CN101454009A - (S)-roscovitine在预防和/或治疗神经疾病中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及6－(苄基－氨基)－2(S)－[[1－(羟甲基)丙基]氨基]－9－异丙基嘌呤)或者至少一种其药物学可接受的盐在生产用于预防和/或治疗神经疾病、具体是与神经损伤相关的神经疾病的药物中的应用。

Description

(S)-roscovitine在预防和/或治疗神经疾病中的应用
本发明涉及神经疾病具体是涉及与兴奋性中毒现象相关的神经损伤的神经疾病的治疗和预防领域。本发明更特别地涉及(S)-roscovitine的新的治疗应用，其化学名称是6(苄基氨基)2(S)[[羟甲基)丙基]氨基]-9-异丙基嘌呤)。
兴奋性中毒相应于兴奋性氨基酸的积聚，它们过度激活谷氨酸受体，导致神经元死亡(Olney JW and Ishimaru MJ，1999；Excitotoxic cell death.Celldeath and diseases of the nervous system，Humana Press Inc：197-219)。兴奋性氨基酸代表一组包含多个成员的谷氨酸盐结构类似物，包括天冬氨酸盐、红藻氨酸(kainite)及其一些衍生物，已知它们代表强神经元兴奋剂。谷氨酸盐毫无疑问地是最常见的兴奋性氨基酸。兴奋性氨基酸的作用是通过NMDA、AMPA和红藻氨酸型的促代谢型和离子型谷氨酸受体传递的。
因此兴奋性中毒在众多的神经疾病相关的神经损伤的发生中起主要作用，特别是在急性和慢性神经疾病中(Choi，1988，Trends Neurosci，vol11，pages 465-459；Coyle and Puttfarcken，1993，Science，vol.262，pages 689-695；Lipton and Rosenberg，1994，New Engl J Med，vol.330，pages 613-622)。
因此，鉴别和鉴定预防和/或治疗神经损伤具体是与兴奋性中毒现象相关的神经损伤的神经保护性化合物是有利的。
Roscovitine的R异构体和外消旋混合物在治疗神经元凋亡中的应用先前已经在欧洲专利EP 0 874 847中描述。这个专利揭示了roscovitine的抗有丝分裂性质，特别是其对于细胞分裂周期或凋亡中涉及的多种细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)蛋白的抑制作用。基于这个结果，并根据细胞分裂周期与凋亡之间的已知关系(Vermeulen et al，Cell Prolif.2003vol.36(3)，pages131-49)，该专利的发明人提示了roscovitine对于神经元凋亡的可能作用。
尽管一些化合物已经用于治疗神经损伤，但是它们可能具有副作用，例如一定的毒性或者效力不足。
因此，仍需要具有改良性质的治疗神经损伤的化合物。
令人惊奇地，本发明人发现roscovitine的S异构体可以完全或者部分解决上述缺陷，其与R异构体相比具有更好的神经保护效力。因此，本发明人鉴别和鉴定了一种特殊的化合物，(S)-roscovitine，用于有效预防和/或治疗与兴奋性中毒现象具体相关的神经损伤。
(S)-roscovitine的这种神经保护性作用是尤为意料之外的。特别地，(S)-roscovitine与(R)-roscovitine相比更弱地抑制细胞分裂周期或凋亡中涉及的多种细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)蛋白。特别是(S)-roscovitine对于cdk-5、cdk-1/细胞周期蛋白B和cdc2/细胞周期蛋白B激酶的抑制活性低于(R)-roscovitine的相应抑制活性(De Azevedo et al.，Eur.J.Biochem.243，518-526，1997；Bach et al，The Journal of Biochemical Chemistry，280，35，31208-31219)。附带地，已知这些激酶蛋白、特别是cdk-5和cdc2/细胞周期蛋白B在神经元死亡中的作用(Dhavan and Tsai，2001；Busser et al.1998)。
根据第一方面，本发明的目的是(S)-roscovitine或者6-(苄基-氨基)-2(S)-[[1-(羟甲基)丙基]氨基]-9-异丙基嘌呤)或者其至少一种药物学可接受的盐在生产用于预防和/或治疗神经疾病的药物中的应用。
“(S)-roscovitine”是指如下化学式所示的化合物：
Figure A200780018640D00051
6-(苄基-氨基)-2(S)-[[1-羟甲基)丙基]氨基]-9-异丙基嘌呤)，具体是对映异构体过量大于或等于90％，具体是对映异构体过量大于或等于95％、尤其是对映异构体过量大于或等于99％、或者对映异构体过量甚至大于或等于99.5％。
对映异构体过量可以通过下式描述：
((S)-roscovitine-(R)-roscovitine/(S)-roscovitine+(R)-roscovitine)×100
(S)-roscovitine可以根据本领域技术人员已知的方法获得，例如通过三个步骤从2，6-二氯嘌呤中合成，如Havlicek et al(J.Med.Chem，1997，40，408)和Wang et al(Tetrahefron：Asymmetry，2001，12，2891)所述。
(S)-roscovitine也可以得自Alexis Corporation，参考号ALX-350-293-M001。
