CN101463092A - 快速崩解剂羧甲基-交联淀粉钠的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种快速崩解剂羧甲基－交联变性淀粉钠的制备方法，将溶剂法与微波加热技术结合应用于羧甲基－交联变性淀粉的生产，实现了省时、节能。同时克服了快速崩解剂对原料(马铃薯淀粉，价格4000－4200元/吨)要求高的缺点，可以使用价廉的玉米淀粉(2000－2100元/吨)生产质量稳定的药用快速崩解剂，对原料选择的范围更宽。与传统方法相比，生产时间可以节约100－120min，没有废水的处理与排放，用于交联反应的化辅料可以减少10％～25％的用量。

Description

快速崩解剂羧甲基-交联淀粉钠的制备方法

技术领域

本发明涉及医药、食品加工等技术领域，特别是涉及一种快速崩解剂羧甲基-交联变性淀粉钠的制备方法。

背景技术

崩解剂(disintegrants)是医药固体制剂中最重要的辅料之一，它是促使片剂在胃肠液中迅速碎裂成细小颗粒的辅料，能加速固体制剂的崩解，促进固体制剂中主成分的溶出，提高药物的生物利用度。淀粉及其衍生物是近年来在医药行业广为采用的崩解剂，其中淀粉醚化产物--羧甲基淀粉钠(Sodium Carboxymethyl Starch，CMS-Na)崩解效果好，广泛用于中西药制剂和生化制剂。CMS是较早被研究的药物崩解剂之一，目前制备优质崩解剂CMS，国外厂家都毫无例外地选用马铃薯淀粉为原料进行合成反应。受国民经济发展水平制约，国内有少数企业选用马铃薯淀粉为原料，大多则采用价廉的玉米淀粉为原料生产崩解剂CMS，但产品性能与国外产品相差悬殊。以玉米淀粉为原料开发取代马铃薯淀粉为原料的优质崩解剂，具有十分重要的意义。

羧甲基淀粉是变性淀粉的主要品种之一，属醚类淀粉，是一种水溶性阴离子高分子型化合物。通常使用的是它的钠盐，又称CMS-Na，其特征为：白色或黄色粉末，无臭、无味、无毒、容易吸潮。溶于水形成胶体状溶液，对光、热稳定。不溶于乙醇、乙醚、氯仿等有机溶剂。可作为乳化剂、增稠剂、分散剂、稳定剂、上浆剂、成膜剂、保水剂等，广泛用于石油、纺织、日化、卷烟、造纸、建筑、食品、医药等工业部门，被誉为＂工业味精＂。目前羧甲基淀粉钠的生产方法分为干法和湿法(溶剂法)，取代度0.1以下的羧甲基淀粉钠采用水溶剂法生产，取代度在0.1以上的羧甲基淀粉钠主要采用溶剂法(乙醇等有机溶剂)生产，也有报道可采用干法加分散剂(乙醇)且添加氯乙酸钠进行反应。单纯采用醚化工艺生产的羧甲基淀粉(CMS)由于黏度较大，在水中易形成粉包，影响其吸水性和水的快速渗透，作为药物崩解剂性能也受到影响。在确保CMS有较好吸(引)水性的同时，可采用交联变性，降低崩解剂的黏度，有助于水的渗透和淀粉的吸水，从而达到使固体药物快速崩解的效果。

传统的羧甲基-交联淀粉钠(Sodium carboxymethyl cross-linked starch，CCMS-Na)是采用溶剂法，即以一定浓度的乙醇为反应介质，将醚化反应所需的试剂氯乙酸、氢氧化钠以及交联所需的环氧氯丙烷等与淀粉进行反应获得的。如申请号为200610088064.7的发明专利“崩解剂羧甲淀粉钠的制备方法”中，就是这样描述的：“一种崩解剂羧甲淀粉钠的制备方法，以玉米淀粉为原料、体积分数为82％的乙醇作为反应介质，包括交联、醚化过程均是在乙醇溶剂中完成的”。在申请号为94191573.5(作为片剂的粘合剂/崩解剂的交联直链淀粉)的发明专利申请中，采用的是经交联的直链淀粉与乳糖、硬脂酸镁等按一定比例混合而形成的崩解剂。吾国强等人在“药片崩解剂羧甲基淀粉的合成”一文中采用的方法是：在配备有恒温水浴锅、搅拌器、温度计和冷凝器的250mL三颈烧瓶内，以马铃薯淀粉为原料，分别采用以水为介质进行交联反应和以乙醇为介质进行醚化反应。制得药片崩解剂。

总之，现有淀粉基质崩解剂的制备方法若使用玉米淀粉，则崩解性能和质量稳定性较差；或者采用全程的有机溶剂作为反应介质，溶剂耗用量大；或者选用马铃薯淀粉为原料，生产成本高。

发明内容

本发明的目的是提供一种比传统方法更省时间、节能的羧甲基-交联变性淀粉制备方法，该方法用溶剂法进行淀粉醚化与微波法进行淀粉交联方式相结合，既减少了化学反应试剂用量，又缩短了反应所需时间，获得可促进药片制剂快速崩解的变性淀粉。

