JP2009540982A - 分解安定化ポリマーを含む生体材料 - Google Patents
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Abstract
Description
吸収性または生分解性ポリマーの技術は、多くの地域においてここ何年かにわたって発展してきた。これは、組織工学が大部分、吸収する足場を置換する組織形成と並行して質量損失を受ける吸収性足場の使用に依拠しているためである。吸収性ポリマーは、押し出して成形された固体形態で、特に骨および軟骨再生における組織再生のためのインプラントとして重要な役割を果たすと同時に、懸濁液、分散液、およびヒドロゲルを含む成形可能または注射可能な液体およびゲルにおいてますます使用されている。
(a)出発化合物を乾燥させる段階、
(b)粒子サイズを減少させるために水結合剤を粉砕するおよび/もしくはふるいにかける段階
(c)ならびに/または、水結合剤、好ましくは結晶水結合剤を取得するための、および薬剤の水結合能力を維持するための条件下で、水結合剤を乾燥させるもしくは燃焼させる段階
を含む、上記の態様の材料を製造するための方法を提供することである。
「水結合剤」という用語は、ポリマーの分解を予防または阻害するなどのために、水を物理的に吸着および/もしくは吸収し得、または化学的に吸着し得て、そのため水分子に結合する物質を意味する。
本発明の詳細な局面は、図1〜6を参照することにより以下に説明される。図1〜3は実施例1により調製された製剤に基づき、図4および5は実施例2により調製された製剤に基づき、図6は実施例12の製剤に基づく。
により球状粒子の沈降速度を説明するストークスの法則によると、液体の粘度における減少は増加した沈降速度をもたらす。無機充填剤の粒子サイズは保存の間一定のままであるため、該成分の観察される沈降はポリマー溶液の減少した粘度に起因し得る。ポリマー溶液の粘度における該減少は、水の存在下でのポリ(乳酸-コ-グリコール酸)分子内のエステル結合の切断によるはずである。製剤CおよびDは、内部乾燥剤として作用する硫酸カルシウム無水物のより多い量を含有するため、これらの製剤は目に見える相分離を示さない。
本発明は以下の態様を提供する。
b)好ましくは5重量%未満の、任意の孔形成剤、
c)より好ましくは有機溶液の55%未満、より好ましくは50%未満の量の、薬学的に許容される有機溶媒、好ましくはポリエチレングリコール
を含む、合成の生分解性および/または生体吸収性組織再生生体材料である、態様1〜6のいずれか一つ記載のポリマーを含む材料。
b)好ましくは5重量%未満の、孔形成剤、
c)無機充填剤、好ましくは無機の水に不溶の充填剤、より好ましくはリン酸カルシウムではない無機の水に不溶の充填剤、最も好ましくは硫酸カルシウムである無機の水に不溶の充填剤、
d)任意の孔開始充填剤、好ましくは有機水溶性物質、好ましくはマンニトールなどのアルコール、
e)より好ましくは有機溶液の55%未満、より好ましくは50重量%未満の量の、薬学的に許容される有機溶媒、好ましくはポリエチレングリコール
を含む、合成の生分解性および/または生体吸収性組織再生生体材料である、態様1〜6のいずれか一つ記載のポリマーを含む材料。
(b)結晶水結合剤を取得するための、および薬剤の水結合能力を維持するための条件下で、好ましくは180℃〜500℃の間、好ましくは180℃〜200℃の間で、水結合剤を乾燥させるまたは燃焼させる段階
を含む、水結合剤を処理するための方法。
(b)好ましくは湿式粉砕することにより、粒子サイズを減少させるために水結合剤を粉砕するおよび/もしくはふるいにかける段階;ならびに/または
(c)結晶水結合剤を取得するための、および薬剤の水結合能力を維持するための条件下で、好ましくは180℃〜500℃の間、好ましくは180℃〜200℃の間で、水結合剤を乾燥させるもしくは燃焼させる段階;ならびに
(d)任意で、減圧下、環境温度で生体材料を乾燥させ、その後、パッケージングより前に好ましくは凍結乾燥機において乾燥窒素を用いて放出する段階
を含む、請求項2〜11のいずれか一項記載の材料を製造するための方法。
(b)請求項2〜11のいずれか一項記載の生体材料を含む第二の容器
を含む、請求項2〜11のいずれか一項記載の材料を用いるキット。
実施例1:図1〜3の製剤A〜Dの製造
4種類の異なる製剤(材料)を製造した。製剤Aは本発明による水結合剤を含まず、製剤B〜Dにおいては無機充填剤(本実施例ではβ-リン酸三カルシウム(β-TCP))の一部を異なる量の硫酸カルシウム無水物と交換した。使用した製剤は以下のように構成された。
