CN101448551A - 查耳酮在治疗病毒性疾病中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及查耳酮衍生物和含有用于治疗病毒性疾病，包括但不限于治疗病毒如单纯疱疹病毒引起的病毒性损伤的此类衍生物的组合物。

Description

查耳酮在治疗病毒性疾病中的应用
背景信息
本发明涉及使用查耳酮用于治疗病毒性疾病。在一个实施方式中，本发明涉及采用含查耳酮的组合物治疗病毒性损伤，例如，治疗单纯疱疹病毒(HSV)引发的唇疱疹。
唇疱疹常伴随难看的瘢痕，然而，大量的病毒感染个体证实该病毒为社会中有重要影响的病毒。唇疱疹(也称作发热性疱疹)由位于唇疱疹患者神经中的单纯疱疹病毒引起。单纯疱疹病毒是疱疹病毒群体中的一部分，具有独特的在很长一段时间或个体终生中潜伏于体内，特别是神经细胞中的能力。
唇疱疹具有传染性并会复发。在首次病毒感染后1-3周常出现第一次爆发。病毒常常通过接触感染个体的开放伤口得以传播。然而，病毒也可能在没有开放伤口或任何症状时传播。伤口起初表现为皮肤上充满液体的小水泡。
症状包括但不限于：发热、肌肉疼、淋巴肿胀(swollen gland)、身体不适、痒、炎症、刺激、疼痛、肿胀和烧灼感。发生这些症状后，患者会有麻刺感然后产生疼痛水泡。伤口通常会持续2-3周，水泡结痂后最终完全从皮肤脱落，通常皮肤感染区域不会留下疤痕。
爆发的原因包括感冒或其它感染、个体病毒感染时间、疲劳、情感或身体压力、月经周期、免疫抑制、过度风吹日晒、药品和酗酒引起的免疫系统减弱。
该病毒的常见类型为单纯疱疹病毒-1(HSV-1)和单纯疱疹病毒-2(HSV-2)。两种病毒的主要区别是在人体内休眠的部位。HSV-1常休眠于三叉神经节，位于耳周的神经细胞，而HSV-2常休眠于骶交感神经节，位于脊椎根部的神经细胞。
HSV-1引起感染个体的唇边及较为罕见的下巴、鼻孔、手指、齿龈、上颚处形成单纯性疱疹。非常鲜见(有可能但并不为人知)的是，常在HSV-1患者生殖器区域形成唇疱疹。通常，HSV-1常被公众忽视为社会可接受和不便而非健康风险，但HSV-1能引起感染者的严重危险。HSV-1可扩散进入眼睛引起导致失明的眼疱疹。HSV-1也能侵入大脑，引起可能致死的疱疹性脑炎。
最声名狼藉的单纯疱疹病毒HSV-2引发生殖器区域的唇疱疹。据信4人中约有1人感染HSV-2。如前所述，HSV-2能够侵入眼和脑。HSV-2不仅常常使人不适并引起身体疼痛，同样对感染个体造成情感和心理上的痛苦。
单纯疱疹病毒-3(HSV-3)也称为水痘-带状疱疹病毒，它能引起水痘继而产生带状疱疹。水痘是引起水痘的原发性感染(Varicella is the primary infection that causeschickenpox)。水痘起初呈现为腹部、胸部或面部的红色小肿块，接着形成水泡、结痂并脱落。虽然在接触病毒两周后才会出现症状，但症状可持续5-10天，包括红色发痒皮疹、发热和头疼。
高度传染性水痘通常经由感染个体的喷嚏、咳嗽和呼吸传播。经新感染个体的肺吸入，并进入血流。病毒进入神经细胞后潜伏数年甚至终生，可能以带状疱疹的形式再次出现。认为仅能从感染水痘的个体上感染带状疱疹，而不会从带状疱疹的个体上感染。带状疱疹的最初症状常包括麻刺感、发痒、麻木或者皮中或皮下刺痛。带状疱疹常影响身体一侧，其特征是爆发严重疼痛和发痒的水泡。疱疹后神经痛可成为带状疱疹的疼痛性后遗症。疱疹后神经痛的治疗方法包括类固醇、抗病毒药、抗抑郁药、抗惊厥药和外用药物。
Phrutivorapongkpul等在Chem.Pharm.Bull 51(2)187-190(2003)中描述了利用提取自白花崖豆藤(Millettia leucantha)树皮的某些查耳酮治疗唇疱疹。美国专利号4,327,088公开了采用膦酸氧-取代的烯丙酰苯治疗人鼻病毒、肠病毒和流感病毒引起的感染。
抗病毒药如阿昔洛韦、伐昔洛韦(valcyclovir)或法昔洛韦(farcyclovir)可用于治疗口腔和生殖器HSV-1和HSV-2，以及用于治疗HSV-3引起的带状疱疹和水痘。这些抗病毒药能缩短从水泡到痊愈的时间，并可定期口服以防止复发。然而，这些现有药物可能引起副作用，如恶心、呕吐、腹泻、头疼、头晕和/或皮疹，并且一些使用者会产生定向障碍、幻觉、精神错乱和震颤。阿昔洛韦、伐昔洛韦或法昔洛韦可造成肾功能异常。肾功能障碍、脱水或肝功能障碍患者建议慎用。与肾毒性药物、一些止疼药和环孢霉素的相互作用也会引发肾功能异常。
因此，需要一种能安全有效地通过最大程度减少和/或消除损伤的数量和/或严重性来治疗病毒性损伤如唇疱疹的新型组合物。
发明概述
本发明涉及含查尔酮的组合物及利用此类查尔酮治疗病毒性损伤的方法。
在一个实施方式中，本发明涉及一种治疗病毒性损伤的方法，所述方法包括对需要治疗的个体给予含式I化合物，包括其单一立体异构体、立体异构体混合物及药学上可接受的盐的组合物：
式I
式中，
R1和R2各自独立地是-OH或-OR；
R为C1-C6-烷基、酰基或糖基；
R3各自独立地是C1-C6-烷基、C2-10-烯基、羧基、烷基羰基、卤素、硝基或氰基；
m为0-5；
n为0-5；且
p为0-5；
限制条件是：当m＝3时，R1不同时为2’位羟基以及4’-和6’-位烷氧基。
在一些实施方式中，由选自疱疹病毒(如HSV-1、HSV-2或HSV-3)的病毒引起病毒性损伤。在其它实施方式中，所述病毒性损伤为唇疱疹。
在一些实施方式中，给药方式为外用，如将该化合物外用于伤口。在其它实施方式中，给药方式为口服。
在另一方面，本发明涉及用含式I化合物的组合物治疗由病毒如单纯疱疹病毒引起感染个体的病毒感染相关的一种或多种症状的方法。在一些实施方式中，症状包括发热、肌肉疼、淋巴肿大、身体不适、痒、炎症、刺激、疼痛、肿胀和烧灼感。
在一些实施方式中，本发明涉及用于治疗病毒性损伤的组合物，其至少包含下列化合物中的一种：2’，4’二羟基-2，3-二甲氧基查耳酮；2’-羟基-3，4-二甲氧基查耳酮；2’-羟基-4，4’-二甲氧基查耳酮；6’-羟基-2，2’，3’，4，4’-五甲氧基查耳酮；2’-羟基-2，2’，4-二甲氧基查耳酮；2’-羟基-2，3，5’-三甲氧基查耳酮；2’-羟基-2，4，4’-三甲氧基查耳酮；2’-羟基-2，4，5’-三甲氧基查耳酮；2’-羟基-3，4，5’-三甲氧基查耳酮；2，2’，4’-三羟基查耳酮；2’，4，4’-三羟基查耳酮；2’，3’，4’-三羟基查耳酮；2’，4，5’-三甲氧基查耳酮；2’，4，5’-三羟基查耳酮；2’，3，4，5’-四甲氧基查耳酮；2’-羟基-2，4，5’-三甲氧基查耳酮；2’4’-二羟基-3，4-二甲氧基查耳酮；2’，4’-二羟基-2，3-二甲氧基查耳酮；2’，4，4’，6’-四甲氧基查耳酮；2’，3，4，4’，6’-五甲氧基查耳酮；4-羟基-2’，4’，6’-三甲氧基查耳酮；2’，4，4’，6’-四甲氧基查耳酮；2’-羟基-3，3’，4，5-四甲氧基查耳酮；2，4-二羟基-2’，4’，6’-四甲氧基查耳酮；3-羟基-2’，4，4’，6’-四甲氧基查耳酮；4’-羟基-2’-甲基-3，4，5-三甲氧基查耳酮；4’-羟基-2’-甲基-4-甲氧基查耳酮；2’，4，4’-三羟基-3-甲氧基查耳酮；5-牻牛儿基-2，2’4，4’-四羟基查耳酮；3’4，4’-三羟基-2-甲氧基-3-异戊烯基(prenyl)查耳酮；4，4’-二羟基-3，5-二异戊烯基查耳酮；2’，4，4’-三羟基-3-异戊烯基查耳酮；2’，4，4’-三羟基-3，5’-二异戊烯基查耳酮；2’，4，4’-三羟基-3，3’，5-三异戊烯基查耳酮；2’，3，3’，4，4’-五羟基-3’-异戊烯基查耳酮；2，2’，4，-三羟基-3-异戊烯基查耳酮；2’，3，4，4’，6’-五羟基-2，5-二异戊烯基查耳酮；4，4’，6’-三羟基-3，3’-二异戊烯基查耳酮；3，4，4’-三羟基-2-甲氧基查耳酮；2’，6’-二羟基-4-甲氧基查耳酮；2’-羟基-3’，4’-二甲氧基查耳酮；2’-羟基-2，4-二甲氧基查耳酮；2’-羟基-2，4’-二甲氧基查耳酮；2’4，4’-三羟基-6-甲氧基-3-异戊烯基查耳酮；3’4，4’-三羟基-2-甲氧基-3-异戊烯基查耳酮；2’-羟基-2，4’-二甲氧基查耳酮和5-溴-4-羟基-3，4’-二甲氧基查耳酮。
在另一方面，本发明涉及治疗病毒性损伤的方法，所述方法包括对需要治疗的个体给予含由式IA代表的式I化合物，包括其单一立体异构体、立体异构体混合物及药学上可接受的盐的组合物：
