CN101448499A - 铁屎米-6-酮及其类似物在治疗分枝杆菌相关病理中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及至少一种右式(I)的化合物在制备用于治疗或预防与分枝杆菌相关或由分枝杆菌引起的病理的药物中的用途，其中B特别地代表氮原子，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8特别地代表氢原子。
Description
本发明涉及铁屎米-6-酮及其类似物在制备用于治疗或预防与分枝杆菌相关，或由分枝杆菌引起的病理，特别是结核病的药物中的用途。
铁屎米-6-酮是一种从植物中分离的已知化合物，所述植物例如臭椿(Ailanthus altissima)(苦木科(Simaroubaceae))(Ohmoto等人，Chem.Pharm.Bull.，1976，24，1532-1536)；抗痢鸦胆子(Brucea antidysenterica)(苦木科(Simaroubaceae))(Fukamiya等人，Planta Med.，1987，53，140-143)、Eurycoma harmandiana(苦木科(Simaroubaceae))(Kachanapoom等人，Phytochemistry，2001，56，383-386)、骆驼蒿(Peganum nigellastrum)(蒺藜科(Zygophyllaceae))(Ma等人，Phytochemistry，2000，53，1075-1078)。
铁屎米-6-酮和部分其衍生物显示有趣的药理活性，和显著的抗真菌活性(Thouvenel et al.，2003；Soriano-Agatón et al.，2005)，还有对南美洲锥虫病(Chagas′disease)的杀锥虫活性(WO2004/050092)。
除其他细菌外，分枝杆菌已经被充分研究，因为它们引起两种严重疾病：结核病和麻风病。
由于结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)(或郭霍杆菌(Koch′s bacillus))，结核病是一种传染性、传播性和流行性疾病，具有高度显著的呼吸器官趋向性。结核分枝杆菌属于分枝杆菌属，麻风杆菌(leprosy bacillus)(麻风分枝杆菌(Mycobacteriumleprae))也属于分枝杆菌属。
据认为，结核病每年造成约2百万人死亡(WHO，2006)。而且结核病越来越常与HIV病毒感染有关(约占全世界AIDS死亡的13％)，因此对免疫抑制患者且首先是AIDS患者的抗结核病治疗越来越重要。
肺结核病是最常见的变体，但是身体的其他部位可被感染(肾脏、关节、生殖器、心包、脑......)。
结核污染主要由于杆菌释放到大气中，通过悬浮于空气中的飞沫引起。吸入小量的飞沫足以感染一个个体。通过食物传播(摄入被牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)污染的肉或奶)几乎消失。
任何形式的结核病(呼吸道结核、骨和关节结核)的治疗依赖于规律服用抗生素。对任何患者，有放射学或系统性体征的明显原发性感染必须考虑结核病并按照结核病治疗。
标准的治疗依赖6个月期间每天服用异烟肼和利福平，在前2个月同时给予吡嗪酰胺和乙胺丁醇(Working Group of the French HighCouncil of Public Hygiene)。此多药疗法的首要目标是对多种杆菌种群实施影响，并在6个月的时间内得到治愈。第二个目标是预防选择耐药的突变体，其可引起耐药杆菌复发。
然而，直至今天，该标准治疗总是不足以防止耐药菌株的出现。
本发明目标之一是提供新类化合物，其对于治疗与分枝杆菌相关，或由分枝杆菌引起的病理是有效的。
本发明目标之一是提供具有药理性质的抗结核病新药，其效能可比得上已经使用的药物的药理性质，而且该药理性质使其能矫正对在用药物耐药的菌株的出现。
本发明目标之一是提供抗结核病的新药，其对免疫抑制患者有效。
在本发明中已经令人惊讶地发现铁屎米-6-酮及其衍生物具有抗分枝杆菌性质。
本发明涉及具有下式(I)的至少一种化合物在制备用于治疗或预防与分枝杆菌相关或由分枝杆菌引起的病理的药物中的用途：
其中：
·B代表：
*氮原子，或
*N-氧化物N+-O-，基团，或
*具有式N+-R或N+-R的基团
x-
R代表烷基，其为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包括1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，其可被取代，例如被至少一个卤原子，和X-代表阴离子，其选自无机或有机阴离子；
·R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8独立地代表：
-氢原子，
-烷基，其为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包含1-12个碳原子，优选1-6个碳原子
-卤原子，选自氯、氟、溴和碘，
-卤代烷基，其中所述烷基链为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包含1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，且其中所述卤原子(群)选自氟、氯、溴和碘，
-羟基，
-硝基-NO基团，
-氰基-CN基团，
--SH基团，
-羧酸-COOH基团，
-酰胺-CONH2基团，
-胺-NH2基团，
-烷氧基(alcoxy)-ORa，基团，其中Ra代表烷基，其可为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包含1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，
-烷基酯-COORb基团，其中Rb代表烷基，其可为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包含1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，
-仲(-NHCORc)或叔(-N(CORd)CORc)烷基酰胺基团，其中Rc和Rd独立地代表烷基，其可为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包含1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，
-仲(-NHRe)或叔(-NReRf)烷基胺基团，其中Re和Rf独立地代表烷基，其可为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包含1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，
-烷硫基(-SRg)基团，其中Rg代表烷基，其可为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包含1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，