・製剤A
β-リン酸三カルシウム粉末(33.3重量%)、50:50の乳酸/グリコール酸比および25000 gモル-1の分子量を有するポリ(乳酸-コ-グリコール酸)(22.2重量%)、ポリエチレングリコール400(44.5重量%)
・製剤B
β-リン酸三カルシウム粉末(29.2重量%)、50:50の乳酸/グリコール酸比および25000 gモル-1の分子量を有するポリ(乳酸-コ-グリコール酸)(22.2重量%)、ポリエチレングリコール400(44.5重量%)、ならびに硫酸カルシウム無水物(4.2重量%)
・製剤C
β-リン酸三カルシウム粉末(25.0重量%)、50:50の乳酸/グリコール酸比および25000 gモル-1の分子量を有するポリ(乳酸-コ-グリコール酸)(22.2重量%)、ポリエチレングリコール400(44.5重量%)、ならびに硫酸カルシウム無水物(8.3重量%)
・製剤D
β-リン酸三カルシウム粉末(20.8重量%)、50:50の乳酸/グリコール酸比および25000 gモル-1の分子量を有するポリ(乳酸-コ-グリコール酸)(22.2重量%)、ポリエチレングリコール400(44.5重量%)、ならびに硫酸カルシウム無水物(12.5重量%)
生体材料を以下のように製造した(E1)。最初に、硫酸カルシウム無水物15.0重量%(実施例1の下で説明したように調製した)および有機溶媒ポリエチレングリコール300 47.0重量%をメノウの乳鉢を用いて乳棒で均質化した。本懸濁液を磁器のるつぼにおいて、ポリマー(RG502H;PLGA;ポリマー組成:48〜52モル%のD,L-ラクチドおよび48〜52モル%のグリコリド;固有粘度:0,16〜0,24 dl/g、25℃、CHCl3中0,1%;(RESOMER(登録商標) Boehringer Ingelheim))20.0重量%、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩3.0重量%、D(-)-マンニトール13.0重量%、およびポリエチレングリコール1500 2.0重量%に添加した。無機充填剤および有機溶媒、および賦形剤を含む懸濁液を均質化して、ポリマーが完全に有機溶媒に溶解し、一方非溶解性の賦形剤がポリマー溶液中に分散するまで、約80℃の温度で加熱した。ポリマーペーストを適切なパッケージング材料(例えば、PPまたはガラスシリンジ)中に移した。
活性剤凍結乾燥物(0.6重量%)を以下のように製造した。最初に、必須の量の酢酸をrhGDF-5のストック溶液(10mM HCl中2.8 mg/ml)にピペットで移し、50mMの最終濃度および3.0±0.2のpHにした。第二段階において、1M NaOHを用いてタンパク質溶媒を等モル中和した。必要量のD(+)-トレハロース(16.6重量%)、D(-)-マンニトール(66.2重量%)を、少容量のインレーを有する特別に設計されたガラスバイアル(MGlas AG)内でH2Oに溶解し、手頃な量の酢酸(9.9重量%)をピペットで移して50mMの最終濃度にした。最終的な製剤を調製するために、活性剤溶液を50mM酢酸で0.7 mg/mlに希釈し、溶解された増量材料に添加した。ガラスバイアルをゴム栓で閉めた後、溶液を凍結乾燥した。代替物は同様に調製され得る。
実施例2の生体材料および実施例3の薬物凍結乾燥物を含有する生体材料を以下のように調製した。少容量のインレーを有する特別に設計されたガラスバイアルからゴム栓を除去した後、PPまたはガラスシリンジ内のポリマーペーストの全容量(実施例1)を薬物凍結乾燥物を含有するガラス(実施例3)中に注入した。均質な実体を取得し、かつ材料の損失を最小化するために、スパチュラを用いて99,4重量%の実施例2および0,6重量%の実施例3を混合し、最終的な生体材料を同じシリンジに最充填した。
方法A(図6のために使用した):
最初に、100〜150mgの実施例1の生体材料を1mlのテトラヒドロフラン(THF)に溶解した。不溶性の無機材料を遠心分離(13000 min-1、5分)によって除去した。ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)およびPEG 400を含有する上清を蒸発させて、PEG 400に溶解されたポリ(乳酸-コ-グリコール酸)から構成される残留物を生じさせた。PEG 400を除去するために、残留物を1mlの2回蒸留水(aqua bidest)と混合し、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)の沈殿物を導いた。続いて、上清を廃棄して純粋なPLGA-コポリマーからなる固体残留物を真空乾燥した。