Figure A200680025791D00111
式IA
式中，
R4为氢或-OR’；且
R’为氢或C1-C6-烷基。
在一些实施方式中，所述病毒性损伤为唇疱疹。
在另一方面，本发明涉及用含式IA化合物的组合物治疗由病毒如单纯疱疹病毒引起感染个体的病毒感染相关的一种或多种症状的方法。在一些实施方式中，症状包括发热、肌肉疼、淋巴肿大、身体不适、痒、炎症、刺激、疼痛、肿胀和烧灼感。
在一些实施方式中，所述组合物含有选自下组的化合物：2”，4’-二羟基-3，4-二甲氧基查耳酮、2’，4’-二羟基-4-甲氧基查耳酮、2’，3，4，4’-四羟基查耳酮、2’，4’，4-三羟基查耳酮、2’，4，4’-三羟基-3-甲氧基查耳酮和2’，3，4’-三羟基-4-甲氧基查耳酮，包括其单一立体异构体、立体异构体混合物及药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述组合物包含具有如下结构的化合物2’，4’-二羟基-3，4-二甲氧基查耳酮，包括其单一立体异构体、立体异构体混合物及药学上可接受的盐：
在其它实施方式中，所述组合物包含具有如下结构的化合物2’，3，4，4’-四羟基查耳酮，包括其单一立体异构体、立体异构体混合物及其药学上可接受的盐：
在其它实施方式中，所述组合物包含具有如下结构的化合物2’，4’-二羟基-4-甲氧基查耳酮，包括其单一立体异构体、立体异构体混合物及其药学上可接受的盐：
Figure A200680025791D00123
在其它实施方式中，所述组合物包含具有如下结构的化合物2’，4’，4-三羟基查耳酮，包括其单一立体异构体、立体异构体混合物及其药学上可接受的盐：
Figure A200680025791D00124
在其它实施方式中，所述组合物包含化合物2’，4，4’-三羟基-3-甲氧基查耳酮，包括其单一立体异构体、立体异构体混合物及其药学上可接受的盐：
在其它实施方式中，所述组合物包含化合物2’，3，4’-三羟基-4-甲氧基查耳酮，包括其单一立体异构体、立体异构体混合物及其药学上可接受的盐：
Figure A200680025791D00126
在一些实施方式中，选自单纯疱疹病毒-1、单纯疱疹病毒-2和单纯疱疹病毒-3的病毒导致所述病毒性损伤。
在另一实施方式中，本发明涉及控制单纯疱疹病毒产生的病毒生长和复制的方法，包括给予需要治疗的个体含有式IA化合物的组合物，如2’，4’-二羟基-3，4-二甲氧基查耳酮、2’，4’-二羟基-4-甲氧基查耳酮、2’，3，4，4’-四羟基查耳酮、2’，4’，4-三羟基查耳酮、2’，4，4’-三羟基-3-甲氧基查耳酮和2’，3，4’-三羟基-4-甲氧基查耳酮，包括其单一立体异构体、立体异构体混合物及其药学上可接受的盐。
在另一实施方式中，本发明涉及包含于外用制剂中的组合物。在另一实施方式中，所述组合物通过口服给药。
在其它实施方式中，本发明涉及采用还至少含有以下一种物质的组合物治疗的方法：(i)选自尿囊素、氢氧化铝凝胶、炉甘石、可可油、鱼肝油、胶状燕麦粥、二甲基硅氧烷、甘油、硬脂、高岭土、羊毛脂、矿物油、矿脂、碳酸氢钠、外用淀粉、白矿脂、醋酸锌和/或氧化锌的皮肤保护剂活性成分，(ii)选自苯佐卡因、苦味酸氨苯丁酯(butamaben)、辛可卡因、盐酸辛可卡因、盐酸奎尼卡因、盐酸达克罗宁、利多卡因、盐酸利多卡因、盐酸丙吗卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、苯甲醇、樟脑、含樟脑的间甲酚、杜松油、薄荷醇、苯酚、酚盐间苯二酚钠(phenolate sodium resorcinol)、盐酸曲吡那敏、阿司匹林、氢化可的松、醋酸氢化可的松和/或盐酸苯海拉明的外部麻醉或止痒成分，和/或(iii)选自异硫氰酸烯丙酯、氨溶液、阿司匹林、酒石酸铋钠、辣椒素、辣椒油树脂、水合氯醛、氯代丁醇、硫酸环美卡因、桉树、丁香油酚、水杨酸乙二醇酯、己基间苯二酚、二盐酸组胺、盐酸麦它比林(metapyrilinehydrochloride)、烟酸甲酯、水杨酸甲酯、果胶、水杨酰胺、鞣酸、百里酚、水杨酸三乙醇胺、松节油、硫酸锌、醋酸铝、硫酸铝、硬脂酸蔗糖酯、二硬脂酸蔗糖酯和/或金缕梅酊剂(witch hazel)。
在其它实施方式中，本发明涉及采用还含有一种或多种物质的组合物的治疗方法，所述物质选自：抗微生物剂、其它抗病毒剂、抗真菌剂、抗氧化剂、缓冲剂、防晒剂、美容剂、香料、润滑剂、湿润剂、干燥剂和增稠剂。
发明详述
定义
除非所处上下文表明具有其它含义以外，本说明书所使用的下列词和短语一般具有下述含义。
术语“收敛活性成分”包括但不限于乙酸铝、硫酸铝和金缕梅酊剂。
术语“酰基”指-C(O)-H、-C(O)-(烷基)、-C(O)-(环烷基)、-C(O)-(烯基)基团。
术语“烯基”指单价有支链或无支链的不饱和或多不饱和的含有2-10个碳原子的烃链。该术语包括例如：乙烯基、丁-2-烯基、3-甲基-丁-2-烯基(也称为“异戊烯基(prenyl)”、辛-2，6-二烯基、3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基(也称为“牻牛儿基”)等。
术语＂烷基＂单价有支链或无支链的饱和烃链。该术语包括例如：甲基，以及乙基、丙基、丁基、叔丁基、戊基等。
术语“烷氧基羰基”指“-COOR’”基团，其中R’为本文所定义的烷基。烷氧基羰基的例子包括但不限于：甲氧基羰基，乙氧基羰基等。
术语“羧基”指“-COOH”部分。
术语“美容品(cosmetics)”包括化妆品、粉底和护肤品。术语“化妆品(make-up)”指在脸部留下颜色的产品，包括粉底，即遮瑕膏、润唇膏、唇膏等。术语“粉底”指使皮肤的总体色彩均匀分布的液体、精华液、泡沫乳胶、紧致霜、遮瑕膏、或相似产品。粉底通常制造成能够在含水和/或油性皮肤上更好地起作用的形式。术语“护肤品”指增湿、改善或清洁皮肤的治疗或者护理产品。术语“美容品(cosmetics)”也包括其它安全的皮肤保护性非处方药品，如在美国联邦行政法典中21 CFR 347和21 CFR348所定义的非处方药品。
术语“式I化合物”或“式IA化合物”应包括本发明所公开的衍生物、立体异构体、立体异构体混合物和/或此类化合物的药学上可接受的盐。此外，本发明使用的化合物包括单个立体化学异构体及异构体混合物。简洁起见，除了特别说明并非如此(如指定一种盐、异构体或混合物)时，该术语应理解为包括其单一立体异构体、立体异构体混合物及药学上可接受的盐和前药。
术语“有效量”指(如本发明所定义)对需要治疗的哺乳动物给药时，足以实现治疗的本发明化合物的量。有效剂量根据对象、所治疗疾病状况、个体体重和年龄、疾病的严重程度、所选特定化合物、采取的给药方案等而变化，本领域普通人员易于确定这些因素。
术语“外部止痛、麻醉或止痒活性成分”包括但不局限于苯佐卡因、苦味酸氨苯丁酯、辛可卡因、盐酸辛可卡因、盐酸奎尼卡因、盐酸达克罗宁、利多卡因、盐酸利多卡因、盐酸丙吗卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、苯甲醇、樟脑、含樟脑的间甲酚、杜松油、薄荷醇、苯酚、间苯二酚钠、盐酸曲吡那敏、阿司匹林、氢化可的松、醋酸氢化可的松和/或盐酸苯海拉明。
术语“炎症”指由组织破坏引发的局部保护性反应。其特征是疼痛、发热、发红和/或肿胀等迹象。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
术语“糖基”指5或6碳糖的衍生物。糖基的例子包括但不局限于阿洛糖基、阿卓糖基、葡糖基、甘露糖基、古洛糖基、艾杜糖基、半乳糖基、塔罗糖基、阿拉伯糖基、木糖基、来苏糖基、鼠李糖基、核糖基、脱氧呋喃糖基、脱氧吡喃糖基和脱氧核糖基。这些单糖可被叠氮化物取代、或O-乙酰基化、O-烷基化、O-甲硅烷基化(O-sylilated)、O-甲锡烷基化或O-亚甲锡烷基化(O-stannylidenated)。
术语“药学上可接受的”指在正确的医学判断范围内，适合与人类和动物组织接触而不会引起额外毒性、刺激、过敏反应或其它问题，与合理受益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。
