CN101474319A - 一种脑清喷鼻微乳制剂、其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种脑清喷鼻微乳制剂、其制备方法和应用。所述脑清喷鼻微乳制剂，由脑清喷鼻复方中药有效成分与常规药用辅料制备得到的，微乳粒径范围为10～200nm。本发明为所述脑清喷鼻复方提供了一种微乳制剂，提高了水难溶性药物和脂溶性药物的溶解度，药物分散性好、易吸收，有效延长了水溶性药物释药时间，喷鼻微乳不仅能精确控释药物剂量，且其以10～200nm微小液滴与鼻黏膜接触，增强其在鼻腔的吸收性，进一步提高生物利用度，更好地发挥了该复方中药作用。通过喷鼻给药的方式有效促进药物的释放和吸收，从制剂角度提高生物利用度，加强药物针对脑部的靶向性作用，使得验方脑通滴鼻液治疗AIS方面的优势得以实现。

Description

一种脑清喷鼻微乳制剂、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种脑清喷鼻复方中药有效成分微乳制剂、其制备方法和该制剂在制备治疗缺血性中风疾病药物方面的应用。
背景技术
缺血性中风(AIS)与缺血性心脏病和肿瘤是严重威胁人类健康的三大疾病，至今仍缺乏理想的治疗手段，其病死率、致残率居高不下，成为世界性的医学难题。
近年来，溶栓被认为是临床治疗急性AIS较有效的方法，研究结果证实通过溶解血栓使脑血管再通重建血流可减少脑损伤，但由于治疗须在发病3～6h给药才有效，且有造成大面积脑内出血的危险，这些问题限制了该疗法的推广应用。治疗AIS缺乏有效药物的重要原因之一是治疗药物必须通过血脑屏障才能进入病灶，使很多药物因难以进入脑部而无法发挥药效。
经鼻给药在西药临床上耳鼻喉科应用极为广泛，一般用来治疗各种鼻腔和鼻窦疾病，起到局部消炎、收敛和杀菌的作用。近几十年来随着对这一给药途径研究的深入，通过鼻粘膜吸收发挥全身治疗作用的给药途径受到人们的重视。鼻腔给药具有绕过血脑屏障(BBB)进入中枢神经系统(CNS)、生物利用度高、起效快、无损伤性、使用方便等优点，被认为是目前治疗该病新的用药途径。中药鼻腔给药治疗AIS方面有着独特的优势和诱人的前景。
验方脑通滴鼻液含麝香、川芎、石菖蒲等有效成分，麝香为该复方中药的君药。《神农本草经》记载麝香，味辛温，主辟恶气，杀鬼精物，温疟，蛊毒，痫痓，去三虫。久服除邪，不梦寤厌寐。生川谷。麝香入药，最早见于《神农本草》，“麝香，味辛温，生川谷，辟恶气，杀鬼精物，温疟蛊毒痫痉，去三虫，久服除邪，不梦寤魇寐。”李时珍《本草纲目》云：“麝香走窜，能通诸窍之不利，开经络之壅遏”，“通诸窈，开经络，透肌骨，解酒毒，消瓜果食积”。麝香药效神奇，具有强烈的开窍醒神、活血通经、消肿止痛等功能，对中风昏迷、惊厥、癫痫、心绞痛、痈疽肿毒、咽喉肿痛，难产等多种病症均有明显的疗效。
但验方脑通滴鼻液与现有的很多中药鼻腔给药治疗药物同样存在着应用和功效上的局限性和未能克服的瓶颈，例如不可以增溶不同脂溶性药物，药物分散性不好，释药时间短不利于大分子药物的透皮吸收，滴鼻液与鼻粘膜接触的比表面积比较小，滞留时间短，生物利用度较低。这使得验方脑通滴鼻液治疗AIS方面的优势未能展现。
微乳制剂可以克服上述不足，但具体的微乳制剂各组分和配合比例的确定直接影响到药物制备的可行性和药物的功效。目前未见验方脑通复方有效成分制备而成的微乳制剂，尤其是可以成功实现经鼻给药的微乳制剂的相关技术报道。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种脑清喷鼻复方中药有效成分微乳制剂，通过微乳化提高验方脑通滴鼻液复方中水难溶性药物和脂溶性药物的溶解度，促进大分子药物的透皮吸收，提高其生物利用度，增强药物的稳定性；而且可以通过喷鼻剂这一剂型有效促进药物的释放和吸收，从制剂角度提高生物利用度，加强药物针对脑部的靶向性作用。
