CN101478997B - 含有可降解性稳定化聚合物的生物材料 - Google Patents
含有可降解性稳定化聚合物的生物材料 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101478997B CN101478997B CN200780024180.5A CN200780024180A CN101478997B CN 101478997 B CN101478997 B CN 101478997B CN 200780024180 A CN200780024180 A CN 200780024180A CN 101478997 B CN101478997 B CN 101478997B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- polymer
- water
- binding agent
- weight
- biomaterial
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 227
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 title abstract description 12
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 title abstract description 12
- 239000012620 biological material Substances 0.000 title description 65
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 231
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 167
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 78
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims abstract description 33
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims abstract description 32
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 30
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 23
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical group [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 21
- 239000011505 plaster Substances 0.000 claims description 19
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 19
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 claims description 17
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 claims description 17
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 15
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 claims description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 12
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 11
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 claims description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 claims description 5
- XDKQUSKHRIUJEO-UHFFFAOYSA-N magnesium;ethanolate Chemical compound [Mg+2].CC[O-].CC[O-] XDKQUSKHRIUJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 claims description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- JPUHCPXFQIXLMW-UHFFFAOYSA-N aluminium triethoxide Chemical compound CCO[Al](OCC)OCC JPUHCPXFQIXLMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JHLCADGWXYCDQA-UHFFFAOYSA-N calcium;ethanolate Chemical compound [Ca+2].CC[O-].CC[O-] JHLCADGWXYCDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003019 stabilising effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 53
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 23
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 22
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 19
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 12
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 abstract description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 35
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 30
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 26
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 22
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 21
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 18
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 description 14
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 12
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 11
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 11
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 9
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- -1 carboxymethyl vitamin Chemical class 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 7
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 6
- 239000002398 materia medica Substances 0.000 description 6
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- 102100035379 Growth/differentiation factor 5 Human genes 0.000 description 5
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 5
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 5
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 5
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 5
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 5
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 5
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010090254 Growth Differentiation Factor 5 Proteins 0.000 description 4
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000002379 periodontal ligament Anatomy 0.000 description 4
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005888 Periodontal Pocket Diseases 0.000 description 3
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010049931 Bone Morphogenetic Protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040898 Growth/differentiation factor 11 Human genes 0.000 description 2
- 101710194452 Growth/differentiation factor 11 Proteins 0.000 description 2
- 102100040892 Growth/differentiation factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100035368 Growth/differentiation factor 6 Human genes 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 2
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000012766 organic filler Substances 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 2
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 2
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-one Chemical compound O=C1COCCO1 VPVXHAANQNHFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJPDBKNETSCHCH-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(C)=O CJPDBKNETSCHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 description 1