-C2-C6杂环基，包含1-4个选自硫、氮和氧的杂原子，
--SO2-NRhRi基或-NRh-SO2-Ri基，其中Rh和Ri独立地代表烷基，其可为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包含1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，
基团R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8也可形成下列分子内的环化：
1/ R1和R2间的环化和/或
2/ R3和R4间的环化和/或
3/ R5和R6间的环化和/或
4/ R6和R7间的环化和/或
5/ R7和R8间的环化，
6/ R3和B间的环化，特别是当B代表N+-R时，
7/ R2和B间的环化，特别是当B代表N+-R时，
-所述这些形成的环是特别的芳族环，包含5-30个碳原子，且其可含有至少一个选自O、N、S的杂原子，所述芳族环例如选自苯、萘、吡啶、吡咯、噻吩、呋喃、吡嗪，
-其中所述环可被下述取代
-氢原子，
-直链、支链或环的，饱和或未饱和的烷基，包含1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，
-选自氟、氯、溴和碘的卤原子，
-卤代烷基，其中该烷基链是直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包含1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，且其中所述卤原子(群)选自氟、氯、溴和碘，
-羟基，
-硝基-NO基团，
-氰基-CN基团，
--SH基团，
-羧酸-COOH基团，
--CONH2基团，
-胺-NH2基团，
--ORa基团，其中Ra代表烷基，其可为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包含1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，
-烷基酯-COORb基团，其中Rb代表烷基，其可为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包含1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，
-仲(-NHCORc)或叔(-N(CORd)CORc)烷基酰胺基团，其中Rc和Rd独立地代表烷基，其可为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包含1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，
-仲(-NHRe)或叔(-NReRf)烷基胺基团，其中Re和Rf独立地代表烷基，其可为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包含1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，
-烷硫基(-SRg)基团，其中Rg代表烷基，其可为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包含1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，-C2-C6杂环基，包含1-4个选自硫、氮和氧的杂原子，
-SO2-NRhRi基或-NRh-SO2-Ri基，其中Rh-Ri独立地代表烷基，其可为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包含1-12个碳原子，优选1-6个碳原子。
铁屎米-6-酮相应于其中所述取代基R1-R8代表氢原子且B代表氮的式(I)。
分枝杆菌意指所有分枝杆菌属的种类，归类为放线菌目，其共同特征为可被Ziehl-Neelsen染色检测，并且耐酸-醇(例如：TimoUlrichs et al.J.Pathol.2005，205：633-640《Modifiedimmunohistological staining allows detection ofZiehl-Neelsen-negative Mycobacterium tuberculosis organismsandt heir precise localization in humantissue》)。
根据有利的实施方案，包括在本发明中的分枝杆菌属于包括结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)、耻垢分枝杆菌(Mycobacteriumsmegmatis)、非洲分枝杆菌(Mycobacterium africanum)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacteriumkansasii)、蟾蜍分枝杆菌(Mycobacterium xenopi)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium intracellulaire)、淋巴结分枝杆菌(Mycobacterium scrofulaceum)、海分枝杆菌(Mycobacteriummarinum)、偶发分枝杆菌(Mycobacterium fortuitum)、龟分枝杆菌(Mycobacterium chelonei)、溃疡分枝杆菌(Mycobacteriumulcerans)和脓肿分枝杆菌(Mycobacteriumabcessus(abscessus))的组。
根据有利的实施方案，本发明涉及上述式(I)化合物在制备用于治疗或预防与结核分枝杆菌或牛分枝杆菌有关或由其引起的病理的药物中的用途。
有利地，本发明涉及上述定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防下述病理的药物中的用途：
-结核病，且特别地
-呼吸道结核病(肺结核病，结核性淋巴结炎，喉、气管、支气管结核病，结核性胸膜炎和呼吸道的结核性原发性感染)，
-神经系统结核病(结核性脑膜炎、结核性多发性神经炎、结核性脊髓炎)，
-骨和关节结核病，
-泌尿生殖道结核病，
-外周结核性腺病(Peripheral tuberculous adenopathy)，
-肠、腹膜和肠系膜腺体结核病，
-皮肤和皮下细胞组织结核病，
-眼和耳结核病，
-肾上腺结核病，
-急性粟粒性结核病
-Buruli′s溃疡，
-医院感染，
-麻风病，
-皮肤感染，
-软组织感染，
-骨髓炎，
-局限性脓肿，
-脂质性肺炎(Lipoid pneumoniae)。
根据另一有利的实施方案，在式(I)化合物中，其中B代表
N+—R
x-，
X-选自：Cl-、Br-、I-、S-、PO3 -、NO3 -、