“药物学可接受的盐”是指适于药物学应用的盐。药物学可接受的盐的例子包括苯磺酸盐、氢溴酸盐(bromhydrate)、盐酸盐(chlorhydrate)、柠檬酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、碘酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、亚甲基-双-b-氧萘甲酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、theophyllinacetate和对甲苯硫酸盐(p-toluenesulfate)。
(S)-roscovitine的药物学可接受的盐可以通过本领域技术人员熟知的方法获得。
通常，“神经疾病”是指特征在于“神经损伤”的疾病。“神经损伤”是指神经系统的形态学和生理学特征的结构改变。所述损伤可以是显微镜可见损伤或者肉眼可见损伤。所述损伤可以是外伤所致或者由于疾病所致，具体是由于急性或慢性神经疾病所致。这些神经损伤可以影响多种细胞类型、神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞、小神经胶质细胞和这些细胞的祖细胞。
在一些情况中，所述神经损伤与兴奋性中毒相关联。
特别地，神经损伤的预防和/或治疗与(S)-roscovitine的神经保护作用相关。
“神经保护作用”是指化合物防止健康和/或病变的神经细胞死亡的能力。神经细胞是指神经系统细胞，具体是脑细胞。这些神经细胞可特别选自神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。
神经保护作用在神经疾病、具体是急性或慢性神经疾病的情况中特别有益。特别地，这些疾病也许与神经细胞变性导致细胞死亡相关。由此可以使用预防和/或延缓健康和/或病变的神经细胞、或者至少一些这样的神经细胞死亡的化合物。
例如，在脑卒中之后，一些神经细胞立即死亡，或者几乎立即死亡，由此称作所谓的“坏死中心(necrotic core)”。然而，也存在与坏死中心并列的所谓“半暗带(penumbra)”，其中细胞在达到细胞死亡之前进行性受影响。
某些神经保护治疗剂的应用可防止至少一些这样的细胞朝向神经死亡的进程。
根据本发明的应用的特定实施方案，所述神经疾病是慢性神经疾病。
“慢性神经疾病”是指其症状也许初始时较轻微，但是逐渐(例如在几年内)加重和恶化的神经疾病。
慢性神经疾病可以是如下列举的疾病：
-神经变性疾病(Adams and Victor；第三版；McGraw-Hill bookcompany；1995)，包括：
-具有锥体外束综合征(extrapyramidal syndrome)的疾病，具体是帕金森氏病、进行性核上性麻痹(progressive supranuclear paralysis)(Steel-Richardson和Olzewski综合征)、多系统萎缩(multiple system atrophy)和纹状体黑质变性(striatonigral degeneration)；
-痴呆，具体是阿尔茨海默病、血管性痴呆、Lewy体病、额颞叶痴呆(frontotemporal dementias)、皮质基底节变性(cortico-basal degeneration)和亨廷顿舞蹈症，及
-其它神经变性疾病，具体是肌萎缩侧索硬化和Creutzfeld-Jakob病(Choi，1988；Coyle and Puttfarcken，1993；Lipton and Rosenberg，1994)；
-神经脱髓鞘病，具体是多发性硬化症、急性播散性变应性脑炎、Devic’s病(神经髓鞘病(neuromyelopathy))和髓磷脂损伤(affliction of themyelin)相关的遗传疾病，具体是Pelizaeus-Merzbacher病。
根据本发明另一个特定的实施方案，神经疾病是急性神经疾病，具体是缺血性卒中脑血管事件(ischemic cerebral vascular accident)。
“急性神经疾病”是指其症状和临床表现初始即非常明显，且可例如在几天后迅速稳定。
急性神经疾病包括：
-癫痫；
-癫痫持续状态；
-卒中，具体是缺血性卒中；
-脑出血；
-心脏骤停期间脑缺氧；
-颅脑外伤(cranial traumatism)，及
-引起局部和/或全脑缺氧的神经疾病，具体是在体外循环期间发生、特别是在心脏和/或血管介入和颈动脉手术期间发生的局部和/或全脑缺氧。
脑出血是指脑实质内出血和脑膜出血。在脑膜出血之后，可发生与血管痉挛相关的缺血。(S)-roscovitine可防止或降低脑膜出血之后发生的脑缺血。
特别地，某些脑出血与溶栓剂、具体是组织纤溶酶原激活物(t-PA)的应用相关。特别地，在缺血性卒中前几个小时内应用的溶栓剂可引起脑出血。这些脑出血是在缺血性卒中期间溶栓疗法的主要副作用。(S)-roscovitine通过保护血脑屏障而降低脑出血的发生危险因而有益于溶栓剂治疗方法。(S)-roscovitine在脑血管内皮细胞中可以作为抗细胞凋亡剂。脑血管内皮细胞是血脑屏障的一个主要成分。
本发明的药物可进一步包含至少一种抗神经变性剂，具体是用于抵抗和/或防止慢性和/或急性神经疾病、具体是缺血性卒中的药剂。
“抗神经变性剂”是指抵抗和/或预防神经系统变性的化合物。抗神经变性剂的例子包括乙酰胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐(donepazil)、司立吉林(selegiline)、卡巴拉汀(rivastigmine)和加兰他敏(galantamine)，及抗谷氨酸能药物(antiglutamatergics)如美金刚胺(Memantine)和利鲁唑(riluzole)。因此，(S)-roscovitine可以与抗乙酰胆碱酯酶药物(多奈哌齐(donepazil)、卡巴拉汀(rivastigmine)和加兰他敏(galantamine))或者抗谷氨酸能药物(美金刚胺)联合用于阿尔茨海默病或者其它痴呆，例如血管性痴呆、Lewy体病、额颞叶痴呆(frontotemporal dementias)、皮质基底节变性、亨廷顿舞蹈症或帕金森痴呆等。(S)-roscovitine可以与利鲁唑(riluzole)联合用于肌萎缩性侧索硬化症。