术语“药学上可接受的盐”指保留本发明化合物的生物学有效性和性质且不是生物学或其他方面所不期望的盐。在一些情况下，本发明中化合物能够在酚和/或羧基的存在下形成盐。药学上可接受的碱加成盐可通过无机和有机碱制备。衍生自无机碱的盐包括例如：钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括例如：伯胺、仲胺和叔胺。
术语“前药”指化合物的非活性形式，其必须通过体内代谢，如由生物体液或酶和/或由给药后个体体内代谢为该化合物的活性形式以产生所期望的药理学效应。前药可在吸收前、吸收中、吸收后或在特定位点被代谢。可利用化合物的前药形式来提高生物利用度；提高个体可接受性，如掩盖或减少令人不快的特征：如苦味、臭味或胃肠道刺激性；改变溶解性；提供延长或缓慢的释放或递送；使制剂容易；和/或提供化合物的定位递送。本专利中提到化合物则包括该化合物的前药形式。
术语“立体异构体”指具有相同分子式但原子空间排布不同的化合物。立体异构体的构型的存在阻碍了围绕双键的旋转，以前缀顺式(cis)和反式(trans)(Z和E)对其加以区分，它们表示按照Cahn-Ingold-Prelog法则基团处于分子双键的同侧(顺式或Z)或异侧(反或E)。
术语“护肤品”可包括但不限于：21 CFR 347.10、347.12和348.10公开的皮肤保护活性成分、收敛活性成分、外部止痛剂、麻醉剂或止痒剂活性成分，和如55 FR3370所公开的其它成分，或其混合物。
术语“皮肤保护活性成分”包括但不限于尿囊素、氢氧化铝凝胶、炉甘石、可可油、鱼肝油、胶状燕麦粥、二甲基硅氧烷、甘油、硬脂、高岭土、羊毛脂、矿物油、矿脂、碳酸氢钠、外用淀粉，白矿脂、醋酸锌和氧化锌。皮肤保护活性成分也可包含防晒剂。
术语“防晒剂”可包括但不限于有机或无机防晒剂、钛氧化物和氧化锌防晒剂以及皮肤保护剂和/或其混合物。最小SPF值不小于2的防晒产品包括但不限于：氨基苯甲酸(PABA)；阿伏苯宗、西诺沙酯、双羟苯宗、甲基水杨酸酯、邻氨基苯甲酸薄荷酯、甲氧基肉桂酸酯、奥克立宁，甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、羟苯甲酮、帕地马酯O、磺酸苯基苯并咪唑、舒利苯酮、二氧化钛、水杨酸三乙醇胺、钛氧化物和氧化锌。
术语“外用”指(例如)用手或涂药器，如擦子、粉扑、滚筒或喷雾器直接涂抹或散布于外部皮肤。本文所用“外用载体”指适合哺乳动物外用的一种或多种相容性固体或液体填充剂或稀释剂。外用载体的例子包括但不限于：水、蜡、油、润肤剂、乳化剂、增稠剂、凝胶化试剂及其混合物。
术语＂治疗＂包括(i)抑制疾病或失调，即阻滞或抑制疾病或失调的临床症状的发展；和/或(ii)缓解疾病或失调，即引起疾病或失调的临床症状的消退或痊愈。例子包括但不限于：抑制病毒感染症状如损伤的复发或严重性。
术语“病毒性损伤”指由病毒性疾病引起的所有损伤，这些病毒性疾病包括例如所有的疱疹，包括但不限于唇疱疹、生殖器疱疹、带状疱疹、水痘、带状疱疹形式和其它病毒性失调。该术语不限于口面部损伤，包括身体所有部位的表现。
本发明化合物
式I或式IA的某些化合物可为合成材料或获自天然来源的提取物。可作为化合物来源的一些代表性植物属为樱草属(primula)、三叶草属(trifolium)、鬼针草属(bidens)和/或金鸡菊属(coreopsis)。
生产本发明化合物的合成路线如文献所述，如Bioorganic & Chem.Letters(2004)14，3913-3916，Indian Journal of Chemistry(2003)42B，202-205或Indian Journal ofChemistry(1988)27B，67。
这些化合物可购自(如)新泽西州萨默维尔(Somerville，NJ)的英多飞化学有限公司(Indofine Chemical Company，Inc.)和威斯康星州密尔沃基(Milwaukee，WI)的西格马—奥得里奇公司(Sigma-Aldrich)，。
用途、测试和给药
一般用途
本发明的化合物、组合物/制剂和方法可用于治疗或控制病毒性疾病和/或其症状。病毒性疾病包括但不限于：传染性软疣；人T-细胞淋巴病毒(HTLV)；人免疫-缺陷病毒(HIV)；获得性免疫-缺陷病毒(AIDS)；人乳头瘤病毒；疱疹病毒；疱疹；病毒性痢疾；沙粒病毒；冠状病毒；肠道病毒；普通感冒；流感；麻疹；风疹；水痘；腮腺炎；脊髓灰质炎；狂犬病；单核细胞增多症；艾波拉病毒；呼吸道合胞病毒；登革热；黄热病；拉沙热；布尼雅病毒(Bunyavirus)；丝状病毒；黄病毒；汉他病毒；轮状病毒；西尼罗河热；虫媒病毒；副流感；天花；EB病毒；巨细胞病毒；病毒性肠胃炎；急性阑尾炎；肝炎(A-E；X)；唇疱疹；脑膜炎；脑炎；带状疱疹；肺炎；裂谷热；亨德拉热；玫瑰疹；白蛉热；严重急性呼吸道综合征(SARS)；疣；猫抓病；扇脸综合征(slap-cheek syndrome)；羊痘；手、足和嘴病和玫瑰糠疹。
本发明目的之一是控制病毒性疾病，如单纯疱疹病毒(HSV-1、HSV-2或HSV-3)。本发明的另一目的在于改善病毒感染相关症状，例如但不局限于发热、肌肉疼痛、淋巴肿胀、身体不适、发痒、炎症、刺激、疼痛、肿胀和烧灼感。
本发明目的之一是提供用于在病毒活动期间治疗或控制HSV-1和HSV-2的改良的组合物和方法。本发明的另一目的在于提供用于帮助清理和/或减少HSV-1和HSV-2引起唇疱疹的组合物。本发明的另一目的在于提供用于防止HSV-1和HSV-2引起新唇疱疹爆发的组合物。本发明的另一目的在于缩短唇疱疹的治愈时间。
本发明的另一目的在于控制HSV-1和HSV-2引起的病毒生长和/或复制。
本发明的另一目的在于提供与常规病毒损伤药物联用以减少其出现的组合物和组合物成分。本发明的目的也在于提供用本发明组合物与常规病毒损伤疗法联用以最大程度控制病毒损伤的方法。相应的目的在于减轻经常折磨HSV-1和HSV-2患者的负面的社会和心理影响。
本发明目的在于提供用于在病毒活动期间治疗或控制HSV-3的改良的组合物和方法。本发明的另一目的在于提供有助于清理和/或减少HSV-3引起的唇疱疹数目的组合物。
本发明的另一目的在于提供可与常规水痘药物联用以减少其出现和/或减少其相关炎症和刺激，包括发痒的组合物和组合物成分。本发明的另一目的在于提供以下方法：将本发明组合物与常规水痘疗法联用以产生能最大程度维持水痘的新的联合疗法。
本发明的另一目的在于提供有助于清楚和/或减少HSV-3引起的带状疱疹数目的组合物。本发明的另一目的在于提供可与常规带状疱疹药物联用以减少其出现和/或减轻相关症状(从轻度发痒到严重和强烈的疼痛)的组合物和组合物成分。本发明的另一目的在于以下方法：将本发明组合物与常规带状疱疹疗法联用以提供能最大程度维持带状疱疹的新的联合疗法。
检测
本部分描述如何选择本发明化合物中掺入的组合物。
如J.Nat.Prod.(1990)53，340-344或实施例1中所述，通过噬斑减少进行抗病毒活性的体外评估。在预生长的Vero细胞(ATCC CCL-81)中加入与含有不同浓度受试化合物的完全培养基混合的病毒悬液(ATCC VR-260)，孵育该混合物直到在未处理病毒对照培养物中观察到最大细胞病变效应(CPE)。通过加入染料(MTS，(3-[4，5-二甲基噻唑-2-基-5]-[3-羧基甲氧基苯基]-2-[4-磺苯基]-2H四唑盐))摄取步骤(普罗麦格(Promega)Cell Titer Aqueous One Solution)检测CPE抑制。该方法基于活宿主细胞线粒体酶将四唑基MTS还原为MTS甲
Figure A200680025791D0018172650QIETU
，可检测细胞活力。用分光光度法测量MTS甲
Figure A200680025791D0018172650QIETU
的紫色。各培养物光密度(OD)值与产生甲
Figure A200680025791D0018172650QIETU
量有关，甲
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产量与活细胞数目成正比。如表I所述，本发明化合物显示了优异的抗病毒活性。
体外基于细胞的炎症实验为本领域所熟知，例如，E-选择素(也称为内皮白细胞粘着分子或ELAM)或白介素-6(IL-6)。ELAM实验检测受试化合物减少激活内皮细胞中ELAM表达的体外活性。简要说，通过单独或以某种联合方式加入已知的激活物如脂多糖、TNF或IL-1β建立内皮细胞。活化的细胞产生ELAM，可采用(例如)基于E-选择素单克隆抗体的ELISA实验(如实施例所述)测定ELAM。