乙酸根、草酸根、酒石酸根、琥珀酸根、马来酸根、富马酸根、葡萄糖酸根、柠檬酸根、苹果酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及如上定义的其中B代表氮原子的式(I)化合物和符合下式(II)的化合物的用途：
根据一个有利的实施方案，本发明涉及上述定义的其中B代表N-氧化物NO基团的式(I)化合物，和符合下式(III)的化合物的用途：
根据一个有利的实施方案，本发明涉及如上定义的式(I)化合物的用途，其中B代表具有式N+-R的基团，
x-
X-和R是如上所定义的，和符合下式(IV)化合物的用途：
R特别地代表甲基或乙基，例如被至少一个卤原子如F、Cl、Br或I所取代的。
根据一个有利的实施方案，本发明涉及如上述的其中R3和R4之间形成苯环的式(I)的化合物和符合下式(I-1)化合物的用途：
根据本发明一个有利的实施方案，式(I)化合物选自：
其中R1-R8、B和X-具有上述给出的含义。
根据另一有利的实施方案，所用的式(I)化合物为至少一个基团R5-R8，特别是R6，代表卤原子，特别是氟原子。
根据本发明另一有利的实施方案，所用的式(I)化合物是铁屎米-6-酮，其符合下式：
根据本发明的另一有利的实施方案，所用的式(I)化合物选自下列化合物：
10-甲氧基-铁屎米-6-酮 苯并[e]铁屎米-6-酮
吡嗪[e]铁屎米-6-酮 N-氧化物-铁屎米-6-酮
N-甲基-铁屎米-6-酮碘化物 N-溴乙基-铁屎米-6-酮溴化物
4-氨基-铁屎米-6-酮 N-氧化物-苯并[e]铁屎米-6-酮
9-氟-铁屎米-6-酮 2-甲基-铁屎米-6-酮
4-氨基-5-甲氧基-铁屎米-6-酮 5-甲氧基-铁屎米-6-酮
N3-丁基-铁屎米-6-酮碘化物 环己基[e]-铁屎米-6-酮
12，15-二氟[e]-铁屎米-6-酮
上述定义的式(I)化合物有利地以约0.01mg/kg/天-约100mg/kg/天，优选约0.1-50mg/kg/天，有利地从约1-约20mg/kg/天的剂量给药。
在测定致死量(LD50)的多种实验中未观察到毒性。用小鼠通过腹膜内给予剂量200mg/kg/天的式(I)化合物进行分析。所有测试小鼠存活。
根据本发明的一个有利的实施方案，用于本发明的式(I)化合物口服给药。
本发明还涉及符合下式的化合物N-氧化物-苯并[e]铁屎米-6-酮：
此化合物是新的化合物。
本发明还涉及包含符合下式的化合物N-氧化物-苯并[e]铁屎米-6-酮作为活性物质与药学可接受的赋形剂联合的药物组合物。
用于本发明的化合物可根据专利申请WO2004/050092中所述方法制备。在此申请中，铁屎米-6-酮从含有其的植物提取物，特别是从芸香科鉴定为Zanthoxylum chiloperone var.angustifolium树皮分离。
铁屎米-6-酮及其衍生物可根据《Soriano-Agatón et al.，2005；Journal of Natural Products，Volume 68，Number 11，November，2005》中所述通过完全化学合成或半合成制备。
给出下列实施例以更详细说明本发明的各个方面，但是它们不被认为是限制本发明的形式。
实施例1
铁屎米-6-酮及其类似物的合成
铁屎米-6-酮及其类似物通过完全合成获得。已经研制了快速进入允许药物调制(pharmacomodulations)的通用骨架的途径。
下列方案遵循用于获得铁屎米-6-酮的此种策略。
1-从色胺合成铁屎米-6-酮
4-[2-(1-H-3-吲哚基)乙基氨基甲酰]-丁酸
在CH2Cl2(50mL)中，溶解色胺(0.01摩尔)，并逐渐加入琥珀酸酐(1.1当量)。此溶液于室温搅动18小时，然后在减压下浓缩。所得固体用最小量的CH2Cl2研制，过滤并干燥(>97％)。
4-[2-(1H-3-吲哚基)乙基氨基甲酰]-丁酸甲酯
将4-[2-(1-H-3-吲哚基)乙基氨基甲酰]-丁酸(0，.008摩尔)溶解在甲醇(50mL)中。加入Amberlyst 
树脂(20％ m/m)，回流该混合物18小时。通过过滤除去树脂并减压下浓缩后，所得固体在乙醚中研制，然后过滤并干燥(>97％)。
4-(3-4-二氢-9H-β-咔啉-1-基)-丁酸甲酯
将4-[2-(1H-3-吲哚基)乙基氨基甲酰]-丁酸甲酯(0.90毫摩尔)溶解于苯(10mL)中。在5℃逐滴加入POCl3(3当量)。将该混合物回流1小时，然后减压下浓缩，直接用于下面步骤。
铁屎米-6-酮
在CH2Cl2(25mL)中溶解4-(3-4-二氢-9H-β-咔啉-1-基)-丁酸甲酯(0.50毫摩尔)，并加入DBU(二氮杂双环十一碳烯(diazabicycloundecene)，3当量)。将此溶液室温搅动18小时，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，然后减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化铁屎米-6-酮(洗脱液：CH2Cl2/MeOH99:1，60％两步骤)。
2-铁屎米-6-酮衍生物的合成
铁屎米-6-酮类似物可通过使用如《Soriano-Agatónetal.，2005；Journal of Natural Products，Volume 68，Number 11，November，2005》中所述的技术合成。
根据下列设计制备所述化合物N-氧化物-苯并[e]铁屎米-6-酮：
将苯并[e]铁屎米-6-酮(50mg-0.2毫摩尔)溶解于CH2Cl2(25mL)中，然后加入m-氯代过苯甲酸(3当量)。将此溶液室温搅动18小时。加入水(25mL)，将该双相介质搅动1小时。然后用饱和NaHCO3水溶液(3 x 20mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并减压浓缩。所得产物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 9:1)得到粉末形式的N-氧化物-苯并[e]铁屎米-6-酮(40mg-70％)。
3-铁屎米-6-酮及其类似物的分析数据：
铁屎米-6-酮：
MNR 1H(400MHz，CDCl3)：
| δ(ppm) | 多样性 | 偶合nJ(Hz) | 整合 | 性质 |
| 6.87 | d | 3J 9.8Hz | 1H | H-5 |
| 7.41 | t | 3J 8.0Hz | 1H | H-10 |
| 7.58 | t | 3J 8.0Hz | 1H | H-9 |
| 7.80 | d | 3J 5.0Hz | 1H | H-1 |
| 7.90 | d | 3J 9.8Hz | 1H | H-4 |
| 7.94 | d | 3J 8.0Hz | 1H | H-11 |
| 8.50 | d | 3J 8.0Hz | 1H | H-8 |
| 8.70 | d | 3J 5.0Hz | 1H | H-2 |
MNR 13C(100MHz，CDCl3)：116.1(C-1)；117.0(C-8)；122.4(C-11)；124.1(C-11a)；125.4(C-10)；128.7(C-5)；129.9(C-11b)；130.6(C-9)；131.7(C-3b)；135.9(C-3a)；139.1(C-7a)；139.3(C-4)；145.6(C-2)；159.2(C-6).
