CN101472560B - 治疗烧伤的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物，具体涉及外用柔软药剂(软膏、凝胶、乳剂、搽剂)，所述药剂可用于治疗人类和动物的热烧伤、日光烧伤和化学烧伤。本发明的用于治疗烧伤的药物组合物可采取凝胶形式，并含有活性物质N-(β-乙氧基)-4，6-二甲基二氢嘧啶酮-2(新美盾)、成胶剂、水分保持剂和蒸馏水。所述成胶剂的实例是羧甲基纤维素钠、藻酸钠或它们的混合物，水分保持剂的实例是甘油。在其他实施方式中，除了新美盾外，组合物可含有硝酸银、或者硝酸银和磺胺醋酰钠、或者氯霉素和琥珀酸等活性物质。试验证实所述组合物具有高性能，能满足用于治疗烧伤和创伤的现代药剂的所有医学和生物学要求。该药物组合物的实例是凝胶，并可用作治疗感染性烧伤创面的非常有效的再生、愈伤和微循环促进方法。

Description

治疗烧伤的药物组合物及其制备方法 
技术领域
本发明涉及药物，具体涉及外用柔软药剂(软膏、凝胶、乳剂、搽剂)，所述药剂可用于治疗人类和动物的热烧伤、日光烧伤和化学烧伤。 
现有技术
(各种程度的)烧伤伴有酸碱平衡和蛋白质合成失调，复杂高分子和生物有机化合物发酵反应和分解的结合(导致组织坏死的一种因素)，渗出物反应，肉芽组织的形成，烧伤表面的细菌感染。对于治疗烧伤创面非常有效的方法的研究是现代医学和药理学目前感兴趣的问题。 
已知许多用来治疗烧伤的柔软药物形式的愈伤方法。 
例如，已知采用活性物质——具有再生活性的甲基尿嘧啶(methyluracyl)治疗烧伤的装置。供局部外用的软膏“甲基尿嘧啶”(参见“The Register ofMedicinal of Russia”(俄罗斯药物登记表))含有10g甲基尿嘧啶，其余为软膏基(凡士林，药用；羊毛脂，水性)，总重为100g。类似地，已知局部施用的抗菌软膏“Levomecol”含有4g甲基尿嘧啶和0.75g氯霉素，其余为软膏基，总重为100g。尽管甲基尿嘧啶软膏目前已被广泛用于治疗烧伤，但它们不可避免地有一些缺点。需要指出甲基尿嘧啶的缺点，比如缺乏抗菌活性，这表明需要施用抗菌组分；当与伤口分泌物混合时制剂会失活；灭菌时制剂会丧失其治疗活性变为安慰剂。此外，凡士林-羊毛脂基底会阻止正常的气体交换，这也会损害甲基尿嘧啶的愈伤活性。 
类似地，已知有凝胶形式的治疗烧伤的药剂，其特点是采用各种活性物质与成胶组分。 
例如，已知一种治疗儿童烧伤的复合物(参见专利RF 2209074，2003年公开)，含有生物活性组分爱维治(Actovegin)(溶液形式的注射剂)以及Tisol凝胶，各组分的比例如下(以wt％即)：所述爱维治溶液—0.2-0.3(以活性组分计)，Tisol —补至100。 
治疗烧伤的这种复合物是通过以下方法制备的。在具有加热系统和机械混合器的反应器中制备Tisol复合物基底，将安瓿中的可注射溶液形式的爱维治加入其中，使所得爱维治的浓度为0.2-0.3wt％。将如此获得的制剂剧烈混合直至形成均匀介质，对混合物进行质控并包装在玻璃瓶(磨砂玻璃)中，每瓶10-15克，密封并贴上标签。 
治疗儿童烧伤的化合物通过以下方式施用。 
烧伤创面的第一次创口洗涤包括覆盖并除去表皮囊肿，除去残余的感染表皮，用湿润的防腐纱布棉塞清洗创口，之后敷上所述复合物—Tisol和爱维治。所述复合物的缺点是在一些患者中会引起过敏反应(荨麻疹、发热、体温升高、休克)，在治疗儿童时这是需要特别考虑的因素。 
