室温下搅拌反应混合物，直到通过HPLC分析观察到起始原料完全消耗为止。
用DCM(20mL)稀释反应混合物，用饱和NaHCO3(1 x 20mL)洗涤。干燥(MgSO4)合并的有机物，减压浓缩，得到粗品。利用快速色谱(梯度洗脱1-2％ MeOH/DCM)，得到6-[4-(苯胺基羰基)哌啶-1-基]-5-氯烟酸乙酯固体。产率：0.278g(90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.39(3H，t，J＝7.0Hz)，1.98-2.10(4H，m)，2.45-2.56(1H，m)，2.95-3.05(2H，m)，4.17-4.26(2H，m)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，7.08-7.21(2H，m)，7.30-7.38(2H，m)，7.50-7.57(2H，m)，8.14(1H，s)，8.77(1H，s)。
MS m/z：388(M+1)。
实施例108
5-氯-6-(4-{[(2-乙基-6-异丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和1-乙基-2-异氰酰-3-异丙基苯，得到5-氯-6-(4-{[(2-乙基-6-异丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯。产率：22.5mg(49％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.07-1.15(9H，m)，1.30(3H，t)，2.42-2.50(2H，m，与来自DMSO的信号重叠)，3.11(1H，m)，3.49-3.54(4H，m)，3.58-3.63(4H，m)，4.30(2H，q)，7.04-7.07(1H，m)，7.10-7.20(2H，m)，7.92(1H，s)，8.12(1H，d)，8.70(1H，d)。
实施例109
5-氰基-6-[4-({[3-(甲氧羰基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和3-异氰酰苯甲酸甲酯，得到5-氰基-6-[4-({[3-(甲氧羰基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：7mg(13％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.29(3H，t)，3.65-3.70(4H，m)，3.84(3H，s)，3.4-3.99(4H，m)，4.29(2H，q)，7.38(1H，t)，7.54(1H，m)，7.78(1H，m)，8.14(1H，m)，8.57(1H，s)，8.83(1H，s)。
实施例110
5-氰基-6-[4-({[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氰基-6-哌嗪-1-基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯和1-(二氟甲氧基)-4-异氰酰苯，得到5-氰基-6-[4-({[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯。产率：31.4mg(61％)。
1.28(3H，t)，3.61-3.67(4H，m)，3.91-3.97(4H，m)，4.27(2H，q)，7.05(2H，d)，7.09(1H，t，OCHF2)，7.48(2H，d)，8.55(1H，s)，8.63(1H，s)。
实施例111
5-氯-6-[4-({[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和1-氟-3-异氰酰-5-(三氟甲基)苯，得到5-氯-6-[4-({[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]烟酸乙酯。产率：30.3mg(63％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.30(3H，t)，3.52-3.58(4H，m)，3.60-3.65(4H，m)，4.29(2H，q)，7.16(1H，明显的d)，7.70-7.75(2H，m)，7.94(1H，s)，8.11(1H，d)，8.68(1H，d)，9.11(1H，s)。
实施例112
5-氯-6-(4-{[(2，6-二甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
按照方法A制备，由5-氯-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯和2-异氰酰-1，3-二甲氧苯，得到5-氯-6-(4-{[(2，6-二甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯。产率：20.3mg(45％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ 1.30(3H，t)，3.48-3.57(8H，m)，3.71(6H，s)，4.30(2H，q)，6.64(2H，d)，7.14(1H，t)，7.50(1H，s)，8.11(1H，d)，8.69(1H，d)。
实施例113
N-苄基-1-[3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺
(a)5，6-二氯-N-(2-羟基丁基)烟酰胺
在室温，将5，6-二氯烟酸(20.0g，104mmol)、EDCI(26.0g，135mmol)和HOBt(18.3g，135mmol)溶于DCM(500mL)中。在室温搅拌反应混合物90分钟，而后加入1-氨基丁-2-醇(15.0g，156mmol)和DIPEA(54.4mL，313mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。用DCM(400mL)稀释反应混合物，用饱和NH4Cl(2 x 100mL)、饱和NaHCO3(2 x 100mL)洗涤合并的有机物，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到5，6-二氯-N-(2-羟基丁基)烟酰胺固体，其是以粗品使用的，假定100％转化率。
(b)5，6-二氯-N-(2-氧代丁基)烟酰胺
将草酰氯(16.3mL，187mmol)溶于DCM(500mL)中，并冷却至-78℃。滴加入DMSO(26.3mL，374mmol)，并在-78℃搅拌10分钟。将5，6-二氯-N-(2-羟基丁基)烟酰胺(30g，94mmol)溶于DCM/DMSO(3:1)中，并慢慢地加入到溶液中。将溶液在-78℃搅拌30分钟。将TEA(65.2mL，467mmol)加入到溶液中，并搅拌30分钟。将溶液加热到室温，搅拌3小时。用DCM(200mL)稀释反应混合物，用水(2 x 200mL)、盐水(2 x 200mL)洗涤合并的有机物，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到5，6-二氯-N-(2-氧代丁基)烟酰胺固体，其是以粗品使用的，假定100％转化率。
(c)2，3-二氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶
将5，6-二氯-N-(2-氧代丁基)烟酰胺(26.7g，78mmol)和POCl3(59.6g，389mmol)溶于DMF(500mL)中，并在90℃加热30分钟。将反应混合物倒在冰上。以几部分加入固体NaHCO3，直到pH值升至pH>8为止。用水(500mL)稀释反应混合物，并将合并的水溶液用EtOAc(3 x 400mL)洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到粗品固体。利用快速色谱(EtOAc/己烷，1/9)，得到2，3-二氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶固体。产率：7.08g(37.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.33(2H，t，J＝7.5Hz)，2.78(2H，q，J＝7.5Hz)，6.91(1H，s)，8.35(1H，d，J＝1.9Hz)8.29(1H，d，J＝1.9Hz)。
MS m/z：244(M+1)。
(d)1-[3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸
将2，3-二氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶(1.0g，4.11mmol)和哌啶-4-甲酸(0.797g，6.17mmol)及DIPEA(1.59g，12.34mmol)的DMA(20mL)悬浮液加热到120度，直到起始原料完全消耗为止(通过HPLC分析)。将反应混合物浓缩。将粗品在DCM和1N HCl之间分配，分离有机物，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到1-[3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸，其不用进一步纯化就可以使用。产率1.27g(92％)。
(e)N-苄基-1-[3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺
在室温，30分钟之后，将DIPEA(116mg，0.89mmol)加入到1-[3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(100mg，0.298mmol)、EDCI(74mg，0.39mmol)、HOBT(52mg，0.39mmol)和苄胺(bensylamine)(48mg，0.45mmol)的搅拌溶液中，继续搅拌，直到起始原料完全消耗为止(通过HPLC分析观察)。用DCM稀释反应混合物，用NH4Cl(饱和)洗涤。将合并的有机物干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到粗品，将其用快速柱色谱纯化，使用EtOAc/己烷(30％-70％ EtOAc)的梯度，得到N-苄基-1-[3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺。
产率：91.4mg(72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.50(3H，t)，1.90-2.10(4H，m)，2.30-3.02(1H，m)，2.75(q，2H)，2.83-3.0(2H，m)，4.05(2H，明显的d)，4.5(2H，d)，5.68(1H，m)，6.80(s，1H)，7.20-7.40(5H，m)，8.18(1H，s)，8.67(1H，s)。
MS m/z：425(M+1)。

Claims (40)

1.式I的化合物或其可药用盐：
Figure A200780024111C00021
其中
R1表示R6OC(O)，R7C(O)，R16SC(O)，R17S，R18C(S)或基团gII
Figure A200780024111C00022
R2表示H，CN，卤素(F，Cl，Br，I)，NO2，任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R2表示任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷氧基；另外R2表示(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，(C1-C12)烷硫基C(O)，(C1-C12)烷基C(S)，(C1-C12)烷氧基C(O)，(C3-C6)环烷氧基，芳基，芳基C(O)，芳基(C1-C12)烷基C(O)，杂环基，杂环基C(O)，杂环基(C1-C12)烷基C(O)，(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C1-C12)烷基磺酰基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C12)烷基磺酰基，杂环基(C1-C12)烷硫基，杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C12)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(2)Rb(2)的基团，其中Ra(2)和Rb(2)独立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(2)和Rb(2)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
另外，R1+R2一起(与吡啶环的两个碳原子)可以形成5元或6元环内酯；
R3表示H，CN，NO2，卤素(F，Cl，Br，I)，任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R3表示任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷氧基；另外R3表示(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，(C1-C12)烷硫基C(O)，(C1-C12)烷基C(S)，(C1-C12)烷氧基C(O)，(C3-C6)环烷氧基，芳基，芳基C(O)，芳基(C1-C12)烷基C(O)，杂环基，杂环基C(O)，杂环基(C1-C12)烷基C(O)，(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C1-C12)烷基磺酰基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C12)烷基磺酰基，杂环基(C1-C12)烷硫基，杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C12)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(3)Rb(3)的基团，其中Ra(3)和Rb(3)独立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(3)和Rb(3)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
R4表示卤素原子(F，Cl，Br，I)或是CN；
Z表示O(氧)或S(硫)；
R6表示任选被氧间隔(条件是任何这种氧必须与连接R6基团的酯-氧相距至少2个碳原子)和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R6表示(C3-C6)环烷基，羟基(C2-C12)烷基，芳基或杂环基；
R7表示任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R7表示(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C12)烷基，芳基或杂环基；
R8表示H，任选被氧间隔和/或任选被芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R8表示(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，芳基，杂环基，(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C1-C12)烷基磺酰基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C12)烷基磺酰基，杂环基(C1-C12)烷硫基，杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C12)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基；
R14表示H，OH，条件是OH基团必须与B环/环系中的任何杂原子相距至少2个碳原子，任选被氧间隔和/或任选被一个或多个OH、COOH和COORe取代的(C1-C12)烷基；其中Re表示芳基，环烷基，杂环基或任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的(C1-C12)烷基；另外R14表示芳基，杂环基，一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子，(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C1-C12)烷基磺酰基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C12)烷基磺酰基，杂环基(C1-C12)烷硫基，杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C12)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基，式NRa(14)Rb(14)的基团，其中Ra(14)和Rb(14)独立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，(C1-C12)烷氧基C(O)，或Ra(14)和Rb(14)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