10-甲氧基-铁屎米-6-酮：
RMN 1H(400MHz，CDCl3)：
| δ(ppm) | 多样性 | 偶合nJ(Hz) | 整合 | 性质 |
| 3.96 | s | 3H | -OMe | |
| 6.98 | d | 3J 9.8Hz | 1H | H-5 |
| 7.27 | dd | 3J 9.0Hz.4J 2.1Hz | 1H | H-9 |
| 7.57 | d | 4J 2.1Hz | 1H | H-11 |
| 7.96 | d | 3J 5.0Hz | 1H | H-1 |
| 8.05 | d | 3J 9.8Hz | 1H | H-4 |
| 8.55 | d | 3J 9.0Hz | 1H | H-8 |
| 8.81 | d | 3J 5.0Hz | 1H | H-2 |
MNR 13C(100MHz，CDCl3)：56.0(-OMe)；106.7(C-11)；116.4(C-1)；118.1(C-8)；118.3(C-9)；125.8(C-11a)；129.4(C-5)；131.0(C-11b)；132.5(C-3b)；133.8(C-7a)；136.0(C-3a)；138.7(C-4)；145.0(C-2)；158.1(C-10)；159.2(C-6).
苯并[e]铁屎米-6-酮：
MNR 1H(400MHz，CDCl3)：
| δ(ppm) | 多样性 | 偶合nJ(Hz) | 整合 | 性质 |
| 7.51 | t | 3J 8.0Hz | 1H | H-10 |
| 7-68-7.76 | m | 2H | H-14，H-9， | |
| 7.87 | t | 3J 8.0Hz | 1H | H-13 |
| 7.91 | d | 3J 5.0Hz | 1H | H-1 |
| 8.10 | d | 3J 8.0Hz | 1H | H-11 |
| 8.61 | d | 3J 8.0Hz | 1H | H-15 |
| 8.75 | m | 2H | H-12.H-8 | |
| 8.81 | d | 3J 5.0Hz | 1H | H-2 |
MNR 13C(100MHz，CDCl3)：115.1(C-1)；117.5(C-8)；122.4(C-11)；123.5(C-12)；124.9(C-11a)；125.3(C-10)；129.2(C-15)；129.5(C-3a)；130.0(C-14)；130.4(C-3b)；130.5(C-11b)；130.6(C-9)；133.5(C-13)；134.7(C-4)；136.0(C-5)；139.4(C-7a)；144.9(C-2)；159.4(C-6).
吡嗪[e]铁屎米-6-酮：
MNR 1H(400MHz，CDCl3)：
| δ(ppm) | multiplicity | couplingnJ(Hz) | integration | attribution |
| 7.58 | t | 3J8.0Hz | 1H | H-10 |
| 7.78 | t | 3J8.0Hz | 1H | H-9 |
| 8.09 | d | 3J5.2Hz | 1H | H-1 |
| 8.15 | d | 3J8.0Hz | 1H | H-11 |
| 8.82 | d | 3J8.0Hz | 1H | H-8 |
| 9.02 | d | 3J5.2Hz | 1H | H-2 |
| 9.07 | d | 3J1.6Hz | 1H | H-13 |
| 9.15 | d | 3J1.6Hz | 1H | H-14 |
MNR 13C(100MHz，CDCl3)：117.3(C-1)；117.8(C-8)；122.7(C-11)；124.7(C-11a)；126.2(C-10)；131.4(C-9)；132.1(C-11b)；134.1(C-3b)；139.0(C-7a)；141.6(C-3a)；146.0(C-2)；146.7(C-13)；147.4(C-4)；147.4(C-5)；148.7(C-14)；157.1(C-6).