IL-6实验测定LPS炎性刺激后大鼠巨噬细胞系释放的IL-6，及受试样品抑制该活化和释放的能力。利用大鼠IL-6ELISA测定IL-6并利用细胞示踪剂(Cell Tracker)测定细胞毒作用。
利用完善的角叉聚糖-诱导的爪水肿实验和小鼠耳对外用花生四烯酸的炎症反应(Gabor，M.，Mouse Ear Inflammation Models and their PharmacologicalApplications(小鼠耳炎症模型和其药理学应用)，2000)进行体内抗炎活性的评估。角叉聚糖-诱导的爪水肿为一炎症模型，该模型将角叉聚糖给予大鼠脚爪的脚底内表面后形成时间依赖性的水肿。将花生四烯酸(AA)施用于小鼠耳部立即产生血管舒张和红斑，接着突然形成水肿，其在40-60分钟时最大。水肿的发作伴随蛋白质和白细胞的溢出。一小时后，水肿迅速消退，炎性细胞脱离组织，6小时后耳朵基本恢复正常。该实验测定受试化合物通过全身给药途径治疗这些炎症过程的能力。
在小鼠多巴胺能细胞系中利用高浓度谷氨酸诱导氧化应激(HGOS)评估细胞培养物中的细胞毒活性。谷氨酸的细胞毒效应并非由兴奋毒性引起，因为该细胞系缺乏变力性谷氨酸受体。相反的，谷氨酸诱导的多巴胺能细胞毒性与胱氨酸转运抑制相关，随后引起胞内谷胱甘肽(GSH)水平的损耗(Murphy T.H.，等，Neuron 2，1547-1558，1989)、神经元12-脂肪氧合酶的活化(Li，Y.等，Neuron 19，453-463，1997)、ROS产量增加(Tan S.等，J.Cell Biol.141，1423-1432，1998)和胞内Ca2+升高(Li，Y.等，同上)。测定一些分子保护细胞对抗谷氨酸诱导应激的能力，实验的具体细节参见实施例。
给药
在一个实施方式中，本发明的化合物以药学有效量给药，如足以治疗前述疾病的剂量。本发明化合物或其药学上可接受的盐可通过用于用途类似的药物的任何接受的给药方式进行给药。
在使用本发明化合物治疗上述疾病时，可使用任意药学上可接受的给药方式。本发明化合物可单独给药或与其它药学上可接受的赋形剂联用，这些赋形剂包括固体、半固体、液体、或气溶胶剂型，如：片剂、胶囊、粉末、颗粒剂、扁囊剂、液体、悬液、溶液、栓剂、气雾剂等。本发明化合物也可通过缓释或控释剂型进行给药，包括积存注射、渗透泵、丸剂、透皮(包括电转运)贴剂等，使化合物以预定速率在延长的时间内给药，即以适合单次给予精确剂量的单位剂型给药。该组合物通常包含常规的药学载体或赋形剂及本发明的化合物和其药学上可接受的盐。此外，所述组合物可包括其它医药品、药物、载体、佐剂等，包括但不限于：增透剂和缓释制剂。
活性化合物可在宽剂量范围内有效，通常以上述药学有效量给药。但是应理解，在作为药物的情况下，医师可根据相关状况确定化合物的实际给药量，这些状况包括待治疗疾病、所选给药途径、实际给药化合物、病人个体的年龄、体重和反应、病人综合征的严重程度等。作为美容品或非处方皮肤护理制剂的情况下，期望消费者给予的化合物实际用量由制造商根据其测试结果推荐，测试结果可能全部或部分基于本文所述一种或多种体外和/或体内实验进行测定。
本发明组合物适用于治疗病毒性损伤及其症状，例如但不限于发热、肌肉疼痛、淋巴肿胀、身体不适、发痒、炎症、刺激、疼痛、肿胀和灼热感。所述组合物能够外用于皮肤。在一个实施方式中，以组合物重量计，外用组合物含有约0.001％-20％的化合物，如约0.01％-10％的化合物，如约0.1％-5％的化合物。本发明组合物可通过喷雾、涂抹、擦粉、擦拭、用海绵等揩拭、刷、倾倒、分散、遮盖和厚厚地涂布于患病区域进行外用。。
本发明的化合物和方法可用于需要治疗和改善病毒性损伤的皮肤护理应用。例如，本发明的化合物和组合物可被掺入到“停留制剂”(leave-on preparation)中：纸巾(wipes)；小毛巾、棉签、洗剂、药膏、凝胶、乳膏、洗剂、油、软膏、糊剂、香膏(balms)、酊剂(tinctures)、乳剂(emulsions)、胶体悬液、唇膏和棒状组合物(stick compositions)。
用于外用本发明组合物的配制成溶液的组合物一般包含药学上可接受的水或有机溶剂。术语药学上可接受的有机溶剂指能够将本发明组合物分散或溶解其中且具有可接受安全性(如刺激和致敏特性)的溶剂。合适的有机溶剂例子包括：丙二醇；聚乙二醇(200-600)；聚丙二醇(425-2025)；甘油；1，2，4-丁三醇；山梨糖醇酯；1，2，6-己三醇；乙醇；异丙醇；丁三醇；山梨糖醇酯；1，2，6-己三醇；乙醇；异丙醇；丁二醇及其混合物。
本发明的外用制剂通常包括本发明的新颖组合物及任选的极性溶剂。适用于本发明制剂的溶剂包括能溶解本发明新颖组合物的任何极性溶剂。合适的极性溶剂包括：水；醇(如乙醇、丙醇、异丙醇、己醇和苄醇)；多元醇(如丙二醇、聚丙二醇、丁二醇、己二醇、山梨糖醇和甘油)；以及溶于甘油的泛醇，调味油及其混合物。也可使用这些溶剂的混合物。极性溶剂的例子是多元醇和水，例如但不局限于甘油、溶于甘油的泛醇、二醇如丙二醇和丁二醇、聚乙二醇、水及其混合物。
可在本发明的外用组合物中加入润肤剂。润肤剂组分可包括脂肪、油、脂肪醇、脂肪酸和酯，这些组分有助于施涂和粘附、产生光泽，最重要的是提供封闭保湿(occlusive moisturization)。适用的润肤剂是异硬脂酸衍生物、棕榈酸异丙酯、羊毛脂油、二聚酸二异丙酯(diisopropyl dimerate)、马来酸化大豆油、棕榈酸辛酯、硬脂酸异丙酯、乳酸十六烷酯、蓖麻醇酸十六烷酯、醋酸生育酚酯、乙酰化羊毛醇、乙酸十六烷酯、苯基三甲基硅氧烷、油酸甘油酯、亚油酸生育酚酯、小麦胚芽甘油酯、花生醇丙酸酯、乳酸十四烷酯、油酸癸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯、羊毛脂酸异丙酯、季戊四醇四硬脂酸酯、新戊二醇二辛酸酯/二癸酸酯、氢化椰油甘油混合酯、异壬酸异壬酯、异壬酸异十三烷酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、柠檬酸三异十六烷酯、鲸蜡醇、辛基十二烷醇、油醇、泛醇、羊毛醇、亚油酸、亚麻酸、脂肪酸蔗糖酯、羟基硬脂酸辛酯及其混合物。其它合适润肤剂的例子可参见化妆台参考(Cosmetic BenchReference)，第1.19-1.22页(1996)，纳入本文作参考。合适的润肤剂包括极性润肤乳剂(如直链或或支链聚甘油酯)和非极性润肤剂。
本文所用“极性润肤剂”指任何具有至少一个极性部分的润肤乳剂，化合物在该极性润肤剂中的溶解度(30℃时)大于约1.5％，大于约2％，或大于约3％。合适的极性润肤剂包括但不限于：多元醇酯和多元醇醚，如直链或支链聚甘油酯和聚甘油醚。此类润肤剂的非限制性例子包括聚甘油基-3-二异硬脂酸酯、聚甘油基-2-倍半异硬脂酸酯、聚甘油基-5-二硬脂酸酯、聚甘油基-10-二硬脂酸酯、聚甘油基-10-二异硬脂酸酯、乙酰化的甘油一酯、甘油酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯、蓖麻醇酸甘油酯、异硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、亚油酸甘油酯、聚烷二醇如PEG 600、甘油一酯、2-甘油一月桂酸酯、山梨聚糖酯及其混合物。
本文所用“非极性润肤剂”指没有永久性电矩的润肤乳化剂。合适的非极性润肤剂包括但不限于：酯和直链或支链烃。这类润肤剂的非限制性例子包括但不限于：异壬酸异壬酯、异硬脂酸异丙酯、羟基硬脂酸辛酯、二聚酸二异丙酯、羊毛脂油、棕榈酸辛酯、棕榈酸异丙酯、石蜡、异链烷烃、乙酰化的羊毛脂、脂肪酸蔗糖酯、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、矿物油、硅油、二甲基硅氧烷、尿囊素、异十六烷、异十二烷、矿脂及其混合物。按照本领域熟知的方法测定化合物在极性或非极性润肤剂中的溶解度。