另一个例子是包含活性物质Mexidol(2-乙基6-甲基3-氧基吡啶琥珀酸酯)、成胶剂和蒸馏水的愈伤剂(参见专利RF No 2259816，2005年公开)，各组分的比例如下(以wt％计)：成胶剂0.5-5.0，稳定剂0.01-0.8，防腐剂0.01-1.0，mexidol 0.01-10.0，去离子化蒸馏水—余量。该愈伤剂是通过以下方法制备的。在特制反应物中加入所需量的去离子蒸馏水，将其加热至70℃，边平稳搅拌边加入成胶基底和稳定剂。此外，在室温下在另一容器中往防腐剂中连续加入mexidol，同时搅拌以获得完全透明的溶液。将如此获得的溶液搅拌2小时直至完全透明并形成均质体系。将所得凝胶冷却至室温。该已知试剂是高度有效的，在1、2、3期烧伤阶段显示出良好的愈伤效果，能迅速消除炎性过程，减轻疼痛、水肿，对于组织感染尤其有效，能加速修复-退化过程和上皮形成，证实有广泛的活性作用。该已知愈伤剂的缺点在于，mexidol作为抗氧化剂仅在药剂施用于伤口表面的早期显示出治疗效果。炎性过程越剧烈则脂质过氧化物氧化产物的累积越多，因此mexidol被越迅速地消耗，且不只如此，大部分活性物质由于大气中的氧气在水相中就失活了。所述过程由于皮肤表面形成的单分子薄膜实质上是一种隔膜并加速mexidol的失活而被强化。此外，mexidol在防腐条件下具有不稳定性，更严格的说，当包装存在缺陷时活性物质迅速失活。综上所述，mexidol是一种“急救”制品：其作用非常有效，但持续时间较短，对于烧伤治疗不适用。
还已知一种抗烧伤剂“新美盾(xymedon)”，即N-(β-乙氧基)-4，6-二甲基二氢嘧啶酮-2，是嘧啶衍生物，第3代，其具有高再生活性(参见I.C.No 1685454，1991年公开)。新美盾是一种有效的治疗烧伤的药剂，具有较高的抗炎和再生活性。其治疗效果表现为使伤口表面迅速愈合，使痂较早脱落，改善皮肤损伤的形态和纯化学外观，并恢复指示代谢过程正常化的生化指标。以该试剂为基础已经研发了许多制品。例如，一种制成两类药物形式—软膏和粉末的治疗烧伤的药剂(参见“新美盾in clinical practice”(新美盾在临床实践中的应用)，S.G.Izmailov等，Nizhni Novgorod，NGMA出版社，2001，第92页)，所述软膏含有活性剂新美盾(5-10wt％)和基底形成剂凡士林-羊毛脂混合物(羊毛脂—40-45，凡士林—余量(至100wt％)。所述粉末含有新美盾(5-10wt％)和滑石—余量(至100wt％)。所有提到的药物形式都是根据全球适用的药典规则制备的。这些试剂具有抗菌活性，能缩短创伤过程的水合和脱水阶段以及创伤治疗期。 
此外，早就知道使用水溶液、软膏和粉末形式的新美盾治疗特定创伤和营养不良性溃疡(参见专利RF No 2148989，2000年公开)。 
申请人不知道有凝胶形式的基于活性物质“新美盾”的组合物，因此，上述基于新美盾的任何发明都不能作为原型。申请人选择的原型是上述软膏形式的组合物(参见“新美盾在临床实践中的应用”，上述)。申请人选择的制造药物组合物的方法的原型是如上所述的制造愈伤剂的方法(参见专利RF 2259816，2005年公开)。 
发明内容
本发明涉及一项任务解决方案，包括获得高度有效的再生性伤口愈合、微循环促进方法以治疗感染性烧伤创面，采取凝胶药物形式，对于烧伤治疗极其有效，其基于活性物质“新美盾”，即(N-(β-乙氧基)-4，6-二甲基二氢嘧啶酮-2-)，是嘧啶衍生物，第3代，具有高再生活性。 
为解决上述问题，提出了一组发明，包括各种基于活性物质“新美盾”、含有作为基底形成剂的成胶剂、水分保持剂和蒸馏水的治疗烧伤的药物组合物，也包括制备组合物的方法。 
治疗烧伤的药物组合物包含活性物质N-(β-乙氧基)-4，6-二甲基二氢嘧啶酮 -2(简称新美盾)以及基底形成物质、水分保持剂、稳定剂、防腐剂和蒸馏水，其中，根据本发明，所包含的基底形成物质是成胶剂，其代表为生物聚合物的钠盐，所述水分保持剂的代表为甘油，含量不少于20wt％。它可以含有羧甲基纤维素钠、藻酸钠或者它们的混合物作为成胶剂。 
当使用羧甲基纤维素钠作为成胶剂时，以wt％计，本发明的组合物具有以下组成： 
新美盾                      1.0-10.0 
羧甲基纤维素钠              2.0-3.0 