N-氧化物-铁屎米-6-酮：
MNR 1H(400MHz，CDCl3)：
| δ(ppm) | 多样性 | 偶合nJ(Hz) | 整合 | 性质 |
| 6.92 | d | 3J10.0Hz | 1H | H-5 |
| 7.53 | t | 3J8.0Hz | 1H | H-10 |
| 7.65 | t | 3J8.0Hz | 1H | H-9 |
| 7.82 | d | 3J6.6Hz | 1H | H-1 |
| 7.99 | d | 3J8.0Hz | 1H | H-11 |
| 8.34 | d | 3J6.6Hz | 1H | H-2 |
| 8.38 | d | 3J10.0Hz | 1H | H-4 |
| 8.65 | d | 3J8.0Hz | 1H | H-8 |
MNR 13C(100MHz，CDCl3)：117.4(C-1)；117.7(C-8)；121.8(C-11)；123.7(C-11a)；126.3(C-5)；128.4(C-2)；129.1(C-3b)；129.6(C-10)；130.0(C-9)；132.0(C-11b)；133.0(C-4)；134.0(C-3b)；140.0(C-7-a)；160.1(C-6).
N-甲基-铁屎米-6-酮碘化物：
MNR 1H(400MHz，δ6DMSO)：
| δ(ppm) | 多样性 | 偶合nJ(Hz) | 整合 | 性质 |
| 4.64 | s | 3H | -Me | |
| 7.41 | d | 3J 10.0Hz | 1H | H-5 |
| 7.73 | t | 3J 7.8Hz | 1H | H-10 |
| 7.96 | t | 3J 7.8Hz | 1H | H-9 |
| 8.57 | m | 3H | H-8.H-11.H-4 | |
| 8.90 | d | 3J 6.3Hz | 1H | H-1 |
| 9.18 | d | 3J 6.3Hz | 1H | H-2 |
MNR 13C(50MHz，δ6DMSO)：44.3(C-Me)；116.8(C-8)；119.1(C-1)；122.5(C-11a)；125.7(C-11)；127.4(C-10)；130.2(C-4)；130.2(C-3a)；133.3(C-3b)；133.7(C-5)；134.7(C-9)；136.1(C-11b)；141.4(C-7a)；142.7(C-2)；158.0(C-6).
N-溴代乙基-铁屎米-6-酮溴化物：
MNR 1H(200MHz，D2O)：
| δ(ppm) | 多样性 | 偶合nJ(Hz) | 整合 | 性质 |
| 4.19 | t | 3J 5.8Hz | 2H | H-2’ |
| 5.51 | t | 3J 5..8Hz | 2H | H-1’ |
| 7.12 | d | 3J 10.2Hz | 1H | H-5 |
| 7.41 | t | 3J 8.0Hz | 1H | H-10 |
| 7.62 | t | 3J 8.0Hz | 1H | H-9 |
| 8.06-8.16 | m | 2H | H-8，H-11 | |
| 8.27 | d | 3J 10.2Hz | 1H | H-4 |
| 8.41 | d | 3J 6.4Hz | 1H | H-1 |
| 8.81 | d | 3J 6.4Hz | 1H | H-2 |
氧化物-苯并[e]铁屎米-6-酮
RMN 1H(200MHz，D2O)：
| δ(ppm) | 多样性 | 偶合nJ(Hz) | 整合 | 性质 |
| 7.50 | t | 3J 8.0Hz | 1H | H-10 |
| 7.72 | t | 3J 8.0Hz | 1H | H-9 |
| 7.82-7.93 | m | 2H | H-14， H-13 | |
| 8.08 | d | 3J 8.0Hz | 1H | H-11 |
| 8.19 | d | 3J 6.7Hz | 1H | H-1 |
| 8.47-8.57 | m | 2H | H-8， H-15 | |
| 8.67 | d | 3J 6.7Hz | 1H | H-2 |
| 9.23 | d | 3J 8.0Hz | 1H | H-12 |
实施例2
生物分析方法
评价了铁屎米-6-酮和大约20个铁屎米-6-酮类似物分子对牛分枝杆菌BCG、耻垢分枝杆菌、结核分枝杆菌和鸟分枝杆菌的抗分枝杆菌活性。
牛分枝杆菌非常接近于结核分枝杆菌(Institut Pasteur，2002)；两个基因组间有约99％的一致性。
耻垢分枝杆菌是伴快速生长的细菌(在Runyon细菌分类中的IV组(Group IV in the Runyon classification of bacteria))，长度3-5μm，有时弯曲，在长过5天的培养物中有失去其抗酸特性的趋势。耻垢分枝杆菌可培养于Middlebrook 7H10琼脂糖中和
-Jensen培养基上，并可在无六甲基副品红碱氯化物的MacConkey琼脂糖上生长。其同化M-肌醇、D-甘露醇、L-鼠李糖和D-山梨醇。耻垢分枝杆菌对乙胺丁醇(5μg/mL)有应答，对利福平(25μg/mL)和异烟肼(10μg/mL)耐药。
鸟分枝杆菌是慢生长细菌，严格需氧且无色素沉着。鸟分枝杆菌可在-Jensen培养基或Coletsos培养基上培养。
所有接受测试的分子通过化学合成制备。
铁屎米-6-酮及其类似物的抗分枝杆菌性质通过评价对牛分枝杆菌BCG、耻垢分枝杆菌、结核分枝杆菌和鸟分枝杆菌的抑制活性显示，用MIC(最小抑制浓度)表示。