油作为润肤剂也为美容组合物如唇膏引入粘性、附着性以及拖曳特性。合适的油的例子包括但不限于：辛酸三甘油酯；癸酸三甘油酯；异硬脂酸三甘油酯；脂肪酸三甘油酯；丙二醇肉豆蔻基乙酸酯；羊毛脂；羊毛脂油；聚丁烯；棕榈酸异丙酯；肉豆蔻酸异丙酯；异硬脂酸异丙酯；癸二酸二乙酯；己二酸二异丙酯；乙酸生育酚酯；亚油酸生育酚酯；硬脂酸十六烷酯；乳酸乙酯；油酸十六烷酯；蓖麻醇酸十六烷酯；油醇；十六烷醇；羟基硬脂酸辛酯；辛基十二烷醇；小麦胚芽油；氢化植物油；蓖麻油；矿脂；改性羊毛脂；支链烃；醇和酯；玉米油；棉花子油；橄榄油；棕榈仁油；油菜籽油；红花油；霍霍巴油；月见草油；鳄梨油；矿物油；牛油树脂；棕榈酸辛酯；马来酸化大豆油；三辛酸甘油酯；二聚酸二异丙酯以及挥发性和非挥发性硅油，包括苯基三甲基硅氧烷。
本文适用的油是醇和多元醇如二醇和甘油的乙酰基甘油酯、辛酸酯和癸酸酯，醇和多元醇的蓖麻醇酸酯，如蓖麻醇酸十六烷酯、聚甘油基-3二异硬脂酸酯、聚甘油醚、聚甘油酯、辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、异硬脂酸三甘油酯、脂肪酸三甘油酯、苯基三甲基硅氧烷、羊毛脂油、聚丁烯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、蓖麻醇酸十六烷酯、辛基十二烷醇、油醇、氢化植物油、蓖麻油、改性羊毛脂、棕榈酸辛酯、羊毛脂油、马来酸化大豆油、蓖麻醇酸十六烷酯、三辛酸甘油酯、二聚酸二异丙酯、合成羊毛脂衍生物和支链醇、脂肪酸蔗糖酯、羟基硬脂酸辛酯及其混合物。
也可在本发明组合物中加入表面活性剂以赋予有益的应用特性。适用的表面活性剂可形成乳剂和/或相关结构。适用的表面活性剂不引起皮肤病学和毒理学问题。适合采用阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂及其混合物。例如，使用Krafft点位于或低于室温的阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂及其混合物。
本发明组合物可包含一种或多种材料，于此单独或全部称为＂固化试剂＂，其可有效固化用于美容组合物的特定液基材料。如本文所用，术语＂固化＂指液基试剂的物理和/或化学改变，以便环境条件下形成固体或半固体，即形成具有稳定的物理结构并能在正常使用下沉积在皮肤上的最终组合物。本领域技术人员能够理解，选择用于美容组合物的特定固化试剂取决于所需组合物的特定类型，即基于凝胶或蜡、所期望的流变学、组合物中所用的液基材料及其它材料。
脂质体制剂也可用于本发明的组合物。根据如Mezei等，J.Pharm.Pharmacol.34：473-474(1982)所述的已知方法或其改进形式，通过将本发明的组合物与磷脂如二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇和水混合制备此类组合物。适用于形成脂质体的脂类可用于替代磷脂，如卵磷脂。然后，将脂质体制剂掺入一种上述外用制剂中(例如，凝胶或水包油乳剂)以产生脂质体制剂。外用脂质体的其它组成和药学用途参见例如：Mezei，M.药物科学专题(Topics in Pharmaceutical Sciences)，Breimer等编，爱思唯尔科学出版集团(Elsevier Science)，纽约州纽约，345-358页(1985)。
掺入漱口水或口腔洗液时，本发明的外用组合物也可应用于口腔，或者掺入洗眼液、眼药水或眼棉签时，可用于眼科治疗。
用于上述疾病的另一种给药方式是口服，采用方便的每日剂量方案，这种方案可按照疾病程度进行调整。对于这种口服给药而言，通过掺入任何常用的赋形剂，如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、交联羟甲纤维素钠、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等形成药学上可接受的无毒组合物。这类组合物可以是溶液剂、悬浮剂、片剂、可分散片剂、丸剂、胶囊、粉末剂、缓释制剂等形式。
组合物可以是丸剂或片剂的形式，因此除活性成分外，该组合物还可含有稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂如硬脂酸镁等；以及粘合剂如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷、明胶、纤维素和其衍生物等。
在制备制剂的过程中，可能需要在将活性化合物与其它成分混合之前研磨活性化合物以获得合适粒度。如果活性化合物基本不溶，通常将其研磨至粒度小于200目。如果活性化合物基本可溶于水，通常通过研磨将粒度调整为(如)约40目，以使其基本均一地分布于制剂中。
适用于口服制剂的赋形剂的一些例子包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。该制剂还可包含：润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂如苯甲酸甲酯和苯甲酸丙基羟基酯；甜味剂；和调味剂。可采用本领域已知的方法配制本发明组合物，以便在给予患者后快速释放、缓慢释放或延迟释放活性成分。
术语“单位剂型”指任何用作人对象和其它哺乳动物的单位剂量的物理上独立的单位，各单位含有经计算能产生所需疗效的预定量的活性物质，以及合适的药物赋形剂。
为了制备固体组合物如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合，形成含有本发明化合物的均一混合物的固体预制剂组合物。提到这些预制剂组合物是均一的组合物时，指活性成分均一地分布在整个组合物中，以便将其容易地分成等效的单位剂型如片剂、丸剂和胶囊。然后，再将这种固体预制剂分成上述类型的单位剂型，其中含有(例如)0.1-500mg的本发明活性成分。
本发明的片剂或丸剂可包衣或混合，以产生延长作用时间的优点。例如，该片剂或丸剂可包含内部制剂和外部制剂成分，后者是前者之上的包膜形式。这两种成分可被用于抵抗胃中崩解并使内部成分完整地进入十二指肠或使其延迟释放的肠溶层分开。各种物质均可用于这类肠溶层或包衣，包括多种聚合酸和聚合酸与一些物质的混合物，这些物质如紫胶、十六烷醇和纤维素乙酸酯。
可通过(例如)将活性化合物(如上所述)和任选的药物佐剂溶解、分散于载体，如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、二醇、乙醇等中，形成溶液或悬液，从而制备液体给药组合物。如果需要，给药的药物组合物也可含有少量无毒辅助性物质如湿润剂；乳化剂；增溶剂；pH缓冲剂等，例如，乙酸钠、柠檬酸钠、环式糊精衍生物、单月桂酸山梨聚糖酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯等。本领域技术人员知道或显然了解制备这种剂型的实际方法；参见例如Remington′s PharmaceuticalSciences(雷明顿药物科学)，Mack Publishing Company(麦克出版公司)，宾夕法尼亚州伊斯顿，第15版(1975)。在任何情况下，给药的组合物或制剂含有一定量的活性化合物，以缓解待治疗对象的症状。
可掺入用于口服给药的本发明新型组合物的液体形式包括水溶液适当调味的糖浆；水性或油性悬浮液；和含有食用油如棉花籽油、芝麻油、椰子油或花生油的调味乳剂，以及酏剂和/或类似的药物载体。
或者，可通过以下方法制备液体或半固体口服制剂：将活性化合物或盐溶解或分散于植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(如碳酸丙二酯(propylene carbonate))等中，然后将这些溶液或悬浮液包装到硬或软明胶胶囊外壳中。
本发明包括与药学上可接受的载体有关的组合物。在制备本发明组合物的过程中，通常将活性成分与赋形剂混合、用赋形剂稀释或分装在运载体中，所述运载体可以是胶囊、药囊、纸或其它容器的形式。赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，用作活性成分的载体、运载体或介质。因此，上述口服组合物可以是以下形式：片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、药囊剂，扁囊剂，酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆、气雾剂(作为固体或液体介质)、含有(例如)至多10重量％活性化合物的软膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌封装粉末。
胃肠道外给药可采用植入慢释或缓释系统，以便维持恒定的剂量水平。这种胃肠道外组合物中所含的活性化合物的百分数尤其取决于该化合物的具体属性以及该化合物的活性和患者需求。
本发明组合物可单独使用或与一种或多种其它有益剂联用，所述有益剂包括例如麻醉剂、止痛剂、抗感染剂、抗菌剂或抗真菌剂或其混合物。可加入本发明组合物以缓解疼痛和痒感的合适麻醉剂的一些例子包括但不限于：苯佐卡因、利多卡因、丁卡因、达克罗宁、甲哌卡因、氨苯丁酯、樟脑、薄荷醇、桉叶脑、百里酚、辛可卡因、布比卡因、卡波卡因、罗哌卡因、普鲁卡因、可卡因、奴佛卡因、利多卡因、甲哌卡因、苄索氯铵、茴香脑、海克替啶、丁香油酚、咖啡因、烟碱、利多卡因和丙胺卡因的组合、丁香油、茶树油、盐酸利多卡因、盐酸辛可卡因、盐酸丁卡因、特诺沙(tronothane)、盐酸达克罗宁、盐酸甲哌卡因、地哌冬、苦味酸氨苯丁酯、硫酸环美卡因、盐酸环美卡因、盐酸奎尼卡因、阿片类镇痛药如吗啡和其衍生物，以及精神药物，包括三环抗抑郁药(TCA)。
可加入本发明组合物以缓解发热、病痛和疼痛的合适镇痛药的一些例子包括但不限于：对乙酰氨基酚、布洛芬、阿司匹林、水杨基酰胺、三乙醇胺水杨酸盐、甲基水杨酸盐、水杨酸盐、N，N-二甲基天冬氨酸、N，N-二甲基谷氨酸、盐酸苄吡二胺、氢化可的松、乙酸氢化可的松和安替比林。
也可加入本发明组合物以抑制与病毒相关的感染传播的合适的抗感染剂或抗菌剂的一些例子包括苯扎溴铵、苯扎氯铵、盐酸洗必泰、三氯生、山梨酸、苄索氯铵、甲基苄索氯铵、乙醇、十六烷基氯化吡啶、氯二甲酚、六氯酚和氯己定。
可加入本发明组合物以控制可能与伤口(sore)有关的真菌生长的局部抗真菌剂的例子包括但不限于：卤普罗近、环匹罗司、氟胞嘧啶、咪康唑、益康唑、克霉唑、氟康唑、奥昔康唑、硫康唑、甲硝唑、伊曲康唑、酮康唑、布康唑(butaconazole)、特康唑、制霉菌素、聚维酮-碘、托萘酯、盐酸特比萘芬、咪卡丁(micatin)、制霉菌素、两性霉素B、灰黄霉素、苯甲酸、水杨酸、氧化汞、间苯二酚、醋酸甘油、十一碳烯酸和其钙、铜和锌盐。
实施例
给出以下制剂和实施例使本领域熟练技术人员能够更清楚理解并实施本发明。但它们不应限制本发明范围，仅作为说明性和代表性例子。
实施例1
HSV-1实验
于96-孔组织培养板中采用含有10％热灭活胎牛血清(FBS)、L-谷胺酰胺、青霉素和链霉素的Dulbecco改良Eagle培养基中(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium(DMEM))中预先培养Vero细胞(ATCC CCL-81)
每个复制细胞培养物中加入50μL受试物溶液和50μL病毒悬液(ATCCVR-260)。所用的感染复数约为0.05噬斑形成单位(PFU)/细胞。与受试样品同时进行如下对照：细胞对照仅含培养基，病毒感染对照含有培养基和病毒，药物细胞毒性对照含有培养基和每一浓度的药物，试剂对照仅含培养基(无细胞)，受试物比色对照含有受试物和培养基(无细胞)。在含5％ CO2 37℃潮湿气氛中孵育培养板直到在未处理的病毒对照培养物中观察到最大CPE(细胞病变效应)(第5天)。
通过染料(MTS)摄取步骤(普洛麦格公司Cell Titer Aqueous One Solution)检测CPE抑制。该方法基于活宿主细胞线粒体酶将四唑基MTS还原为MTS甲
Figure A200680025791D0018172650QIETU
，可测定细胞活力。在培养板各孔中加入MTS(10μl)。37℃孵育该培养板4小时。用分光光度法于490/650nm测量MTS甲
Figure A200680025791D0018172650QIETU
的紫色。每一培养物的光密度(OD)值与产生的甲
Figure A200680025791D0018172650QIETU
量相关，甲
Figure A200680025791D0018172650QIETU
产量与或细胞数成正比。
计算病毒感染孔的CPE(细胞病变效应)降低百分数(抗病毒效能)以及未感染药物对照孔细胞活力百分数(细胞毒作用)。利用电脑程序计算IC50(化合物产生50％CPE降低的浓度)和TC50(化合物引起50％细胞死亡的细胞毒性浓度)。
进行上述检测时本发明化合物显示降低了病毒复制。
Figure A200680025791D00261
实施例2
炎症实验-细胞E-选择素实验
内皮-白细胞粘着分子(ELAM)，也称为E-选择素，表达于内皮细胞表面。本实验中，用脂多糖(LPS)和IL-1β刺激E-选择素的表达，检测受试化合物减少此表达的能力，与证明白细胞对内皮细胞表面粘附的减少与细胞损伤的降低有关的研究一致(如，Takada，M.，等，Transplantation 64：1520-25，1997；Steinberg，J.B.，等，J.HeartLung Trans.13：306-313，1994)。
内皮细胞可选自数种来源，按照本领域熟知方法培养，所述内皮细胞包括例如，冠状动脉内皮细胞、人脑微血管内皮细胞(HBMEC；Hess，D.C.等，Neurosci.Lett.213(1)：37-40，1996)或肺内皮细胞。细胞便利地培养于96孔板中。在受试物存在的情况下(根据细胞类型调整具体浓度和时间)，每孔中加入含10μg/mL LPS和100pg/ml IL-1β的溶液刺激细胞6小时。移去作用缓冲液并换入预热的固定溶
Figure A200680025791D00262
(Fixing
Figure A200680025791D00263
)(100μL/孔)并于室温下作用25分钟。冲洗细胞三次后，用封闭缓冲液(PBS+2％FBS)室温下孵育25分钟。各孔中加入含E-选择素单克隆抗体(1:750，西格马(Sigma)目录号#S-9555)的封闭缓冲液。封板并于4℃储存过夜。每孔用160μL封闭缓冲液冲洗4次。加入用封闭缓冲液1∶5000稀释的第二抗体-HRP(100μL/孔)，室温下孵育(避光)2小时。封闭缓冲液冲洗平板4次后，室温下加入100μL ABTS底物溶液(塞麦德(Zymed)，目录号#00-2024)。发色35分钟后，用
Figure A200680025791D00264
读板器于402nm测定(振荡10秒)。阳性结果为，与对照孔相比，测试孔中E-选择素浓度降低。
用上述方法检测时，本发明的某些化合物在EC50为10μM或更低时显示出一些活性。
实施例3
炎症实验-IL-6实验
本实验的目的在于利用ELISA技术测量来自巨噬细胞的IL-6。该实验测定用LPS对大鼠巨噬细胞系(NR8383)进行炎性刺激后IL-6的释放及受试物抑制此活化和释放的能力。利用大鼠IL-6ELISA(IL-6ELISA试剂盒购自皮尔斯(Pierce)/英多吉(Endogen)#ER2-IL6)测定IL-6，利用细胞示踪剂(Cell Tracker)测定细胞毒作用。
材料和设备：
细胞准备和实验所需材料
NR8383细胞系(ATCC #CRL-2192)
Kaighn的F12培养基(吉布科公司(Gibco)#211127-022)
FBS(海克隆公司(Hyclone)SH30070.03)
青霉素/链霉素，100X(吉布科公司15140-122)。
LPS(西格马L2537)(5mg/ml的DMSO储存液，分装并存于冷藏箱中)
细胞绿色示踪剂(Cell Tracker Green)(分子探针公司(Molecular Probe)#C2925 1mg或#C7025 20*50)
细胞示踪剂MW＝465(10mM为1mg溶于215μL DMSO，分装并存于冷藏箱中)
HBSS缓冲液(参见附录10.1，10.2)
96-孔黑色透明底培养板(VWR # 29442-152)
96-孔深孔母板，DyNA Block 1000(VWR #40002-008)
实验准备和操作过程：
将NR8383种入96-孔板中：
用含5％ FBS的Kaighn培养基(470ml培养基+25ml FBS+5ml链霉素/青霉素)包被96-孔透明底黑板(每孔100μL)，并于37℃孵育30分钟，然后吸去5％培养基溶液。将NR8383细胞接种于15％-FBS Kaighn培养基中，在用于IL-6实验前在37℃生长24小时。
LPS激活和受试物的平板设置：
