CN101466387A - 镓(ⅲ)络合物在黑素瘤治疗中的应用 - Google Patents

镓(ⅲ)络合物在黑素瘤治疗中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及镓(III)络合物在黑素瘤治疗中的应用。

Description

镓(Ⅲ)络合物在黑素瘤治疗中的应用
本发明涉及镓(III)络合物在黑素瘤治疗中的应用。
已知简单的镓盐可被用于抗人类肿瘤疾病，如氯化镓(III)和硝酸镓。例如，Collery在US 4,596,710中描述了应用氯化镓治疗多种人类肿瘤。US 4,529,593描述了特别是硝酸镓在肿瘤相关的高钙血症的治疗中的应用。但这些无机小分子化合物有严重的缺点：一是其口服的生物利用率低下，二是严重的肾毒性使其难以应用于人类临床(Krakoff et al.，Cancer 44，1722-1727，1997；Senderowicz et al.，Urol.Int.1999，63，120-125；Fagbemi et al.Seminars in Urologic Oncology，1998，16，23-29；Schwartz et al.Anticancer Res.1984，4，317-318)。此外，使用简单的镓盐还观察到体重减轻、肺炎和肝损害的现象(Hart etal.，J.Natl.Cancer Inst.47，1121-1127，1971)。因此已在寻找简单的镓盐——氯化镓和硝酸镓——的替代物。
GaM(gallium maltolate)是一种无上述缺点的化合物，正在对其进行临床试验(Lawrence Bernstein，WO 93/09776)。该化合物的特点在于具有显著提高的生物利用度。
同样，具有含氮配位基的镓(III)络合物也表现出更高的亲油性和改进的口服生物利用度，并在动物肿瘤如软组织肉瘤实验中表现出抗肿瘤作用(Collery et al.WO 93/02087；Thiel et al.Relevance of TumourModels for Anticancer Drug Development.Contrib.Oncol.Basel，Karger，54，439-442，1999)。在肿瘤治疗中，由于核苷酸还原酶抑制机制，若有可能镓化合物应该长期持续地给药，因此对于这种化合物治疗肿瘤疾病而言口服是特别有利的给药方式。
WO 02/074304描述了具有含氮配位基的镓(III)络合物与其他治疗有效的细胞生长抑制剂，如多种铂(II)复合物相结合的应用。
令人惊讶地，通式(I)代表的镓(III)络合物特别适用于治疗黑素瘤，即使该络物不与其他有细胞毒性的化合物结合使用也是如此。对于针对这种适应症(indication)的有效药物仍有大量需求。临床前试验可表明，通式(I)代表的镓络合物在治疗这些肿瘤疾病中表现出高活性。
因此本发明的目的在于治疗黑素瘤。
本发明的目的可通过使用通式(I)代表的化合物及其生理学相容的加成盐(addition salt)得以实现，
            
Figure A200780012745D00101
其中R
为一个含N基团，选自通式(II)至(VII)表示的基团：
其中
R1为可各自被取代或未被取代的C1-C6-亚烷基、C3-C8-亚环烷基、C3-C8-亚环烯基、C2-C6-亚烯基、单核或多核的任选为芳族的C6-C14环体系或杂环；
R2和R3为可各自被取代或未被取代的C1-C10-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烯基、C2-C10-烯基、单核或多核的任选为芳族的C6-C14-环体系或杂环，或者为氢；
且R1和R2，或R1和R3，或R2和R3可形成一个可任选地含有其他氮原子的杂环；
和
Figure A200780012745D00104
其中
R4与R1含义相同，R5和R2含义相同，且
R4和R5与N一起可形成一个任选为芳族的环体系，该体系可含有其它氮原子；
i是一个0到3的整数，其对应于式(III)和/或(VI)的含氮基团的总数；
Y为卤素，拟卤素、HCO3或R’COO，其中R’是可各自被取代或未被取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烯基、芳基，和/或一种生理上相容的阴离子。
此外，R1的杂环优选地是含一个或多个氮原子的单核或多核的碱性的杂环。
在一个优选的实施方案中，R1为可各自被取代或未被取代的C1-C6-亚烷基、C3-C6-亚环烷基、C3-C6-亚环烯基、C2-C6-亚烯基、C6-C14-亚芳基或杂环，且
R2和R3为可各自被取代或未被取代的C1-C10-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烯基、C2-C10-烯基、C6-C14-芳基或杂环，或者为氢。
R1优选地是：
C1-C5-亚烷基，如亚正丁基或亚正戊基，特别是C1-C3-亚烷基，如亚甲基、亚乙基、亚正丙基或亚异丙基；C2-C5-亚烯基，如亚丁烯基或亚戊烯基，特别是C2-C3-亚烯基，如亚乙烯基或亚丙烯基；