对牛分枝杆菌BCG的体外分析
所用的液体培养基是7H9培养基(Middlebrook 7H9 Difco)，向其中加入Tween80和OADC(Oleicacid，Albumin Fraction V，Dextroseand Catalase)(Middlebrook OADC培养基补充物)。
用MICROTESTTM平底96孔平板在无菌环境进行分析。所用减毒牛分枝杆菌菌株是来自巴斯德研究所(Institut Pasteur)的040812菌株。具有1.105cfu(集落形成单位)/mL的180μL的BCG混悬液倾入每个杯(cup)(除了外侧的杯，其填充无菌水)。
在培养基中稀释要分析的分子(对难溶的分子用最大浓度1％DMSO(二甲基亚砜)制备稀释液)。将20μL的各稀释液倾入相应的杯中。
所有测试进行3次。
留住各板上的各种对照如下：
-阳性对照：在培养基中的仅有BCG(200μL)；
-阴性对照：仅有培养基(200μL)；
-溶剂对照：BCG(198μL)和DMSO(10μL)。所用参照抗生素是异烟肼和乙胺丁醇。然后，平板在
中包装，并置于37℃的孵育器中6天。
使用倒置显微镜在最小放大率进行该结果的首次读数。MIC相应于没有细菌隐藏的最终浓度。
结果被MTT(溴化甲基噻唑基四唑鎓(methylthiazoyltetrazoliumbromide))显色证实。在5mg/mL磷酸盐缓冲溶液中临时制备MTT，将50μL的此溶液加入每个孔中。然后，将平板37℃孵育4小时，并避光。之后加入50μL DMSO/乙醇50/50(v/v)，将所述平板恢复到37℃ 24小时。最后，最终步骤为在570nm读取吸光度(OD)。通过观察显著的OD增加可测定MIC，其对应于存在的活细菌菌落。
通过此方法测定了异烟肼的MIC：
MIC＝0.10μg/mL
和乙胺丁醇的MIC：
MIC＝5μg/mL
表
铁屎米-6-酮及类似物对牛分枝杆菌BCG的体外活性
*加粗形式，与乙胺丁醇的活性相等。
如从表中结果所推论，被测试的数种分子已经显示了相当于抗结核参照分子，即乙胺丁醇或吡嗪酰胺的最小抑制浓度(MIC以μg表示)，具有1-5μg/mL之间的MIC。
铁屎米-6-酮及其类似物在上述活性分析中已经显示了抗牛分枝杆菌BCG的令人惊奇的功效。
其他化合物显示了可观的抗分枝杆菌的性质。
对耻垢分枝杆菌的体外分析
从耻垢分枝杆菌的mc2155菌株制备分枝杆菌接种物2-3.4 x 104cfu(集落形成单位)/mL，Dubos培养基(Difco，USA)中培养，向其中加入了10％ OADC(Oleic acid，Albumin Fraction V，Dextrose andCatalase)。向每孔倾入100μl的该接种物。
在第一步中，测试对牛分枝杆菌有最大活性的分子(铁屎米-6-酮、N-氧化物-铁屎米-6-酮、苯并[e]铁屎米-6-酮和N-溴乙基-铁屎米-6-酮溴化物)，在第二步中，测试所有铁屎米-6-酮类似物。
在50mg/ml浓度的二甲基亚砜(DMSO)中制备要测试的所有分子，并冰冻直至使用。
在100μl Dubos培养基(Difco，USA)中制备20μl的各分子的各稀释液，然后以100-0.75μg/ml之间的浓度分配到96孔板中。
对照孔仅含DMSO，且含1μg/l-1ng/ml之间浓度的乙胺丁醇 
)或氧氟沙星(ofloxacine)(属于氟喹诺酮家族的合成抗生素)。
将所述平板加盖，密封，37℃孵育48小时。
最小抑制浓度(MIC)使用resazurin显色微稀释方法(resazurincoloration microdilution method)测定。在蒸馏水中制备0.01％(重量/体积)浓度的粉状resazurin盐(Sigma)，然后将该溶液经0.22μm膜过滤灭菌，4℃保存1周。
向孵育48小时的所述平板中，将30μl的resazurin溶液加入各孔。然后将所述平板37℃孵育24小时。从蓝到粉红色的颜色变化指示相应于细菌菌落发展的resazurin的减少。测定MIC为最低浓度以防止颜色改变。使用微板读数器(micro-plate reader)在530-630nm测量各孔的吸光度。通过绘制剂量-吸光度反应曲线测定MIC。
用此方法测定氧氟沙星(ofloxacin)MIC：
CMI＝1μg/ml，
和乙胺丁醇的MIC：
CMI＝0.5μg/ml.
数种分子显示了与抗结核参照分子的功效相当的功效。
在上述活性测试中，铁屎米-6-酮及其类似物显示了其本身抗耻垢分枝杆菌有效。
对结核分枝杆菌的体外测试
在-Jensen培养基(Difco Laboratories，USA)中培养缓慢生长的分枝杆菌如结核分枝杆菌H37Rv。
在第一步中，测试了对牛分枝杆菌最有效的和上述提及的分子，在第二步中分析了所有铁屎米-6-酮类似物。
在培养基中稀释要测试的分子——对于难溶分子，用最大浓度1％DMSO(二甲基亚砜)制备稀释液。所有测试重复3次。
在其中加入了10％ OADC(Oleic acid，Albumin Fraction V，Dextrose and Catalase)含103-105cfu(集落形成单位)/ml的7H11琼脂培养基中测定最小抑制浓度。
37℃孵育21-30天后计数分枝杆菌的菌落。最小抑制浓度测定为与未处理对照菌落相比减少其生长至少1％的铁屎米-6-酮衍生物的最小浓度。
利福平(属于利福霉素家族的抗结核抗生素)的MIC为：
MIC＝0.1μg/ml
和氧氟沙星的MIC：
MIC＝1μg/ml.
