CN101468996A - 拟茎点霉十元环内酯类化合物 - Google Patents

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吴少华
陈有为
李治滢
杨丽源
李绍兰
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Abstract

本发明涉及一种从一株拟茎点霉属印楝植物内生真菌的次级代谢产物中分离到一种新的十元环内酯类化合物。本发明所述的拟茎点霉十元环内酯类化合物命名为7α－Acetoxy－multiplolide A，分子式为C12H16O6。本发明所述化合物对小长喙霉、灰葡萄孢、黑曲霉、串珠镰孢、玉蜀黍长蠕孢、岛青霉均有不同程度的抑制作用，抑菌谱较广，具有作为制备抗菌药物的用途。在农业领域作为植物杀菌、杀虫剂。也可在人用药物中作为制备抗菌类药物的活性成分。结构式为右式。

Description

拟茎点霉十元环内酯类化合物
技术领域
本发明涉及一种从一株拟茎点霉属印楝植物内生真菌的次级代谢产物中分离到一种新的十元环内酯类化合物。
背景技术
植物内生真菌是一大类未被开发的生物资源，能产生结构新颖、类型多样的活性次生代谢产物，尤其是从温带和热带植物中寻找内生真菌，已成为国内外的研究热点之一。印楝(Azadirachta indica A.Juss)为热带树种，在医药和农药上均有很高的应用价值。印度研究人员从生长在印度的印楝植物中分离和鉴定了内生真菌(Rajagopal K et al，Current Science，2000，78，1375；Mahesh B et al，Current Science，2005，88，218；Verma VC et al，Microbial Ecology，2007，54，119)，但未涉及到活性次级代谢产物。
从采集自云南省元江县的印楝植物茎皮部位分离到内生真菌，其中一株菌YM 311483鉴定为拟茎点霉属。据文献报道已从一种炭角菌属真菌Xylariamultiplex中分离到两个十元环内酯Multiplolides A和B(Boonphong S，et al，J.Nat.Prod.，2001，64，965)以及从一株拟茎点霉属的喜树内生真菌中分离到四个十元环内酯(Tan Q et al，Helv.Chim.Acta，2007，90，1811)。
发明内容
本发明的目的是从一株拟茎点霉属印楝植物内生真菌YM 311483的发酵产物中分离出新的拟茎点霉十元环内酯类化合物。
本发明所述的拟茎点霉十元环内酯类化合物命名为7α-Acetoxy-multiplolide A，分子式为C12H16O6，结构式为：
Figure A200710066503D00031
本发明利用色谱分离技术从一株拟茎点霉属(Phomopsis sp.)的印楝(Azadirachta indica)植物内生真菌YM 311483的发酵提取物中分离得到一种新的十元环内酯类化合物7α-Acetoxy-multiplolide A。通过体外抗菌试验发现本发明所述的化合物具有较广的抗菌作用，具有较强的药用价值从而实现了本发明的目的。
本发明所述的拟茎点霉十元环内酯类化合物外观为无色结晶，分子式C12H16O6，高分辨质谱ESI-MS：279.0893[M+Na]+，1H和13C核磁共振谱数据见表1。
表17 α-Acetoxy-multiplolide A的1H和13C核磁共振谱数据*
Figure A200710066503D00041
*氢谱和碳谱数据都是以四甲基硅烷(TMS)为内标在500/125MHz的核磁共振仪上测定，溶于氘代氯仿，化学位移以ppm为单位，偶合常数J以Hz为单位。
根据高分辨ESI-MS和13C NMR(DEPT)谱，推出化合物的分子式为C12H16O6，其分子量比multiplolide A大42质量单位。红外光谱在3522cm-1及1723cm-1处有强吸收峰，表明化合物中存在羟基和酯基。1H和13C(DEPT)NMR谱显示以下信号：一个乙酰基[δH 2.16，δC 21.2(q)，171.2(s)]、一个甲基双峰(δH 1.36，d，J＝6.7Hz)、一个双键[δH 5.58(d，J＝15.6Hz)，5.93(dd，J＝2.1，15.6Hz)，δC 119.0(d)，130.2(d)]，四个被氧化的次甲基[δH 3.66(d，J＝4.5Hz)，δC 55.3(d)；δH 3.77(m)，δC 54.6(d)；δH 5.63(m)，δC 75.1(d)；δH 4.15(dd，J＝2.1，8.2Hz)，δC 67.9(d)]、一个不等价的亚甲基δH 2.25(ddd，J＝3.2，8.1，15.9Hz)，1.40(dd，J＝2.7，15.9Hz)，δC 36.4(t)]、一个酯基(δC 167.5)。