(S)-roscovitine与抗神经变性剂可以同时、单独或者间隔一段时间给予。
(S)-roscovitine与抗神经变性剂可以以摩尔比范围10/1至1/10存在于本发明的药物中。
本发明的药物可以进一步包含至少一种溶栓剂。
“溶栓剂”是指能溶解血凝块的物质，如组织纤溶酶原激活物(t-PA)、链激酶、尿激酶和去氨普酶(desmoteplase)。
(S)-roscovitine与溶栓剂可以同时、单独或间隔一段时间给予。
(S)-roscovitine与溶栓剂可以以摩尔比范围100/1至1/100存在于本发明的药物中。
溶栓剂也许具有副作用。它们可例如引起脑出血。(S)-roscovitine与至少一种溶栓剂、具体是与t-PA的组合应用可以降低一些这样的副作用，具体是降低脑出血的危险。
本发明的药物可进一步包含至少一种血小板聚集抑制剂。
“血小板聚集抑制剂”的例子包括乙酰水杨酸、盐酸噻氯匹定(ticlopidine hydrochlorate)、氯吡格雷(clopidogrel)、潘生丁(dipyridamole)、abciximab和氟比洛芬(flurbiprofen)。
(S)-roscovitine可以与血小板聚集抑制剂组合用于缺血性卒中。
(S)-roscovitine与血小板聚集抑制剂可以同时、单独或间隔一段时间给予。
(S)-roscovitine与所述血小板聚集抑制剂可以以摩尔比范围10/1至1/10存在于本发明的药物中。
本发明的药物可以通过不同途径给予。例如，可用于给予本发明的药物的方法包括口服、经直肠、皮肤、肺、鼻、舌下和肠道外给予，具体是经皮内、皮下、肌内、静脉内、动脉内、脊椎内、关节内、胸膜内和腹膜内给予。
特别地，当所述神经疾病是急性神经疾病时，本发明药物的优选给予途径是经静脉内、肌内、舌下和皮肤给予，优选静脉内和肌内给予，最优选静脉内给予。
特别地，当所述神经疾病是慢性神经疾病时，本发明药物的优选给予途径是口服给予。
本发明的药物可以一次或多次给予，或者持续给予，具体是以持续注入方式给予。
本发明的药物可以是不同形式，具体是选自如下的形式：片剂、胶囊、丸剂、糖浆、悬浮液、溶液、粉末、颗粒、乳状液、微球及可注射的溶液，优选片剂、可注射的溶液、舌下喷雾剂和皮肤贴剂。
这些不同的形式可以通过本领域技术人员熟知的方法获得。
适于肠道外给予的配方、适于这种给予途径的药物可接受的载体及相应的配制和给予技术可以根据本领域技术人员熟知的方法实现，特别是Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，20thedition，2000)中所述的那些方法。
根据另一特定的实施方案，本发明的药物中存在6-(苄基-氨基)-2(S)-[[1-(羟甲基)丙基]氨基]-9-异丙基嘌呤)或者至少一种其药物可接受的盐，其存在的数量范围是50mg-5g/单位剂量，具体是100mg-2g/单位剂量。
本发明的药物可以每日给予一剂或多剂，优选每日给予1-4剂。
有利地，(S)-roscovitine可以1-200mg/kg/天的数量范围给予。
有利地，本发明的药物包含50mg-5g的6-(苄基-氨基)-2(S)-[[1-(羟甲基)丙基]氨基]-9-异丙基嘌呤)或者至少一种其药物可接受的盐。
根据本发明应用的另一特定实施方案，本发明的药物进一步包含药物可接受的载体。
“药物可接受的载体”是指适用于药品中的任何材料。
例如，药物可接受的载体包括乳糖，淀粉，任选修饰的纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甘露醇，山梨糖醇，木糖醇，葡萄糖，硫酸钙，磷酸钙，乳酸钙，dextrate，肌醇，碳酸钙，甘氨酸，膨润土(bentonite)，聚乙烯吡咯烷酮及其混合物。
本发明的药物可包含一定重量比的药物可接受的载体，其范围是组合物总重量的5％-99％，尤其是10％-90％，具体是20％-75％。
通过如下图示和实施例将明了本发明的其它优势和特征。
如下图示和实施例只是例证了本发明，无限制本发明之意。
图1是例证了(S)-roscovitine在体外兴奋性中毒模型中的神经保护作用的柱状图：所述模型为暴露于红藻氨酸(kainate)的海马细胞的混合神经培养物(星形胶质细胞、神经元、少突胶质细胞)(**p<0.05；*p<0.01，Student t-检验)。
图2是例证了(S)-roscovitine在暴露于红藻氨酸(kainate)的海马细胞的混合神经培养物中的神经保护浓度(CN50)的图示。
图3是例证了(S)-roscovitine在不同保温时间对暴露于红藻氨酸的海马细胞混合神经培养物的影响的柱状图(**p<0.05；*p<0.01，Student t-检验)。
图4(A和B)例证了(S)-roscovitine在复杂的体外兴奋性中毒模型中的神经保护作用：所述模型为大鼠海马的器官型切片培养物。(A)在用碘化丙啶标记并且与DMSO和H2O(对照)、或者红藻氨酸、或者红藻氨酸和(S)-roscovitine保温后，CA3大鼠海马区域中细胞死亡的观测结果。(B)示出在用碘化丙啶标记并且与DMSO和H2O(对照)、或者红藻氨酸、或者红藻氨酸和(S)-roscovitine保温后，CA3大鼠海马区域中相关神经元死亡(RND)的柱状图(*p<0.01，Student t-检验)。