R15表示H，OH，条件是OH基团必须与B环/环系中的任何杂原子相距至少2个碳原子，任选被氧间隔和/或任选被一个或多个OH、COOH和COORe取代的(C1-C12)烷基；其中Re表示芳基，环烷基，杂环基或任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的(C1-C12)烷基；另外R15表示芳基，杂环基，一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子，(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C1-C12)烷基磺酰基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C12)烷基磺酰基，杂环基(C1-C12)烷硫基，杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C12)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(15)Rb(15)的基团，其中Ra(15)和Rb(15)独立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O))，(C1-C12)烷氧基C(O)，或Ra(15)和Rb(15)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
R16表示任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R16表示(C3-C6)环烷基，羟基(C2-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，芳基或杂环基；
R17表示任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R17表示(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，芳基或杂环基；
R18表示任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外R18表示(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，芳基或杂环基；
Y表示亚氨基(-NH-)或是不存在的；
Rc表示亚氨基或(C1-C4)亚烷基亚氨基，或未取代的或单取代的或多取代的(C1-C4)亚烷基，或(C1-C4)氧代亚烷基，其中任何取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氧基-(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C3-C6)环烷基，羧基，羧基-(C1-C4)烷基，芳基，杂环基，硝基，氰基，卤素(F，Cl，Br，I)，羟基，NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此独立地表示氢，(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
R19表示H或(C1-C4)烷基；
Rd表示(C1-C12)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基或杂环基，这些基团的任一个任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子和/或一个或多个下列基团取代：OH，CN，NO2，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷氧基C(O)，(C1-C12)烷氧基，卤素取代的(C1-C12)烷基，(C3-C6)环烷基，芳基，芳氧基，杂环基，(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C1-C12)烷基磺酰基，(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C12)烷硫基，芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C12)烷基磺酰基，杂环基(C1-C12)烷硫基，杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C12)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(Rd)Rb(Rd)的基团，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)独立地表示H，(C1-C12)烷基，(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(Rd)和Rb(Rd)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
X表示单键，亚氨基(-NH-)，亚甲基(-CH2-)，亚氨基亚甲基(-CH2-NH-)，其中碳与B环/环系连接，亚甲基亚氨基(-NH-CH2-)，其中氮与B环/环系连接，在这些基团中，任何碳和/或氮可以任选被(C1-C6)烷基取代；另外X可以表示基团(-CH2-)n，其中n＝2-6，其任选是不饱和的和/或被一个或多个选自卤素、羟基或(C1-C6)烷基的取代基取代；和
B是单环或双环的4至11元杂环/环系，包含一个或多个氮原子和任选一个或多个选自氧或硫的原子，该氮与吡啶环(按照式I)连接，另外B环/环系在其另一个位置与X连接，取代基R14和R15以(通过这些连接)不形成季铵化合物的方式与B环/环系连接；
条件是所述化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
2.按照权利要求1的化合物，其中
R2表示H，CN，NO2，任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R2表示任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；另外R2表示(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷硫基C(O)，(C1-C6)烷基C(S)，(C1-C6)烷氧基C(O)，(C3-C6)环烷氧基，芳基，芳基C(O)，芳基(C1-C6)烷基C(O)，杂环基，杂环基C(O)，杂环基(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C6)烷硫基，芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C6)烷基磺酰基，杂环基(C1-C6)烷硫基，杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C6)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(2)Rb(2)的基团，其中Ra(2)和Rb(2)独立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(2)和Rb(2)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
另外，R1+R2一起(与吡啶环的两个碳原子)可以形成5元或6元环内酯；