种板24小时后，用NR8383生长培养基中的终浓度为10μg/mL LPS刺激细胞。从培养箱中取出NR8383细胞培养板并按下述方法准备：对于每一96-孔培养板，加热30mL NR8383生长培养基，取出3mL作为阴性对照。在剩下的27mL培养基中加入54μL 5mg/mL LPS，取出3mL作为阳性对照。在15mL Falcon管中分配2mLLPS-培养基溶液。以最高浓度将受试物加入各管中，取出旧培养基，在该细胞培养板的各孔中分别加入200μL来自所准备母板各孔的液体。于37℃培养箱中再孵育该细胞培养板24小时。
已准备好细胞培养板，可用细胞示踪剂进行细胞活力测定，用购自皮尔斯(Pierce)/英多吉(Endogen)的#ER2-IL6试剂盒进行IL-6 ELISA，以检测上清液中IL-6的含量。
测试本发明化合物在此模型中降低炎症的能力。
实施例4
高水平谷氨酸-诱导的氧化应激(HGOS)的实验
用此方法在多巴胺能神经元细胞系中诱导高水平谷氨酸诱导的氧化应激(HGOS)。利用此实验以高通量的方式建立受试物对抗HGOS神经元细胞损伤和细胞死亡的效能和强度。
材料
多巴胺能神经元细胞系
DMEM-无葡萄糖(生命技术公司(Life Technologies)目录号#11966-025)
L-谷胺酰胺(生命技术公司(Life Technologies)目录号##25030-081)
L-谷氨酸，一钠盐(西格马目录号# G5889)
D-葡萄糖(西格马目录号# G-6151)
10x HBSS缓冲液(pH7.4)(950mL无热原水、2.44g/L MgCl2·6H2O、3.73g/L KCl、59.58g/L Hepes、58.44g/L NaCl、1.36g/LKH2PO4、1.91g/L CaCl2·2H2O，用盐酸将pH调整为4.5)
细胞绿色示踪剂荧光染料(分子探针公司，目录号# 2925)。临用前用预热的HBSS制备5μM溶液。
聚-D-赖氨酸预包被的无菌96-孔板(康宁公司(Coming)目录号# 3665)
96-孔深孔母板，DyNA Block 1000(VWR目录号40002-008)
神经元细胞
以每孔2000个的密度将细胞种入96-孔板，在33℃培养箱、含5％CO2的空气中生长72小时。各实验细胞的传代数不大于p＝11，以最大程度降低实验差异。
在深孔母板中准备化合物
使用VWRBrand DyNA Block 1000，深孔母板(VWR目录号40002-008)准备受试化合物。
将所有化合物溶解于含1mM葡萄糖、30mM谷氨酸和1x青霉素/链霉素的DMEM-无葡萄糖培养基中。含1mM葡萄糖、1x青霉素/链霉素的DMEM-无葡萄糖培养基用作阴性对照，含1mM葡萄糖、100μM谷氨酸的DMEM-无葡萄糖培养基用作阳性对照，将100μM谷胱甘肽加入阳性对照作为标准物。此方法的所有步骤，包括制备和稀释化合物均在无菌环境和最小光照条件下进行。
准备细胞
从培养箱中取出培养板并在显微镜下检查其形态外观和密度。利用无菌技术和八道移液器小心移去培养基并换上200μl HBSS。尽可能迅速地进行这个过程以避免细胞干燥。将此培养板置于Biomek 2000侧向装卸机的潮湿37℃培养箱中。一次清洗4块板以最大程度缩短加入受试化合物溶液前细胞在1xHBSS中的时间。
实验设置
使用贝克曼公司(Beckman)Biomek工作站将母板中的化合物和对照加到预先在无菌环境下用HBSS冲洗的细胞培养板上。在上层HTS培养箱中于37℃、5％ CO2下精确孵育培养板16小时。第二天，利用贝克曼公司Biomek工作站从培养室中移出培养板。通过加入细胞示踪剂，去除培养板中的化合物，用200μM预热的1xHBSS冲洗培养板一次后，每孔中加入100μL 5μM细胞绿色示踪剂。37℃孵育培养板30分钟使染料进入细胞并被酯酶切割。用预热的1xHBSS冲洗细胞两次后，在Fluoroskan上用485激发波长、538发射波长的滤光片读板。
本发明的某些化合物有活性，并能保护细胞免受HGOS细胞损伤和死亡。

Claims (39)

1.一种用于治疗单纯疱疹病毒引起的病毒性损伤的方法，所述方法包括给予需要治疗的对象含式I化合物，包括其单一立体异构体、立体异构体的混合物及其药学上可接受的盐的组合物：
Figure A200680025791C00021
式I
式中，
R1和R2各自独立地是-OH或-OR；
R为C1-C6-烷基、酰基或糖基；
R3各自独立地是C1-C6-烷基、C2-10-烯基、羧基、烷基羰基、卤素、硝基或氰基；
m为0-5；
n为0-5；和
p为0-5；
限制条件是：当m＝3时，R1不同时为2’位羟基以及4’和6’位烷氧基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述病毒性损伤为唇疱疹。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，将所述组合物局部用于所述损伤。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，口服给予所述组合物。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物还包含至少一种选自下组的物质：
(i)选自下组的皮肤保护剂活性成分：尿囊素、氢氧化铝凝胶、炉甘石、可可油、鱼肝油、胶状燕麦粥、二甲基硅氧烷、甘油、硬脂、高岭土、羊毛脂、矿物油、矿脂、碳酸氢钠、外用淀粉、白矿脂、醋酸锌和/或氧化锌，和
(ii)选自下组的外部止痛、麻醉或止痒成分：苯佐卡因、苦味酸氨苯丁酯、辛可卡因、盐酸辛可卡因、盐酸奎尼卡因、盐酸达克罗宁、利多卡因、盐酸利多卡因、盐酸丙吗卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、苯甲醇、樟脑、含樟脑的间甲酚、杜松油、薄荷醇、苯酚、酚盐间苯二酚钠、盐酸曲吡那敏、阿司匹林、氢化可的松、醋酸氢化可的松和/或盐酸苯海拉明。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述组合物还包含至少一种选自下组的其它物质：抗微生物剂、其它抗病毒剂、抗真菌剂、抗氧化剂、缓冲剂、防晒剂、美容剂、香料、润滑剂、湿润剂、干燥剂和增稠剂。
7.一种用于治疗单纯疱疹病毒感染对象的病毒感染相关症状的方法，所述方法包括给予所述对象含有式I化合物，包括其单一立体异构体、立体异构体混合物及药学上可接受的盐的组合物：
Figure A200680025791C00031
式I
式中，
R1和R2各自独立地是-OH或-OR；
R为C1-C6-烷基、酰基或糖基；
R3各自独立地是C1-C6-烷基、C2-10-烯基、羧基、烷基羰基、卤素、硝基或氰基；
m为0-5；
n为0-5；和
p为0-5；
限制条件是：当m＝3时，R1不同时为2’-羟基以及4’-和6’-烷氧基。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述症状选自发热、肌肉痛、腺体肿胀、身体不适、痒、炎症、刺激、疼痛、肿胀和灼烧感。
9.一种治疗病毒性损伤的方法，所述方法包括给予需要治疗的对象含式IA化合物，包括其单一立体异构体、立体异构体混合物及药学上可接受的盐的组合物：
Figure A200680025791C00032
式IA
式中，
R4为氢或-OR’；和
R’是氢或C1-C6-烷基。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述病毒性损伤为唇疱疹。
11.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述化合物选自：2’，4’-二羟基-3，4-二甲氧基查耳酮、2’，4’-二羟基-4-甲氧基查耳酮、2’，3，4，4’-四羟基查耳酮、2’，4’，4-三羟基查耳酮、2’，4，4’-三羟基-3-甲氧基查耳酮和2’，3，4’-三羟基-4-甲氧基查耳酮，包括它们的单一立体异构体、立体异构体混合物及其药学上可接受的盐。
12.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述化合物为2’，4’-二羟基-3，4-二甲氧基查耳酮，包括其单一立体异构体、立体异构体混合物及其药学上可接受的盐。
13.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述化合物为2’，3，4，4’-四羟基查耳酮，包括其立体异构体、立体异构体混合物及其药学上可接受的盐。