图5(A和B)例证了在持续性局灶脑缺血的体内模型中“坏死中心”与“半暗带”区域的鉴定。
(A)在MCAo之后3小时，由2，3，5-氯化三苯基四氮唑(TTC)染色的成熟小鼠脑的冠状切面的照片。根据其染色强度，可以鉴定并限定三个冠状面区域：“坏死中心”、“半暗带”和健康组织。(B)在MCAo之后3小时，利用软件测量由2，3，5TTC染色的“坏死中心”、“半暗带”和健康组织的相对染色强度(*p<0.01，Student t-检验)。
图6(A和B)示出例证了(S)-roscovitine在持续性局灶脑缺血的体外小鼠模型中的神经保护作用柱状图。通过脑室(IVC)途径(A)或者系统(PI)途径(B)给予(S)-roscovitine。细胞死亡通过测量坏死中心、半暗带中相对染色强度而评估(*p<0.01，Student t-检验)。
图7例证了(S)-roscovitine和(R)-roscovitine在体外兴奋性中毒模型中的神经保护指数(NI)的比较，所述模型是暴露于红藻氨酸的海马细胞混合神经培养物。
图8例证了使用混合的海马细胞培养物，由红藻氨酸导致的选择性神经元死亡：
(a-c)：使用不同细胞类型的特异性抗体和膜片钳法记录技术，通过免疫细胞化学方法对培养10-15天的E18大鼠胚胎的分离的海马细胞进行鉴定。
(a)培养10天的细胞在相差显微镜下的照片。
(b)培养10天并且用抗-GFAP(红色)、抗-β-微管蛋白III型(绿色)和抗-04(蓝色)抗体标记的细胞在荧光共焦显微镜下的照片。所述海马培养物既含有神经元也含有神经胶质细胞。
(c)示出在培养10天(上方线条)和15天(下方线条)的神经元的全细胞构型中电压钳记录的线条。
(d)使用经红藻氨酸处理的培养10天的混合海马细胞培养物建立神经元兴奋性中毒模型。在对照条件下(左侧)或者用200μM红藻氨酸处理(右侧)并用III型抗β微管蛋白抗体(上方)或细胞死亡标记碘化吡啶(PI，下方)免疫标记的培养物的荧光显微镜照片。注意在用红藻氨酸处理的培养物与对照培养物的比较中，β微管蛋白鉴定的细胞密度降低而碘化吡啶标记的细胞增加。
(e)对照培养物或者用红藻氨酸处理的培养物中表达III型β微管蛋白的细胞的相对百分比。
(f)红藻氨酸的剂量依赖性神经元兴奋性中毒。在我们的条件下，用200μM的红藻氨酸处理5小时是获得大约50％的神经元死亡所必需的(p<0.01，t-检验)。
实施例
I.(S)-roscovitine对于神经元死亡的神经保护作用的研究
I.1.(S)-roscovitine在体外兴奋性中毒模型(海马细胞的混合神经培养物)中的神经保护作用的研究
这个模型相应于取自18天胚龄(E18)并且暴露于谷氨酸类似物红藻氨酸(KA)的大鼠海马神经元和神经胶质细胞的混合培养物。这个混合培养系统优选是神经元的特有培养系统，能更好地反映体内细胞环境。在这些培养条件下，星形胶质细胞和少突胶质细胞不受红藻氨酸处理的影响。图8例证了在复杂的严格神经元兴奋性中毒细胞模型中观测到的神经元死亡情况。
红藻氨酸是谷氨酸能激动剂，在本发明的实验中选择其在体外作为兴奋性中毒剂。这种选择基于一些体内研究结果，所述体内研究揭示了红藻氨酸与诱导坏死型细胞死亡的NMDA激动剂相比诱导程序性细胞死亡(Portera-Cailliau；1997)。这种程序性细胞死亡也见于急性和慢性神经疾病。最近谷氨酸盐的重要性和实用性通过这样的事实而被强调：即可商购的抗-谷氨酸能药物目前用于阿尔茨海默病(memantine，Reisberg 3003；N.Eng.J.Med：348：1333-1341)和肌萎缩侧索硬化(Riluzol)的病人中。
I.1.1.实验方案
如Medina et al(1994，J Neurphysiol，72，456-465)所述，从18天胚龄(E18)的Wistar大鼠中制备海马细胞培养物。在体外培养10天后，将细胞在存在红藻氨酸和/或(S)-roscovitine的条件下保温。将培养物暴露于200μM浓度的红藻氨酸5小时。这些条件使得可以使得培养物中40％-50％的细胞死亡。在5种不同浓度(0.05μM、0.1μM、0.5μM、1μM和5μM)下单独或者组合红藻氨酸的条件下检测(S)-Roscovitine。将(S)-Roscovitine与红藻氨酸同时加入培养细胞中或者在加入红藻氨酸之前(1小时)或之后(1、2或3小时)的不同时间加入培养细胞中。
将培养的细胞与红藻氨酸和/或检测的化合物保温5小时，然后观测到神经元死亡。对照组仅与DMSO和H2O保温。
通过在相差显微镜下观测及使用细胞死亡标记碘化吡啶(PI)评估神经元死亡情况。碘化吡啶是一种红色标记，其特异性结合死亡细胞的核酸。计数典型视野神经元。从3个单独的培养物中各检测至少5个视野(神经元总数为大约150个)。
对于每种实验条件，神经元死亡百分比以碘化吡啶标记的神经元数目与通过相差显微镜计数(displaced)的神经元总数的比率表示。
为了确定测试化合物的神经保护作用，计算相对神经元死亡百分比(RND)，并如下定义神经保护作用指数(NI)：
RND＝％神经元死亡(KA+测试的化合物)-％神经元死亡(对照组)/％神经元死亡(KA)-％神经元死亡(对照组)，及
NI＝100％-RND
根据定义，单独用红藻氨酸处理的细胞中相对神经元死亡(RND)百分比为100％，神经保护作用指数(NI)为0。
获得神经保护作用指数(NI)为50％必需的测试化合物的浓度称作CN50：神经保护作用浓度。
I.1.2 结果
I.1.2.1 (S)-roscovitine的神经保护作用
如图1所示，当在与加入红藻氨酸相同的时间将(S)-roscovitine加入培养物中时，评估(S)-roscovitine对于神经元死亡的作用。在用红藻氨酸处理的实验组中神经元死亡(RND)百分比为100％，而在存在0.05μM、0.1μM、0.5μM、1μM和5μM的(S)-roscovitine的条件下神经元死亡(RND)百分比分别为81.5％、50.8％、27.9％、21.6％和15.3％。