- QWQNFXDYOCUEER-UHFFFAOYSA-N 2,3-ditert-butyl-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1C(C)(C)C QWQNFXDYOCUEER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(N)=O XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSHVAZMOLNGWSY-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-4-methoxyphenol Chemical compound CCCCC1=CC(O)=CC=C1OC QSHVAZMOLNGWSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022579 ATP dependent 26S protease Proteins 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 108010049951 Bone Morphogenetic Protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010049955 Bone Morphogenetic Protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010049976 Bone Morphogenetic Protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 108010049974 Bone Morphogenetic Protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 108010049870 Bone Morphogenetic Protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100028728 Bone morphogenetic protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000654 Bone morphogenetic protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100028726 Bone morphogenetic protein 10 Human genes 0.000 description 1
- 101710118482 Bone morphogenetic protein 10 Proteins 0.000 description 1
- 102000003928 Bone morphogenetic protein 15 Human genes 0.000 description 1
- 108090000349 Bone morphogenetic protein 15 Proteins 0.000 description 1
- 102100024504 Bone morphogenetic protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100024505 Bone morphogenetic protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100022526 Bone morphogenetic protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100022525 Bone morphogenetic protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100022544 Bone morphogenetic protein 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100022545 Bone morphogenetic protein 8B Human genes 0.000 description 1
- 235000002687 Caesalpinia echinata Nutrition 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 238000007445 Chromatographic isolation Methods 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102100040897 Embryonic growth/differentiation factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 1
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 108010090296 Growth Differentiation Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010041881 Growth Differentiation Factor 10 Proteins 0.000 description 1
- 108010090290 Growth Differentiation Factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010090293 Growth Differentiation Factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010090250 Growth Differentiation Factor 6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004858 Growth differentiation factor-9 Human genes 0.000 description 1
- 108090001086 Growth differentiation factor-9 Proteins 0.000 description 1
- 102100040895 Growth/differentiation factor 10 Human genes 0.000 description 1
- 101710204270 Growth/differentiation factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100035364 Growth/differentiation factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710204282 Growth/differentiation factor 5 Proteins 0.000 description 1
- 101710204281 Growth/differentiation factor 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100035363 Growth/differentiation factor 7 Human genes 0.000 description 1
- 101710204283 Growth/differentiation factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100039939 Growth/differentiation factor 8 Human genes 0.000 description 1
- 241000237903 Hirudo Species 0.000 description 1
- 101000899368 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 8B Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010061246 Intervertebral disc degeneration Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010056852 Myostatin Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 241000127464 Paubrasilia echinata Species 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229910052586 apatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 1
- REKYPYSUBKSCAT-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyvaleric acid Natural products CCC(O)CC(O)=O REKYPYSUBKSCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000001674 calcium compounds Chemical class 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000004567 concrete Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 208000018180 degenerative disc disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000000280 densification Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229920000359 diblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- JBFHTYHTHYHCDJ-UHFFFAOYSA-N gamma-caprolactone Chemical compound CCC1CCC(=O)O1 JBFHTYHTHYHCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000007542 hardness measurement Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000003677 hemocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940000351 hemocyte Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 208000021600 intervertebral disc degenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012758 nuclear staining Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;fluoride;triphosphate Chemical compound [F-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000070 poly-3-hydroxybutyrate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 description 1
- 239000012779 reinforcing material Substances 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 1
- GBNXLQPMFAUCOI-UHFFFAOYSA-H tetracalcium;oxygen(2-);diphosphate Chemical compound [O-2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GBNXLQPMFAUCOI-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000004078 waterproofing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L67/04—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids, e.g. lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/505—Stabilizers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