数种分子显示了与抗结核参照分子的功效相当的功效。
在上述活性测试中，铁屎米-6-酮及其类似物显示了抗结核分枝杆菌有效。
对鸟分枝杆菌的体外测试
在-Jensen培养基(Difco Laboratories，USA)中培养缓慢生长的分枝杆菌如鸟分枝杆菌101。
在第一步中，测试了对牛分枝杆菌最有效的和上述提及的分子，在第二步中分析了所有铁屎米-6-酮类似物。
在培养基中稀释要测试的分子——对于难溶分子，用最大浓度1％DMSO(二甲基亚砜)制备稀释液。所有测试重复3次。
在其中加入了10％ OADC(Oleicacid，Albumin Fraction V，Dextrose and Catalase)含103-105cfu(集落形成单位)/ml的7H11琼脂培养基中测定最小抑制浓度。
37℃孵育21-30天后计数分枝杆菌的菌落。最小抑制浓度测定为与未处理对照菌落相比减少其生长至少1％的铁屎米-6-酮衍生物的最小浓度。
异烟肼(抗结核的异烟酸衍生物)的MIC为：
MIC＝0.1μg/ml
氧氟沙星的MIC：
MIC＝6.2μg/ml.
数种分子显示了与抗结核参照分子的功效相当的功效。
在上述活性测试中，铁屎米-6-酮及其类似物显示了抗鸟分枝杆菌有效。
实施例3
对牛分枝杆菌BCG的体内测试
实验动物：
这些实验中所用动物为C57B1/6雌性小鼠。
感染：
将在生理盐水溶液中浓度为5×105VU/mL(VU：存活单位(viableunits))的200μL的BCG悬液接种到室养7天后的各小鼠。
处理：
BCG接种15天后开始处理，持续5天(每天1次)。所有测试分子(铁屎米-6-酮及其类似物)悬浮于生理盐水中(具有1％DMSO)，向小鼠腹膜内给予200μL。
所用参照物为异烟肼，剂量25mg/kg/天，而测试分子剂量为20mg/kg/天。
研究参数：
通过计数细菌在脾脏、肝脏和肺脏水平的数目评价抗结核活性。
在处理结束处死小鼠后除去这些器官。所述器官随后研细在Sauton缓冲液中并置于加入了OADC(Oleic acid，Albumin FractionV，Dextrose and catalase)的7H11琼脂糖上。
对在37℃进行培养2-3周后的各盒(box)计数。
数种分子显示了与异烟肼的功效相当的功效。
在上述体内活性测试中，铁屎米-6-酮及其类似物显示了抗牛分枝杆菌BCG有效。
Claims (16)
1.至少一种下式(I)化合物在制备用于治疗或预防与分枝杆菌相关或由分枝杆菌引起的病理的药物中的用途：
其中：
·B代表：
*氮原子，或
*N-氧化物N+-O-基团，或
*具有式N+-R或的基团
R代表烷基，其为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包括1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，其可被取代，例如被至少一个卤原子，和X-代表阴离子，其选自无机或有机阴离子；
·R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8独立地代表：
-氢原子，
-烷基，其为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包括1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，
-卤原子，选自氯、氟、溴和碘，
-卤代烷基，其中所述烷基链为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包括1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，且其中所述卤原子(群)选自氟、氯、溴和碘，
-羟基，
-硝基-NO基团，
--CN基团，
--SH基团，
-羧酸-COOH基团，
-酰胺-CONH2基团，
-胺-NH2基团，
-烷氧基-ORa基团，其中Ra代表烷基，其可为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包括1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，
-烷基酯-COORb基团，其中Rb代表烷基，其可为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包括1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，
-仲(-NHCORc)或叔(-N(CORd)CORc)烷基酰胺基团，其中Rc和Rd独立地代表烷基，其可为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包括1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，
-仲(-NHRe)或叔(-NReRf)烷基胺基团，其中Re和Rf独立地代表烷基，其可为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包括1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，
-烷硫基(-SRg)基团，其中Rg代表烷基，其可为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包括1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，
-C2-C6杂环基，包括1-4个选自硫、氮和氧的杂原子，
--SO2-NRhRi基或-NRh-SO2-Ri基，其中Rh和Ri独立地代表烷基，其可为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包括1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，
·基团R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8也可形成下列分子内的环化：
1/R1和R2间的环化和/或
2/R3和R4间的环化和/或
3/R5和R6间的环化和/或
4/R6和R7间的环化和/或
5/R7和R8间的环化，
6/R3和B间的环化，特别是当B代表N+-R时，
7/R2和B间的环化，特别是当B代表N+-R时，
-所述这些形成的环是特别的芳族环，包括5-30个碳原子，且其可包括至少一个选自O、N、S的杂原子，所述芳族环例如选自苯、萘、吡啶、吡咯、噻吩、呋喃、吡嗪，
-其中所述环可被下述取代
-氢原子，