在0.05μM、0.1μM、0.5μM、1μM和5μM剂量(S)-roscovitine条件下，如前定义的神经保护作用指数(NI)分别为18.5％、49.2％、72.1％、78.4％和84.7％。
因此，(S)-roscovitine的神经保护作用是剂量依赖性的。
如前定义的(S)-roscovitine神经保护作用浓度经确定为0.19μM(图2)。
I.1.2.2 (S)-roscovitine的神经保护作用的治疗窗的确定
如图3所示，(S)-roscovitine的神经保护作用的治疗窗的确定是在当将该化合物在加入红藻氨酸的同时或之前(1小时，T-1)或之后(1小时、2小时或3小时；T+1，T+2，T+3)的不同时间加入培养物中时，测量其保护神经元的能力而确定。研究了不同浓度的(S)-roscovitine(0.5μM、1μM和5μM)。虽然在红藻氨酸处理组中在不同检测时间的神经元死亡百分比(RND)均为100％，但是在存在0.5μM、1μM和5μM的(S)-roscovitine条件下，神经元死亡百分比分别是在T-1时为23.3％、-10.4％、-14.4％；T0时为27.9％、21.6％、15.3％；在T+1时为64.9％、30.7％、19.5％；T+2时为66.4％、44.8％、14.7％；在T+3时为71.0％、71.7％、65.3％。
对于0.5μM、1μM和5μM剂量的(S)-roscovitine，如前定义的神经保护作用指数(IN)分别是在T-1时为76.6％、110.4％、114.4％；在T0时为72.1％、78.4％、84.7％；在T+1时为35.1％、69.3％、80.5％；在T+2时为33.6％、55.2％、85.3％；及在T+3时为29.0％、28.3％、34.7％。
当在加入毒性剂之后直至2小时向培养物中加入(S)-roscovitine时，观测到的神经保护作用。另外，(S)-roscovitine的作用是剂量依赖性的。此外 ，(S)-roscovitine对于红藻氨酸导致的神经元死亡具有预防作用。
I.2 (S)-roscovitine在体外复杂的兴奋性中毒模型(器官型大鼠海马细胞培养物)中的神经保护作用研究
器官型培养物是植于培养物中的器官外植体。这些培养物具有联合控制体外条件与组织的复杂性的优势，接近于原位环境。特别地，神经组织的器官型体系结构在这些培养物中得以维持(Stoppini et al，1991，J NeurosciMethods，vol37pages173-182)。培养物广泛扩展，但是仍保持三维结构，且锥体神经元的典型形态得以保持。突触组织结构及内源性海马纤维的行进以与在体内环境中相似的方式产生。另外，培养物中突触的成熟和形成进程反映在体内所述的那些进程(Muller et al，1993，Dev Brain Res，vol71，pages 93-100；Buchs et al，1993，Dev Brain Res，vol 71 pages 81-91)。
I.2.1 实验方案
使用2天龄(P2)大鼠的海马进行器官型培养，利用Stoppini et al(1991，J Neurosci Methods，vol 37 pages 173-182)所述方法进行。通过断头术处死大鼠。在解剖培养基(PBS1×，葡萄糖5.85g/l)中于4℃对脑进行解剖。使用组织切碎机(McIlwain)制成厚度为400μM的横切面切片。分离后，将切片置于插入在培养基(MEM1×，20％马血清，胰岛素1mg/l)中的多孔膜(0.4μM)和透明膜(直径30mm)上培养。
每两天更换一次全部培养基。在温箱中富CO2(5％)且湿润的环境下在37℃保持培养。
培养17天之后，将含有血清的培养基用新鲜的存在碘化吡啶(PI；7.5μM)的无血清培养基更换。在加入PI之后24小时，将培养基用新鲜的含有PI和红藻氨酸(5μM)和/或(S)-roscovitine(20μM)的无血清培养基更换。对照组仅与载体(DMSO和H2O)保温。24小时后用4％多聚甲醛溶液固定培养物。
使用ImageJ软件(NIH)，通过碘化吡啶标记量化细胞死亡情况。针对每种处理条件，在CA3区域中测量PI强度。
神经保护作用通过确定相对神经元死亡作为参数(RND)进行检测，如先前段落(I.1.1)所定义。
I.2.2 结果
与仅用红藻氨酸处理的培养物相比，用红藻氨酸和(S)-roscovitine二者处理的培养物的CA3区域中PI荧光强度显著降低(图4a)。红藻氨酸诱导的细胞死亡也用ImageJ软件量化。我们的结果示出在存在KA/(S)-roscovitine的条件下，RND为30.7％；而在仅存在KA的条件下RND为100％(图4b)。
这些结果另一方面也揭示了(S)-roscovitine对于器官型大鼠海马培养物无毒性作用，其次揭示了(S)-roscovitine对于神经元死亡的神经保护作用。
I.3.(S)-roscovitine对于体内缺血模型(小鼠持续性局灶缺血模型)的神经保护作用的研究
这个模型是在成熟动物中通过大脑中动脉电凝术进行单侧闭塞而制成(MCAo：modified method of Tamura et al，1981，J Cereb Blood Flow，vol lpages53-60)。在小鼠中，这个模型导致对同侧大脑半球的颞顶皮质的几乎唯一攻击(almost exclusive attack)。这些损伤在MCAo之后3小时即可见到，其大小随着时间而扩大，在24小时达到最大值(Guegan et al，1998，Exp Neurol，vol154pages371-380)。在这个阶段，位于缺血区域中的大多数的细胞具有凋亡细胞的形态学和生物化学特征(Guegan et al，1998，ExpNeurol，vol 154 pages 371-380；Guegan et al，1998 Mo1 Brain Res，vol 55pages 133-140)。