Abstract
本发明涉及一种包含水结合剂的聚合物基材料,然而该水结合剂所存有的量足以化学和/或物理吸收和/或吸附水,以避免该聚合物的降解。其还涉及既包含增塑剂或有机溶剂也包含多成分材料或包括包含第二聚合物和/或活性剂的材料的组合物的聚合物基材料。而且,其涉及一种制造该含有聚合物的材料的方法和该材料在制备用以治疗骨、软骨和/或牙周缺损的药物组合物方面的应用。本发明还包括使用该聚合物材料的成套工具。此外,本发明包括水结合剂在抑制含有聚合物的材料的水诱发降解、诱导含有聚合物的材料内血凝块稳定以及增强含有聚合物的材料内贮藏稳定性方面的应用,其中,在使用所述材料之前不除去该水结合剂。
Description
背景技术
在过去几年内,可吸收性聚合物或生物可降解性聚合物技术已涉及许多领域。这是由于组织工程在极大程度上依赖于可吸收性支架的应用,该可吸收支架经历质量损失连同组织形成以替代吸收支架。可吸收性聚合物以挤压型和模压型固体形式作为用于特别是骨内的组织再生和软骨再生的植入物起到重要作用的同时,在包括悬浮剂、分散系和水凝胶在内的可模压性或可注射性液体和凝胶方面的应用越来越多。
许多生物可吸收性生物医学聚合物依赖于该聚合物的水解不稳定性。优选地,这些聚合物中的聚酯键水解是其在体内降解的责任机制(可吸收性和生物可降解性聚合物,Shalaby and Burg 2004.CRC Press,Advance in polymeric biomaterial series.第9.5.3章)。
含有像聚L-乳酸(PLLA)、L-乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)、PLGA和聚乙二醇(PEG)的共聚物的这些聚合物的材料的一个主要缺点是其短的贮藏寿命和贮藏不稳定性。在长期贮藏期间和使用聚合物基材料之前,微量水已诱发降解,从而导致非期望的特征,诸如断裂、沉降、分解、液体生物材料粘度的改变、支架性能的改变和/或体内改变的降解分布和有可能的不可预测性后果。
WO2005/105170公开了含两种成分的骨代替材料,该两种成分即矿物成分和非含水成分,该材料在水相环境中通过用水代替该非含水成分而硬化。骨代替材料中公开的矿物成分例如二水硫酸钙或半水硫酸钙,作为能够形成具有不具备大孔性的强机械性能的粘合剂的籽晶。
为了克服该缺陷,目前所用的传统方法旨于简易、成本低的工艺。一种方法采用单独地或在催化剂存在下加热所用成分的方式以降低组合物中水的含量。也普遍使用如下方法:先用干燥剂处理,然后除去该干燥物质或者蒸馏溶剂诸如有机溶剂,用干燥剂处理蒸馏所得溶剂,然后把所处理的溶剂返回体系;也普遍使用如下方法:蒸馏出水,把溶剂中的蒸馏水与干燥剂结合,然后把此所得物质如该溶剂返回体系。
二者择一地,对湿度敏感的固体或半固体和液体药物制剂的优选包装形式是含或不含干燥水的外用试剂或干燥剂的防水包装、包括硬质泡沫塑料衬垫包装在内特别是那些具有降低水汽渗透性的由塑料和铝组成的优选包装,如EP 0 779 872所述,所述参考以引文方式在此并入。
但是,为了制备和保持不含水的聚合物基材料,诸如液体聚合物溶液、聚合物分散系、聚合物熔体和液体聚合物基材料,包括如下方法在内的公知方法都不成功:热预处理成分、真空干燥、冷冻干法、分子筛、以及为了包装湿敏药物制剂使用含有干燥剂的包装系统。需要进一步改进如下步骤:通过从组合物中除去水来避免当贮藏材料后聚合物降解。
因此,本发明的一个目的是提供制备并保持不含水的聚合物基材料(即含有聚合物的材料,诸如液体聚合物溶液、聚合物分散系、聚合物熔体和液体聚合物基材料)的替代方法。
而且,本发明的另一个目的是提供抑制在聚合物基材料中水诱导聚合物降解的替代方法,其将意味着优选提高了如下含有聚合物的材料的贮藏稳定性:液体聚合物溶液、聚合物分散系、聚合物熔体和液体聚合物基材料。
再有,本发明的另一目的是提供抑制聚合物基材料中水诱导聚合物降解的方法,该方法能够用于实例中,其中上述所列的传统性使用方法不适用,这些方法步骤繁琐、成本高或耗费劳力。
二者择一地,本发明的目的是提供一种具有延长贮藏寿命的含有聚合物的材料,其中在贮藏过程中也就是使用前可避免或抑制聚合物降解。
本发明的另一个目的是提供一种用于组织再生的具有延长贮藏寿命的含有聚合物的材料,其形成海绵状基质。
本发明的另一个目的是提供一种用于组织再生(包括牙周附着或组织再生)的具有延长贮藏寿命的含有聚合物的材料。
本发明的另一个目的是提供一种促使血凝块形成或促进血凝块稳定性的材料。
本发明的另一个目的是提供一种用于牙周组织再生的含有聚合物的材料和使用方法。
发明内容
由于大量调研,为了解决该问题并改进该方法以更有效地和更低成本地精心制备含有聚合物的材料,本发明人已惊奇发现:在材料中使用水结合剂,结合水后无需从该制剂中除去所述水结合剂,这对于抑制长期贮藏过程中聚合物的降解是有效的。
因此,本发明提供了含有水结合剂的下述含有聚合物的材料:诸如液体聚合物溶液、聚合物分散系、聚合物熔体和液体聚合物基材料,其中所含的水结合剂的量足以物理吸收和/或吸附或化学吸附水,以避免聚合物的降解。
加入水结合剂所得到的一个优点是分别抑制所得含有聚合物的材料的沉降和相分离。
本发明的一个优选的方面涉及特定聚合物基组合物,所述组合物包含以液体或溶解形式存在的聚合物成分。有时有机溶剂或所谓的增塑剂用以溶解聚合物或使聚合物保持在液相中,优选保持溶液中。不幸运的是,此体系表现出特别差的贮藏稳定性,几乎不能贮藏数周,特别是当该有机溶剂为吸湿性的或能够甚至结合达至其自身重量的50%的水,该有机溶剂诸如聚乙二醇400。此液体聚合物基材料具有比固体聚合物材料对聚合物降解更强的敏感性。此聚合物基材料的一个实例是本发明实例12所述的含有溶于聚乙二醇400中的聚乳酸-乙醇酸聚合物(德国勃林格殷格翰制药公司的RG503H)的材料。
因此,有一种特别需求,以稳定包含液相中聚合物的含有聚合物的材料。此材料包括但不限于含有可模压性和可注射性聚合物的材料,并且优选含有速降解聚合物的材料,其中断裂是由于水诱导聚合物链,如聚合物链的酯基(例如聚酯)水解。
特别是在吸湿性液体包括但并不限于有机溶剂诸如聚乙二醇(例如聚乙二醇300)或者N-甲基-吡咯烷酮的情况下,该情况下能够用于例如原位形成聚合物基生物材料、例如用于植入物或药物制剂中,其长期的储存稳定性已成为一个大问题。
因此,本发明的一个进一步方面是提供包含液相中聚合物的含有聚合物的材料,该聚合物能够进行长时间的贮藏,例如不出现或出现有限的聚合物降解或聚合物链断裂。优选地,此材料维持其机械和功能性稳定性。
本发明人发现,含有液体的聚合物内的微量水能够比在固体材料诸如固体植入物中经过水诱发水解(例如链断裂)对聚合物产生甚至更多的破坏。
而且,利用常规干燥方法去除不了此微量水。
由于加入水结合剂的量足以物理或化学吸收和/或吸附不能通过诸如上述传统干燥工艺除去的水,避免或限制了聚合物的降解,能够制备一种包含药物学上可接受的增塑剂诸如有机溶剂的含有聚合物的材料,其中可明显抑制或降低聚合物的降解。因此,可实现该材料的贮藏寿命的明显加长,而对材料功能诸如例如原位形成后材料的支架性能不产生负面影响。
在本发明的此方面,本发明人提供了包含水结合剂的含有聚合物的材料,其中水结合剂所含的量足以物理或化学吸收水,以避免聚合物的降解,其中此材料包含增塑剂,优选药物学上可接受的增塑剂或有机溶剂。
本发明人惊奇地发现,除了可抑制聚合物降解之外,而且还可改进生物材料或药物制剂的形态学以及该生物材料和药物制剂的机械性能。例如,相比于不加水结合剂的材料,加入仅约4%的水结合剂(例如图3所示的硫酸钙),将导致贮藏时间内的机械强度的明显增强。
另外,本发明人惊奇地发现,在含有钙的化合物诸如无水硫酸钙或半水硫酸钙的水结合剂的情况下,就能够制造出表现为进一步协同效应的生物材料。每当植入生物材料,就会诱发凝固级联系统,从而导致生物材料的血凝块与多孔基质之间的紧密结合(如图4所示),其促进了组织再生。而且,本发明的材料优选具有生长因子结合活性,并且在移植后能够从周围组织中诱获或固定一种或多种生长因子。
在另一个实施方式中,本发明人提供了一种任何的实施方式中含有聚合物的材料,该材料为非含水环境下的非固体材料,其中每当在原位形成,该聚合物便形成基质以及所述水结合剂被置于该基质中。优选地,每当在含水环境中原位形成,上述实施方式中的含有聚合物的材料几乎保持其几何形状。
在本发明的另一优选方面,本发明人提供了一种包含附加成分,例如无机填充剂、成孔剂、孔引发填充剂或者至少一种第二聚合物或者其中的任何组合物的含有聚合物的材料。
目前,可以从本发明人申请的WO05/120595中得知含有聚合物和增塑剂连同诸如无机填充剂或成孔剂或其组合物的附加成分的生物材料。
对于正如WO05/120595中所述的这些多成分材料,发明人发现在长期贮藏过程中存在聚合物链降解或改变的危险,并且例如在使用材料或将其用于组织之前,存在一种需要以进一步改进该产品的稳定性。
本发明人确认,无论是化学结合于体系内还是物理俘获于体系内的水,均能由几种成分引入材料中,并且在长期贮藏过程中处于游离状态。并进一步发现,干燥单一成分然后制造多成分材料是困难的,并且提高了成本,因此需要进一步改进使其能够长期贮藏数周或一个月,优选一年甚至更长。特别意旨提供延长贮藏寿命和最小化或抑制在四周或更长的贮藏期内降解的可能性的新方法。
但是,令人惊奇地是,通过加入水结合剂便克服了这些局限,而水结合剂不存在于WO 05/120595中的组合物中。
甚至在使用酸性或碱性添加剂或赋形剂诸如药物、碱性或酸性无机化合物的情况下,该材料的贮藏寿命也能得以延长,这是由于通过水结合剂降低了化学结合或物理吸收和/或吸附于材料内的水的含量。
因此,本发明的此方面提供了一种包含无机填充剂、成孔剂、孔引发填充剂或至少一种第二聚合物或其中任何的组合物和水结合剂的含有聚合物的材料,其中该水结合剂的存有量足以物理或化学吸收和/或吸附水,以避免聚合物的降解。
本发明的进一步方面是在聚合物基材料中,优选在原位硬化的生物材料中使用诸如甘露醇的孔引发填充剂。
该孔引发填充剂如甘露醇迅速引入该材料的原始孔隙度。通过第二成孔剂诸如膨胀剂(例如羧甲基纤维素),小孔或空穴的该原始孔隙度使得能够实现该材料最终的整个多孔结构的导向形成。正如图5所示,该意外效果导致具有相互连接的孔的高海绵状材料的形成。
另外,甘露醇具有如下优点:它也可用作诸如实例3中所用的活性剂冷冻干产物的活性剂制剂的填充剂。
优选地,该孔引发填充剂为有机水溶性物质,更优选醇或多醇诸如甘露醇。
该第二聚合物诸如水溶性固体聚合物(例如PEG1500)的优点是,它在第一聚合物诸如PLGA上具有长久增塑效应。本发明的实例4和图示5述及一个实施例。在成孔剂诸如膨胀剂如羧甲基维生素引起的造孔方法需要时间得以完成的同时,以及材料在原位硬化的同时,长久性增塑剂保持了该聚合物的可模压性外观,以实现适于组织再生诸如牙周再生或骨缺损填充的相互连接的海绵状多孔结构(见图5的海绵状结构)。
特别地,通过使用小于8重量%的第二聚合物已观察到良好效果,优选小于5重量%,更优选小于3重量%,并且最优选介于1重量%和2.5重量%之间。优选地,上述任何实施方式的含有聚合物的材料含有第二聚合物,其中该第二聚合物是水不溶性固体聚合物。
本发明的另一方面是提供了上述任一实施方式的的材料,诸如含有第一增塑剂的液体聚合物溶液、成孔剂和第二增塑剂,其中优选该增塑剂为第二聚合物,优选固体聚合物并优选其分子量为1000或更大,或含有抗氧化剂,优选脂溶性抗氧化剂,其溶于有机溶剂和/或液体聚合物中。优选地,该抗氧化剂为生育酚、蛋氨酸、二叔丁基4-甲基苯酚、丁基-4-羟基甲氧苯,更优选α-生育酚。优选第二增塑剂为生物相容性材料。
该第二增塑剂的作用是提高聚合物诸如PLGA溶液的玻璃转化温度(Tg)。优选地,该最终材料具有介于0℃至-56℃之间的Tg,更优选约-50℃±6℃。该Tg可由例如实例13所述确定。
令人惊奇地是,本发明人发现,当加入本发明含有聚合物的材料时,抗氧化剂诸如生育酚即可用作增塑剂。特别地,通过使用小于5重量%的该物质便观察到良好效果,更优选约或小于3重量%最优选介于1重量%与2.5重量%之间。与所期望的相反,加入特别优选量的该固体聚合物(例如PEG1500)或该抗氧剂(例如α-生育酚)并未对聚合物基材料的原位硬化产生负面影响。
表1:不同聚合物和聚合物组合物(n=2)的玻璃转化温度
试样 | Tg[℃] |
PEG 300 | -73.6 |
PLGA 502H | +47.3 |
α-生育酚 | -31.7 |
PEG 300+PLGA 502H | -61.9 |
PEG 300+PLGA 502H+PEG 1500(2wt%) | -55.8 |
PEG 300+PLGA 502H+α-生育酚(2wt%) | -54.1 |