本发明的另一个目的是提供所述微乳制剂的制备方法。
本发明还有一个目的是提供所述微乳制剂的应用，充分发挥了微乳优势，结合喷鼻给药方式提高脑清喷鼻微乳在制备治疗缺血性中风药物方面的应用。
本发明的目的通过以下技术方案来予以实现：
提供一种脑清喷鼻微乳制剂，由脑清喷鼻复方中药有效成分与药用辅料制备得到的。
所述脑清喷鼻微乳制剂的微乳粒径范围为10～200nm。
所述脑清喷鼻微乳制剂包括以下组分：
油相：     1～5重量份；
乳化剂：   5～20重量份；
助乳化剂： 5～20重量份；
水相：     余量。
所述的油相优选石菖蒲和薄荷的挥发油提取物，将石菖蒲:薄荷挥发油提取物按照重量比0.3～0.7：1的比例混合均匀作为油相。
所述的乳化剂优选聚乙二醇硬脂酸酯15、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油或泊洛沙姆127中的一种或两种以上任何比例的混合物。
所述助乳化剂优选溶有麝香提取物和冰片的乙醇、甘油或甘露醇，所述麝香与冰片的重量比为0.5～1.5：1。
所述水相优选川芎和三七的水提液，所述川芎与三七的重量比为0.5～1.5：1。
本发明提供了所述脑清喷鼻微乳制剂制备方法：在室温下，将油相、乳化剂和助乳化剂混合，在搅拌条件下，慢慢滴加水相至总量为100重量份，并继续搅拌半个小时，即得脑清喷鼻微乳。
本发明提供了所述脑清喷鼻微乳制剂在制备治疗缺血性中风药物方面的应用。
本发明与已有技术相比，具有以下有益效果：
(1)本发明为所述脑清喷鼻复方提供了一种微乳制剂，提高了水难溶性药物和脂溶性药物的溶解度，药物分散性好、易吸收，有效延长了水溶性药物释药时间，易于过滤、制备和保存；喷鼻微乳不仅能精确控释药物剂量，且其以10～200nm微小液滴与鼻黏膜接触，使药物分布面积更广，延长滞留时间，增强其在鼻腔的吸收性，进一步提高生物利用度，更好地发挥了该复方中药作用。通过喷鼻给药的方式有效促进药物的释放和吸收，从制剂角度提高生物利用度，加强药物针对脑部的靶向性作用，使得验方脑通滴鼻液治疗AIS方面的优势得以实现。
(2)本发明制备的微乳毒副作用低，物理稳定性好，成本低，生产工艺简单，不需要昂贵特异的仪器设备，有利于工业化大生产。
附图说明
图1本发明脑清喷鼻微乳的粒径分布图
图2含药血清对谷氨酸诱导PC12细胞损伤的保护作用MMT结果
图3含药血清对谷氨酸诱导PC12细胞损伤的保护作用LDH结果
图4含药血清对缺氧复氧PC12细胞损伤的保护作用MMT结果
图5含药血清对缺氧复氧PC12细胞损伤的保护作用LDH结果
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例来进一步详细说明本发明。
实施例1
石菖蒲和薄荷的挥发油提取物按照重量比0.3～0.7：1的比例混合均匀作为油相，称取油相1g，在搅拌条件下，加入5g聚氧乙烯蓖麻油和10g溶有麝香提取物及冰片的乙醇，麝香提取物和冰片的总重量为0.5g，麝香提取物和冰片的重量比为0.5～1.5：1；在搅拌条件下，往里面慢慢滴加川芎和三七混合水提液，至总重量为100g，川芎和三七的重量比为0.5～1.5：1；继续搅拌30min，直至充分混合均匀。取出分装，于105℃灭菌45分钟。
实施例2
石菖蒲和薄荷的挥发油提取物按照重量比0.3～0.7：1的比例混合均匀作为油相，称取油相2g，在搅拌条件下，加入5g聚乙二醇硬脂酸酯15，5g泊洛沙姆127和10g溶有麝香提取物及冰片的乙醇液，在搅拌条件下，往里面慢慢滴加川芎和三七的水提液，至总重量为100g，继续搅拌30min，直至充分混合均匀。取出分装，于105℃灭菌45分钟。麝香提取物和冰片的重量比同实施例1，川芎和三七的重量比同实施例1。