I.3.1 实验方案
根据对Tamura et al(1981，J Cereb Blood Flow Metab，vol1 pages 53-60)加以修改的方案(Guegan et al，1998，Exp Neurol，vol 154 pages 371-380)，对60日龄重量为20-25g的C57b/6雄性小鼠进行缺血术(ischemiae)。动物用水合氯醛(50mg/kg)麻醉。手术暴露大脑中动脉(MCA)，然后使用双极夹钳进行电凝处理。在手术期间，动物的体温维持在30℃。在MCA闭塞后3小时，通过颈椎脱位处死动物。
根据两种模式给予(S)-roscovitine：脑室注射和全身性给予。对于脑室注射(ICV)途径，给予的(S)-roscovitine浓度为500μM于Kreb’s Ringer溶液中，使用在MCA闭塞之前48小时以如下立体定向坐标植入动物右侧侧脑室中的渗透性微泵(Alzet)给予：前后径(antero-posterior)＝0，左右径＝-0.8，深度＝2(相对于前囟而言)。关于全身性给予途径(PI)，给予(S)-roscovitine的浓度是于0.05M HCl溶液中25mg/kg，通过在MCA闭塞之前15分钟和之后1小时进行两次腹膜内注射给予。对照动物仅接受载体(对于ICV是DMSO1％，对于PI是0.05M HC l)。
脑损伤的体积使用2，3，5-氯化三苯基四氮唑(TTC)染色进行评估。这种染色基于线粒体酶的正确发挥功能。染色强度反映出发挥功能的线粒体的数目。因此，这种染色可以区分损伤区域与健康区域。在MCA闭塞后3小时，通过颈椎脱位处死动物。切离脑组织，并切成厚度为1mm的冠状切片。然后将此切片用1％TTC溶液染色10分钟，并使用NIH ImageJ软件分析。基于在3小时的TTC染色强度，可以确定三个区域：无色的坏死中心，浅色的半暗带和深色的健康区域(图5)。由此确定坏死中心、半暗带和总损伤区域(坏死中心+半暗带)的体积。
I.3.2 结果
结果示于图6。与对照组相比，通过脑室注射(ICV)方法给予(S)-roscovitine使得MCA闭塞后3小时的损伤总体积降低27.7％(对照组为18.74mm3，接受(S)-roscovitine组为13.54mm3)。这两组的坏死中心体积保持不变(对照组为6.06mm3，接受(S)-roscovitine组为5.39mm3)；与对照组相比，观测到接受(S)-roscovitine组的半暗带的大小显著降低(35.8％)(对照组为12.68mm3，接受(S)-roscovitine组为8.14mm3)(图6A)。
与对照组相比，通过全身性给予(PI)方法给予(S)-roscovitine使得MCA闭塞3小时后的损伤总体积降低30.7％(对照组为20.34mm3，接受(S)-roscovitine组为14.10mm3)。而这两组的坏死中心体积保持不变(对照组为5.03mm3，接受(S)-roscovitine组为4.88mm3)；与对照组相比，观测到接受(S)-roscovitine组的半暗带的大小显著降低(38.9％)(对照组为15.31mm3，接受(S)-roscovitine组为9.22mm3)(图6B)。
这些结果示出(S)-roscovitine在小鼠永久性局灶性脑缺血模型中对于损伤体积具有神经保护作用。(S)-roscovitine对于半暗带的体积起作用，对损伤的坏死中心无作用。另外，这些结果示出在全身性给予(S)-roscovitine之后是有效的，提示(S)-roscovitine能通过血脑屏障。
II：(S)-roscovitine与(R)-roscovitine的神经保护作用的比较
在如I.1所述的体外研究系统中对比(S)-roscovitine与(R)-roscovitine对于神经元死亡的作用。
在存在(R)-roscovitine的情况中，神经元死亡百分比(RND)示于图7。
0.5μM浓度的(S)-roscovitine可以获得27.9％的RND，而0.5μM浓度的(R)-roscovitine可以获得62％的RND。因此，在这些条件下，(S)-roscovitine与(R)-roscovitine相比可以防止两倍的神经元死亡。
(R)-roscovitine的神经保护浓度(CN50)为0.65μM，而(S)-roscovitine的神经保护浓度为0.19μM。因此需要是(S)-roscovitine三倍的(R)-roscovitine以防止相同数目神经元的死亡。
这些实验清晰示出(S)-roscovitine的神经保护作用高于(R)-roscovitine的神经保护作用。

Claims (13)

1.6-(苄基-氨基)-2(S)-[[1-(羟甲基)丙基]氨基]-9-异丙基嘌呤)或者至少一种其药物学可接受的盐在生产用于预防和/或治疗神经疾病的药物中的应用。
2.权利要求1的应用，特征在于所述神经损伤与兴奋性中毒现象相关。
3.权利要求1或2任一项的应用，特征在于所述神经疾病是慢性或急性神经疾病。
4.权利要求3的应用，特征在于所述慢性神经疾病选自如下一组疾病：
-神经变性疾病，包括：
-具有锥体外束综合征的疾病，具体是帕金森氏病、进行性核上性麻痹(Steel-Richardson和Olzewski综合征)、多系统萎缩和纹状体黑质变性；
-痴呆，具体是阿尔茨海默病、血管性痴呆、Lewy体病、额颞叶痴呆、皮质基底节变性和亨廷顿舞蹈病，及