本发明的另一方面是提供包含活性剂的上述任一实施方式的材料。该活性剂不限于骨形成蛋白或牙周膜、牙骨质和/或牙槽骨诱发因素诸如TGF超家族、BMPs和GDFs的一部分或其中的组合物。
本发明人成功地分析了比格犬体内的临床前单壁骨内牙周缺损模型内实例2的材料的生物相容性。
组织学和组织测量学观察揭露了该材料的极好的生物相容性。由于精选的材料制剂,未观察到植入生物材料部位的炎症损伤,此在文献中被记述为几种已知生物可降解聚合物基植入物的不利方面(例如,用于牙周缺损的生物可降解性膜)。出乎意料之外的是,GDF-5导致牙骨质再生和牙周附着结构的牙槽骨的形成。甚至诱发韧带的形成。
由于本发明,材料的贮藏寿命进一步延长,从而促使经济有效地制造药物产品以用于诸如修补牙周附着结构的适应症。
本发明的进一步方面是提供制造上述实施方式的材料的方法,该方法包括以下步骤:
(a)干燥起始化合物;
(b)研磨和/或筛分水结合剂,以减小粒度;
(c)和/或在一定条件下干燥或燃烧水结合剂,以得到水结合剂,优选结晶水结合剂,并保持该结合剂的持水性。
本发明的方法具有几个优点。干燥起始材料已减少材料中游离水的量,从而减少了水结合剂必需的量。为了结合材料中的残留水分,该水结合剂优选结晶水结合剂诸如通过干燥或燃烧把硫酸钙、硫酸钠和硫酸镁转化为半水和/或无水化合物。一方面,干燥水结合剂和其他生物材料的起始化合物起到协同作用。而且,研磨和/或筛分水结合剂增大了该成分的比表面,因而进一步增强了水结合剂的持水性,并且抑制或避免聚合物的降解。
本发明的另一实施方式是使用上述材料的成套工具,该成套工具包括盛放至少一种活性剂的第一容器以及包含本发明材料的第二容器。分离该活性剂和生物材料令人惊奇地延长了该套工具和/或活性剂的贮藏寿命。
优选地,通过一种或几种添加剂诸如二糖像海藻糖或蔗糖来稳定活性剂,例如防止降解。而且,该套工具内的活性剂是该活性剂的冷冻干产物,优选地,该活性剂的冷冻干产物包含填充剂,以获得坚硬而精美的冷冻干产物。更优选膨胀剂为甘露醇,优选与二糖组合使用,优选海藻糖以约1∶1至1∶4的比例,最终得到机械性稳定的冷冻干产物,并伴随稳定化的活性剂。
冷冻干燥前在活性剂的制剂化本体溶液中,更优选添加剂和填充剂诸如二糖和甘露醇的固体含量加和为2.5%或更高,优选固体含量介于2.5重量%至5重量%之间。
本发明人惊奇地发现,所得冷冻干燥物结构稳定,具有最好的结构完整性和材料中活性剂的重组改进性能,该材料诸如实例3中的材料被重组入实例2中的材料。
在本发明的进一步实施方式中,采用该套工具中的第一容器,此将意味着第一容器包含含有活性剂的较小内容器,但该内容器除了开口接近塞子之外没有角或低切部,离开口的距离越远该内容器的平均尺寸越小。这种容器的优点是容易混合该套工具中第一和第二容器的所含物,并且能够几乎完全吸收所混合的材料以把此材料分配到动物或人体组织中去。
在本发明的另一实施方式中,本发明的材料能够例如用于预防、缓解、或治疗软骨、骨、包括腱和/或韧带的结缔组织、牙周组织、神经组织、皮肤、黏膜、内皮和上皮的疾病症状或病况或异常状况,但并不限于所述情况。该材料能用于促进骨生长、软骨生长、伤口愈合、溃疡处理、烧伤、疣处理、肿瘤处理、结缔组织再生和骨修补、颅面、骨骼或牙齿的应用、重建外科、盘再生,治疗骨质疏松症、骨关节炎,处理后天所得的先天性颅面、骨骼或牙齿畸形,治疗缺血性损伤或创伤和椎间盘退变性疼痛。
在本发明的进一步实施方式中,上述实施方式的任一材料或该套工具均能用于制备治疗如下状况的药物组合物:软骨和/或骨缺损、临界性骨缺损、全层缺损、不愈合性骨折、牙周炎、周围炎、颌窦底提升,颌面部骨内缺损,优选牙周炎,优选避免形成黏连的同时更优选牙周炎的外科、非外科或微创治疗。
在另一实施方式中,上述实施方式的任一材料能用于制备用于牙周和/或引导组织再生的药物组合物,其包括在对接收部位进行局部清洁处理后通过微创技术施用治疗性组合物于牙周炎治疗部位的步骤。
还在另一实施方式中,上述实施方式的任一材料能用于制备用于牙周和/或引导组织再生的药物组合物,其包括通过注射把治疗性组合物直接施用于牙周治疗部位的牙周袋内的步骤。
本发明的进一步实施方式如下:
在含有聚合物的材料内使用水结合剂以抑制水诱导聚合物降解,其中在使用该材料前不去除该水结合剂。
在含有聚合物的材料内使用水结合剂以诱导血凝块稳定,其中在使用该材料前不去除该水结合剂。
在含有聚合物的材料内使用水结合剂以提高贮藏稳定性,其中在使用该材料前不去除该水结合剂。
附图说明
图1描述在6R玻璃瓶内贮藏四周后不同生物材料的形态结构;
图2描述相比于依赖水结合剂含量而新制备的生物材料,乳酸/乙醇酸共聚物组合物四周后的降解情况;
图3描述相比于依赖水结合剂含量而新制备的生物材料,乳酸/乙醇酸共聚物组合物四周后机械稳定性的对照;
图4描述在生物材料外层内生物材料的血凝块诱导活性;
图5描述原位硬化后生物材料的海绵状整体多孔外观;
图6描述溶于PEG400中的PLGA的分子量随着时间减少情况;
图7描述37℃下在PBS内进行四周的体外降解研究过程中,生物材料剩余PLGA质量的标准化减少和PLGA分子量的标准化减少。
具体实施方式
术语“水结合剂”是指能够物理吸收和/或吸附或化学吸附水、因此结合水分子诸如以避免或抑制聚合物降解的物质。
优选地,该水结合剂是一种能够结合游离水或非结合水、优选结合结晶水或结合被物理吸收的水进入到诸如硅胶的物质的结构、内部或空穴中。该水结合剂也能够是一种本身能够通过本发明材料中的游离水优选先于聚合物降解的、或者能够与水反应以阻止水诱导聚合物降解的物质。优选地,此类水结合剂的降解物或反应产物并非可诱导聚合物降解的攻击反应产物。此类物质的实例是乙醇镁。
优选地,该水结合剂或其水诱导降解产物或产品不是强酸性和/或强碱性化合物。优选地,该水结合剂为本发明材料内非毒性药物学上可接受的固体或液体和/或固有的pH呈中性的干燥剂。
优选地,该水结合剂是不含水结合剂或化学组合水结合剂的一种化合物,更优选该水结合剂为硅胶、沸石、脱水后的脱水硫酸钙、半水硫酸钙、无水硫酸钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁、碳酸钾、无水氧化镁、乙醇镁、乙醇钙、乙醇铝,及其混合物。最优选该水结合剂为半水硫酸钙或无水硫酸钙,优选其重量分数为小于25%、小于20%、介于4%与20%之间、介于8%与15%之间。
术语“不含水”是指该材料含有小于5重量%、更优选小于3重量%、甚至更优选小于2重量%、最优选小于1重量%的水,上述水含量由所用方法诸如卡尔-费歇尔法测出。优选地,术语“不含水”是指仅有微量的游离水(例如非结合水)在材料中可检测出,优选小于1重量%,更优选小于0.5重量%。游离水的减少的量可降低聚合物诸如例如PLGA的降解率,从而延长该材料的贮藏寿命。
本发明中的术语“无水”是指脱水后的物质或者结合减少量的结晶水的物质,每摩尔物质优选结合小于2摩尔水、小于0.5摩尔、更优选约0.18摩尔至0.5摩尔的水,该物质仍能结合游离水或保持该结合剂的持水性,并且能够通过化学组合从周围(外部区域或结合聚合材料的单一成分部分)除去水。
优选地,该水结合剂已经过研磨、筛分和/或热处理或上述任何的组合。优选地,上述实施方式中的水结合剂具有小于150微米的粒度,更优选50微米,最优选小于20微米。
术语“聚合物”是指合成或天然聚合物,更优选水敏感性或水降解性聚合物,最优选水不溶性聚合物,即当它与水混合时不形成均相。
优选地,该聚合物可溶于或混溶于增塑剂或有机溶剂中,并且每当把增塑剂移入周围组织中时,可在水介质或体液中固化以形成固体或半固体植入物。更优选地,所述水不溶性聚合物是“生物相容性”、“生物可降解性”和/或“生物可再吸收性”聚合物。
优选地,所述聚合物选自由下述物质组成的组:聚α-羟基酸、聚原酸酯、聚酐、聚氨基酸、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚D,L-乳酸(PDLLA)、D,L-乳酸/乙醇酸共聚物或L-乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乳酸/乙醇酸与聚乙二醇的共聚物(PLGA-PEG)、聚(3-羟基丁酸)(P(3-HB))、聚(3-羟基戊酸)(P(3-HV))、聚对二氧杂环己酮(PDS)、多聚ε-己内酯(PCL)、聚酐(PA)、共聚物、三元共聚物、嵌段共聚物,及其中的组合物、混合物。
优选地,该聚合物是合成聚合物。在一个更优选的实施方式中,该合成聚合物是速再吸收和/或生物可降解性合成聚合物,更优选具有短链长度(含20至40个乳酸或乙醇酸单体单元)的聚合物,最优选含20至40个乳酸单体单元的聚合物,优选含乳酸/乙醇酸比率为50∶50的非末端封闭的PLGA,其固有粘度介于0.16-0.24dl/g之间(涉及25℃下溶于氯仿中的各自聚合物的0.1重量%的溶液)。
在本发明的另一实施方式中,该水不溶性聚合物为PLGA-PEG共聚物,优选PLGA-PEG二嵌段或三嵌段共聚物。
术语“含有聚合物的材料”是指一种材料,优选一种生物材料,所述材料由至少一种聚合物组成,更优选由两种药物学上可接受物质组成,最优选由多成分体系组成,但其中的一种物质是旨在于非肠胃或局部使用的生物可降解性和/或生物可再吸收性聚合物。优选该材料为半固体或液体材料。
本发明中的该材料包括装置、植入物、组织再生材料、可注射或可模压的生物材料或植入物、诸如三钙磷酸盐和羟磷灰石的骨填充剂和骨代替材料、螺丝钉、药物传输系统、水凝胶、原位硬化植入物、多孔植入物或组织再生材料、药物组合物或产品、骨诱导材料、牙周再生材料、结缔组织再生材料和牙槽骨、牙骨质和/或牙周韧带再生材料。本发明的材料优选生物材料。
优选该材料是一种聚合物液体,诸如但并不限于聚合物溶液、悬浮液或分散系,其中例如聚合物溶于有机溶剂或增塑剂诸如聚乙二醇或N-甲基吡咯烷酮中。
更优选含有聚合物的材料在原位硬化后形成大孔基质,其中含有聚合物的材料优选含有物质、基质、聚合物和/或具有血栓性、诱发血凝块和/或止血活性的活性剂。
该材料具有例如更多结合于组织缺损并因而促进组织再生的优点。
术语“几何形状”是指下面事实:相比于原位硬化前,本发明材料原位硬化后的外边界不发生明显变化,或多或少保持其形状,例如原位硬化后不改变注射入扁平薄膜状外表的圆形配方设计形式。但是,一旦原位硬化,该材料的孔隙度的确改变了,例如形成了多孔支架或由于所包围的膨胀剂而该材料可能发生了膨胀。
本发明中的术语“增塑剂、第一增塑剂或有机溶剂”是指药物学上可接受的水溶性或水混溶性有机液体或溶剂,或其混合物。该增塑剂的作用是例如溶解水不溶性生物可降解性、生物相容性和/或生物可再吸收性聚合物。
术语“溶解”是指将物质溶解或分散于液体中,得到液体内的物质的均相分布。
优选所述增塑剂是生物可相容的。更优选所述增塑剂选自由下述物质组成的组:聚乙二醇(PEG)400、PEG200、PEG300、PEG600、聚丙二醇、1,3-丁二醇、蓖麻油、C2至C6的烷醇、丙二醇、丙酮缩甘油、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乳酸乙酯、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基砜、四氢呋喃、十二烷基甲基亚砜、油酸、碳酸丙二酯、N,N-二乙基间甲苯甲酰胺、1-正十二烷基氮杂环庚烷-2-酮,以及其中的混合物。最优选所述增塑剂是聚乙二醇,优选选自聚乙二醇(PEG)400、PEG200、PEG300的组。
术语“生物可降解的”特指例如聚合物的材料,其由于分散于体内的大分子的降解而分解,但不必证实其存在从体内排出的情形。体内生物可降解性材料的质量的减少是被动过程的结果,寄主组织内物理化学条件(例如湿度、pH值)对该过程起到催化作用。
术语“生物可再吸收的”特指材料诸如聚合物材料在体内随时间经过降解并进一步再吸收;该材料即或者因为简单过滤降解副产物或者其新陈代谢之后由自然通道排出的聚合物。因此,生物再吸收是反映起始外部材料总排出的一个概念。在优选的实施方式中,所述生物可再吸收性聚合物是指由于水相环境中大分子降解而经过链断裂的聚合物。已经提到术语“再吸收”总描述为主动过程。
术语“聚合物降解”是指各自聚合物的分子量的减少。对于本发明范围内所优选使用的聚合物来说,所述降解是游离水因为酯键断裂而引发的。对于实施例中所述的生物材料中的所用实例来说,聚合物的降解遵循整体侵蚀的原则。因此,分子量的连续减少要先于很明显的质量损失。所述质量损失要归因于降解产物的溶解性。确定水诱发聚合物降解的方法在本领域为所熟知方法,诸如滴定降解产物、粘度测定法、差示扫描量热法(DSC)以及实例5所述的那些方法。
而且,该材料进一步包含附加的添加剂或赋形剂诸如无机填充剂、有机填充剂、成孔剂、孔引发填充剂、乙醇、糖或至少一种第二聚合物或者其中的任何组合物,以调制生物材料的性能(例如外观、降解时间、孔隙度、稳定性)。优选该生物材料是生物可降解性和/或生物可再吸收性生物材料。优选含有聚合物的材料适于组织替代或优选暂时性性组织代替。
术语“无机填充剂”是指不溶于或难溶于水的化合物,即当与水混溶时不形成均相。所述无机填充剂能够起到不同的作用,诸如构成聚合物基材料内的基质或支架、改进骨传导性能和/或该材料的机械性能、用作细胞向内生长的支架、调节材料的降解例如以引导组织再生并且由新形成的组织代替该材料、使血凝块能够稳定化、降低材料中的聚合物含量而优选不改变材料的机械性能、用作活性剂的载体和/或修正活性剂的释放。