通过比较发现该化合物的1H NMR和13C NMR谱与multiplolide A相似，但是化合物中多了一个乙酰基。HMBC谱显示位于δH 2.16的甲基质子及H-7(δH 5.63)与酯基碳(δC171.2)相关，表明乙酰基位于C-7上。位于C-3与C-4之间的环氧构型经X-晶体衍射分析，确定为β取向。根据本发明所述化合物的一维和二维核磁实验数据，包括HMQC、HMBC、1H-1H COSY及NOESY实验以及化合物手性中心的立体构型，推断出化合物的结构式，并命名化合物为7α-Acetoxy-multiplolide A，系统化学名称为(4R，6R，7S，8E)-6-hydroxy-4-methyl-2-oxo-3，11-dioxabicyclo[8.1.0]undec-8-en-7-yl acetate。
本发明所述化合物的抗菌活性测定结果：
采用滤纸片扩散法(Barry A L et al，J.Clin.Microbiol.，1979，10，885)测定对七种植物致病真菌，黑曲霉(Aspergillus niger)，灰葡萄孢(Botrytiscinerea)，燕麦镰孢(Fusarium avenaceum)，串珠镰孢(Fusariummoniliforme)，玉蜀黍长蠕孢(Helminthosporium maydis)，岛青霉(Penicillium islandicum)，小长喙霉(Ophiostoma minus)的最小抑制浓度(MIC)值。结果显示，化合物7α-Acetoxy-multiplolide A抗小长喙霉和灰葡萄孢的MIC值为62.5μg/ml，抗黑曲霉的MIC值为125μg/ml，抗串珠镰孢和玉蜀黍长蠕孢的MIC值为250μg/ml，抗岛青霉的MIC值为500μg/ml，
本发明所述化合物对小长喙霉、灰葡萄孢、黑曲霉、串珠镰孢、玉蜀黍长蠕孢、岛青霉均有不同程度的抑制作用，抑菌谱较广，具有作为制备抗菌药物的用途。在农业领域作为植物杀菌、杀虫剂。也可在人用药物中作为制备抗菌类药物的活性成分。
本发明所述化合物的获得方法：
将YM 311483菌株从试管斜面上接种到装有100mL PDB液体培养基(马铃薯200g，葡萄糖20g，水1000mL，pH自然)的20只500mL三角瓶内进行种子培养，在28℃摇床恒温培养，转速200r/min。培养4天后将种子培养液接种到200只500mL的三角瓶中进行扩大培养，每瓶装100mL PDB液体培养基，按10％接种量接种，同上培养条件培养6天。
将完成发酵培养过程的产物经过滤，除去菌丝体，收集发酵液，真空浓缩至5L，用5L乙酸乙酯萃取四次，合并萃取液，浓缩得乙酸乙酯提取物，将乙酸乙酯提取物进行常压硅胶柱层析，以氯仿-丙酮溶剂系统从1：0到0：1梯度洗脱，将在TLC(GF254)板上用石油醚-乙酸乙酯(1：1)溶剂系统展开时极性最小的点Rf值约为0.5的组分合并，经硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯(7：3)溶剂系统冲洗，再经反相硅胶RP-18柱层析，用甲醇-水(3：7)溶剂系统冲洗，最后用石油醚-丙酮混合溶剂重结晶，纯化得无色结晶化合物7α-Acetoxy-multiplolide A为137mg。
本发明所述化合物的用途：
由本发明所述化合物1.0-35％、常规助剂(甲苯、二甲苯等芳香溶剂中的任意一种)1.0-5.0％、常用乳化剂(脂肪醇聚氧乙烯基醚、脂肪酸聚氧乙烯基酯、烷基苯磺酸钠中的任意一种)1.0-10.0％，加水至100％，制成水乳剂制剂。所述百分比为质量百分比。
本水乳剂制剂可作为植物杀菌剂，用于蔬菜、粮食、果树、药材等由真菌引起的植物病害防治剂。

Claims (1)

1、拟茎点霉十元环内酯类化合物，其特征在于命名为7α-Acetoxy-multiplolide A，分子式为C12H16O6，结构式为：
Figure A200710066503C00021
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