-烷基，其可为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包括1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，
-卤原子，其选自氟、氯、溴和碘，
-卤代烷基，其中该烷基链是直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包括1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，且其中所述卤原子(群)选自氟、氯、溴和碘，
-羟基，
-硝基-NO基团，
-氰基-CN基团，
--SH基团，
-羧酸-COOH基团，
-酰胺-CONH2基团，
-胺-NH2基团，
-烷氧基-ORa基团，其中Ra代表烷基，其可为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包括1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，
-烷基酯-COORb基团，其中Rb代表烷基，其可为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包括1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，
-仲(-NHCORc)或叔(-N(CORd)CORc)烷基酰胺基团，其中Rc和Rd独立地代表烷基，其可为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包括1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，
-仲(-NHRe)或叔(-NReRf)烷基胺基团，其中Re和Rf独立地代表烷基，其可为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包括1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，
-烷硫基(-SRg)基团，其中Rg代表烷基，其可为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包括1-12个碳原子，优选1-6个碳原子，
-C2-C6杂环基，包括1-4个选自硫、氮和氧的杂原子，
-SO2-NRhRi基或-NRh-SO2-Ri基，其中Rh和Ri独立地代表烷基，其可为直链、支链或环的，饱和或未饱和的，包括1-12个碳原子，优选1-6个碳原子。
2.根据权利要求1的用途，特征在于所述分枝杆菌选自结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、耻垢分枝杆菌、非洲分枝杆菌、麻风分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、蟾蜍分枝杆菌、鸟分枝杆菌、淋巴结分枝杆菌、海分枝杆菌、偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌、溃疡分枝杆菌和脓肿分枝杆菌的组，特别是结核分枝杆菌和牛分枝杆菌。
3.根据权利要求1的用途，特征在于与分枝杆菌有关或由其引起的病理选自：
-结核病，且特别地
-呼吸道结核病(肺结核病，结核性淋巴结炎，喉、气管、支气管结核病，结核性胸膜炎和呼吸道的结核性原发性感染)，
-神经系统结核病(结核性脑膜炎、结核性多发性神经炎、结核性脊髓炎)，
-骨和关节结核病，
-泌尿生殖道结核病，
-外周结核性腺病，
-肠、腹膜和肠系膜腺体结核病，
-皮肤和皮下细胞组织结核病，
-眼和耳结核病，
-肾上腺结核病，
-急性粟粒性结核病
-Buruli′s溃疡，
-医院感染，
-麻风病，
-皮肤感染，
-软组织感染，
-骨髓炎，
-局限性脓肿，
-脂质性肺炎。
4.根据权利要求1-3任意一项的用途，特征在于X-选自：Cl-、Br-、I-、S-、PO3 -、NO3 -、乙酸根、草酸根、酒石酸根、琥珀酸根、马来酸根、富马酸根、葡萄糖酸根、柠檬酸根、苹果酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根。
5.根据权利要求1-4任意一项的用途，特征在于B代表氮原子，且所述化合物对应下式(II)：
6.根据权利要求1-4任意一项的用途，特征在于B代表N-氧化物NO基团，且所述化合物符合下式(III)：
7.根据权利要求1-4任意一项的用途，特征在于B代表具有N+—RX-的基团，其中的X-和R如权利要求1所定义，且所述化合物符合下式(IV)：
其中R特别地代表甲基或乙基，例如被至少一个卤原子如F、Cl、Br或I所取代的。
8.根据权利要求1-4任意一项的用途，特征在于R3和R4之间形成苯环，且所述化合物符合下式(I-1)：
9.根据权利要求1-4任意一项的用途，特征在于所述化合物选自：
其中R1-R8、B和X-具有权利要求1-8中所给出的含义。
10.根据权利要求1-9任意一项的权利要求，特征在于至少一个基团R5-R8，特别是R6，代表卤原子，特别是氟原子。
11.根据权利要求1-4的用途，特征在于B代表氮原子，在于R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8代表氢原子，所述化合物符合下式：
(铁屎米-6-酮)
12.根据权利要求1-11任意一项的用途，特征在于式(I)化合物选自下列化合物之一：
10-甲氧基-铁屎米-6-酮 苯并[e]铁屎米-6-酮
吡嗪[e]铁屎米-6-酮 N-氧化物-铁屎米-6-酮
N-甲基-铁屎米-6-酮碘化物 N-溴代乙基-铁屎米-6-酮溴化物
4-氨基-铁屎米-6-酮 N-氧化物-苯并[e]铁屎米-6-酮
9-氟-铁屎米-6-酮 2-甲基-铁屎米-6-酮
4-氨基-5-甲氧基-铁屎米-6- 5-甲氧基-铁屎米-6-酮酮
N3-丁基-铁屎米-6-酮 碘化物环己基[e]-铁屎米-6-酮
12，15-二氟[e]-铁屎米-6-酮
13.根据权利要求1-12任意一项的用途，特征在于以约0.01mg/kg/天-约100mg/kg/天的剂量，优选约0.1-50mg/kg/天，且有利地约1-约20mg/kg/天给予式(I)化合物。
14.根据权利要求1-12任意一项的用途，特征在于口服给予式(I)化合物。
15.符合下式的化合物：
(N-氧化物-苯并[e]铁屎米-6-酮)
16.药物组合物，包含根据权利要求15的化合物作为活性物质，和药学可接受的赋形剂。
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