优选所述无机填充剂为无机化合物。
优选该无机化合物选自下述物质组成的组:氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、二氧化硅或钙化合物。更优选该无机化合物为磷酸钙、硫酸钙或碳酸钙,最优选磷酸三钙、β-磷酸三钙(β-TCP)、α-磷酸三钙(α-TCP)、磷灰石、含有胶结材料的磷酸钙或磷酸四钙、或者上述不同无机物的混合物,优选含钙化合物。最优选该无机填充剂为硫酸钙。
术语“有机填充剂”包括加入能够增强材料或植入物例如胶原的生物粘合性的物质。相比于自然骨内胶原的作用诸如纤维素增强,此成分能够进一步影响植入物的最终机械性能(例如抗张强度、转矩)。优选该有机化合物选自壳聚糖、胶原、藻酸钙、聚(2-羟基乙基丙烯酸甲酯)、透明质酸或其衍生物、纤维素或其衍生物、淀粉或其衍生物和/或上述物质的任何组合物。
术语“成孔剂”是指向材料中加入的增加在体外或有机体内原位形成的植入物的微孔和大孔的数量和尺寸的化合物。包括但并不限于下述物质是:该物质与水介质接触时增大了它们的体积并溶入周围流体内,留下来的是多孔的优选相互连接的多孔结构。其他成孔剂是指通过溶入类似氯化钠的水介质而引入多孔性(食盐水蛭吸血效应)的物质或者当溶解时提供孔的物质。另外,这些化合物也可稳定该材料形成的多孔结构。
本发明的成孔剂包括药物学上可接受的化合物,该化合物自原位所形成的植入物中弥散,从而导致植入物内的孔的形成。
在一个实施方式中,该成孔剂是膨胀剂。本发明中的其他膨胀剂是制造片剂的领域内的专家所熟知的爆炸剂。
本发明的成孔剂还包括诸如下述物质的化合物:藻酸钠、淀粉酶、支链淀粉、淀粉、透明质酸、透明质酸钠、胶质、胶原、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙盐、羧甲基纤维素钙盐、羟基丙基甲基纤维素、羟基丁基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基乙基纤维素、或甲基羟基乙基纤维素、表面活性剂、优选环氧乙烷/山梨聚糖和环氧丙烷诸如或吐温80(例如聚山梨醇酯80、80、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯)的嵌段共聚物。所包括的还有致孔物质,诸如当溶于原位植入物时将提供孔的晶体尺寸的糖或盐,和/或形成CO2气泡因而当从植入物移去时留下孔的试剂。
术语“聚合物增强性基质或支架”是指一种材料,该聚合物用作另一成分或该材料成分的结合剂或固定剂,诸如骨或组织代替材料、无机填充剂、形成细胞向内生长和/或组织再生的基质或支架的磷酸钙或羟磷灰石。
术语“提供空间”是指能够为稳定血凝块和/或组织再生提供空间的支架,优选其在数周或一个月内几乎全部降解,更优选在四周内几乎全部降解,最优选在两周内已经降解一个明显的百分数,优选大于60%、70%、80%、85%、90%而且不干扰或阻碍新形成的组织。此亦意味着甚至当使用附加材料诸如可吸收性薄膜时,因其将防止塌陷,所以仍能维持其空间。
术语“增强性水凝胶”是指通过用作例如血凝块替代物的聚合基质所机械性稳定化的水凝胶。
用于本发明的术语“原位硬化植入物”指当含有本发明的含有聚合物的材料与诸如水、生理溶液或体液的水性媒介接触之后,有机溶剂或增塑剂分散或溶入体外环境中以及诸如人体或者动物体或组织的有机体内后而形成的固体或本固体植入物。
在优选的原位硬化接触水性介质互体液的过程中,增塑剂从材料如本发明实施例中所述的那些液体或可模压材料中扩散出,留下孔并导致形成固体或半固体生物材料、复合装置或原位植入物。因此,该增塑剂可以是水溶性或水混溶性溶剂,或者是液体,优选水溶性或混溶性聚合物。优选该增塑剂对原位硬化植入物内的水不溶性聚合物的玻璃转化温度影响较小,并且必要时兼容活性剂。依赖于水不溶性聚合物,所用的选自上述进一步限定的一组增塑剂的增塑剂在固定后应当对聚合物的玻璃转化温度的影响最小。同样包括:每当增塑剂从材料中扩散出时,诸如基质稳定剂或微粒的其他物质或颗粒被嵌入含有聚合物的材料中,以形成细胞向内生长和/或组织再生或者将药物和/或活性剂输送于周围组织的多孔基质或支架。
术语“血凝块稳定化或稳定化的血凝块”是指生物材料的一种特征,以固定体内外的所形成的材料内的血凝块以形成基质或网格,其中捕获像含在血凝块中的那些物质和优选捕获血细胞,这样以来,该血凝块可不仅位于生物材料的外表面上,而且还可位于基质的内部,优选分布在所形成的生物材料的整个基质中。
术语“活性剂”包含蛋白质、多肽或小分子药物、抗生素、抗感染药、抗病毒素、抗菌剂、抗炎药、伤口愈合物、细胞抑制剂、细胞毒素类、麻醉剂、生长因子、形成蛋白、诸如包括BMPs和GDFs(例如,BMP-1、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15和BMP-16,GDF-1、GDF-2、GDF-3、GDF-4、GDF-5、GDF-6、GDF-7、GDF-8、GDF-9、GDF-10和GDF-11)的TGF-β超家族的蛋白质的骨形成蛋白、纤维原细胞生长因子、转化生长因子β、角化细胞生长因子、神经生长因子,或者选自诸如纤维连接蛋白、层粘蛋白、胶原的细胞外基质蛋白,或者包含于凝块级联系统、牙周韧带、牙骨质的蛋白质,和/或牙槽骨诱导剂或生物活性片段或其变型。优选该活性剂是牙周韧带、牙骨质和/或牙槽骨诱导剂。更优选该活性剂选自GDF-5、BMP-2和MBP-7的组。
术语“牙周再生”包括特定以修复由于牙周炎所缺失的部分牙齿支持器官(Lindhe,J.,Lang,N.P.& Karring,K.(2003)《Periodontology andImplant Dentistry》,第4版,Oxford.Blackwell Munksgaard,第28章,第651页)。再生被定义为以完全修复缺失或损伤组织的结构和功能的方式再现或重建缺失或损伤的部分。对于本领域的专家来说,有几种治疗牙周炎的方法是公知的。通过非外科手术治疗即能完成中度牙周炎的治疗,但是在更高级病例中(例如存在骨内缺损或根叉下),其治疗过程将增补牙周外科手术治疗的环节。在牙周袋外科手术治疗方面有几种技术是公知的(例如皮瓣程序),这些技术在出版物中已公开,该出版物出自:Lindhe,J.,Lang,NP.& Karring,K.(2003)《Periodontology and ImplantDentistry》,第4版,Oxford.Blackwell Munksgaard,第25章,第522-534页。
术语“引导组织再生”包括:安置物质障碍(例如e-PTFE或胶原膜),以确保患牙周炎的根面重新驻入源自牙周韧带的细胞。源自下述出处的出版物公开了用于再生手术治疗的障碍材料实例:Lindhe,J.,Lang,N.P.& Karring,K.(2003)《Periodontology and Implant Dentistry》,第4版,Oxford.Blackwell Munksgaard,第28章。
为了改进牙周再生,将进行本发明材料的接收部位的至少局部清洁处理。
术语“清洁处理”是指通过使用器械诸如耳匙、钻孔机或骨钳对接收部位例如受染材料的组织部位诸如例如用于治疗牙周炎的肉芽组织进行清洗或清除污垢。例如源自下述出处的出版物具体描述了用于清洁处理接受部位的方法和器械操作:Lindhe,J.,Lang,N.P.& Karring,K.(2003)《Periodontology and Implant Dentistry》,第4版,Oxford.BlackwellMunksgaard,第20章的第432-441页,第25章的第540-549页。
术语“接收部位”是指放置材料以治疗牙周缺损例如牙周炎的区域。
为了优选使用本发明中的材料以制备牙周和/或引导组织再生的药物组合物,通过注射可把治疗成分直接施用于牙周治疗部位的牙周袋内。这避免了患者的手术痛苦。
对附图的说明
本发明的具体方面描述于下列参考图1-6中。图1-3基于依照实施例1制备的制剂,图4和5基于依照实施例2制备的制剂,图6基于实施例12的制剂。
图1表示在37℃下在6R玻璃瓶中贮藏4周后的生物材料制剂。如图1所示,由于因聚合物降解而引起的用于这些样品中的无机填充剂的沉积,制剂A和B显现出很明显的相分离。根据斯托克斯定律,通过下式描述周围颗粒的沉积率:
F=6*π*r*η*v
其中F代表摩擦力,r代表颗粒半径,η代表流体动态粘度,v代表沉积率,流体粘度的降低将得到提高的沉积率。由于在贮藏期间无机填充剂的粒度维持恒定,所述成分的所观察到的沉积可归因于聚合物溶液降低的粘度。所述聚合物溶液粘度的降低归因于在水存在下乳酸乙醇酸共聚物分子内酯键的断裂。由于制剂C和D含有作为内干燥剂的较大量无水硫酸钙,这些制剂显现出不可见的相分离。
图2描述了依照实施例5的分离的乳酸乙醇酸共聚物经4周贮藏后所测得的材料的分子量(黑柱形)与未贮藏的原始分子量(亮柱形)的对比。这些数据显示,增加无水硫酸钙的量能够抑制聚合物的水解降解,此归因于通过把制剂内的游离水转化为不反应的结晶水的其持水性。因此,含量为约4重量%(制剂B)的无水硫酸钙能够实质上减弱贮藏期间的聚合物分子量的减少。含约8重量%至12重量%(制剂C和D)的无水硫酸钙几乎完全抑制聚合物的降解。
图3表示依照实施例6的生物材料制成后(亮柱形)和经4周贮藏后(黑柱形)所测得的机械稳定性的对比。由于生物材料的机械稳定性主要取决于所用聚合物的分子量,该参数适于检测聚合物的降解。图3显示出制剂A和B机械稳定性的显著降低,其相对无水硫酸钙的增加的含量是较为不明显的。此归因于其持水性,导致各自制剂内游离水的减少。因而能够惊奇地最小化乳酸乙醇酸共聚物内酯键的断裂。
图4依照实施例10在37℃下原位硬化人体全血内本发明生物材料12小时后在周围血凝块和生物材料(LM-显微镜,苏木精染色冰冻切片,而后乙醇定影,放大倍数200x)之间的界面上的组织结构。
本发明的一个优点是生物材料能够与诸如例如在出血组织部位内而不限于牙周缺损部位的自然出现的血凝块结合,以致自然组织和合成生物材料之间的致密结合,从而导致提供患者缺损部位内支架的多孔空间的加速原位稳定。
图5表示37℃下在水介质内进行原位硬化后并经干燥的与实施例4所述的实施例3的药物冷冻干产物混合的实施例10所述的生物材料的外部和内部孔隙度。图像A表示显现出分布于海绵状外表面上的孔的生物材料的原位硬化海绵状外表面。
图像B表示显现出平均直径为约500微米的孔的生物材料内部的放大图,其为整合周围组织内植入材料以及细胞自周围组织迁至提供空间的基质内的基本要求。
图6显示4℃和50%湿度下在6R玻璃瓶内贮藏期间依照实施例12所制得的制剂内的聚合物成分的分子量的减少。该图显示,依据实施例5所测得的所用聚合物的分子量贮藏四周后相比于制得后的聚合物的分子量减少约50%,此可通过加入本发明中的水结合剂得以克服。
图7表示37℃下在PBS中4周的体外降解研究过程中,依照实施例2所制得的制剂内的聚合物成分的PLGA的残留质量的标准化减少(正方形标记,通过权值平衡分析知)和PLGA分子量的标准化减少(三角形标记,通过GPC-MALLS分析知)。
优选实施方式的详细描述
本发明提供如下实施方式:
1.一种包含水结合剂的含有聚合物的材料,其中该水结合剂的所含量足以物理或化学吸收水,以避免聚合物的降解。
该水结合剂可避免水(即外来水或通过含有聚合物的材料的单一成分引进的水)扩散进入该材料和/或避免通过水解降解聚合物材料。
优选水结合剂为无水硫酸钙、无水硫酸钠、乙醇镁或沸石。
由于水结合剂的存在,可得到“不含水”的材料。
因此所得的聚合物材料表示为大于一个月、三个月、六个月或十二个月的贮藏稳定性。
2.实施方式1中的含有聚合物的材料,其中该聚合物为生物可降解性和/或生物可再吸收性聚合物,其中更优选该生物材料为聚合物液体或聚合物溶液。
聚合物液体或溶液优选可注射的,更优选通过针头可注射的。
3.实施方式1或2的含有聚合物的材料,其中该材料为生物材料,优选药物制剂。
4.实施方式1至3的任一个的含有聚合物的材料,其中该材料包含增塑剂、药物学上可接受的增塑剂或有机溶剂。
用于含水液体或体液中之后,该生物材料优选形成原位硬化植入物。
5.实施方式4的含有聚合物的材料,其中该增塑剂为聚乙二醇或NMP,优选小于有机溶液的55%的量,更优选小于有机溶液的50重量%。
6.实施方式1至5的任一个含有聚合物的材料,其包含无机填充剂、成孔剂、孔引发填充剂或至少一种第二聚合物或者上述物质的任何组合物。
除了加入所述水结合剂或孔引发填充剂之外,如实施方式6中所述的该多成分体系中的优选生物材料正如WO 05/120595所公开的材料。
当用于水性液体或体液之后,优选的生物材料形成聚合物增强性基质或支架,优选增强性水凝胶和/或稳定化血凝块。优选该实施方式中的水结合剂是含Ca2+的水结合剂。
该多成分体系的优选生物材料在体外或体内形成优选具有提供空间的性能的海绵状材料。优选该孔引发填充剂是有机水溶性物质,更优选乙醇,最优选甘露醇。
优选原位硬化后的该海绵状材料具有40体积%或更大、30体积%至40体积%、60体积%至80体积%的孔隙度,更优选50体积%或更大的孔隙度。