实施例3
石菖蒲和薄荷的挥发油提取物按照重量比0.3～0.7：1的比例混合均匀作为油相，称取油相3g，在搅拌条件下，加入12g聚氧乙烯氢化蓖麻油和溶有麝香提取物及冰片的12g甘油，在搅拌条件下，往里面慢慢滴加川芎和三七的水提液，至总重量为100g，继续搅拌30min，直至充分混合均匀。取出分装，于105℃灭菌45分钟。麝香提取物和冰片的重量比同实施例1，川芎和三七的重量比同实施例1。
实施例4
石菖蒲和薄荷的挥发油提取物按照重量比0.3～0.7：1的比例混合均匀作为油相，称取油相4g，在搅拌条件下，加入15g聚氧乙烯氢化蓖麻油和溶有麝香提取物及冰片的10g甘油，在搅拌条件下，往里面慢慢滴加川芎和三七的水提液，至总重量为100g，继续搅拌30min，直至充分混合均匀。取出分装，于105℃灭菌45分钟。
实施例5
石菖蒲和薄荷的挥发油提取物按照重量比0.3～0.7：1的比例混合均匀作为油相，称取油相5g，在搅拌条件下，加入10g聚氧乙烯蓖麻油、10g泊洛沙姆127和溶有麝香提取物及冰片的10g甘露醇，在搅拌条件下，往里面慢慢滴加川芎和三七的水提液，至总重量为100g，继续搅拌30min，直至充分混合均匀。取出分装，于105℃灭菌45分钟。
实施例6 本发明制备的微乳制剂的有益效果
本实施例将复方中药制备成微乳制剂经鼻腔给药，进行用于治疗脑缺血中风疾病来了解其有益效果。本实施例根据血清药理学，通过谷氨酸损伤和缺氧复氧损伤模型，以MTT法和LDH法为检测指标，分别进行了水提复方中药和微乳制剂的口服和鼻腔给药的比较。结果表明，微乳制剂比水提复方中药显示出更好的药物效果，鼻腔给药比口服也显示出更好的药效。
下面对本发明的细胞药效学作进一步的描述：
一、实验用相同投药量的中药水提液和中药微乳液，分别用鼻腔和灌胃两种给药途径。用中药微乳液给SD大鼠灌胃，分为15倍等效剂量组，7.5倍等效剂量组，3.8倍等效剂量组，用中药水提液以7.5倍等效剂量灌胃。各剂量组每天灌胃2次，间隔12h，连续给药3天。以上各组于末次给药1h后颈动脉取血，室温放置1h，3000转/min离心10min，小心分离血清，于56℃下30min灭活，经0.22μm滤膜滤过除菌，-20℃保存。同等条件下，以等体积生理盐水喂服，制备空白对照血清。
二、含药血清对谷氨酸诱导PC12细胞损伤的保护作用实验将对数生长期的PC12细胞以1×105cell/L接种于96孔板，每孔加入100ul，37℃、5％CO2培养箱中培养24小时，吸弃原培养液，分别加入10％各组含药血清，培养1h后，加入谷氨酸，使其终浓度为20mmol/L，继续培养24h。同时设模型组(无药物血清)及对照组(无药物血清，对照组不加谷氨酸损伤，其他条件同实验组)，每组重复三次。分别进行MTT法检测细胞存活率和LDH法测定乳酸脱氢酶活性。结果见表1和附图2和附图3，其中，附图2和附图3中，1为对照组，2为模型组，3为40倍ME灌鼻，4为15倍ME灌胃，5为7.5倍ME灌胃，6为3.8倍ME灌胃，7为40倍水提灌鼻，8为7.5倍水提灌胃。
表1 含药血清对谷氨酸诱导PC12细胞损伤的保护作用
 
分组 MTT/OD 细胞存活率(％) LDH/OD LDH漏出率(％)
对照组 1.129 100.00 0.151 46.89
模型组 0.610 54.03 0.322 100.00
40倍ME灌鼻 0.844 74.76 0.203 63.04
15倍ME灌胃 0.924 81.84 0.188 58.39
7.5倍ME灌胃 0.817 72.36 0.221 68.63
3.8倍ME灌胃 0.743 65.81 0.258 80.12