注射可能な複合物の生分解研究は、リン酸緩衝生理食塩水中、4週間、37℃での複合物のインビトロインキュベーションによって行った。各解析時点で、質量バランスのために試料を乾燥させ、その後、PLGAの重量平均ポリマー分子量を測定するためのゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)のためにテトラヒドロフラン無水物(Merck, Darmstadt, Germany)に可溶化させた。5.6〜34.0 kDaの範囲の限られた分子量のポリスチレン(PSS, Mainz, Germany)を標準として使用した。GPC条件は以下であった:40℃で維持されたTosoh TSKgel G3000HHR(5μm、7.8 mm×30 cm)カラム(Tosoh Biosciences, Stuttgart, Germany)、Dionex P580シリーズ均一濃度ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン(Dionex Corp., Sunnyvale, CA, USA)、miniDAWN(商標)多角レーザー光散乱検出器(Wyatt Technology Corp., Santa Barbara, CA, USA)、RI 2000-F屈折率検出器(Schambeck SFD, Bad Honnef, Germany)、および80μl注入容量。1 ml/minの流速のテトラヒドロフランを移動相として使用した。平均分子量(Mw)をAstra(登録商標)GPCソフトウェア(Wyatt Technology Corp., Santa Barbara, CA, USA)によって計算した。相対分子量は、注射可能な複合物内のPLGAの最初のMwに対する試料のMwのパーセンテージとして表わした。
実施例1において説明したように調製した生体材料を96ウェルプレートのウェル中に移した(1ウェルあたり150〜200 mg、時点および試料あたり3ウェル)。続いて、試料を含有するウェルプレートを、生理学的条件を模擬するために常に37℃のままであり、PBS緩衝液がインキュベーション媒質として働くインキュベーションバス中に移した。24時間のインキュベーションの後、機械的試験を実施するために96ウェルプレートをインキュベーションバスから除去した。
説明した方法は、ショア(Shore)(DIN 53505)による硬度の測定に基づいた。
約50 mgの実施例1および2の生体材料をそれぞれ6R-ガラスバイアルにおいて正確に計量し、滴定容器と付随したオーブンに移した。オーブンの温度は140℃に調整した。試験試料中に含有される水を一定の窒素の流れによって追い出し、滴定容器に移した。
約50 mgの実施例1および2の生体材料をそれぞれ6R-ガラスバイアルにおいて正確に計量した。続いて、1.0 mlの無水メタノールを添加した。その後、試料を1時間インキュベーションした。その後、シリンジを用いて100μlの試料をバイアルから抜き取り、滴定容器中に注入した。水分含量は以下の方程式を用いて計算した。
式中、Wsは試料における水の質量であり、Wbはメタノールにおける水の質量であり、およびM0は生分解性ペースト材料の最初の重量である[Journal of Controlled Release 108, 2005, 1-9による]。
適用後の注射可能な複合物の孔隙率を、リン酸緩衝液中、37℃でのインビトロインキュベーションによって評価し、24時間、4℃での乾燥時に走査型電子顕微鏡によって解析した。SEM調査のために、Edwards S150Bスパッターコーター(Edwards, Crawley, West Sussex, England)を使用することによって試料を金でスパッターした。ガス圧力は6 mbar、電流は10 mA、電圧は1.5 kV、およびコーティング時間は90秒であった。試料のSEM解析は、LEO 1455(Carl Zeiss Inc., Thornwood, NJ, USA)によって10 kVで行った。
ヒト全血における37℃、12時間の実施例2の生体材料のインキュベーションの後、形成された血餅に包埋された硬化した試料を準備して、ドライアイス上でTissue Freezing Mediumを用いてPEEL-A-WAY Tissue Embedding Molds中に移した。12μmの凍結切片を調製し、その後、血餅生体材料境界面の光学顕微鏡解析に先立って標準的なヘマトキシリン核染色、エタノール固定、およびImmumountマウンティングを行った。