7.实施方式1至6中任一个含有聚合物的材料,该材料为合成的生物可降解性和/或生物可再吸收性组织再生生物材料,包含:
a)至少一种生物可降解性和/或生物可再吸收性水不溶性聚合物,优选一种速再吸收性和/或生物可降解性聚合物,更优选具有短链长度的聚合物,甚至更优选其含有20至40个单体单元,甚至更优选其含有20至40个乳酸或乙醇酸的单体单元,最优选含有优选不是天然聚合物的第二聚合物的聚合物;
b)可选择性优选小于5重量%的成孔剂;
c)一种药物学上可接受的有机溶剂,优选聚乙二醇,更优选小于有机溶液的55%的量,更优选小于有机溶液的50%的量。
8.实施方式1至6中任一个的含有聚合物的材料,该材料为合成的生物可降解性和/或生物可再吸收性组织再生生物材料,包含:
a)至少一种生物可降解性和/或生物可再吸收性水不溶性聚合物,优选一种快速再吸收性和/或生物可降解性聚合物,更优选具有短链长度的聚合物,甚至更优选其含有20至40个单体单元,甚至更优选其含有20至40个乳酸或乙醇酸的单体单元,最优选含有优选不是天然聚合物的第二聚合物的聚合物;
b)一种优选小于5重量%的成孔剂;
c)一种无机填充剂,优选无机水不溶性填充剂,更优选不是磷酸钙的无机水不溶性填充剂,最优选是硫酸钙的无机水不溶性填充剂;
d)可选择性孔引发填充剂,优选有机水溶性物质,优选醇类诸如甘露醇;
e)一种药物学上可接受的有机溶剂,优选聚乙二醇,更优选小于有机溶液的55%的量,更优选小于有机溶液的50%。
9.实施方式8中的任一个的含有聚合物的材料,该聚合物包含小于35重量%的成分c)和/或小于20重量%的成分d),更优选小于20重量%的成分c)和/或小于20重量%的成分d),最优选小于17重量%的c)和/或d),更优选约8重量%至17重量%的c)和/或d)。
优选该类生物材料含有约等量的成分c)和d),优选成分c)和d)加起来不会升至超过40重量%
而且,此类生物材料含有优选小于聚合物的40重量%,更优选小于30重量%,甚至更优选小于25重量%,最优选介于20重量%至25重量%之间。
最优选上述实施方式中的合成生物材料包含第二聚合物,该第二聚合物为固体聚合物。
10.实施方式8或9任一个的含有聚合物的材料,其中该第二聚合物为水溶性固体聚合物,优选聚乙二醇,更优选PEG 1500。
优选该固体聚合物的量小于8重量%,更优选小于5重量%,甚至更优选小于3重量%,最优选介于1至2.5重量%之间。
11.权利要求1至10任一个的含有聚合物的材料,包含优选蛋白质或缩氨酸的活性剂,优选生长因子,优选骨形成蛋白,更优选牙周韧带、牙骨质和/或牙槽骨引发剂,最优选GDF-5。
12.处理水结合剂的方法包括以下步骤:
(a)研磨和/或筛分水结合剂,优选湿磨该水结合剂,以减小其粒度;
(b)在一定条件下干燥或燃烧该水结合剂,以得到结晶水结合剂和保持该结合剂的持水性,优选在180℃至500℃之间,优选在180℃至200℃之间。
此方法能使用如上所列的本发明的任何水结合剂,并且在本发明中优选以此方式处理的水结合剂。
13.制造权利要求2至11所述的材料的方法,该方法包括如下步骤:
(a)干燥起始化合物;
(b)研磨和/或筛分水结合剂,以减小其粒度,优选通过湿磨法;和/或
(c)在一定条件下干燥或燃烧该水结合剂,以得到结晶水结合剂和保持该结合剂的持水性,优选在180℃至500℃之间,优选在180℃至200℃之间;和
(d)事先包装时,可选择在室温、减压下干燥该生物材料,然后用干燥氮气优选在冷冻干燥器内通风。
14.使用权利要求2至11任一项所述的材料的成套工具,该套工具包括:
(a)优选采用盛放至少一种活性剂的第一容器;
(b)包含权利要求2至11所述材料的第二容器。
15.权利要求2至11任一项所述的材料制备用于治疗如下状况的药物组合物的应用:软骨和/或骨缺损、临界性骨缺损、全层缺损、不愈合性骨折、牙周炎、周围炎、颌窦底提升,颌面部骨内缺损,优选牙周炎,优选同时避免黏连的形成。
16.水结合剂抑制含有聚合物的材料内水诱发聚合物降解的应用,其中应用该材料之前不除去该水结合剂。
17.水结合剂诱导含有聚合物的材料内血凝块的形成或血凝块稳定的应用,其中应用该材料之前不除去该水结合剂。
优选地,每当在出血组织内原位硬化时,在含有聚合物的材料内诱发形成血凝块或稳定血凝块。
18.水结合剂增强含有聚合物的材料内贮藏稳定性的应用,其中应用该材料之前不除去该水结合剂。
19.包含权利要求1的含有聚合物的材料和包装的稳定包装系统,其中该系统的稳定性可大于一个月,大于三个月、大于六个月或大于一年。
实施例
实施例1:图1-3中的制剂A-D的制造
制造四种不同的制剂(材料):依据本发明,制剂A不含本发明水结合剂,对于制剂B至D,其中部分无机填充剂(在该实施例中为β-磷酸三钙(β-TCP))由不同量的无水硫酸钙所替换。所用的制剂组成如下:
制剂A
β-磷酸三钙粉末(33.3重量%)、乳酸/乙醇酸比例为50∶50且分子量为25000g/mol(22.2重量%)的乳酸乙醇酸共聚物、聚乙二醇400(44.5重量%)。
制剂B
β-磷酸三钙粉末(29.2重量%)、乳酸/乙醇酸比例为50∶50且分子量为25000g/mol(22.2重量%)的乳酸乙醇酸共聚物、聚乙二醇400(44.5重量%)和无水硫酸钙(4.2重量%)。
制剂C
β-磷酸三钙粉末(25.0重量%)、乳酸/乙醇酸比例为50∶50且分子量25000g/mol(22.2重量%)的乳酸乙醇酸共聚物、聚乙二醇400(44.5重量%)和无水硫酸钙(8.3重量%)。
制剂D
β-磷酸三钙粉末(20.8重量%)、乳酸/乙醇酸比例为50∶50且分子量为25000g/mol(22.2重量%)的乳酸乙醇酸共聚物与、聚乙二醇400(44.5重量%)和无水硫酸钙(12.5重量%)。
起始研磨和筛分b-TCP粉末(制剂A)或b-TCP以及二水硫酸钙(CaSO4·2H2O)(制剂B-D),以得到介于25-150微米范围内的粒度。然后在300℃加热这两种成分两小时,以降低它们的含水量。同时用分子筛预干燥聚乙二醇400(PEG400)24小时。为制备该生物材料,向瓷坩埚内的必要量的有机溶剂(PEG400)中加入乳酸乙醇酸共聚物(购自德国勃林格殷格翰制药公司的RG503H)。将这两种成分混合均匀并加热至约80℃,直至该聚合物完全溶于该有机溶剂中。然后把无机填充剂(β-磷酸三钙和可选择的二水硫酸钙)分散于聚合物溶液中。把所述聚合物溶液装满6R玻璃瓶,该瓶用橡皮塞塞好。最后该制剂经过等温干燥的步骤(在压强为0.2毫巴、温度35℃下干燥3小时)。然后,盛有干燥后制剂的瓶进行氮气保护。
37℃下把所制备的制剂存放于真空干燥器内,以避免外来水扩散进原始包装材料中去。
在该实施例中,无水硫酸钙用作水结合剂。二者择一地,不是使用无水硫酸钙,而是使用依照本发明的其他水结合剂,诸如无水硫酸钠、乙醇镁或沸石。
实施例2:制剂E的制造
按照如下步骤制造该生物材料(E1):起始使用带有碾槌的玛瑙研钵混匀15.0重量%的无水硫酸钙(按实施例1所述制得)和47.0重量%的有机溶剂聚乙二醇300,向陶瓷坩埚内的此分散系中加入20.0重量%的聚合物(RG502H;PLGA;聚合物成分;48-52摩尔%的D,L-乳酸和48-52摩尔%的乙醇酸;固有粘度:0.16-0.24dl/g,25℃,0.1%在氯仿中(德国勃林格殷格翰制药公司的)),3.0重量%的羧甲基纤维素钠盐,13.0重量%的D(-)-甘露醇和2.0重量%的聚乙二醇1500。将由无机填充剂、有机溶剂和赋形剂组成的分散系混合均匀并加热至约80℃,直至该聚合物完全溶于该有机溶剂中,不过该不溶性赋形剂分散于聚合物溶液中。该聚合物浆体被转入合适的包装材料中(例如PP或玻璃注射器)。
所制备的不含甘露醇的E2包含20.0重量%的RG502H、51.0重量%的聚乙二醇300、18.0重量%的无水硫酸钙(按实施例1所述制得)、3.0重量%的羧甲基纤维素钠盐和5.0重量%的聚乙二醇1500。
所制备的不含甘露醇和PEG1500的E3包含24.0重量%的RG502H、52.0重量%的聚乙二醇300、18.0重量%的无水硫酸钙(按实施例1所述制得)、3.0重量%的羧甲基纤维素钠盐和3.0重量%的α-生育酚。
实施例3:活性剂冷冻干产物的制造
按照如下步骤制造该活性剂冷冻干产物(0.6重量%):起始必不可少量的醋酸被移液至rhGDF-5的储液中(在10mM HCl中2.8mg/ml),以致其最终浓度为50mM,pH值为3.0±0.2。第二步中用1M NaOH等摩尔中和蛋白质溶剂。把所需量的D(+)-海藻糖(16.6重量%)和D(-)-甘露醇(66.2重量%)溶于特制的带有小体积内嵌(MGlas AG)玻璃瓶内的水中,并且移液入可供量的醋酸(9.9重量%),所形成的最终浓度为50mM。为制备该最终制剂,用50mM的醋酸将活性剂溶液稀释至0.7mg/ml,并加入所溶解的填充剂中。当用橡胶塞封闭该玻璃瓶后,将该溶液进行冷干。类似地能够制备其替代物。
实施例4:制剂F的制造
按如下步骤制备含有实施例2的生物材料和实施例3的药物冷冻干产物的生物材料:从带有小体积内嵌的特制玻璃瓶移去橡胶塞后,把PP或玻璃注射器内的整个体积的聚合物浆体(实施例1)注射入含有药物冷冻干产物(实施例3)的玻璃瓶内。使用刮铲混合99.4重量%的实施例2和0.6重量%的实施例3,以得到均相实体并且使材料的损失降至最低,然后把最终生物材料再填充入同一注射器内。
实施例5:通过凝胶渗透色谱法(GPC)和多角度激光光散射(MALLS)的组合使用研究聚合物分子量
方法A(用于图6):起始把100-150mg的实施例1的生物材料溶于1ml四氢呋喃(THF)中。通过离心过滤(13000分钟-1,5分钟)除去不溶性无机材料。蒸发含乳酸乙醇酸共聚物和PEG400的上层清液,获得由溶于PEG400的乳酸乙醇酸共聚物组成的剩余物。为除去后者,将剩余物与1ml的Millipore纯净水(aqua bidest)混合,其导致乳酸乙醇酸共聚物沉淀下来。然后摈弃上层清液,将由纯乳酸乙醇酸共聚物组成的固体剩余物进行真空干燥。
为了通过GPC-MALLS对该聚合物进行分析,所分离的聚合物必需溶于THF中,调节其浓度至约10mg/ml。为了测定分子量,采取下述条件:THF为流动相,流速为1ml/min和室温。为了色谱分离样品,使用Phenogel 5u MXL GPC的色谱柱(尺寸为300×7.80mm,)。通过UV、MALLS、RI检测器连用的方式进行检测。通过使用聚苯乙烯标样(Mw 34kDa)进行校准,并确定RG503H的折光指数增值(dn/dc)为0.045。进样体积加至25微升。
方法B(与实施例1合用于图7):通过37℃下在磷酸盐缓冲盐水中试管培育组合物四周,进行可注射性组合物的生物降解的研究。在每一分析时间点,为了物料平衡都要干燥样品,然后溶于无水四氢呋喃中(源自德国达姆施塔特的默克公司),以凝胶渗透色谱法(GPC)测定聚合物PLGA的重均分子量。以聚苯乙烯的窄分子量范围5.6-34.0kDa(德国美因兹的PSS)用作标准。GPC条件如下:将Tosoh TSKgel G3000HHR(5μm,7.8mm×30cm)色谱柱(德国斯图加特的Tosoh Biosciences公司)维持于40℃、Dionex P580系列等强度泵、自动取样器、柱式加热炉(美国加利福尼亚州桑尼维尔的Dionex公司)、miniDAWNTM多角度激光光散射检测器(美国加利福尼亚州圣塔芭芭拉的怀雅特技术公司)、RI2000-F折光率检测器(德国巴特洪内夫的沙美贝可SFD有限公司)、80μl的进样体积。四氢呋喃用作流动相,流速为1ml/min。通过GPC软件(美国加利福尼亚州圣塔芭芭拉的怀雅特技术公司)计算其平均分子量(Mw)。把相对分子量表示为试样的Mw相对于可注射复合物内PLGA的原始Mw的百分数。
实施例6:机械试验
把按实施例1所述而制备的生物材料移至96孔样品盘的孔内(每一时间点和试样三个孔,每孔150-200mg)。然后把含有试样的孔样品盘移至培育浴器中,为模拟生理条件恒温于37℃,不过PBS缓冲液用作培育媒介。24小时培育后,从培育浴器中移去96孔样品盘,以进行机械试验。
通过使用TH 2730(Fa Thuemler)测试试样的硬度。实质上,该器械由金属冲孔工具组成,该器械能使压缩力施加于试样和LVDT传感器上,用以控制和测量应力并测定测量过程中所覆盖的距离。对不同试样进行测试之前,必需界定不含任何试样的孔的高度(h1)。因而要固定用于下面测量的冲孔工具的起点。对试样的硬度进行的实际测定包括两个步骤。第一步测定中必需确定指定试样的高度(h2),而该冲孔工具的十字头速度为40mm/min,应力限定为0.2N。进行第二步测定以确定30秒的时段内由冲孔工具在试样内所覆盖的距离(d),其中应力恒定为20N。通过下列方式计算试样硬度:
硬度[%]=(h2-d)/h2×100%
所述方法基于依据肖氏法(DIN 53505)而进行的硬度测定。
实施例7:通过卡尔·费歇尔滴定法进行水的总含量的测定(方法1)
在6R玻璃瓶内分别准确称取约50mg实施例1和2的生物材料,而后移至与滴定杯联用的炉内。调炉温至140℃。通过恒速的氮气流驱出含于试样中的水,并移至滴定杯中。
通过下式计算水的含量:
水的含量(%)=(WS总/M0)×100
其中,WS总代表试样中水的质量,M0代表生物可降解性浆体的起始重量。