40倍水提灌鼻 0.770 68.20 0.246 76.40
7.5倍水提灌胃 0.718 63.60 0.233 72.36
三、含药血清对缺氧复氧PC12细胞损伤的保护作用实验
将对数生长期的PC12细胞以1×105cell/L接种于96孔板，每孔加入100ul，37℃、5％CO2培养箱中培养24小时，吸弃原培养液，分别加入10％各组含药血清，培养1h后，置密闭玻璃干燥器中，真空泵抽真空，继续保持抽取30min直至抽完培养基中的溶解氧然后缓慢充入95％N2及5％CO2混合气，直至恢复正常气压(干燥器中放置一气囊指示装置)，置37℃孵育12h，取出，置37℃、5％CO2培养箱中继续培养12h(即缺氧12h，复氧12h)。同时设模型组(无药物血清)及对照组(无药物血清，对照组不损伤，其他条件同实验组)，每组重复三次。分别进行MTT法检测细胞存活率和LDH法测定乳酸脱氢酶活性。结果见表2和附图4、附图5，其中附图4和附图5中，1为对照组，2为模型组，3为40倍ME灌鼻，4为15倍ME灌胃，5为7.5倍ME灌胃，6为3.8倍ME灌胃，7为40倍水提灌鼻，8为7.5倍水提灌胃。
表2含药血清对缺氧复氧PC12细胞损伤的保护作用
 
分组 MTT/OD 细胞存活率(％) LDH/OD LDH漏出率(％)
对照组 1.600 100.00 0.237 42.40
模型组 0.686 42.88 0.559 100.00
40倍ME灌鼻 1.200 75.00 0.414 74.06
15倍ME灌胃 1.506 94.13 0.374 66.91
7.5倍ME灌胃 1.435 89.69 0.404 72.27
3.8倍ME灌胃 1.027 64.19 0.479 85.69
40倍水提灌鼻 1.090 68.13 0.482 86.23
7.5倍水提灌胃 1.155 72.19 0.423 75.67

Claims (10)

1、一种脑清喷鼻微乳制剂，其特征在于由脑清喷鼻复方中药有效成分与常规药用辅料制备得到的。
2、根据权利要求1所述脑清喷鼻微乳制剂，其特征在于所述脑清喷鼻微乳制剂的微乳粒径范围为10～200nm。
3、根据权利要求1所述脑清喷鼻微乳制剂，其特征在于所述辅剂包括乳化剂、助乳化剂和水。
4、根据权利要求1、2或3所述脑清喷鼻微乳制剂，其特征在于包括以下重量份数的组分：
油相：     1～5重量份；
乳化剂：   5～20重量份；
助乳化剂： 5～20重量份；
水相：余量。
5、根据权利要求4所述脑清喷鼻微乳制剂，其特征在于所述的油相优选石菖蒲和薄荷的挥发油提取物的混合物，所述石菖蒲与薄荷油按照重量比为0.3～0.7：1的比例混合。
6、根据权利要求4所述脑清喷鼻微乳制剂，其特征在于所述的乳化剂优选聚乙二醇硬脂酸酯15、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油或泊洛沙姆127中的一种或两种以上任何比例的混合物。
7、根据权利要求4所述脑清喷鼻微乳制剂，其特征在于所述助乳化剂优选溶有麝香提取物及冰片的乙醇、甘油或甘露醇，所述麝香与冰片的重量比为0.5～1.5：1。
8、根据权利要求4所述脑清喷鼻微乳制剂，其特征在于所述水相优选川芎和三七的水提液，所述川芎与三七的重量比为0.5～1.5：1。
9、一种权利要求4所述脑清喷鼻微乳制剂的制备方法，其特征在于是将油相、乳化剂和助乳化剂混合，在搅拌条件下，慢慢滴加水相至总量为100重量份，并继续搅拌半个小时，即得脑清喷鼻微乳。
10、一种权利要求1或4所述脑清喷鼻微乳制剂在制备治疗缺血性中风疾病药物方面的应用。
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