甘油                        20.0-30.0 
稳定剂                      0.4-1.0 
防腐剂                      1.0-2.0 
蒸馏水                      补足至100 
当使用藻酸钠作为成胶剂时，以wt％计，本发明的组合物具有以下组成： 
新美盾                  1.0-10.0 
藻酸钠                  4.0-6.0 
甘油                    20.0-30.0 
稳定剂                  0.4-1.0 
防腐剂                  1.0-2.0 
蒸馏水                  补足至100 
当使用羧甲基纤维素钠和藻酸钠的混合物作为成胶剂时，以wt％计，本发明的组合物具有以下组成： 
新美盾                        1.0-10.0 
羧甲基纤维素钠                1.0-3.0 
藻酸钠                        0.2-0.4 
甘油                          20.0-30.0 
稳定剂                        0.4-1.0 
防腐剂                        1.0-2.0 
蒸馏水                        补足至100 
根据本发明第二个实施方式，治疗烧伤的药物组合物除了活性物质“新美 盾”外还含有活性物质硝酸银，含量为0.1-0.2wt％。 
根据本发明的第三个实施方式，治疗烧伤的药物组合物除了活性物质“新美盾”还含有活性物质硝酸银和磺胺醋酰钠(sodium sulfacyl)，含量分别为0.1-0.2wt％和0.5-1.0wt％。 
根据本发明的第四个实施方式，治疗烧伤的药物组合物除了活性物质“新美盾”还含有活性物质氯霉素(1.0-5.0wt％)和琥珀酸(2.0-10.0wt％)。 
类似地，根据本发明，所述技术效果通过各种制备治疗烧伤的药物组合物的方法实现。第一种方法能够获得前三种药物组合物，该方法包括：在具有水套的反应器内，在加热至50-60℃的蒸馏水-水分保持剂混合物中，边搅拌边使成胶剂溶解从而形成均匀的均质物，再在反应器中加入防腐剂和稳定剂，将一部分如此获得的基底加入已经用胶体磨碎机粉碎的计算量的一种或多种活性物质中，并混合以得到均质物，然后将该均质物返回反应器中与剩余部分的基底混合以形成均质物。 
所述方法的第二个实施方式能够获得第四种治疗烧伤的药物组合物，该方法包括：在四种组合物中的任何一种中引入其他活性物质——含量为1.0-5.0wt％的氯霉素和含量为2.0-10.0wt％的琥珀酸时，可在另一个具有水套的反应器内将它们溶于加热至70℃的水中，然后将如此获得的溶液与一部分含有新美盾的基底混合。 
本发明的实质在于，基于已知的烧伤治疗剂新美盾创造了多种新药物形式的组合物—凝胶，这种形式是最适合治疗烧伤的。实现本发明技术效果的不仅是使用了基础的活性物质新美盾，而且是由于其组分有协同作用并能持续释放。 
新美盾根据其化学性质是一种有机碱。在水性介质中，由于内酰亚胺-内酰胺互变异构作用，它会形成更加亲水性和离子性的结构，这种结构能够不但根本改变新美盾与药物组合物的其他组分的相互作用，而且会通过不同方式影响愈伤过程。 
亲水性和疏水性新美盾分子比例随pH值、是否存在其他活性物质或者金属离子而变化。 
尤其重要的是新美盾对烧伤创面表面从水性介质中吸附的特性，这些特性 决定了该物质在受损皮肤部分的穿透性。新美盾的吸附时间以及新美盾活性最强的形式的浓度都是关键。 
一种更有效的递送药剂新美盾的方法是使其以盐的(钠盐)形式被俘获在离子化生物聚合物结构网络中。在新美盾被吸附到含钠离子的聚合物链的过程中，产生了钠盐形式的反应性更强的离子化新美盾，对创伤组织的穿透性更高。附着有新美盾的生物聚合物络合物与烧伤创面的结合还能产生活性物质的持续作用。 