R3表示H，CN，NO2，卤素(F，Cl，Br，I)，任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R3表示任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；另外R3表示(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷硫基C(O)，(C1-C6)烷基C(S)，(C1-C6)烷氧基C(O)，(C3-C6)环烷氧基，芳基，芳基C(O)，芳基(C1-C6)烷基C(O)，杂环基，杂环基C(O)，杂环基(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C6)烷硫基，芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C6)烷基磺酰基，杂环基(C1-C6)烷硫基，杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C6)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(3)Rb(3)的基团，其中Ra(3)和Rb(3)独立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(3)和Rb(3)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
R6表示任选被氧间隔(条件是任何这种氧必须与连接R6基团的酯-氧相距至少1个碳原子)和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R6表示(C3-C6)环烷基，羟基(C2-C6)烷基，芳基或杂环基；
R7表示任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R7表示(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，芳基或杂环基；
R8表示H，任选被氧间隔和/或任选被芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R8表示(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，芳基，杂环基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C6)烷硫基，芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C6)烷基磺酰基，杂环基(C1-C6)烷硫基，杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C6)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基；
R14表示H，OH，条件是OH基团必须与B环/环系中的任何杂原子相距至少2个碳原子，任选被氧间隔和/或任选被一个或多个OH、COOH和COORe取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基，环烷基，杂环基或任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的(C1-C6)烷基；另外R14表示芳基，杂环基，一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子，(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C6)烷硫基，芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C6)烷基磺酰基，杂环基(C1-C6)烷硫基，杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C6)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(14)Rb(14)的基团，其中Ra(14)和Rb(14)独立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(14)和Rb(14)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
R15表示H，OH，条件是OH基团必须与B环/环系中的任何杂原子相距至少2个碳原子，任选被氧间隔和/或任选被一个或多个OH、COOH和COORe取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基，环烷基，杂环基或任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的(C1-C6)烷基；另外R15表示芳基，杂环基，一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子，(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C6)烷硫基，芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C6)烷基磺酰基，杂环基(C1-C6)烷硫基，杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C6)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(15)Rb(15)的基团，其中Ra(15)和Rb(15)独立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(15)和Rb(15)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
R16表示任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R16表示(C3-C6)环烷基，羟基(C2-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，芳基，或杂环基；
R17表示任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R17表示(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，芳基或杂环基；
R18表示任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R18表示(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，芳基或杂环基；和
Rd表示(C1-C10)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基或杂环基，这些基团的任一个任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子和/或一个或多个下列基团取代：OH，CN，NO2，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基C(O)，(C1-C6)烷氧基，卤素取代的(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，芳基，芳氧基，杂环基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C6)烷硫基，芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C6)烷基磺酰基，杂环基(C1-C6)烷硫基，杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C6)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(Rd)Rb(Rd)的基团，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)独立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(Rd)和Rb(Rd)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
条件是所述化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
3.按照权利要求2的化合物，其中
R1表示R6OC(O)或基团gII，
Figure A200780024111C00101
R2表示H，CN，NO2，任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R2表示任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；另外R2表示(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷硫基C(O)，(C1-C6)烷基C(S)，(C1-C6)烷氧基C(O)，(C3-C6)环烷氧基，芳基，芳基C(O)，芳基(C1-C6)烷基C(O)，杂环基，杂环基C(O)，杂环基(C1-C6)烷基C(O)或式NRa(2)Rb(2)的基团，其中Ra(2)和Rb(2)独立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(2)和Rb(2)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
R3表示H，CN，NO2，卤素(F，Cl，Br，I)，任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R3表示任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；另外R3表示(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷硫基C(O)，(C1-C6)烷基C(S)，(C1-C6)烷氧基C(O)，(C3-C6)环烷氧基，芳基，芳基C(O)，芳基(C1-C6)烷基C(O)，杂环基，杂环基C(O)，杂环基(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷基亚磺酰基，或式NRa(3)Rb(3)的基团，其中Ra(3)和Rb(3)独立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(3)和Rb(3)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
R8表示H，任选被氧间隔和/或任选被芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外R8表示(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，芳基，或杂环基；
R14表示H，OH，条件是OH基团必须与B环/环系中的任何杂原子相距至少2个碳原子，任选被氧间隔和/或任选被一个或多个OH、COOH和COORe取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基，环烷基，杂环基或任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的(C1-C6)烷基；另外R14表示芳基，杂环基，一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子，(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，或式NRa(14)Rb(14)的基团，其中Ra(14)和Rb(14)独立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(14)和Rb(14)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
R15表示H，OH，条件是OH基团必须与B环/环系中的任何杂原子相距至少2个碳原子，任选被氧间隔和/或任选被一个或多个OH、COOH和COORe取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基，环烷基，杂环基或任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的(C1-C6)烷基；另外R15表示芳基，杂环基，一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子，(C3-C6)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷氧基，或式NRa(15)Rb(15)的基团，其中Ra(15)和Rb(15)独立地表示H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基C(O)，(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(15)和Rb(15)与氮原子一起表示哌啶，吡咯烷，氮杂环丁烷或氮丙啶；
Rd表示(C1-C10)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基或杂环基，这些基团的任一个任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子和/或一个或多个下列基团取代：OH，CN，NO2，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素取代的(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，芳基，芳氧基，杂环基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)环烷基硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基，芳基(C1-C6)烷硫基，芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基，芳基(C1-C6)烷基磺酰基，杂环基(C1-C6)烷硫基，杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基，杂环基(C1-C6)烷基磺酰基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基；
条件是所述化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
4.按照权利要求1的化合物，其中
R1表示R6OC(O)或基团gII，
Figure A200780024111C00121
R2表示H或任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；
R3表示H；
R6表示任选被氧间隔(条件是任何这种氧必须与连接R6基团的酯-氧相距至少2个碳原子)和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；
R8表示H，任选被氧间隔和/或任选被芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；
R14表示H，OH，条件是OH基团必须与B环/环系中的任何杂原子相距至少2个碳原子，任选被氧间隔和/或任选被一个或多个OH、COOH和COORe取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基，环烷基，杂环基或任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的(C1-C6)烷基；
R15表示H；
Rd表示(C1-C10)烷基，(C3-C6)环烷基，芳基或杂环基，这些基团的任一个任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子和/或一个或多个下列基团取代：CN，NO2，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，卤素取代的(C1-C6)烷基，芳基和芳氧基；和
X表示单键，亚氨基(-NH-)，亚甲基(-CH2-)或亚氨基亚甲基(-CH2-NH-)；和
B是单环的4至7元杂环/环系，包含一个或多个氮原子和任选一个或多个选自氧或硫的原子，该氮与吡啶环(按照式I)连接，另外B环/环系在其另一个位置与X连接，取代基R14和R15以(通过这些连接)不形成季铵化合物的方式与B环/环系连接；
条件是所述化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氟烟酸乙酯。
5.按照权利要求1的化合物，其中
R1是乙氧羰基；
R2选自H、甲基和三氟甲基；
R3是H；
R4选自溴、氯和氰基；
Z表示O(氧)或S(硫)；
R6是乙基；
R8是乙基；
R14选自H和羧乙基；
R15是H；
Rc是不存在的或选自亚甲基(-CH2-)，甲基亚甲基(-CH(CH3)-)，二甲基亚甲基(-C(CH3)2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚氨基(-NH-)，羰基(-CO-)和1-羧基-亚乙基；