实施例8:通过卡尔·费歇尔滴定法进行游离水的含量的测定(方法2)
在6R玻璃瓶内分别准确称取约50mg实施例1和2的生物材料。接着加入1.0ml无水甲醇,然后培育试样1小时。再后使用注射器从瓶内取回100ul试样,并注入滴定杯中。通过下式计算水的含量:
水的含量(%)=[(WS-Wb)/M0]×100
其中,WS代表试样中水的质量,Wb代表甲醇中水的质量,M0代表生物可降解性浆体的起始重量[依据Journal of Controlled Release 108,2005,1-9]。
实施例9:准备扫描电镜分析
37℃下通过在磷酸盐缓冲液内的体外培育估计使用后可注射性组合物的孔隙度,并且经4℃下干燥24小时后通过扫描电镜分析。对于SEM测试来说,通过使用爱德华兹S150B高精度喷金喷碳仪(英格兰西萨塞克斯郡克劳利的爱德华兹公司)对试样喷金。气压为6毫巴,电流为10毫安,电压为1.5千伏,涂覆时间为90秒。在10千伏下通过LEO 1455(美国新泽西州Thomwood的卡尔·蔡司有限公司)的方式对试样进行SEM分析。
实施例10:用于组织学和LM分析的冷冻切片的制备
37℃下经过在人体全血内培育实施例2的生物材料12小时后,使用干冰上的组织冰冻包埋剂来预先准备好被嵌入所形成血凝块内的硬化的样品,并移至PEEL-A-WAY组织包埋模具中。在血凝块生物材料界面上进行光显微镜分析之前,制备12微米的冷冻切片,然后进行标准苏木精核染色,乙醇定影,水性封片胶(Immumount)固定。
实施例11:比格犬体内的临床前单壁骨内牙周缺损模型
在比格犬体内的临床前单壁骨内牙周缺损模型内分析用于治疗牙周骨缺损、含和不含1微克、20微克和100微克rhGDF-5(实施例2和4)的生物材料的生物相容性和疗效。为此目的,把生物材料植入比格犬体内外科手术所引起的双边、临界、单壁、骨内牙周缺损(Kim,C-S.,Choi,S-H.,Chai,J-K.,Cho,K-S.,Moon,I-S.,U.M.E.,Kim,C-K.(2004)J Periodontol 75:229-235)。把该生物材料植入“盒式”缺损,用粘骨膜瓣封闭并缝合缺损部位以使其初级愈合。治愈缺损8周,随后进行组织学和组织测量学分析。组织测量学参数如下:缺损高度(DH)、结合上皮(JE)、粘连结缔组织(CT)、牙骨质再生(NC)和骨再生(NB)。
实施例12:含有生物可降解性聚合物和有机溶剂的制剂G的制造
起始在瓷坩埚内称取必不可少量(66.6重量%)的预干燥聚乙二醇400(依照实施例1进行该成分的干燥工艺)。然后加入各自量的RG 503H,通过用刮铲将该两种成分混匀。在此加热该两种成分至约80℃,直至使聚合物完全溶于有机溶剂中。
实施例13:差示扫描量热法分析(DSC)
通过使用配有DSC 204单元、TASC 414/3A加热调节器和CC 220L冷却控制器的Phoenix差示扫描量热仪(DSC)系统(耐驰),对试样进行热分析。通过用液氮的方式进行冷却。把称重10-20mg的试样密封于带有冲孔帽的铝皿中。将空封闭铝皿用作参照物。既使参照皿又使试样皿等温平衡。加热和冷却的速度介于10-30K/min的范围内。进行两次热扫描,然而第一次用于排除任何原有的试样,而第二次用作分析。通过Proteus热分析软件(耐驰)分析试样的玻璃转化温度(Tg)。
Claims (7)
1.一种包含水结合剂的含有聚合物的材料,其特征在于,所述水结合剂所存有的量足以物理吸收和/或吸附或化学吸附水,以避免所述聚合物的降解,
其中,水结合剂为硅胶、沸石、脱水后的脱水硫酸钙、半水硫酸钙、无水硫酸钙、无水硫酸钠、无水硫酸镁、乙醇镁、乙醇钙、乙醇铝或其混合物,
其中,水结合剂的含量介于8重量%与15重量%之间;
其中,所述材料还包括增塑剂、甘露醇,以及无机填充剂、成孔剂或至少一种第二聚合物或者其中的任何组合物。
2.权利要求1的含有聚合物的材料,其特征在于,所述第二聚合物是水溶性固体聚合物。
3.权利要求1至2任一项的含有聚合物的材料,所述材料含有活性剂。
4.使用权利要求1至3中任一项所述材料的成套工具,所述成套工具包括:
(a)盛放至少一种活性剂的第一容器;
(b)包含权利要求1至3的所述材料的第二容器。
5.权利要求1至3任一项所述的材料或权利要求4所述的成套工具用于制备治疗下述状况的药物组合物的应用:软骨和/或骨缺损、临界性骨缺损、全层缺损、不愈合性骨折、牙周炎、周围炎、颌窦底提升,颌面部骨内缺损。
6.权利要求5所述的应用,其特征在于,所述药物组合物同时避免黏连的形成。
7.一种包含权利要求1的含有聚合物的材料和包装的稳定包装系统,其特征在于,所述系统的稳定性大于一个月。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP06013646.2 | 2006-06-30 | ||
EP06013646A EP1872807A1 (en) | 2006-06-30 | 2006-06-30 | Biomaterial containing degradation stabilized polymer |
PCT/EP2007/005752 WO2008000488A1 (en) | 2006-06-30 | 2007-06-28 | Biomaterial containing degradation stabilized polymer |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101478997A CN101478997A (zh) | 2009-07-08 |
CN101478997B true CN101478997B (zh) | 2014-03-26 |
Family
ID=37451138
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200780024180.5A Expired - Fee Related CN101478997B (zh) | 2006-06-30 | 2007-06-28 | 含有可降解性稳定化聚合物的生物材料 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8372895B2 (zh) |
EP (2) | EP1872807A1 (zh) |
JP (1) | JP5406713B2 (zh) |
CN (1) | CN101478997B (zh) |
AU (1) | AU2007264006B2 (zh) |
WO (1) | WO2008000488A1 (zh) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1872807A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-02 | Scil Technology GmbH | Biomaterial containing degradation stabilized polymer |
GB0701896D0 (en) | 2007-02-01 | 2007-03-14 | Regentec Ltd | Composition |
US20100226956A1 (en) | 2009-03-06 | 2010-09-09 | Per Kjellin | Production of moldable bone substitute |
GB201117296D0 (en) * | 2011-10-07 | 2011-11-16 | Neotherix Ltd | Sampling device |
CN102793950A (zh) * | 2012-08-10 | 2012-11-28 | 谭红略 | 一种具有药物长效缓释特性的复合硫酸钙骨充填材料及其制备方法和应用 |
DE102014203613A1 (de) * | 2014-02-27 | 2015-08-27 | Wacker Chemie Ag | Additionsvernetzende Siliconzusammensetzung mit hohem Wasseraufnahmevermögen |
ES2546566B2 (es) * | 2015-07-23 | 2016-09-14 | Universidade De Santiago De Compostela | Sistema para la administración de sustancias biológicamente activas preparado por técnicas de espumado empleando gases comprimidos o fluidos supercríticos |
EP3432939B1 (en) * | 2016-03-24 | 2024-05-01 | Heraeus Medical GmbH | Scaffolding material, methods and uses |
EP3714912A1 (en) * | 2019-03-27 | 2020-09-30 | Wael Hassan Khalil | Gel graft material |
CN114249562B (zh) * | 2021-12-27 | 2022-09-09 | 北京仁创砂业铸造材料有限公司 | 免烧结多孔陶粒及其制备工艺 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1392188A (zh) * | 2002-07-26 | 2003-01-22 | 天津大学 | 聚合物/硫酸钙可吸收复合生物材料 |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58152809A (ja) * | 1982-03-05 | 1983-09-10 | Eisai Co Ltd | 安定な発泡性「膣」坐剤 |
US4938763B1 (en) * | 1988-10-03 | 1995-07-04 | Atrix Lab Inc | Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same |
US5066696A (en) * | 1990-02-12 | 1991-11-19 | Rohm And Haas Company | Polymers stabilized against light and heat degradation |
JPH10101465A (ja) * | 1996-09-25 | 1998-04-21 | Seto Seido Kk | 徐放性肥料 |
US8828432B2 (en) * | 1996-10-28 | 2014-09-09 | General Mills, Inc. | Embedding and encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete controlled release particles |
JPH10165733A (ja) * | 1996-12-16 | 1998-06-23 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 濾 材 |
KR19980070745A (ko) * | 1997-01-30 | 1998-10-26 | 윌리엄에프.마쉬 | 수분 경화성 투명 및 색소 안료 착색된 폴리우레탄 코팅 |
US6277408B1 (en) * | 1998-02-09 | 2001-08-21 | Southwest Research Institute | Silicate-containing powders providing controlled, sustained gas release |
EP1229858B1 (en) * | 1999-11-01 | 2007-05-23 | Osteobiologics, Inc. | Biodegradable polymer/ceramic implant material with bimodal degradation profile |
US6231970B1 (en) * | 2000-01-11 | 2001-05-15 | E. Khashoggi Industries, Llc | Thermoplastic starch compositions incorporating a particulate filler component |
US7575780B2 (en) * | 2000-08-07 | 2009-08-18 | Orthogen Llc | Method for manufacturing particles for use in forming a resorbable implant for stimulating bone growth |