为实现这些效果，本发明提出的成胶剂的代表是生物聚合物羧甲基纤维素的钠盐(Na-CMC)以及海藻酸的钠盐(藻酸钠)。已知Na-CMC和藻酸钠是生物相容性材料天然多糖，能够溶解并能清除渗出物。由于这些材料能溶于水和血浆因此具有这些特性。它们是亲水的，具有高吸附容量(高达5000％)，对伤口有良好结合性，无毒，无刺激性，证实有良好的止血特性。 
藻酸盐能刺激组织的肉芽形成和上皮形成。 
然而，使用Na-CMC和藻酸钠作为生物相容性无水基底覆盖物无法给覆盖物提供良好机械强度以及在烧伤创面上的稳定性(S.G.Shapovalov.Sovremennye ranevye pokrytiya v kombustologii.“FARMindexPraktik”第8卷，2005，38-46)。 
在引入一种水基底或水-甘油基底后，Na-CMC和藻酸钠具有以下功能： 
-排出吸附剂。这些物质不仅能排出烧伤创面绷带内的渗出物，而且能排出微生物； 
-作为递送药剂到创面的基质，从而降低所述药剂的剂量； 
-成胶剂和交联组分。 
根据最新观念，凝胶是由于在有利于聚合物链缔合的条件下具有规则重复结构的聚合物链的片段之间形成了融合区(更具体说是结合区)而形成的(PilnicW和Rombouts F的“Polysaccharides and food processing(多糖和食品加工)”一文，载于Carbohydr.Res.1985年142卷93-105页)。 
在藻酸盐凝胶中，邻近的多糖链由于羧基之间的氢桥而形成融合区，链的缔合是因为与阳离子或小分子极性药物形成多重键的结果而发生的，其中的阳离子或极性药物位于藻酸盐分子之间，就像盒子中的蛋(“蛋-盒结构”(Yu.S. Khotimchenko，V.V.Kovalev，O.V.Savchenko，O.A.Ziganshina.“Physical-chemical properties，physiological activity and application of alginates-polysaccharides of brown algae(褐藻多糖藻酸盐的理化特性、生理活性和应用)”一文，载于Biologiya morya.2001年，第27卷，第3期，151-162页)。此外，使用生物聚合物的钠盐(Na-CMC和藻酸钠)的混合物能提高新美盾的持续释放，这是由于形成了能够紧紧捕获分子或离子新美盾络合物的聚合物网多孔结构。联合形成的结构能够在较低的聚合物浓度提供所需的组合物粘度并构成微生物陷阱。 
成胶剂以有效量存在于组合物中。低于下限的量无法为组合物提供足够的粘度，无法使其固定在烧伤创面上；高于上限的量会在制造组合物时造成技术难题，即混合溶液比较困难，包装最后的产品也困难。 
同样，当使用甘油作为水分保持剂时能增强组合物的持续释放，使用甘油能缓解烧伤组织的肿胀，这也能增强新美盾向创伤组织的渗透性。不同于大多数水分保持剂，如尿素、乙二醇，甘油相对于新美盾在化学上是惰性的，它在组合物中的含量为20.0-30.0wt％。当其含量低于20.0wt％时，制剂保持水分的能力会下降。当其含量高于30wt％时，水分保持效果不会提高。 
所用稳定剂和防腐剂的实例是制药工业通常使用的物质。例如，前者是尼泊金，后者是山梨酸钾或山梨酸。所述山梨酸在微酸性介质(pH≤6.5)中尤其适用，而所述山梨酸钾在中性和弱碱性介质中尤其适用。 
除了新美盾，药物组合物的第二个实施方式包含活性物质硝酸银，已知硝酸银是一种杀菌、防腐、粘稠并具有腐蚀性的物质(国家药物登记表(The StateRegister of Medicinals))。在多糖的聚合物基质中，比如Na-CMC、藻酸钠或其混合物的水性介质中，银离子被还原成稳定在基质中的0价状态(胶体银)。在银离子被还原时氧化形式的多糖的形成能进一步促进银离子的还原进展。 