Rd选自：正辛基，2-苯基-环丙基，苯基，2-甲基苯基，3-甲氧羰基-苯基，2-甲氧基-5-甲基-苯基，4-甲氧基-2-甲基-苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-丁氧基-苯基，2，6-二甲氧基-苯基，3-硫基甲基-苯基，4-硫基甲基-苯基，2-乙基-6-异丙基-苯基，2-氟-5-甲基-苯基，3-氟-5-(三氟甲基)-苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，4-氟-3-硝基-苯基，3，4-二氟苯基，(二氟甲氧基)-苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，5-氯-2，4-二甲氧基-苯基，2-溴苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，3-氰基苯基，2-乙氧苯基，4-乙氧苯基，3-硝基苯基，2-甲基-3-硝基苯基，3，5-二硝基苯基，2，4-二氯苯基，3，4-二氯苯基，3，5-二氯苯基，2，4，5-三氯-苯基，4，5-二甲基-2-硝基-苯基，4-(二甲基氨基)-苯基，2-异丙基苯基，4-异丙基苯基，3-异丙烯基苯基，2-苯基-苯基，4-苯氧基-苯基，2-萘基，3-萘基，2-噻吩基，5-氯-2-噻吩基和1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基；
X表示单键，亚氨基(-NH-)，亚甲基(-CH2-)或亚氨基亚甲基(-CH2-NH-)；和
B选自1，4-二氮杂环庚烷-1-亚基，4-哌嗪-1-亚基，4-哌啶-1-亚基，3-氮杂环丁烷-1-亚基，并且取代基R14和R15以(通过这些连接)不形成季铵化合物的方式与B环/环系连接；
条件是所述化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
6.按照权利要求1-5的任一项的化合物，其是式(Ia)的化合物：
Figure A200780024111C00141
条件是该化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
7.按照权利要求1-5的任一项的化合物，其是式(Ib)的化合物：
Figure A200780024111C00151
条件是该化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
8.按照权利要求1-5的任一项的化合物，其是式(Ic)的化合物：
Figure A200780024111C00152
条件是该化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
9.按照权利要求1-5的任一项的化合物，其是式(Id)的化合物：
Figure A200780024111C00161
条件是该化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
10.按照权利要求1-5的任一项的化合物，其是式(Ie)的化合物：
Figure A200780024111C00162
条件是该化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
11.按照权利要求1-5的任一项的化合物，其是式(If)的化合物：
Figure A200780024111C00171
条件是该化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
12.按照权利要求1-5的任一项的化合物，其是式(Ig)的化合物：
Figure A200780024111C00172
条件是该化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
13.按照权利要求1-5的任一项的化合物，其是式(Ih)的化合物：
Figure A200780024111C00181
条件是该化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
14.按照权利要求1-5的任一项的化合物，其是式(Ii)的化合物：
条件是该化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
15.按照权利要求1-5的任一项的化合物，其中R1表示R6OC(O)，
条件是该化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
16.按照权利要求1-5的任一项的化合物，其中R1表示基团gII
Figure A200780024111C00191
17.按照权利要求15的化合物，其是式(Iaa)的化合物：
条件是该化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
18.按照权利要求15的化合物，其是式(Ibb)的化合物：
Figure A200780024111C00201
条件是该化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
19.按照权利要求15的化合物，其是式(Ibc)的化合物：
Figure A200780024111C00202
条件是该化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
20.按照权利要求15的化合物，其是式(Ibd)的化合物：
Figure A200780024111C00211
条件是该化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
21.按照权利要求15的化合物，其是式(Ibe)的化合物：
条件是该化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基)哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
22.按照权利要求15的化合物，其是式(Icc)的化合物：
条件是该化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
23.按照权利要求15的化合物，其是式(Idd)的化合物：
条件是该化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
24.按照权利要求15的化合物，其是式(Iee)的化合物：
条件是该化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
25.按照权利要求15的化合物，其是式(Ief)的化合物：
Figure A200780024111C00232
条件是该化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
26.按照权利要求15的化合物，其是式(Iff)的化合物：
Figure A200780024111C00241
条件是该化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
27.按照权利要求15的化合物，其是式(Igg)的化合物：
Figure A200780024111C00242
条件是该化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
28.按照权利要求15的化合物，其是式(Igh)的化合物：
Figure A200780024111C00251
条件是该化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
29.按照权利要求15的化合物，其是式(Ihh)的化合物：
Figure A200780024111C00252
条件是该化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
30.按照权利要求15的化合物，其是式(Ihi)的化合物：
Figure A200780024111C00261
条件是该化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
31.按照权利要求15的化合物，其是式(Iii)的化合物：
条件是该化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
32.按照权利要求16的化合物，其是式(Ijj)的化合物：
Figure A200780024111C00271
条件是该化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
33.按照权利要求1的化合物，选自：
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氯烟酸乙酯
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-溴烟酸乙酯
3-{4-(苯胺基羰基)-1-[3-氯-5-(乙氧羰基)吡啶-2-基]哌嗪-2-基}丙酸
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(3，4-二氯苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(2-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(3-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(4-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氧-6-{4-[(2-萘基氢基)羰基1哌嗪-1-基}烟酸乙酯
6-(4-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氯烟酸乙酯
5-氯-6-[4-({[4-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]烟酸乙酯
5-氯-6-[4-({[3-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(3，5-二硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(2-异丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-[4-({[(1S)-1-苯乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]烟酸乙酯
5-氯-6-[4-({[(1S)-1-(1-萘基)乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]烟酸乙酯
5-氯-6-{4-[(1-萘基氨基)羰基]哌嗪-1-基}烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(4-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(2-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(2，6-二甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(2-异丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(4-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(3-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-[4-({[(1S)-1-苯乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(2-乙氧苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
6-(4-{[(2-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(2-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
6-(4-{[(2-氯苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(4-氟苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-[4-({[(1R，2R)-2-苯基环丙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(3-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(4-甲基苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(3，4-二氯苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(3-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
6-(4-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-[4-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(3-氰基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(2-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
6-{4-[(苄基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
6-(4-{[(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-[4-({[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-[4-({[3-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(3-氟苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-{4-[(2-萘基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
6-(4-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
6-(4-{[(4-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
6-(4-{[(2-溴苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氯烟酸乙酯
5-氯-6-[4-({[1-(3-异丙烯基苯基)-1-甲基乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(2-甲基-3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-{4-[(2-噻吩基氨基)羰基]哌嗪-1-基}烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(3，5-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(2-甲基-3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
6-{4-[(联苯-2-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-[4-({[1-(3-异丙烯基苯基)-1-甲基乙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(4-苯氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(4-甲氧苄基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
3-{1-(苯胺基羰基)-4-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-2-基}丙酸
6-{4-[(苯胺基羰基)氨基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯
6-{3-[(苯胺基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氯烟酸乙酯
6-(3-{[(苯胺基羰基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
6-[3-({[(苄基氨基)羰基]氨基}甲基)氮杂环丁烷-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
6-{3-[(苯胺基羰基)氨基]氮杂环丁烷-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
6-(3-{[(苄基氨基)羰基]氨基}氮杂环丁烷-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
6-{4-[(苯甲酰氨基)硫代碳酰]哌嗪-1-基}-5-氯烟酸乙酯
5-氰基-2-甲基-6-(3-{[(苯乙酰基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)烟酸乙酯
6-[4-(2-苯胺基-2-氧代乙基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
6-{4-[2-(苄基氨基)-2-氧代乙基]哌啶-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
苯丙氨酸，N-[[1-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-甲基-2-吡啶基]-3-氮杂环丁烷基]羰基]-
5-氯-6-(4-{[(2，4，5-三氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
6-{4-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(4-异丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(2-苯乙基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
6-{4-[(苄基氨基)羰基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
5-氯-6-[4-({[(1R，2R)-2-苯基环丙基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(3，4-二氟苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(2-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(4-乙氧苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-[4-({[4-(甲硫基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
6-{4-[(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氯烟酸乙酯
3-{1-{[(5-氯-2-噻吩基)氨基]羰基}-4-[3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-2-基}丙酸
5-氯-6-(4-{[(2，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(4-氟-3-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-[4-({[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(4，5-二甲基-2-硝基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氰基-6-(4-{[(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(2-甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
6-(4-{[(4-丁氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氯烟酸乙酯
6-{4-[(苄基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-5-氯烟酸乙酯
5-氰基-6-{4-[(辛基氨基)羰基]哌嗪-1-基}-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(2-苯乙基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
6-[4-(苯胺基羰基)哌啶-1-基]-5-氯烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(2-乙基-6-异丙基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
5-氰基-6-[4-({[3-(甲氧羰基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氰基-6-[4-({[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
5-氯-6-[4-({[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]烟酸乙酯
5-氯-6-(4-{[(2，6-二甲氧基苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯
N-苄基-1-[3-氯-5-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺；
和其可药用盐。
34.按照权利要求1-32的任一项的化合物，其中
R1是R6OC(O)；
Z是O(氧)；
X表示亚氨基(-NH-)，亚甲基(-CH2-)，亚氨基亚甲基(-CH2-NH-)，其中碳与B环/环系连接，亚甲基亚氨基(-NH-CH2-)，其中氮与B环/环系连接，在这些基团中，任何碳和/或氮可以任选被(C1-C6)烷基取代；另外X可以表示基团(-CH2-)n，其中n＝2-6，其任选是不饱和的和/或被一个或多个选自卤素、羟基或(C1-C6)烷基的取代基取代；和
Y表示亚氨基(-NH-)或是不存在的；
条件是该化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
35.按照权利要求1-32的任一项的化合物，其中
R1表示R7C(O)，R16SC(O)，R17S，R18C(S)或基团gII，
Figure A200780024111C00331
Z是O(氧)；
X表示单键；
Y表示亚氨基(-NH-)或是不存在的；
条件是该化合物或其可药用盐不是：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
36.药物组合物，其包含按照权利要求1-33的任一项的化合物与可药用助剂、稀释剂和/或载体的组合。
37.按照权利要求1-35的任一项的化合物在治疗中的用途。
38.按照权利要求1-35的任一项的化合物或下列化合物用于制备治疗血小板聚集病症的药物的用途：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
39.按照权利要求1-35的任一项的化合物或下列化合物用于制备抑制P2Y12受体的药物的用途：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
40.治疗血小板聚集病症的方法，包括给予患有这种病症的患者治疗有效量的按照权利要求1-35的任一项的化合物或下列化合物：
3-吡啶甲酸，5-氰基-6-[4-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-1-哌嗪基]-2-(三氟甲基)-，乙酯或
6-(4-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
6-[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]-5-氰基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯或
5-氰基-2-(三氟甲基)-6-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}哌嗪-1-基)烟酸乙酯或
6-{4-[(4-叔丁基苯基)氨基甲酰基]哌啶-1-基}-5-氯烟酸乙酯。
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