C3-C6-亚环烷基，如亚环戊基或亚环己基，特别是C3-C4-亚环烷基，如亚环丙基或亚环丁基；C3-C6-亚环烯基，特别是C5-C6-亚环烯基，如亚环戊烯基或亚环己烯基；
C6-C10-亚芳基，特别是亚苯甲基。
R2和R3优选地是：
C1-C6-烷基，如正丁基、正戊基或正己基，特别是C1-C3-烷基，如甲基、乙基、正丙基或异丙基；
C2-C6-烯基，如丁烯基、戊烯基，特别是C2-C3-烯基，如乙烯基或丙烯基；
C3-C6-环烷基，如环戊基或环己基，特别是C3-C6-环烷基，如环丙基或环丁基；
C3-C6-环烯基，特别是C5-C6-环烯基，如环戊烯基或环己烯基；
C6-C10-芳基，特别是苯甲基。
在一个优选的实施方案中R4和R5形成一个芳环。
在优选的实施方案中R1、R2和/或R3被下列基团取代：
羟基、氨基、-SO3H、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烯基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烯基、C1-C4-烷基巯基、C1-C4-烷基巯基-C1-C4-烯基、甲酰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C4-烯基、二-C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烯基、二-C1-C4-烷基氨基羰基、二-C1-C4-烷基氨基羰基-C1-C4-烯基。
此外，通式(II)的基团优选地选自式(VIII)和(IX)，
和
Figure A200780012745D00122
其中
R2、R3如上所定义，
R6为可各自取代或未取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基，
p为0到4，
m和m’为0到2，特别是1。
此外，如果p等于2，两个邻位的取代基R6可形成一个任选为芳族的环。
在优选的实施方案中，R6以与如上定义的R1，R2和/或R3相同的方式被取代。
通式(III)的基团优选地选自式(X)和(XI)，
Figure A200780012745D00123
和
Figure A200780012745D00124
其中
R2、R3、R6、p、m、m’如上定义。
通式(IV)的基团优选地选自式(XII)和(XIII)，
Figure A200780012745D00131
其中
R2、R3、R6、p、m、m’如上定义。
通式(V)的基团优选地选自式(XIV)和(XV)，
Figure A200780012745D00132
Figure A200780012745D00133
和
Figure A200780012745D00134
其中
R6同上，
R7为可各自取代或未取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基，卤素、磺酰基，
q为0到3，
r为0到2，且
n为0到2，特别是1。
此外，如果q或r等于2，两个邻位的取代基R6可形成一个任选为芳族的环。
通式(VI)的基团优选地选自式(XVI)和(XVII)，
Figure A200780012745D00141
Figure A200780012745D00142
和
其中
R6、R7、q、r、n如上所定义。
通式(VII)的基团优选地选自式(XVIII)和(XIX)
Figure A200780012745D00144
Figure A200780012745D00145
和
Figure A200780012745D00146
其中
R6、R7、q、r、n
如上所定义。
在另一个优选的实施方案中，通式(I)中Y为氯。
特别优选地，式(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)和(XIX)中的q和r为0。
通式(I)中的R极特别优选地为式(XV)表示的基团，且q＝0。
本发明还涉及通式(I)表示的镓(III)络合物在制备治疗黑素瘤的药物中的应用。
可使用通式(I)表示的镓络合物治疗的黑素瘤可为无黑素性恶性黑素瘤(amelanotic melanoma)、恶性小痣黑素瘤(lentigo malignamelanoma)、肢端着色斑性黑素瘤(acral lentiginous melanoma)、类上皮细胞组织细胞黑素瘤(epitheloid cell melanoma)、结节性黑素瘤(nodular melanoma)、与痔有关的黑素瘤、表面扩散的黑素瘤或梭形细胞黑素瘤(spindle cell melanoma)。这些肿瘤向其他器官的转移也可以用通式(I)的镓络合物治疗。
为治疗上述癌性疾病，通式(I)的镓络合物特别优选地为口服的方式给药，但也可以通过静脉内、肌内、腹膜内或皮下的方式给药。外用或局部使用亦可。优选的给药方式为口服。
本发明的镓(III)络合物可以任何适合的制剂使用，只要能确保形成或维持有效成分的足够的水平。例如可以通过口服或非经肠给药的方式按合适的剂量使用。有利地，活性成分的药物制剂应为适合于所需给药方式的单位剂量形式。单位剂量可为例如片剂、糖衣片、胶囊、栓剂，或足够量的粉剂、颗粒剂、溶液剂、乳剂或悬浮剂。