US6770695B2 (en) | 2000-08-07 | 2004-08-03 | John L. Ricci | Time release calcium sulfate matrix for bone augmentation |
US6818150B2 (en) * | 2000-12-22 | 2004-11-16 | Chevron Phillips Chemical Company Lp | UV- or heat-triggered low oxygen packaging system employing an oxidizable polymer resin and a peroxide |
US20040018238A1 (en) * | 2001-02-26 | 2004-01-29 | Shukla Atul J | Biodegradable vehicles and delivery systems of biolgically active substances |
US6905759B2 (en) * | 2001-04-23 | 2005-06-14 | Kimberly Clark Worldwide, Inc. | Biodegradable films having enhanced ductility and breathability |
US20040173779A1 (en) * | 2002-01-22 | 2004-09-09 | Gencer Mehmet A. | Biodegradable shaped article containing a corrosion inhibitor and inert filler particles |
EP1344538A1 (en) * | 2002-03-14 | 2003-09-17 | Degradable Solutions AG | Porous biodegradable implant material and method for its fabrication |
US7572298B2 (en) * | 2003-03-28 | 2009-08-11 | Ethicon, Inc. | Implantable medical devices and methods for making same |
US8277762B2 (en) * | 2003-08-01 | 2012-10-02 | Tioga Research, Inc. | Apparatus and methods for evaluating the barrier properties of a membrane |
US20050106214A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-05-19 | Guohua Chen | Excipients in drug delivery vehicles |
EP1742680B1 (en) * | 2004-04-27 | 2012-10-24 | Kyphon SÀRL | Bone substitute compositions and method of use |
US8163030B2 (en) * | 2004-05-06 | 2012-04-24 | Degradable Solutions Ag | Biocompatible bone implant compositions and methods for repairing a bone defect |
EP1604693A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Scil Technology GmbH | In situ forming scaffold, its manufacturing and use |
EP1872807A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-02 | Scil Technology GmbH | Biomaterial containing degradation stabilized polymer |
US20080063681A1 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-13 | Ebi, L.P. | Therapeutic bone replacement material |
US8025709B2 (en) * | 2009-01-09 | 2011-09-27 | Specialty Feritlizer Products, LLC | Quick drying polymeric coating |
-
2006
- 2006-06-30 EP EP06013646A patent/EP1872807A1/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-06-28 EP EP07764929A patent/EP2035054A1/en not_active Withdrawn
- 2007-06-28 US US12/305,333 patent/US8372895B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-28 JP JP2009517000A patent/JP5406713B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-28 WO PCT/EP2007/005752 patent/WO2008000488A1/en active Application Filing
- 2007-06-28 CN CN200780024180.5A patent/CN101478997B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-28 AU AU2007264006A patent/AU2007264006B2/en not_active Ceased
-
2013
- 2013-01-11 US US13/739,608 patent/US8829072B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1392188A (zh) * | 2002-07-26 | 2003-01-22 | 天津大学 | 聚合物/硫酸钙可吸收复合生物材料 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
常用干燥剂性能表;马敬堂;《安徽化工》;19801230;29-30 * |
钟世云等.聚合物降解与稳定化.《聚合物降解与稳定化》.化学工业出版社,2002,1,3,9. * |
马敬堂.常用干燥剂性能表.《安徽化工》.1980,29-30. |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1872807A1 (en) | 2008-01-02 |
US8372895B2 (en) | 2013-02-12 |
US20130129666A1 (en) | 2013-05-23 |
AU2007264006A1 (en) | 2008-01-03 |
WO2008000488A1 (en) | 2008-01-03 |
US8829072B2 (en) | 2014-09-09 |
AU2007264006B2 (en) | 2010-09-30 |
US20090209660A1 (en) | 2009-08-20 |
CN101478997A (zh) | 2009-07-08 |
JP5406713B2 (ja) | 2014-02-05 |
JP2009540982A (ja) | 2009-11-26 |
EP2035054A1 (en) | 2009-03-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101478997B (zh) | 含有可降解性稳定化聚合物的生物材料 | |
JP4644252B2 (ja) | インサイチュー硬化ペースト、その製造および使用 | |
CN102368999B (zh) | 抗坏血酸磷酸酯缓释体系 | |
CN101330934B (zh) | 一种用于骨再生的可模压的生物材料及其制备方法和用途 | |
Bae et al. | Photo-cured hyaluronic acid-based hydrogels containing growth and differentiation factor 5 (GDF-5) for bone tissue regeneration | |
CN102159163B (zh) | 持续释放药物载体组合物 | |
US10363238B2 (en) | Methods and compositions to enhance bone growth comprising a statin | |
JPH05504941A (ja) | 歯周組織の再生のための生体分解系 | |
WO2007089997A2 (en) | In-situ forming porous scaffold | |
JP2007533376A (ja) | 遅延凝固リン酸カルシウムペースト | |
CN102470105A (zh) | 持续释放药物载体组合物 | |
US10682442B2 (en) | Small molecule drug release from in situ forming degradable scaffolds incorporating hydrogels and bioceramic microparticles | |
Olthof et al. | Effect of different sustained bone morphogenetic protein‐2 release kinetics on bone formation in poly (propylene fumarate) scaffolds | |
CN109627463A (zh) | 水凝胶与蛋白质药物 | |
Herberg et al. | Development of an injectable composite as a carrier for growth factor‐enhanced periodontal regeneration | |
KR20090091710A (ko) | 고분자-세라믹 복합체 및 방법 | |
Pan et al. | Effect of sustained release of rhBMP-2 from dried and wet hyaluronic acid hydrogel carriers compared with direct dip coating of rhBMP-2 on peri-implant osteogenesis of dental implants in canine mandibles | |
KR20160036557A (ko) | 겔 타입 단백질이 있는, 혈소판 및/또는 성장 인자가 풍부한 혈액 조성물의 제제, 및 그의 제조 방법 | |
US20080008758A1 (en) | Granulate-matrix | |
WO2004105825A1 (ja) | 骨形成用生体材料、該材料を含む注入用製剤、及び該材料を調製するためのキット、並びにこれらを用いる骨形成方法 | |
US20230039698A1 (en) | Biocompatible Material | |
Davis | Design of Osteoinductive Bone Substitutes for Skeletal Site-Specific Healing | |
Logeart-Avramoglou | Delivery of osteogenic regulatory growth factors | |
Fisher | Additives to control mechanical properties and drug delivery of injectable polymeric scaffolds | |
Franklin-Ford | Controlled, sustained release of proteins via an injectable, mineral-coated microsphere delivery vehicle |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140326 Termination date: 20160628 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |