CN101454273A - 取代的羟甲基苯酚的新合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及2－(3－二异丙基氨基－1－苯基丙基)－4－(羟甲基)苯酚或其酚单酯或其盐的制备方法，该方法的特征在于以下步骤：a)使式(II)化合物与格氏引发剂和Mg的混合物在溶剂中反应；b)任选将格氏试剂的温度降至低于步骤a)中的温度，和使得到的格氏试剂在溶剂中与过量碳酸酯反应，得到其中A为C1－C6烷基的式(III)化合物，和按已知方法使式(III)化合物进一步反应，得到需要的终产物。
Description
领域
本发明中所述是由通过格利雅反应的缩短的合成路线制备已知为托特罗定的活性代谢物(下文中称为“活性代谢物”)的2-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-(羟甲基)苯酚及其酚单酯的方法。目标化合物具有下式(I)：
其中R为氢、直链或支链C1-C6烷基羰基或苯基羰基。如果式(I)中的R为氢，则该式代表活性代谢物。
尤其优选的式(I)酚单酯的实例是弗斯特罗定(Fesoterodine)，可将其化学定义为R-(+)-异丁酸2-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-(羟甲基)苯酚酯。弗斯特罗定由下示式(Ia)代表。
包括式(I)的活性代谢物及其酚单酯在内的式(I)化合物在WO99/058478中已知。
在本文中也描述了式(I)化合物的盐的制备，尤其包括弗斯特罗定的盐的制备，更尤其是弗斯特罗定的富马酸氢盐的制备方法。
还公开了含式(I)化合物例如弗斯特罗定的药物制剂的制备方法，和含任何式(I)化合物的药学上可接受的盐的药物制剂的制备方法，所述盐包括例如弗斯特罗定的富马酸氢盐或盐酸盐水合物。
背景
在人体中，正常膀胱收缩部分通过胆碱能毒蕈碱受体刺激调节。毒蕈碱受体不仅部分调节正常膀胱收缩，而且也可调节过度活跃膀胱收缩的主要部分，过度活跃膀胱引起症状例如尿频、尿急和急迫性尿失禁。
给予哺乳动物例如人弗斯特罗定和式(I)的其它酚单酯后，这些化合物在体内被酯酶解离，形成活性代谢物。已知活性代谢物是强竞争性毒蕈碱受体拮抗剂(WO 94/11337)。因此弗斯特罗定和式(I)的其它酚酯代表活性代谢物的潜在前药。尤其是，已证实弗斯特罗定是治疗具有急迫性尿失禁、尿急和尿频症状的过度活跃膀胱和逼肌功能亢进的有效药物(按US 6,713,464和EP-B-1,077,912中所述)。
制备活性代谢物和活性代谢物的酚羟基的单酯例如弗斯特罗定的合成方法已在US 6,713,464中描述如下：
第一步，由R-(-)-[3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙基]-二异丙基胺、溴乙烷和镁制备醚溶液；将该溶液用无水THF稀释，冷却至-60℃。
第二步，少量多次加入固体二氧化碳粉末，将反应混合物升温至室温。
第三步，将反应用氯化铵水溶液淬灭。
第四步，将淬灭的反应混合物的水相调至pH0.95。
第五步，将调pH的相过滤，可从固体回收R-(-)-4-苄氧基-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-苯甲酸盐酸盐。
第六步，将得到的纯化的苯甲酸酯化为其相应的甲酯。归纳该多步合成的示意图如下所示。
US 6,713,464还论述了将甲酯转化为活性代谢物，然后将活性代谢物酯化为酚单酯例如弗斯特罗定的方法。
WO 94/11337也论述了合成活性代谢物前体的多步方法。
制备活性代谢物的这些前述方法需要许多步骤，这些步骤导致复杂的纯化方法、费时和增加人为错误的可能性，因此妨碍实现最佳效率和成本效益。并且，由于需要在极低温度下操作和分次加入碎干冰和难以控制反应的极易放热性质，故难以大规模处理在现有技术中使用的固体二氧化碳。
本发明的目的是克服这些问题和缺点。发现，在格利雅反应中使用碳酸二(C1-C6烷基)酯，优选碳酸二甲酯或使用碳酸C1-C6亚环烷基酯可得到高纯产物，同时避免了苯甲酸的产生及其纯化。
本文中公开的方法无法预测且出乎意料之外，因为现行和熟知的教材教授将格氏试剂加入碳酸酯和其它酯得到主要产物为叔醇的方法。例如在F.A.Carey，R.J.Sundberg，＂Advanced Organic Chemistry＂，Springer Media，2001中，将授了通常使用将格氏试剂加入酯(包括碳酸酯)得到叔醇的方法(第447-448页)。同样，熟知的概论＂March′sAdvanced Organic Chemistry＂，Wilex-Interscience Publication，JohnWiley & Sons，Inc.，第5版，2001，第1214页教授了在格利雅反应中＂碳酸酯产生其中所有3个R基团均相同的叔醇＂(第1214页)。
但意外的是，在本发明所述方法中，使碳酸酯与将镁和格氏引发剂加入式(II)化合物后形成的格氏试剂反应，得到式(III)烷基酯，为主要产物，同时仅形成叔醇副产物。通常，本发明所述格利雅反应中约60％-约70％直接反应产物为式(III)化合物。
还意外的发现，在使式(III)酯在异丙醇中结晶期间，可将在操作本发明所述方法期间形成的叔醇和其它杂质容易和极有效地除去。该结果不可能通过现有技术预测到。
因此，通过避免苯甲酸中间体产生及其纯化，在格利雅反应中使用碳酸酯例如碳酸二甲酯或其高级同系物可允许使式(I)化合物的合成过程缩短和成本-效益更佳的方法。另外，本发明方法比本领域中已知的需要固体二氧化碳的反应更适合大规模制备。
另外还意外的发现，用甲基氯化镁作格氏引发剂尤其有利。当用甲基氯化镁起动格利雅反应时，异丙醇结晶后的式(III)的纯度通常为约96.1-97.4％，而用作为格氏引发剂的异丙基溴化镁制备的3批式(III)化合物的纯度均未超过约94％。
本文中所述是缩短的制备式(I)化合物的方法：
其中R为氢、直链或支链C1-C6烷基羰基或苯基羰基，所述化合物包括活性代谢物及其酚单酯，例如弗斯特罗定及其盐，更尤其是弗斯特罗定的富马酸氢盐。
缩短的式(I)化合物的合成方法的特征可在于以下步骤：
a)优选在溶剂中，使式(II)化合物
与Mg和格氏引发剂的混合物反应，形成格氏试剂，
b)任选，将格氏试剂的温度降至低于步骤a)的温度，和
c)使格氏试剂与碳酸酯例如碳酸二(C1-C6烷基)酯或碳酸C1-C6亚环烷基酯，优选与碳酸二甲酯反应，得到式(III)化合物：
其中A为C1-C6烷基，优选甲基。
在以上公开的方法中，优选用MeMgCl作格氏引发剂。
在本申请中使用的术语“碳酸酯”包括碳酸二(C1-C6烷基)酯例如碳酸二甲酯和碳酸二乙酯，和碳酸C1-C6亚环烷基酯例如碳酸乙二醇酯或碳酸1，3-丙二醇酯。
在本申请中使用的术语“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的任何饱和直链、支链或环烃链。
在本申请中使用的术语“格氏引发剂”是指通式R1MgX化合物，其中R1代表C1-C12烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的或未取代的苯基或苯基(C1-C6)烷基，其中所述苯基可被例如(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或CF3取代，和其中X选自溴离子、氯离子和碘离子。R1优选选自C1-C6烷基、乙烯基、烯丙基、丙烯基、乙炔基、苯基或苄基，更优选C1-C4烷基。格氏引发剂的具体实例是异丙基溴化镁、叔丁基氯化镁，或尤其优选甲基氯化镁。
本文中还描述了缩短的制备式(I)化合物的方法：
其中R为氢、直链或支链C1-C6烷基羰基或苯基羰基，所述化合物包括活性代谢物及其酚单酯，例如弗斯特罗定及其盐，更尤其是弗斯特罗定的富马酸氢盐和盐酸盐水合物，其中所述缩短的制备式(I)化合物的方法的特征可在于以下步骤：
a)使式(II)化合物
与Mg和格氏引发剂，优选Mg和MeMgCl在溶剂中的混合物混合，形成反应混合物，
b)任选，将步骤(a)中反应混合物的温度降至低于步骤(a)的温度，和
c)使步骤(a)的反应混合物与碳酸酯，优选碳酸二(C1-C6烷基)酯或碳酸C1-C6亚环烷基酯，甚至更优选与碳酸二甲酯混合，以得到式(III)化合物：
其中A为C1-C6烷基，优选甲基。
制备后，然后可将式(III)化合物纯化，优选在合适的溶剂，优选在异丙醇中通过结晶纯化。
优选得到的式(III)化合物的纯度至少约93％。例如，如果用异丙基溴化镁作格氏引发剂，结晶后，式(III)化合物的典型纯度为约93％-约96％。
更优选，结晶后的式(III)化合物的纯度为约96％-约99.5％，例如约96.1-约97.4％。尤其优选的用于导致这种优选的纯度的格利雅反应的格氏引发剂是甲基氯化镁。
结晶后，可按已知方法使式(III)化合物进一步反应，得到式(I)化合物或其盐。如果存在，可在通过现有技术后处理(例如按照US6,858,650)期间，将本文中所述格利雅反应产生的大部分残余杂质进一步除去，得到纯度超过99％的活性代谢物。
本文中还描述了通过本文中公开的任何方法制备的式(I)或式(III)化合物。本文中甚至还描述了药用组合物，所述组合物含通过本文中公开的任何方法制备的式(I)或式(III)化合物。
本文中还描述了制备式(III)化合物的方法，所述化合物的纯度至少为约93％，更优选纯度为至少约96％-约99.5％，更尤其是纯度为至少约96.1％-约97.4％，所述方法包括使式(II)化合物：
与Mg和格氏引发剂，优选Mg和MeMgCl在溶剂中的混合物混合，然后优选使得到的化合物与以上进一步定义的碳酸酯反应。
详述
现参考优选的实施方案，更详细地阐述通过用格氏引发剂(优选MeMgCl)、Mg和碳酸酯，优选碳酸二甲酯进行格氏反应的缩短的合成方法，该方法可用于制备由式(I)公开的一类化合物的活性代谢物及其酚单酯例如弗斯特罗定，更尤其是弗斯特罗定富马酸氢盐。
在本发明方法的步骤a)中，使式(II)化合物
与Mg和格氏引发剂在溶剂中的混合物反应，形成格氏试剂。
格氏引发剂(例如MeMgCl)与Mg的摩尔比例优选为约1:2-约2:1，最优选约1:1，格氏引发剂和Mg各自与式(II)化合物的摩尔比优选为约1:1-约2:1，最优选约1:1-约1.5:1。
在具体的实施方案中，例如可通过使氯化镁与萘基碱金属(alkalimetal naphthalide)，优选萘基锂(lithium naphthalide)反应，新鲜制备所有或部分的Mg(所谓的Rieke-Mg)。
优选，可通过以下步骤进行步骤a)：
a1)将式(II)化合物溶于合适的溶剂中，形成溶液，和
a2)将所述溶液加入MeMgCl和Mg在合适的溶剂中的混合物，形成格氏试剂。
尽管在反应步骤a1)中，可使用其它合适的溶剂，但优选的溶解化合物(II)的溶剂为甲苯。优选含化合物(II)的溶液中水分含量不大于约0.05％。
在反应步骤a2)中，优选的溶解格氏引发剂，优选MeMgCl的溶剂优选为THF，但是，可使用本领域技术人员已知的包括乙醚和叔丁基甲基醚在内的其它合适的醚。
优选在约40-55℃温度范围，最优选在约40-约50℃温度范围内形成步骤a)中所述格氏试剂。反应可在搅拌下(例如搅拌)进行直至完成。
在优选的实施方案中，然后为进行本发明方法的下一步骤，优选搅拌下，可将格氏试剂冷却至环境温度，例如至约20-25℃并保持在该温度范围内。
在步骤c)中，使得到的格氏试剂与合适的碳酸酯例如碳酸二(C1-C6烷基)酯，优选碳酸二甲酯反应，得到下示式(III)化合物，其中A为C1-C6烷基，优选甲基。相对于式(II)化合物，优选过量碳酸酯，优选碳酸二甲酯，更优选约1.1倍-约50倍过量的碳酸酯，尤其优选过量约5倍-约50倍。
碳酸二甲酯是最优选的碳酸酯。
其它合适的碳酸酯包括碳酸二(C1-C6烷基)酯例如碳酸二乙酯，和碳酸C1-C6亚环烷基酯例如碳酸乙二醇酯或碳酸1，3-丙二醇酯。
在步骤c)中，可将碳酸酯溶于溶剂中。优选的用于溶解碳酸酯的溶剂为己烷，但是，可使用任何沸点低于所用碳酸酯例如优选的碳酸二甲酯的沸点的惰性溶剂，和包括庚烷、己烷异构体及其合适的混合物在内的能与水形成恒沸物的溶剂。
可通过蒸馏例如共沸蒸馏，将用于溶解碳酸酯，优选碳酸二甲酯的己烷部分除去，然后加入格氏试剂。该蒸馏可除去高达约90-约95％己烷。该溶剂蒸馏也除去碳酸酯溶剂混合物中的水，当与格氏试剂混合时，这可使形成的脱溴胺杂质减至最少。优选，所蒸馏的碳酸酯溶剂混合物中水分含量应不大于约0.1％(重量)，更优选不大于约0.05％(重量)，甚至更优选不大于约0.01％(重量)。
在最优选的本发明实施方案中，在低于约10℃温度下，在搅拌条件下，使格氏试剂与碳酸酯，优选与碳酸二甲酯反应。
一个优选的选择是在搅拌下将格氏试剂(例如MeMgCl)缓慢加入碳酸酯溶剂混合物，使形成的式(III)酯在反应溶液中快速和均匀稀释。在加入和随后格氏试剂与碳酸酯反应期间，优选搅拌速度尽可能高，例如至少约75rpm，优选至少约90rpm。
另一个选择是优选在搅拌下将碳酸酯溶剂混合物加入格氏试剂。优选的搅拌时间为约2-3小时。
通过用合适的试剂将反应混合物淬灭，完成步骤c)。优选的淬灭剂是氯化铵水溶液，尽管可使用本领域技术人员已知的其它淬灭剂，包括含水乙酸乙酯、氯化钠水溶液或盐酸水溶液。
然后将溶剂由格氏溶剂(例如甲苯和/或THF)改为适合进行结晶的溶剂(例如异丙醇)。
发现异丙醇是极有效的纯化R-(-)-4-苄氧基-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-苯甲酸甲酯的溶剂。
因此，本发明的一个优选的实施方案是使式(III)化合物，优选R-(-)-4-苄氧基-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-苯甲酸甲酯在异丙醇中结晶。
另一个优选的实施方案是制备以上进一步描述的式(I)化合物或其盐的方法，其特征在于所述方法包括使式(III)化合物，优选R-(-)-4-苄氧基-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-苯甲酸甲酯在异丙醇中结晶的步骤。
加入淬灭剂后，合适的后处理步骤是例如
-用水洗涤；
-例如通过共沸干燥将有机相中的水除去；
-通过蒸馏将有机相除去；
-在异丙醇中结晶；和
-任选用合适的溶剂例如异丙醇洗涤，干燥。
然后可将式(III)化合物分离，纯度(通常为约96％-约99.5％)和收率良好。
上述方法在本申请实验部分的实施例1中更详细地公开。
另一个优选的本发明实施方案是式(I)化合物或其盐或式(I)化合物的前体的制备方法
其中R为氢、直链或支链C1-C6烷基羰基或苯基羰基，该方法包括使以上进一步定义的式(III)化合物，优选R-(-)-4-苄氧基-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-苯甲酸甲酯在异丙醇中结晶的步骤。
然后可使式(III)化合物进一步反应，得到式(I)化合物。
尤其优选的本发明实施方案是制备活性代谢物和如果需要其酚单酯的方法，这些代谢物尤其包括弗斯特罗定或其盐，优选弗斯特罗定的药学上可接受的盐，最优选弗斯特罗定的富马酸氢盐，该方法包括以下步骤：
a1)将式(II)化合物溶于溶剂例如甲苯，形成反应混合物，
a2)将所述反应混合物加入格氏引发剂优选MeMgCl、Mg和THF的混合物中，形成格氏试剂，其中反应可在约40℃-约50℃反应温度下进行，
b)任选将格氏试剂的温度降至低于步骤a2)的温度，更优选约20-约25℃并将格氏试剂维持在较低温度下，任选在搅拌下，和
c)在低于约10℃反应温度下，在至少约90rpm搅拌速度下，在己烷中，使得到的格氏试剂与过量碳酸酯，优选碳酸二甲酯反应，然后用氯化铵水溶液淬灭由此得到的混合物，得到式(III)化合物。然后按上述将该化合物分离和纯化。
式(III)化合物形成后，一个选择是使式(III)化合物进一步反应，得到式(I)化合物。可通过例如如下步骤完成该选择：
d)将该甲酯还原为相应的甲醇，和
e)使保护的醇脱苄基，形成上述活性代谢物。
另一个选择是通过以下步骤将所述活性代谢物转化为其酯，例如弗斯特罗定或弗斯特罗定的盐，优选弗斯特罗定的富马酸氢盐：
f)将酚单酰化，和
g)形成盐
US 6,858,650公开了步骤d)-g)的实例，其通过引用结合到本文中。
在以上流程的步骤f)中，可通过使用其它有机酰卤形成所述活性代谢物的其它酚单酯。
然后可按已知方法配制(I)或(Ia)终化合物(包括弗斯特罗定或其药学上可接受的盐在内的活性代谢物的酚单酯)，得到口服、肠胃外或透皮药物。
本发明的另一个方面是制备包括活性代谢物或弗斯特罗定在内的式(I)化合物的前体的方法，该方法包括使碳酸酯例如碳酸二甲酯与格氏试剂反应，得到式(III)化合物的步骤
其中A为C1-C6烷基，和
其中通过使式(II)化合物
与格氏引发剂，优选MeMgCl和Mg在溶剂中的混合物反应，形成格氏试剂。在该方法中，可按以上进一步所述，通过在异丙醇中结晶，对式(III)化合物进行适当后处理。
可通过以下非穷尽性实施例进一步举例说明本发明。这些实施例无意限制权利要求定义的本发明范围。可按已知方法例如US6,713,464的实验部分中所述制备式(II)原料化合物。
进一步优选的本发明实施方案是：
A)式(I)化合物或其盐的制备方法
其中R为氢、直链或支链C1-C6烷基羰基或苯基羰基，该方法的特征在于以下步骤
a)使式(II)化合物
与MeMgCl和Mg在溶剂的混合物反应，形成格氏试剂，
b)任选将格氏试剂的温度降至低于步骤a)的温度，和
c)使格氏试剂与过量碳酸二甲酯反应，得到式(III)化合物
其中A为甲基，然后按已知方法使式(III)化合物进一步反应，得到式(I)化合物，任选形成盐。
B)实施方案A)的方法，其中使式(III)化合物结晶，然后使其反应得到式(I)。
C)实施方案B)的方法，其中在异丙醇中进行式(III)化合物结晶。
D)A)-C)中任一实施方案的方法，其中式(I)化合物是具有式(Ia)的弗斯特罗定或其盐
E)实施方案D)的方法，其中弗斯特罗定的盐是富马酸氢盐；
F)A)-E)中任一实施方案的方法，其特征在于在步骤c)中，按过量约5倍-50倍使用碳酸二甲酯。
G)A)-F)中任一实施方案的方法，其特征在于在步骤c)中，使用溶剂，优选己烷。
H)实施方案G)的方法，其特征在于在步骤c)中，将碳酸二甲酯溶于己烷，然后蒸馏，将水分含量减至0.01％或以下，然后加入格氏试剂。
I)A)-H)中任一实施方案的方法，其中反应步骤c)之后，用合适的试剂淬灭混合物。
J)实施方案I)的方法，其中所述试剂为NH4Cl水溶液。
K)A)-J)中任一实施方案的方法，其中MeMgCl与Mg的摩尔比例为1:2-2:1，和MeMgCl与式(II)化合物的摩尔比例为约1:1-2:1。
L)A)-K)中任一实施方案的方法，其特征在于通过以下步骤进行步骤a)
a1)将式(II)化合物溶于合适的溶剂，形成溶液，和
a2)将所述溶液加入到MeMgCl和Mg在合适溶剂的混合物中。
M)实施方案L)的方法，其中在步骤a1)中使用的溶解式(II)化合物的溶剂是甲苯。
N)L)或M)中任一实施方案的方法，其特征在于在步骤a2)中使用的溶剂是THF。
O)L)-N)中任一实施方案的方法，其中
-在步骤a1)中，将式(II)化合物溶于甲苯，
-在步骤a2)中，将所述溶液加入MeMgCl和Mg在THF中的混合物，搅拌至反应完成。
-在步骤b)中，将在步骤a2)中得到的混合物保持在搅拌下，
-在步骤c)中，将混合物加入到过量碳酸二甲酯的己烷溶液中，然后用NH4Cl水溶液淬灭。
P)A)-O)中任一实施方案的方法，其特征在于步骤a)的反应温度为40-50℃。
Q)A)-P)中任一实施方案的方法，其特征在于步骤b)的反应温度为20-25℃。
R)A)-Q)中任一实施方案的方法，其特征在于步骤c)的反应温度低于10℃。
S)A)-R)中任一实施方案的方法，其特征在于在步骤c)中，在≥90rpm搅拌速度下搅拌反应混合物。
T)制备含弗斯特罗定富马酸氢盐的药用组合物的方法，该方法包括以下步骤
(i)通过任一前述实施方案的方法制备弗斯特罗定富马酸氢盐，和
(ii)按已知方法配制由此得到的弗斯特罗定富马酸氢盐，得到药用组合物。
U)活性代谢物的前体或用于制备活性代谢物的中间体或弗斯特罗定的前体的制备方法，该方法包括使碳酸二甲酯与格氏试剂反应，得到式(III)化合物的步骤
其中A为甲基，和
其中通过使式(II)化合物
与MeMgCl和Mg在溶剂中的混合物反应，形成格氏试剂。
V)实施方案U)的方法，该方法包括使式(III)化合物在异丙醇中结晶。
实施例1
式(III)R-(-)-4-苄氧基-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-苯甲酸甲酯的制备
(a)化学计量MeMgCl:Mg:R-(-)-[3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙基]-二异丙基胺＝1.5:1.5:1.0
将镁(18kg，741mol)和THF(1066kg)的混合物加入合适的容器中，然后加入甲基氯化镁(3M的THF溶液，246kg，743mol)。然后加入R-(-)-[3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙基]-二异丙基胺(式(II))的溶液，按US-B-6,713,464中所述方法，由486mol R-(-)-3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙酸制备)，同时保持反应温度在约40℃-约50℃。反应完成后，将R-(-)-[3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙基]-二异丙基胺(式(II))的格氏试剂保持在约20℃-约25℃。在玻璃衬里容器中，将过量碳酸二甲酯(1312kg，14kmol)的己烷(1846kg)溶液在常压下蒸馏至设定体积为1200-1260L，分析水分含量直至水分含量达到等于或小于0.01％(重量)。然后将格氏试剂通过过滤器加入碳酸二甲酯溶液中，以除去任何镁残渣，同时使温度保持在10℃以下。在该加入和随后反应期间，搅拌速度≥90rpm。
将格氏试剂和碳酸酯-溶剂的混合物在不锈钢容器中用氯化铵水溶液(660kg)淬灭。搅拌后，让两相混合物静置并分层。任选，在相分离前可加入过量水，将Mg盐溶解，该盐在氯化铵水溶液(ammoniumhydrogen chloride)淬灭期间可形成沉淀。再加入水后，可将各液层分离，将水层用甲苯萃取，将有机相合并。将有机层用水(2×600kg)洗涤两次。
将有机相在不锈钢容器中蒸馏至约1400-1750L体积，然后转移至玻璃衬里容器中，然后通过加入异丙醇进行溶剂交换，再蒸馏。如果需要，可再次进行异丙醇溶剂交换。将过量碳酸二甲酯和甲苯除去后，有机溶液减至400-800L体积。
然后在约20℃-约25℃下，使混合物陈化直至沉淀出现，然后冷却，在约0℃-约5℃下再陈化最少约2小时。然后将混合物离心，将沉淀分离，然后将沉淀用冷异丙醇(63kg)洗涤。将得到的R-(-)-4-苄氧基-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-苯甲酸甲酯(式(III))在约40℃-约50℃下干燥，得到结晶型。
制备的6批具有以下代表性纯度的R-(-)-4-苄氧基-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-苯甲酸甲酯是：
第1批：96.5％
第2批：97.4％
第3批：96.9％
第4批：96.4％
第5批：96.4％
第5批：96.9％
第6批：96.1％
(b)化学计量MeMgCl:Mg:R-(-)-[3-(2-苄氧基-5-溴苯基)-3-苯基丙基]-二异丙基胺＝1:1:1
按(a)中所述进行格氏反应，唯一的区别是按以上所示改变化学计量。
结果，得到R-(-)-4-苄氧基-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-苯甲酸甲酯，纯度为99，4％。
实施例2
R-(+)-[4-苄氧基-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-苯基]-甲醇的制备(还原)
将R-(-)-4-苄氧基-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-苯甲酸甲酯溶液(28g)溶于无水乙醚(230mL)。在氮气氛下，在约20℃温度以下，将该溶液缓慢(约2h)滴加到氢化锂铝(1.8g)的乙醚(140mL)悬浮液中。搅拌约18小时后，通过加入水(4.7mL)将反应淬灭。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到R-(+)-[4-苄氧基-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-苯基]-甲醇(26g，98.9％收率)，为油状物，逐渐形成结晶。
实施例3
R-(+)-2-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羟甲基苯酚的制备(脱苄基化)
在环境条件下，使R-(+)-[4-苄氧基-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-苯基]-甲醇(9.1g)的甲醇(100mL)溶液经阮内镍(4.5g)氢化。通过薄层层析测定，氢解在约4-5小时完成，之后将催化剂滤出，将溶液蒸发至干，得到油状物(6.95g，96.5％收率)，然后将其溶于乙酸乙酯。然后将该溶液用碳酸氢钠水溶液(5％(重量))洗涤。将有机相分离，通过在乙酸乙酯中共沸蒸馏使其干燥。然后将该乙酸乙酯溶液再蒸馏至一定体积，其中将1份(重量)R-(+)-2-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羟甲基苯酚溶于1.5份(体积)乙酸乙酯。然后将该溶液冷却至约-10℃，搅拌约30-60min。然后可将R-(+)-2-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-羟甲基苯酚沉淀分离，并可用小体积的冷乙酸乙酯进一步洗涤。
Claims (29)
1.一种制备式(I)化合物或其盐的方法
其中R为氢、直链或支链C1-C6烷基羰基或苯基羰基，
所述方法的特征在于以下步骤
a)使式(II)化合物
与Mg和式R1MgX格氏引发剂的混合物反应，其中R1代表C1-C12烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的或未被取代的苯基或苯基(C1-C6)烷基，其中X选自溴离子、氯离子和碘离子，形成格氏试剂，
b)任选将格氏试剂的温度降至低于步骤a)的温度，和
c)使格氏试剂与过量碳酸酯反应，所述碳酸酯选自碳酸二(C1-C6烷基)酯和碳酸C1-C6亚环烷基酯，得到式(III)化合物
其中A为C1-C6烷基，然后按已知方法使式(III)化合物进一步反应，得到式(I)化合物和任选形成盐。
2.权利要求1的方法，其中所述格氏引发剂是甲基氯化镁(MeMgCl)。
3.权利要求1和2中任一项的方法，其中所述碳酸酯是碳酸二甲酯。
4.前述权利要求中任一项的方法，其中使式(III)化合物结晶，然后使其反应得到式(I)。
5.权利要求4的方法，其中所述式(III)化合物的结晶在异丙醇中进行。
6.前述权利要求中任一项的方法，其中式(I)化合物是具有式(Ia)的弗斯特罗定或其盐
7.权利要求6的方法，其中弗斯特罗定的盐是富马酸氢盐。
8.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于在步骤c)中，按过量约5倍-50倍使用所述碳酸酯。
9.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于在步骤c)中，使用溶剂，优选己烷。
10.权利要求9的方法，其特征在于在步骤c)中，将所述碳酸酯溶于己烷，然后蒸馏，将水分含量减至0.01％或以下，然后加入格氏试剂。
11.前述权利要求中任一项的方法，其中所述反应步骤c)之后，用合适的试剂将所述混合物淬灭。
12.权利要求11的方法，其中所述试剂是氯化铵水溶液。
13.前述权利要求中任一项的方法，其中所述格氏引发剂与Mg的摩尔比例为1:2-2:1，且所述格氏引发剂与式(II)化合物的摩尔比例为约1:1-2:1。
14.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于通过以下步骤进行步骤a)
a1)将式(II)化合物溶于合适的溶剂，形成溶液，和
a2)将所述溶液加入格氏引发剂和Mg在合适溶剂的混合物中。
15.权利要求14的方法，其中在步骤a1)中用于溶解式(II)化合物的溶剂是甲苯。
16.权利要求14或15中任一项的方法，其特征在于步骤a2)中的溶剂是THF。
17.权利要求14-16中任一项的方法，其中
-在步骤a1)中，将式(II)化合物溶于甲苯，
-在步骤a2)中，将所述溶液加入格氏引发剂和Mg在THF中的混合物，并搅拌至反应完成，
-在步骤b)中，将在步骤a2)中得到的混合物保持在搅拌下，
-在步骤c)中，将所述混合物加入过量碳酸酯的己烷溶液中，然后用NH4Cl水溶液淬灭。
18.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于步骤a)的反应温度为40-50℃。
19.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于步骤b)的反应温度为20-25℃。
20.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于步骤c)的反应温度在10℃以下。
21.前述权利要求中任一项的方法，其特征在于在步骤c)中，按≥90rpm的搅拌速度搅拌所述反应混合物。
22.一种含有弗斯特罗定富马酸氢盐的药用组合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(a)通过前述权利要求中任一项的方法制备弗斯特罗定富马酸氢盐，和
(b)按已知方法，配制由此得到的弗斯特罗定富马酸氢盐，得到药用组合物。
23.一种制备用于制备2-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-(羟甲基苯酚)或弗斯特罗定的中间体的方法，所述方法包括使选自碳酸二(C1-C6烷基)酯和碳酸C1-C6亚环烷基酯的碳酸酯与格氏试剂反应，得到式(III)化合物的步骤
其中A为C1-C6烷基，和
其中通过使式(II)化合物
与Mg和式R1MgX格氏引发剂的混合物在溶剂中反应，形成所述格氏试剂，其中R1代表C1-C12烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的或未被取代的苯基或苯基(C1-C6)烷基，和其中X选自溴离子、氯离子和碘离子。
24.权利要求23的方法，其中所述格氏引发剂是MeMgCl，且所述碳酸酯是碳酸二甲酯。
25.权利要求23和24中任一项的方法，所述方法包括使式(III)化合物在异丙醇中结晶。
26.一种制备式(I)化合物或其盐的方法，
其中R为氢、直链或支链C1-C6烷基羰基或苯基羰基，
其特征在于所述方法包括式(III)化合物在异丙醇中结晶的步骤。
27.权利要求26的方法，其中所述式(III)化合物是R-(-)-4-苄氧基-3-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-苯甲酸甲酯。
28.权利要求26和27中任一项的方法，其中所述式(I)化合物是弗斯特罗定或其盐。
29.权利要求26-28中任一项的方法，其中所述式(I)化合物是弗斯特罗定富马酸氢盐。
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