本发明意义下的“单位剂量”应理解为物理意义上限定的单位，其含有单独量的活性成分及药物载体物质，并且其中活性成分的含量为治疗单次剂量的分数或倍数。单次剂量优选地含有一次给药所用的活性成分的量，并且通常情况下对应一天剂量、半天剂量、三分之一天剂量或四分之一天的剂量。只要单次治疗给药需要单位剂量的分数，如单位剂量的一半或四分之一，则应将单位剂量优选地制成可分的形式，如制成具有分割点的片剂。
如果本发明的镓(III)络合物在适合的药物中的应用通过制成单位剂量实现并准备使用例如对人使用，则合适的药物应含活性成分约0.1mg到3000mg，优选为10mg到2000mg，特别是30mg到1500mg。活性成分可一次给药，也可以长期持续给药。对于口服治疗可使用近似的剂量。
将本发明的镓(III)络合物在药物中用于治疗可每天给药1到4次，给药时间可固定也可灵活掌握，如在每次饭前和/或在晚上给药。但是，根据被治疗者的类型、体重、和年龄，以及疾病的种类和严重程度，以及药物制剂方法和使用的方式，以及给药的时期或间隔的不同，可能需要偏离所述剂量。例如，在某些情况下可能使用少于上述量的活性成分就足够了，而在其他情况下则需要增加活性成分的量。这在药物是仅一次给药或是数天间隔给药时可能是有利的。
每个本领域的专业人员都能根据其专业知识确定镓(III)络合物必需的最佳剂量和使用方式。
本发明的镓(III)络合物的使用可以是如下药物的形式，其一般包括镓(III)络合物和无毒的药学可接受的药物载体，该载体在如固体、半固体或液体形式中作为掺合物或稀释液使用，或在如胶囊、片剂包衣、治疗活性成分的袋或其他容器的形式中作为包衣剂使用。载体物质可以例如作为身体吸收药物的媒介、作为制剂赋形剂、甜味剂、矫味剂、颜料或防腐剂。
片剂、包衣剂、软硬胶囊——诸如凝胶软硬胶囊、可分散粉末、颗粒剂、水和油悬浮液、乳剂、溶液或糖浆都可例如用于口服。
片剂可以是惰性稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙、磷酸钠或乳糖；粒化剂和分散剂，如玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或藻酸盐；粘合剂，如淀粉、凝胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，如硬脂酸铝、硬脂酸镁、滑石粉或硅油。它们还可具有可以延迟药物制剂在胃肠道中溶解和再吸收的包衣，以获得例如改善的耐药性、延长或延迟。胶囊所含有的药物可混合有固体稀释剂，如碳酸钙或高岭土；或油类稀释剂，如橄榄、花生或石蜡油。
水悬浮液可含有悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶(gum tragacanth)或阿拉伯胶；分散剂和湿润剂，如聚氧乙烯硬脂酸酯、十七亚乙基氧十六醇(heptadecaethyleneoxycatanol)、聚氧乙烯单油酸脱水山梨糖醇酯或卵磷脂；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；调味剂、甜味剂，如蔗糖、乳糖、甜蜜素、葡萄糖和转化糖浆。
油性悬浮液可含有例如花生油、橄榄油、芝麻油、椰子油或石蜡油，以及增稠剂，如蜂蜡、固体石蜡或十六醇；另外还可含有甜味剂、调味剂和抗氧化剂。
在水分散的粉末和颗粒中，本发明的镓(III)络合物可与例如分散剂、湿润剂和悬浮剂，例如上述相应物质混合使用，并含有甜味剂、调味剂和颜料。
乳液除乳化剂之外还可含有例如橄榄油、花生油或石蜡油，如阿拉伯胶、黄蓍胶、磷脂、单油酸脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯单油酸脱水山梨糖醇酯，以及甜味剂和调味剂。
水溶液可含有防腐剂，如羟基苯甲酸甲酯或羟基苯甲酸丙酯；增稠剂；调味剂；甜味剂，如蔗糖、乳糖、甜蜜素、葡萄糖和转化糖浆；以及调味剂和颜料。
无菌可注射水溶液，等渗盐溶液或其他溶液可用于药物的非经肠给药。
下面将通过参考实施例来解释本发明。
实施例
分析化合物三(羟基喹啉)合镓(III)(tris(hydroxyquinolinolato)gallium(III))在细胞培养中对得自人类肿瘤的黑素瘤细胞系的细胞毒性。
μmolar浓度级别的该化合物表现出高活性：
SK-MEL-5   0.76
SK-MEL-28  35

Claims (27)

1.通式(I)表示的化合物在黑素瘤治疗中的应用，
Figure A200780012745C00021
其中R
是一种含N基团，选自通式(II)到(VII)表示的基团：
Figure A200780012745C00022
其中
R1为可各自被取代或未被取代的C1-C6-亚烷基、C3-C8-亚环烷基、
C3-C8-亚环烯基、C2-C6-亚烯基、单核或多核的任选为芳族的C6-C14环体系或杂环；
R2和R3为可各自被取代或未被取代的C1-C10-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烯基、C2-C10-烯基、单核或多核的任选为芳族的C6-C14-环体系或杂环，或者为氢；