微波是频率在300兆赫到300千兆赫的电磁波(波长1米-1毫米)。物料介质由极性分子和非极性分子组成，在电磁场作用下，这些极性分子从随机分布状态转为依电场方向进行取向排列。而在微波电磁场作用下，这些取向运动以每秒数十亿次的频率不断变化，造成分子的剧烈运动与碰撞摩擦，从而产生热量，达到电能直接转化为介质内的热能。因此，微波加热是介质材料自身损耗电场能量而发热。微波应用于变性淀粉加工具有如下优点：微波加热是通过微波能与淀粉直接相互作用进行表面与内部一致的整体加热，加热速度快、时间短、产品质量高、加热均匀。且加热过程具有自动热平衡性能，反应灵敏易于控制，热效率高，设备占地面积少等。

本发明快速崩解剂羧甲基-交联淀粉钠的制备方法，通过下列工艺步骤实现：

(1)将玉米淀粉质量10％～25％的氢氧化钠溶解于体积比浓度为70％～85％的乙醇溶液中，乙醇溶液的用量为其与淀粉体积质量比为1:1～1.5:1，然后加入淀粉质量20％～40％的氯乙酸，搅拌混匀得氯乙酸钠乙醇溶液；

(2)将玉米淀粉均匀分散于体积比浓度为70％～85％的乙醇溶液中，淀粉与乙醇溶液的质量体积比为1:1.5～2.5，在25℃～35℃下加入淀粉质量5％～15％的氢氧化钠，反应20～40min，然后加入淀粉质量30％～50％的上述氯乙酸钠乙醇溶液，保持温度40℃～55℃反应2.5～5h，反应完毕后用冰醋酸溶液中和pH值至9～11后，真空过滤并在35℃～45℃温度下鼓风干燥，干饼粉碎后得白色粉末即为CMS-Na；

(3)上述反应制得的CMS-Na，以喷雾方式加入交联剂环氧氯丙烷，环氧氯丙烷的用量为淀粉质量的0.3％～0.8％，喷雾前环氧氯丙烷溶于少量体积比浓度为70％～85％的乙醇溶液中，喷雾后的CMS-Na经充分碾细搅拌，混合均匀，在微波带式反应器中于50℃～80℃加热交联反应5～25min后即得CCMS-Na粗品，反应完毕后用冰醋酸溶液中和pH值至6～7，并趁热过滤，所得滤饼用体积比浓度为70％～85％的乙醇洗涤3～4次，经硝酸银溶液检验无白色沉淀即可；得到的反应产物在35℃～45℃下鼓风干燥，干燥后的淀粉经粉碎过120目标准筛后得白色粉末即为羧甲基-交联淀粉钠成品。

经本发明方法制得的崩解剂，其质量指标与中国药典(2005版)标准对照，符合质量要求，如下表1所示。

表1 CCMS质量检测结果与CMS中国药典(2005版)标准对照

注^*：----表示没有具体要求

将本发明产品以外加法加入颗粒中压片制成药用片剂，以平行操作法进行试验，观察样品的促崩解效果差异。参试产品为西咪替丁片和别嘌醇片，并与以马铃薯淀粉为原料生产的崩解剂为对照，结果见表2

表2  崩解实验结果

本发明具有以下优点：

1、将溶剂法与微波加热技术结合应用于羧甲基-交联变性淀粉的生产，实现了省时、节能。

2、通过溶剂法与微波加热技术的结合，克服了快速崩解剂对原料(马铃薯淀粉，价格4000-4200元/吨)要求高的缺点，可以使用价廉的玉米淀粉(2000-2100元/吨)生产质量稳定的药用快速崩解剂，对原料选择的范围更宽。

3、与传统方法相比，生产时间可以节约100-120min，没有废水的处理与排放，用于交联反应的化辅料可以减少10％～25％的用量。

具体实施方式：

实施例1：

将50kg氢氧化钠溶解于500L体积比浓度为70％～85％的乙醇溶液中，然后加入100kg氯乙酸，搅拌混匀得氯乙酸钠乙醇溶液；将500kg玉米淀粉均匀分散于750L的浓度为85％(v/v，体积分数)的乙醇中，在35℃下加入25kg的氢氧化钠，反应40min，然后加入氯乙酸钠乙醇溶液150kg，保持温度40℃反应5h，反应完毕后用冰醋酸溶液中和pH值至11后真空过滤，并在45℃温度下鼓风干燥，干饼粉碎后得白色粉末即为CMS-Na；

将上述反应制得的CMS-Na，以喷雾方式加入交联剂环氧氯丙烷4kg，环氧氯丙烷喷雾前溶于少量体积比浓度为70％～85％的乙醇溶液中，喷雾后的CMS-Na经充分碾细搅拌，混合均匀，在微波带式反应器中于80℃加热交联反应25min后即得到CCMS粗品，反应完毕后用冰醋酸溶液中和pH值至7，将此溶液趁热进行过滤，所得滤饼用85％(v/v)的乙醇洗涤3次，经硝酸银溶液检验无白色沉淀即可，最后在45℃下鼓风干燥，干饼粉碎过120目标准筛后得白色粉末即为羧甲基-交联淀粉，装袋密封即为成品。