-其它神经变性疾病，具体是肌萎缩侧索硬化和Creutzfeld-Jakob病，及
-神经脱髓鞘疾病，具体是多发性硬化、急性播散性变应性脑炎、Devic’s病(神经髓鞘病)及髓磷脂损伤相关的遗传疾病，具体是Pelizaeus-Merzbacher病。
5.权利要求3的应用，特征在于所述急性神经疾病选自如下一组：
-癫痫；
-癫痫持续状态；
-卒中，具体是缺血性卒中；
-脑出血；
-心脏骤停期间的脑缺氧；
-颅脑外伤，及
-导致局部和/或全脑缺氧的神经疾病，具体是在体外循环期间、特别是在心脏和/或血管介入和颈动脉外科手术期间发生的局部和/或全脑缺氧。
6.权利要求5的应用，特征在于所述脑出血与应用溶栓剂、具体是组织纤溶酶原激活物相关。
7.权利要求1-6任一项的应用，特征在于所述药物进一步包含至少一种抗神经变性剂，所述抗神经变性剂选自多奈哌齐(donepezil)、司立吉林(selegiline)、卡巴拉汀(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)、美金刚胺(memantine)和利鲁唑(riluzole)。
8.权利要求1-7任一项的应用，特征在于所述药物进一步包含至少一种溶栓剂，所述溶栓剂选自组织纤溶酶原激活物、链激酶、尿激酶和去氨普酶。
9.权利要求1-8任一项的应用，特征在于所述药物进一步包含至少一种血小板聚集抑制剂，所述血小板聚集抑制剂选自阿司匹林、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、潘生丁(persantine)、abciximab和氟比洛芬(flurbiprofen)。
10.权利要求1-9任一项的应用，特征在于所述药物可以通过口服、经直肠、皮肤、肺、鼻、舌下和肠道外给予，具体是经皮内、皮下、肌内、静脉内、动脉内、脊椎内、关节内、胸膜内和腹膜内给予。
11.权利要求1-10任一项的应用，特征在于所述药物是选自如下的形式：片剂、胶囊、丸剂、糖浆、悬浮液、溶液、粉末、颗粒、乳状液、微球、可注射溶液、舌下喷雾剂和皮肤贴剂。
12.权利要求1-11任一项的应用，特征在于所述6-(苄基-氨基)-2(S)-[[1-(羟甲基)丙基]氨基]-9-异丙基嘌呤)或者其药物学可接受的盐之一以每单位剂量100mg-5g、优选100mg-2g的数量范围存在于所述药物中。
13.权利要求1-12任一项的应用，特征在于所述药物进一步包含药物学可接受的载体。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109890391A (zh) * 2016-09-01 2019-06-14 维斯塔实验室有限公司 痴呆症的治疗

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10303974A1 (de) 2003-01-31 2004-08-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
BRPI0619249A2 (pt) 2005-11-30 2011-09-20 Abbott Lab anticorpos anti-globulÈmeros-aß, frações que se ligam a antìgeno destes, hibridomas correspondentes, ácidos nucléicos, vetores, células hospedeiras, métodos de produzir os ditos anticorpos, composições compreendendo os ditos anticorpos, usos dos ditos anticorpos e métodos de usar os ditos anticorpos
CN101506236B (zh) 2005-11-30 2012-12-12 雅培制药有限公司 抗淀粉样β蛋白的单克隆抗体及其用途
US8455626B2 (en) 2006-11-30 2013-06-04 Abbott Laboratories Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies
EP2486928A1 (en) * 2007-02-27 2012-08-15 Abbott GmbH & Co. KG Method for the treatment of amyloidoses
WO2009065596A2 (en) * 2007-11-22 2009-05-28 Develogen Aktiengesellschaft Use of mnk inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2010034863A1 (es) * 2008-09-23 2010-04-01 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Uso de inhibidores de quinasas para la elaboración de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la enfermedad de parkinson, composiciones farmacéuticas y procedimiento de diagnóstico de enfermedad de parkinson
MX360403B (es) 2010-04-15 2018-10-31 Abbvie Inc Proteinas de union a amiloide beta.
JP6147665B2 (ja) 2010-08-14 2017-06-14 アッヴィ・インコーポレイテッド アミロイドベータ結合タンパク質
JP6060152B2 (ja) * 2011-05-17 2017-01-11 ユニバーシティ オブ セントラル フロリダ リサーチ ファウンデーション，インコーポレイテッド 成体組織由来の安定した電気活性ニューロン
US20230191047A1 (en) * 2021-12-17 2023-06-22 Belhaven BioPharma Inc. Medical counter measures including dry powder formulations and associated methods

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2741881B1 (fr) 1995-12-01 1999-07-30 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques
WO1999007705A1 (en) 1997-08-07 1999-02-18 The Regents Of The University Of California Purine inhibitor of protein kinases, g proteins and polymerases
EP0911634A1 (en) * 1997-10-24 1999-04-28 Het Nederlands Kanker Instituut Pharmaceutical uses of CDK-2 regulators
CA2335115C (en) 1998-06-16 2009-01-27 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Fused azepinone cyclin dependent kinase inhibitors
DE69912808T2 (de) 1999-12-08 2004-09-30 Centre National De La Recherche Scientifique (C.N.R.S.) Verwendung von Hymenialdisin und dessen Derivaten zur Herstellung therapeutischer Mittel
FR2804959B1 (fr) 2000-02-15 2006-04-28 Centre Nat Rech Scient Utilisation de derives de paullones pour la fabrication de medicaments
FR2806626B1 (fr) * 2000-03-22 2003-11-28 Centre Nat Rech Scient Utilisation de substances modulatrices de l'expression ou de la fonction d'une proteine impliquee dans le cycle cellulaire pour le traitement ou la prevention des lesions neurales aigues
US20040254094A1 (en) 2000-10-11 2004-12-16 The Trustees Of University Of Pennsylvania And Board Of Regents Suppression of cyclin kinase activity for prevention and treatment of infections
US6861524B2 (en) * 2000-10-31 2005-03-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. Acyl and sulfonyl derivatives of 6,9-disubstituted 2-(trans-1,4-diaminocyclohexyl)-purines and their use as antiproliferative agents
CA2445357A1 (en) * 2001-04-27 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole derived kinase inhibitors
DK1348707T3 (da) * 2002-03-28 2010-12-13 Ustav Ex Botan Av Cr V V I Inst Of Ex Botany Academy Of Sciences Of The Czech Republic Pro Pyrazolo[4,3-d]pyrimidiner, fremgangsmåder til deres fremstilling samt deres terapeutiske anvendelse
EP1388541A1 (en) 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
JP2006502188A (ja) * 2002-09-17 2006-01-19 ニューヨーク ユニバーシティ 年齢関連記憶欠陥（ａａｍｉ）、中程度認識欠陥（ｍｃｉ）、および痴呆を細胞周期インヒビターで処置する方法
WO2004055154A2 (en) 2002-12-17 2004-07-01 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Use of purine derivatives for inducing differentiation of supernumerary hair cells and deiters' cells in the developing organ of corti for treating deafness
AU2005276231A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Cyclacel Limited Purine and pyrimidine CDK inhibitors and their use for the treatment of autoimmune diseases
FR2876583B1 (fr) 2004-10-15 2007-04-13 Centre Nat Rech Scient Cnrse Utilisation de derives de purines pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules
US20070110751A1 (en) * 2005-10-25 2007-05-17 Maclellan Robb Compositions and methods for reducing infarct size

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109890391A (zh) * 2016-09-01 2019-06-14 维斯塔实验室有限公司 痴呆症的治疗
CN109890391B (zh) * 2016-09-01 2023-01-31 维斯塔实验室有限公司 痴呆症的治疗

Also Published As

Publication number Publication date
FR2899107B1 (fr) 2008-06-13
US20100008927A1 (en) 2010-01-14
WO2007118984A1 (fr) 2007-10-25
FR2899107A1 (fr) 2007-10-05
SI1998778T1 (sl) 2011-01-31
CA2647694A1 (fr) 2007-10-25
DE602007008855D1 (de) 2010-10-14
CA2647694C (fr) 2014-12-09
US8318707B2 (en) 2012-11-27
JP5405295B2 (ja) 2014-02-05
EP1998778A1 (fr) 2008-12-10
ES2352520T3 (es) 2011-02-21
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