且R1和R2，或R1和R3，或R2和R3可形成一个可任选地含有其他氮原子的杂环；
和
其中
R4与R1含义相同，R5和R2含义相同，且R4和R5与N一起可形成一个任选为芳族的环体系，该环体系可含有其它氮原子；
或者
i是一个0到3的整数，其对应于式(III)和/或(VI)的含氮基团的总数；Y为卤素，拟卤素、HCO3或R’COO，其中R’是可各自被取代或未被取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烯基、芳基，和/或一种生理上相容的阴离子；以及
该化合物的生理学相容的加成盐。
2.权利要求1的化合物的应用，其中R是
Figure A200780012745C00031
其中
R6为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，且
p为0到4。
3.权利要求1的化合物的应用，其中R是
Figure A200780012745C00032
其中
R6为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，且
p为0到4。
4.权利要求1的化合物的应用，其中R是
其中
R6为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，且
p为0到4。
5.权利要求2-4之一的化合物的应用，其中p＝0。
6.权利要求1的化合物的应用，其中R是
Figure A200780012745C00042
其中
R6为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，且
m和m’为0到2。
7.权利要求1的化合物的应用，其中R是
Figure A200780012745C00043
其中
R6为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，且
m和m’为0到2。
8.权利要求1的化合物的应用，其中R是
Figure A200780012745C00051
其中
R6为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，且
m和m’为0到2。
9.权利要求6-8之一的化合物的应用，其中m和m’为1。
10.权利要求1的化合物的应用，其中R是
Figure A200780012745C00052
其中
R6为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，
q为0到3，
r为0到2，且
n为0到2。
11.权利要求1的化合物的应用，其中R是
Figure A200780012745C00053
其中
R6为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，
q为0到3，
r为0到2，且
n为0到2。
12.权利要求1的化合物的应用，其中R是
Figure A200780012745C00061
其中
R6为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，
q为0到3，
r为0到2，且
n为0到2。
13.权利要求10-12之一的化合物的应用，其中n为1。
14.权利要求1的化合物的应用，其中R是
其中
R7为可各自被取代或未被取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基，卤素、磺酰基，且
q为0到3。
15.权利要求1的化合物的应用，其中R是
Figure A200780012745C00071
16.权利要求1的化合物的应用，其中R是
Figure A200780012745C00072
17.权利要求1的化合物的应用，其中R是
其中
R7为可各自被取代或未被取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基，卤素、磺酰基，且
q为0到3。
18.权利要求1的化合物的应用，其中R是
Figure A200780012745C00074
19.权利要求1的化合物的应用，其中R是
Figure A200780012745C00075
20.权利要求1的化合物的应用，其中R是
Figure A200780012745C00081
其中
R7为可各自被取代或未被取代的烷基、环烷基、芳基或杂芳基，卤素、磺酰基，且
q为0到3。
21.权利要求1的化合物的应用，其中R是
Figure A200780012745C00082
22.权利要求1的化合物的应用，其中R是
23.权利要求1-22中至少一项的化合物的应用，其中Y为氯。
24.权利要求14、17或20之一的化合物的应用，其中q等于0。
25.三(羟基喹啉)合镓(III)在治疗黑素瘤中的应用。
26.权利要求1-25之一的化合物在治疗黑素瘤转移中的应用。
27.一种药物，其含有权利要求1-26中至少一项的化合物。
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