实施例2：

将75kg氢氧化钠溶解于600L体积比浓度为70％～85％的乙醇溶液中，然后加入150kg氯乙酸，搅拌混匀得氯乙酸钠乙醇溶液；将500kg的玉米淀粉均匀分散于1250L 70％(v/v，体积分数)的乙醇中，在25℃下加入75kg的氢氧化钠，反应20min，然后加入氯乙酸钠乙醇溶液250kg，保持温度55℃反应2.5h，反应完毕后用冰醋酸溶液中和pH值至9后真空过滤并在35℃温度下鼓风干燥，干饼粉碎后得白色粉末即为CMS-Na；

将上述反应制得的CMS-Na，以喷雾方式加入交联剂环氧氯丙烷1.5kg，环氧氯丙烷喷雾前溶于少量体积比浓度为70％～85％的乙醇溶液中，喷雾后的CMS-Na经充分碾细搅拌，混合均匀，在微波带式反应器中于50℃加热交联反应5min后即得到CCMS粗品，反应完毕后用冰醋酸溶液中和pH值至6，将此溶液趁热进行过滤，所得滤饼用70％(v/v)的乙醇洗涤4次，经硝酸银溶液检验无白色沉淀即可，最后在35℃ ℃下鼓风干燥，干饼粉碎过120目标准筛后得白色粉末即为羧甲基-交联淀粉，装袋密封即为成品。

实施例3：

将125kg氢氧化钠溶解于750L体积比浓度为70％～85％的乙醇溶液中，然后加入200kg氯乙酸，搅拌混匀得氯乙酸钠乙醇溶液；将500kg的玉米淀粉均匀分散于1000L的浓度为80％(v/v，体积分数)的乙醇中，在30℃下加入50kg的氢氧化钠，反应30min，然后加入氯乙酸钠乙醇溶液225kg，保持温度50℃反应4h，反应完毕后用冰醋酸溶液中和pH值至10后真空过滤并在40℃温度下鼓风干燥，干饼粉碎后得白色粉末即为CMS-Na；

将上述反应制得的CMS-Na，以喷雾方式加入交联剂环氧氯丙烷2.5kg，环氧氯丙烷喷雾前溶于少量体积比浓度为70％～85％的乙醇溶液中，喷雾后的CMS-Na经充分碾细搅拌，混合均匀，在微波带式反应器中于70℃加热交联反应15min后即得到CCMS粗品，反应完毕后用冰醋酸溶液中和pH值至6.5，将此溶液趁热进行过滤，所得滤饼用80％(v/v)的乙醇洗涤3次，经硝酸银溶液检验无白色沉淀即可，最后在40℃下鼓风干燥，干饼粉碎过120目标准筛后得白色粉末即为羧甲基-交联淀粉，装袋密封即为成品。

Claims (1)

1、快速崩解剂羧甲基-交联淀粉钠的制备方法，其特征在于通过下列工艺步骤实现：

(1)将玉米淀粉质量10％～25％的氢氧化钠溶解于体积比浓度为70％～85％的乙醇溶液中，乙醇溶液的用量为其与淀粉体积质量比为1：1～1.5：1，然后加入淀粉质量20％～40％的氯乙酸，搅拌混匀得氯乙酸钠乙醇溶液；

(2)将玉米淀粉均匀分散于体积比浓度为70％～85％的乙醇溶液中，淀粉与乙醇溶液的质量体积比为1：1.5～2.5，在25℃～35℃下加入淀粉质量5％～15％的氢氧化钠，反应20～40min，然后加入淀粉质量30％～50％的上述氯乙酸钠乙醇溶液，保持温度40℃～55℃反应2.5～5h，反应完毕后用冰醋酸溶液中和pH值至9～11后，真空过滤并在35℃～45℃温度下鼓风干燥，干饼粉碎后得白色粉末即为CMS-Na；

(3)上述反应制得的CMS-Na，以喷雾方式加入交联剂环氧氯丙烷，环氧氯丙烷的用量为淀粉质量的0.3％～0.8％，喷雾前环氧氯丙烷溶于少量体积比浓度为70％～85％的乙醇溶液中，喷雾后的CMS-Na经充分碾细搅拌，混合均匀，在微波带式反应器中于50℃～80℃加热交联反应5～25min后即得CCMS-Na粗品，反应完毕后用冰醋酸溶液中和pH值至6～7，并趁热过滤，所得滤饼用体积比浓度为70％～85％的乙醇洗涤3～4次，经硝酸银溶液检验无白色沉淀即可；得到的反应产物在35℃～45℃下鼓风干燥，干燥后的淀粉经粉碎过120目标准筛后得白色粉末即为羧甲基-交联淀粉钠成品。