14.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述化合物为2’，4’-二羟基-4-甲氧基查耳酮，包括其立体异构体、立体异构体混合物及其药学上可接受的盐。
15.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述组合物还包含至少一种选自下组的物质：
(i)选自下组的皮肤保护剂活性成分：尿囊素、氢氧化铝凝胶、炉甘石、可可油、鱼肝油、胶状燕麦粥、二甲基硅氧烷、甘油、硬脂、高岭土、羊毛脂、矿物油、矿脂、碳酸氢钠、外用淀粉、白矿脂、醋酸锌和/或氧化锌，和
(ii)选自下组的外部止痛、麻醉或止痒成分：苯佐卡因、苦味酸氨苯丁酯、辛可卡因、盐酸辛可卡因、盐酸奎尼卡因、盐酸达克罗宁、利多卡因、盐酸利多卡因、盐酸丙吗卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、苯甲醇、樟脑、含樟脑的间甲酚、杜松油、薄荷醇、苯酚、酚盐间苯二酚钠、盐酸曲吡那敏、阿司匹林、氢化可的松、醋酸氢化可的松和/或盐酸苯海拉明。
16.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述组合物还包含至少一种选自下组的其它物质：抗微生物剂、其它抗病毒剂、抗真菌剂、抗氧化剂、缓冲剂、防晒剂、美容剂、香料、润滑剂、湿润剂、干燥剂和增稠剂。
17.如权利要求9所述的方法，其特征在于，将所述组合物局部用于所述损伤。
18.如权利要求9所述的方法，其特征在于，口服给予所述组合物。
19.一种用于治疗单纯疱疹病毒感染对象的病毒感染相关症状的方法，所述方法包括给予所述对象含有式IA化合物，包括其单一立体异构体、立体异构体混合物及药学上可接受的盐的组合物：
Figure A200680025791C00041
式IA
式中，
R4为氢或-OR’；和
R’为氢或C1-C6-烷基。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述病毒感染是由单纯疱疹病毒-1引起的。
21.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述症状选自：发热、肌肉痛、腺体肿胀、身体不适、痒、炎症、刺激、疼痛、肿胀和灼烧感。
22.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述化合物选自：2’，4’-二羟基-3，4-二甲氧基查耳酮、2’，4’-二羟基-4-甲氧基查耳酮、2’，3，4，4’-四羟基查耳酮、2’，4’，4-三羟基查耳酮、2’，4，4’-三羟基-3-甲氧基查耳酮和2’，3，4’-三羟基-4-甲氧基查耳酮，包括它们的单一立体异构体、立体异构体的混合物及其药学上可接受的盐。
23.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述化合物是2’，4’-二羟基-3，4-二甲氧基查耳酮，包括其单一立体异构体、立体异构体的混合物及其药学上可接受的盐。
24.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述化合物是2’，3，4，4’-四羟基查耳酮，包括其单一立体异构体、立体异构体的混合物及其药学上可接受的盐。
25.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述化合物是2’，4’-二羟基-4-甲氧基查耳酮，包括其单一立体异构体、立体异构体的混合物及其药学上可接受的盐。
26.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述组合物还包括至少一种选自下组的物质：
(i)选自下组的皮肤保护剂活性成分：尿囊素、氢氧化铝凝胶、炉甘石、可可油、鱼肝油、胶状燕麦粥、二甲基硅氧烷、甘油、硬脂、高岭土、羊毛脂、矿物油、矿脂、碳酸氢钠、外用淀粉、白矿脂、醋酸锌和/或氧化锌，和
(ii)选自下组的外部止痛、麻醉或止痒成分：苯佐卡因、苦味酸氨苯丁酯、辛可卡因、盐酸辛可卡因、盐酸奎尼卡因、盐酸达克罗宁、利多卡因、盐酸利多卡因、盐酸丙吗卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、苯甲醇、樟脑、含樟脑的间甲酚、杜松油、薄荷醇、苯酚、酚盐间苯二酚钠、盐酸曲吡那敏、阿司匹林、氢化可的松、醋酸氢化可的松和/或盐酸苯海拉明。
27.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述组合物还包含至少一种选自下组的其它物质：抗微生物剂、其它抗病毒剂、抗真菌剂、抗氧化剂、缓冲试剂、防晒剂、美容剂、香料、润滑剂、湿润剂、干燥剂和增稠剂。
28.如权利要求19所述的方法，其特征在于，局部给予所述组合物。
29.如权利要求19所述的方法，其特征在于，口服给予所述组合物。
30.一种控制单纯疱疹病毒引起的病毒生长和复制的方法，所述方法包括给予需要治疗的对象含有式IA化合物，包括其单一立体异构体、立体异构体的混合物及其药学上可接受的盐的组合物：
Figure A200680025791C00061
式IA
式中，
R4为氢或-OR’；和
R’为氢或C1-C6-烷基。
31.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述单纯疱疹病毒为HSV-1。
32.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述化合物选自：2’，4’-二羟基-3，4-二甲氧基查耳酮、2’，4’-二羟基-4-甲氧基查耳酮、2’，3，4，4’-四羟基查耳酮、2’，4’，4-三羟基查耳酮、2’，4，4’-三羟基-3-甲氧基查耳酮和2’，3，4’-三羟基-4-甲氧基查耳酮，包括它们的单一立体异构体、立体异构体的混合物及其药学上可接受的盐。
33.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述化合物为2’，4’-二羟基-3，4-二甲氧基查耳酮，包括其单一立体异构体、立体异构体的混合物及其药学上可接受的盐。
34.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述化合物为2’，3，4，4’-四羟基查耳酮，包括其单一立体异构体、立体异构体的混合物及其药学上可接受的盐。
35.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述化合物是2’，4’-二羟基-4-甲氧基查耳酮，包括其单一立体异构体、立体异构体的混合物及其药学上可接受的盐。
36.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述组合物还包含至少一种选自下组的物质：
(i)选自下组的皮肤保护剂活性成分：尿囊素、氢氧化铝凝胶、炉甘石、可可油、鱼肝油、胶状燕麦粥、二甲基硅氧烷、甘油、硬脂、高岭土、羊毛脂、矿物油、矿脂、碳酸氢钠、外用淀粉、白矿脂、醋酸锌和/或氧化锌，和
(ii)选自下组的外部止痛、麻醉或止痒成分：苯佐卡因、苦味酸氨苯丁酯、辛可卡因、盐酸辛可卡因、盐酸奎尼卡因、盐酸达克罗宁、利多卡因、盐酸利多卡因、盐酸丙吗卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、苯甲醇、樟脑、含樟脑的间甲酚、杜松油、薄荷醇、苯酚、酚盐间苯二酚钠、盐酸曲吡那敏、阿司匹林、氢化可的松、醋酸氢化可的松和/或盐酸苯海拉明。
37.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述组合物还包含至少一种选自下组的其它物质：抗微生物剂、其它抗病毒剂、抗真菌剂、抗氧化剂、缓冲剂、防晒剂、美容剂、香料、润滑剂、湿润剂、干燥剂和增稠剂。
38.如权利要求30所述的方法，其特征在于，局部给予所述组合物。
39.如权利要求30所述的方法，其特征在于，口服给予所述组合物。
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