当新美盾存在下，硝酸银形成不溶性沉淀。聚合物基质中的这些化合物在氧化形式的多糖和起始多糖本身的存在下形成纳米银颗粒簇。如此一来，在含有新美盾的组合物中加入硝酸银导致凝胶的药理学特性发生明显变化。胶体银纳米颗粒显示出更广泛的活性，具体来说，除了已知的杀菌特性，它们还被用作免疫调节剂，并显示出抗牛痘病毒的抗病毒作用(参见Bogdanchikova N.E.， Kourbatov A.V.，Tretiyakov V.V.，Rodionov P.P.“Activity of colloidal silverpreparations against vaccinia virus”(胶体银制品的抗牛痘病毒活性)一文，载于Chemico-pharmaceutical journal，1992年，9-10期，90页；Derzhavin A.E.，Turchanikov R.O.，Ozaryanskaya N.M.“Problems and Perspectives of Clinical Useof Silver Preparations(literature review)”(临床使用银制品的问题和前景(文献回顾))一文，载于Vrachebnoye Delo，1987年，8期，114-119页)等。 
新美盾与银离子组合、银离子在生物聚合物的聚合物基质中、甘油在凝胶中，有助于增强烧伤创面的愈合。 
药物组合物的第三个实施方式还包含硝酸银和磺胺醋酰钠。在含有新美盾、成胶剂(Na-CMC、藻酸钠或其混合物)、甘油、水、防腐剂和稳定剂的药物组合物中加入硝酸银和水溶性磺胺醋酰钠(一种磺胺制品)不仅能使组合物具有较广抗菌活性，而且使组合物具备了新的特性。 
水性介质中的水合N-氨基苯磺酰乙酰胺钠(磺胺醋酰钠)在创伤表面形成保护性的磺胺醋酰银(sulfacyl silver)单分子膜。 
所述磺胺醋酰银溶解度低，不与新美盾、甘油以及组合物中的其他组分反应形成新的物质。 
药剂在聚合物基质中递送到烧伤创面。磺胺醋酰银或者被三维Na-CMC网络结构捕获或者进入藻酸钠三维结构的孔中。 
已知磺酰胺制品的银盐如磺胺异噁唑银盐、Argosulfane、sulfargin可用于治疗烧伤创面。 
所述制品可以是软膏和霜剂： 
1.1％软膏-磺胺异噁唑银盐-“Sulfargin”软膏，用于治疗化脓性创伤和烧伤； 
2.“Dermazin”霜剂-1％磺胺异噁唑银盐； 
3.“Argosulfane”霜剂-0.02％磺胺噻唑银；配方为：磺胺噻唑银盐-20mg，基底-补足至1g(液体石蜡、十八醇十六醇混合物、凡士林、月桂基硫酸钠、甘油、防腐剂、水)。 
磺酰胺银盐制品是一种局部使用的抗菌制品，能促进伤口愈合、避免感染、缓解疼痛和伤口灼热、缩短皮肤移植前的伤口处理和准备时间、改善多种情况 下的人体状况以避免移植手术的必要性。(“The Register of Medicinals of Russia-encyclopaedia of drugs”(俄国药物登记表-药物百科全书)，第7版(修订并增补)，2000年；M.D.Mashkovsky“Medicinal Agents”，上下册，第II部分，第12版(修订并增补)，M.：MEDITSINA出版社，1994年，688页)。 
所述制品对于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广谱抑菌作用。磺酰胺制品抑菌作用的机制是抑制微生物生长和增殖，这种机制与竞争性拮抗作用有关，对氨基苯甲酸(PABA)和二氢蝶呤合成酶产生抑制，这可能干扰二氢叶酸的合成并最终干扰其活性代谢物——微生物细胞合成嘌呤和嘧啶所需的四氢叶酸。制品中存在的银离子能使磺酰胺的抗菌效果提几十倍倍—通过结合微生物细胞的DNA抑制细菌生长和分裂。此外，银离子能削弱磺酰胺的致敏性。 
在硝酸银存在下，磺胺醋酰钠也能具有上述所有的有用特性。与对微生物有另一种作用机制的新美盾组合(即药理学相容且非竞争性的)，水性药物组合物的组分(Na-CMC、藻酸钠、甘油、防腐剂)、磺胺醋酰钠和银离子显示极好的愈伤、免疫调节作用以及降低磺酰胺致敏性的作用。此外，使用含有活性物质新美盾、磺胺醋酰钠和硝酸银的药物组合物的优点在于，水性凝胶形式具有高时间稳定性且组合物的所有组分具有可观的生物利用度。 
药物组合物的第四个实施方式还包含活性物质氯霉素和琥珀酸。在含有新美盾、成胶剂(Na-CMC、藻酸钠或其混合物)、甘油、水、防腐剂和稳定剂的药物组合物中加入氯霉素和琥珀酸不仅能拓宽组合物的抗菌谱，而且使组合物具备了新的特性。 
氯霉素具有抗微生物、抗菌(抑菌)活性。它能有效抵抗许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。琥珀酸对氧合过程产生积极作用，能稳定线粒体的结构和功能活性，是特定蛋白质合成的诱导剂并能影响细胞内的离子交换。琥珀酸能阻止炎性过程(使所含组胺和血清素正常)、增强器官和组织内的微循环并提高其它药物的功效。与其它制剂一起使用琥珀酸能获得更好的治疗效果。 
因此，除了活性物质“新美盾”之外还加入氯霉素和琥珀酸能获得一种高度有效的用于治疗感染性烧伤创面的凝胶形式的再生、伤口愈合、微循环促进药剂。 
活性物质新美盾、硝酸银、磺胺醋酰钠、氯霉素和琥珀酸以有效量存在于 药物组合物内。如果含量低于所示量则没有效果，但也不需要高于所示量，因为这不会提高效果。 
最佳实施方式 
表1。这些实施例显示了所述各种治疗烧伤的药物组合物的配方。各成分的数量基于100wt％组合物表示。所有实施例中使用的稳定剂是尼泊金，其含量为每100g组合物0.4-1.0g。 
实施例1.组合物的组成，以wt％计： 
新美盾-1.0；硝酸银-0.13；甘油-20.0；羧甲基纤维素钠-2.0；稳定剂(尼泊金)-0.4；防腐剂(山梨酸钾)-2.0；蒸馏水-补足至100。 
组合物的制备方法。在具有水套的反应器内，在加热至50-60℃的蒸馏水-甘油混合物中，边搅拌边使成胶剂羧甲基纤维素钠溶解从而形成均匀的均质物，再在反应器中加入防腐剂山梨酸钾和稳定剂尼泊金，将一部分如此获得的基底加至已经用胶体磨碎机粉碎的计算量的一种或多种活性物质新美盾和硝酸银中，混合以得到均质物，然后将该均质物返回反应器与剩余部分的基底混合以形成均质物。 
实施例2-4、7-10、12-14按照实施例1所述方法进行。组合物的组成见表1。 
实施例5.组合物的组成，以wt％计： 
新美盾-5，0；氯霉素-1.0；琥珀酸-2.7；甘油-30.0；羧甲基纤维素钠-2.0；稳定剂(尼泊金)-1.0；防腐剂(山梨酸)-0.2；蒸馏水-补足至100。 
组合物的制备方法。在具有水套的反应器内，在加热至50-60℃的蒸馏水-甘油混合物中，边搅拌边使成胶剂羧甲基纤维素钠溶解从而形成均匀的均质物，再在反应器中加入防腐剂(山梨酸)和稳定剂(尼泊金)，同时在另一个具有水套的反应器内在加热至70℃的水中溶解活性物质氯霉素和琥珀酸，将一部分来自第一反应器的基底和在第二反应器中所得的溶液加入计算量的已经用胶体磨碎机粉碎的新美盾中，使之混合成均质物，然后将该均质物返回第一反应器与剩余部分的基底混合以形成均质物。 
实施例6、11、15、16按照实施例5所述方法的变化形式进行。组合物的 组成见表1。 
对药物组合物样品—凝胶进行临床前检测。通过实验研究外用药物组合物的功效，实验在雄性Wistar大鼠上进行，耗时10天，比较对象是甲基尿嘧啶软膏(10％)。 
该实验采用48只杂种大鼠(雄性，体重220-250g)，分成8组，每组6只： 
1-对照I烧伤创面 
2-对照II安慰剂(凡士林油) 
3-烧伤创面+用制品治疗 
x组1-凝胶编号7，9，12 
x组2-凝胶编号1，2，3，8，13 
x组3-凝胶编号4，10，14 
x组4-凝胶编号5，6，11，15，16 
4.烧伤创面+用比较制品(甲基尿嘧啶软膏(10％))治疗。 
检测物(药剂)的用量为10mg/cm2。所用对照物用医用凡士林油表示。 
在金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)感染的IIIb度皮肤烧伤创口大鼠模型上研究组合物的功效，创面面积为23.5cm2(总体表面积的7％)。对烧伤创面建模需要记录动物的总体状况、创面愈合率(表2)、从烧伤创面洗落的集落形成单位(COE)的数目。 
动物烧伤创面的差异程度是大体类似的。IIIB度烧伤通常会形成厚密的棕色主烧伤痂。 
治疗3天后，实验组动物的痂沿着创面边缘翘起，创口边缘有轻微上皮形成，而对照动物则不是这样，未观察到这种现象。在用甲基尿嘧啶软膏治疗的组中，所有动物都出现早期痂剥离，有创口渗出物形成。 
在第4-5天时，观察到接受新美盾凝胶治疗的实验组动物出现再生过程：痂缓慢剥离，在其之下再生过程积极进行，烧伤创面的清晰边缘有上皮形成。在用甲基尿嘧啶软膏治疗的组中，所有动物的结痂部位形成被肉芽组织填充的深创，同时沿其边缘渐次出现上皮形成。在对照组中，沿烧伤创面边缘干痂开始剥离，创面收缩，逐渐出现新的上皮组织。 
第6天时，所有用所述凝胶样品治疗的组显示出类似的烧伤创面状况。烧伤痂已经剥离。治疗组的痂是干且薄的，在其之下再生过程积极进行。边缘上皮形成得到加强，而未出现创口同心收缩。 
实验的后的7-10天内同样观察到了凝胶组合物治疗的积极表现。动物有活力，每天施用凝胶未影响它们，透过透明的凝胶层可以看到在逐渐消退的痂下面肉芽组织是如何积极生长的、没有同心收缩和瘤形成的边缘上皮形成过程是任何进行的。与实验组不同，对照动物的痂剥离是逐渐进行的(10天)，在其保护之下修复过程沿着创口边缘缓慢进行，并有产生同心收缩和瘤的风险。在用甲基尿嘧啶软膏治疗的动物组中，修复过程比对照组更加迅速，但痂较早剥离致使形成了较深的难以愈合的伤口(即便在治疗第10天时)，这种情况可能是产生感染并发症造成的，这种并发症风险在任何时刻都存在。 
根据微生物学研究，当使用含有新美盾的制品时，观察到伤口的金黄色葡萄球菌感染明显降低。 
研究显示，所有上述凝胶对于金黄色葡萄球菌有良好的抗菌活性，表现为创口进程早期阶段的愈伤效果，并使烧伤创面的完全愈合时间早于甲基尿嘧啶软膏(10％)。 
本发明获得的凝胶形式的药物组合物能满足现代医学有关烧伤和伤口治疗药剂的所有医学-生物学要求：这种凝胶是透明的，能够观察伤口；含有具有抗菌和修复特性的药物；有弹性，能用于复杂形状的表面；为伤口愈合提供了最佳微环境；对创口渗出物吸附能力高；防止微生物渗入；足够透气(氧气、碳酸气)，满足活性修复过程的要求；没有局部刺激和过敏现象；耐受灭菌；容易从皮肤表面除去；方便医务人员和患者使用。 
由此可见，本发明的凝胶形式的药物组合物可用作高度有效的再生性伤口愈合、微循环促进手段，用于治疗感染性烧伤创面、褥疮、糜烂、营养不良性溃疡和其他皮肤和粘膜损伤。 
表1 
表2 
Figure G200780022829XD00132
注：scab—痂剥离特性，epith—上皮形成程度评分

Claims (9)

1.一种用于治疗灼伤的药物组合物，其包含活性物质N-(β-乙氧基)-4，6-二甲基二氢嘧啶酮-2和基底形成剂，其特征在于，其中所含的基底形成剂是成胶剂，所述成胶剂为羧甲基纤维素钠、藻酸钠或其混合物，所述组合物还包含水分保持剂甘油、稳定剂、防腐剂和蒸馏水，其中水分保持剂甘油的含量不少于20wt％。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，其中所含的成胶剂为羧甲基纤维素钠，且各组分的比例如下，以wt％计：
N-(β-乙氧基)-4，6-二基二氢嘧啶酮-2        1.0-10.0
羧甲基纤维素钠                             2.0-3.0