歯周骨欠損の処置のために、1μg、20μg、および100μgのrhGDF-5(実施例2および4)を有するおよび有さない生体材料の生体適合性および有効性を、ビーグル犬における前臨床1壁性骨内歯周部欠損モデルにおいて解析した。本目的のために、ビーグル犬において外科的に作製された両側性、重大なサイズ、1壁性、骨内歯周部欠損中に生体材料を移植した(Kim, C-S., Choi, S-H., Chai, J-K., Cho, K-S., Moon, I-S., Wikesjo, U.M.E., Kim, C-K. (2004) J Periodontol 75:229-235)。生体材料を「箱型」欠損中に移植し、一次癒合治癒が可能なように欠損部位を粘膜骨膜弁で閉じて縫合した。欠損部を8週間治癒させ、その後組織学的および組織計量的解析を行った。組織計量的パラメータは以下であった:欠損の高さ(DH)、付着上皮(JE)、結合組織接着(CT)、セメント質再生(NC)、および骨再生(NB)。
最初に、必須の量(66.6重量%)の予め乾燥させたポリエチレングリコール400(本成分の乾燥手順は実施例1により行った)を磁器のるつぼにおいて計量した。続いて、スパチュラによって二つの成分を均質化することにより、対応する量のResomer(登録商標)RG 503Hを添加した。それにより、ポリマーが完全に有機溶媒に溶解するまで二つの成分を約80℃の温度で加熱した。
DSC 204セル、TASC 414/3A加熱制御器、およびCC 220L冷却制御器を装備したPhoenix 示差走査熱量測定(DSC)システム(Netzsch)を使用することによって、試料の熱解析を行った。冷却は液体窒素によって実施した。10〜20 mgの重量の試料をアルミニウムパンにおいて打ち抜かれたキャップで密封した。空の密封されたアルミニウムパンを対照として使用した。対照パンおよび試料パンの両方を等温に平衡化させた。加熱および冷却速度は10〜30 K/minの間の範囲であった。2回の加熱スキャンを行い、1回目は任意の試料履歴を除去するために使用し、2回目は解析に供した。試料のガラス転移温度(Tg)は、Proteus-Thermal Analysisソフトウェア(Netzsch)によって解析した。
Claims (12)
- 水結合剤を含む、ポリマーを含む材料であって、
水結合剤がポリマーの分解を予防するために水を物理的に吸収および/もしくは吸着する、または化学的に吸着するのに十分な量存在する、材料。 - 可塑剤を含む、請求項2記載のポリマーを含む材料。
- 無機充填剤、孔形成剤、孔開始充填剤、もしくは少なくとも第二のポリマー、または任意のそれらの組み合わせを含む、請求項2記載のポリマーを含む材料。
- 第二のポリマーが水溶性固体ポリマーである、請求項1〜3のいずれか一項記載のポリマーを含む材料。
- 活性剤を含む、請求項1〜4のいずれか一項記載のポリマーを含む材料。
- (a)出発化合物を乾燥させる段階、
(b)粒子サイズを減少させるために水結合剤を粉砕するおよび/もしくはふるいにかける段階
(c)ならびに/または、水結合剤、好ましくは結晶水結合剤を取得するための、および薬剤の水結合能力を維持するための条件下で、水結合剤を乾燥させるもしくは燃焼させる段階
を含む、請求項2〜6のいずれか一項記載の材料を製造するための方法。 - (a)少なくとも一つの活性剤を収容するための第一の容器
(b)請求項2〜4のいずれか一項記載の材料を含む第二の容器
を含む、請求項2〜5のいずれか一項記載の材料を用いるキット。 - 好ましくは強直の形成を予防しながら、軟骨および/または骨欠損、重大なサイズ欠損、全層欠損、癒合不全骨折(non-union fracture)、歯周炎、インプラント周囲炎(periimplantitis)、洞底(sinus-floor)増大、顎顔面骨内欠損、好ましくは歯周炎を処置するための薬学的組成物の調製のための、請求項2〜6のいずれか一項記載の材料の使用または請求項7記載のキットの使用。
- 水結合剤が材料の適用より前に除去されない、ポリマーを含む材料において水により誘導されるポリマー分解を阻害するための水結合剤の使用。
- 水結合剤が材料の適用より前に除去されない、ポリマーを含む材料において血餅安定化を誘導するための水結合剤の使用。
- 水結合剤が材料の適用より前に除去されない、ポリマーを含む材料において保存安定性を増加させるための水結合剤の使用。
- 1ヶ月より長い間安定であり、
請求項1記載のポリマーを含む材料およびパッケージを含む、
安定なパッケージングシステム。
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