甘油                                       20.0-30.0
稳定剂                                     0.4-1.0
防腐剂                                     1.0-2.0
蒸馏水                                     补足至100。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，其中所含的成胶剂是藻酸钠，且各组分的比例如下，以wt％计：
N-(β-乙氧基)-4，6-二甲基二氢嘧啶酮-2      1.0-10.0
藻酸钠                                     4.0-6.0
甘油                                       20.0-30.0
稳定剂                                     0.4-1.0
防腐剂                                     1.0-2.0
蒸馏水                                     补足至100。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，其中所含的成胶剂是羧甲基纤维素钠和藻酸钠的混合物，且各组分的比例如下，wt％：
N-(β-乙氧基)-4，6-二甲基二氢嘧啶酮-2      1.0-10.0
羧甲基纤维素钠                             1.0-3.0
藻酸钠                                     0.2-0.4
甘油                                       20.0-30.0 
稳定剂                0.4-1.0
防腐剂                1.0-2.0
蒸馏水                补足至100。
5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其特征在于，还包含含量为0.1-0.2wt％的活性物质硝酸银。
6.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其特征在于，还包含0.1-0.2wt％的活性物质硝酸银和0.5-1.0wt％的活性物质磺胺醋酰钠。
7.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其特征在于，还包含1.0-5.0wt％的活性物质氯霉素和2.0-10.0wt％的活性物质琥珀酸。
8.一种制造如权利要求1-6中任一项所述的用于治疗灼伤的药物组合物的方法，其特征在于，在具有水套的反应器内，在加热至50-60℃的蒸馏水-水分保持剂混合物中，边搅拌边使成胶剂溶解从而形成均匀的均质物，再在反应器中加入防腐剂和稳定剂，将一部分如此获得的基底加入已经用胶体磨碎机粉碎的计算量的一种或多种活性物质中，并混合以得到均质物，然后将该均质物返回反应器并与所述基底的剩余部分混合，形成均质物。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，在如权利要求1-4中任一项所述的组合物中引入含量为1.0-5.0wt％的其他活性物质氯霉素和含量为2.0-10.0wt％的其他活性物质琥珀酸时，在另一个具有水套的反应器内将它们溶于加热至70℃的水中，然后将如此获得的溶液与一部分含有N-(β-乙氧基)-4，6-二甲基二氢嘧啶酮-2的所述基底混合。 
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