BRPI0709673A2

BRPI0709673A2 - uso de cantin-6-ona e seus análogos no tratamento de patologias relacionadas à micobactéria

Info

Publication number: BRPI0709673A2
Application number: BRPI0709673-9A
Authority: BR
Inventors: Alain Robert Francois Maxime Fournet; Delphine Lagoutte; Erwan Poupon; Flor Soriano-Agaton
Original assignee: Inst Rech Developpement Ird
Priority date: 2006-03-28
Filing date: 2007-03-22
Publication date: 2011-07-19
Also published as: EP1998770A1; CN101448499B; AP2008004644A0; EP1998770B1; FR2899229B1; CN101448499A; DE602007005992D1; US20110059977A1; FR2899229A1; WO2007110500A8; ATE464899T1; AP2721A; WO2007110500A1

Abstract

<B>USO DE CANTIN-6-ONA E SEUS ANáLOGOS NO TRATAMENTO DE PATOLOGIAS RELACIONADAS à MICOBACTéRIA.<D> Trata-se de uso na preparação de um fármaco para o tratamento ou prevenção de patologias que estão relacionadas a, ou ocasionadas por, micobactéria, de pelo menos um dos compostos de fórmula (I): onde B notavelmente representa um átomo de nitrogênio, e R~ 1~, R~ 2~, R~ 3~, R~ 4~, R~ 5~, R~ 6~, R~ 7~ e R~ 8 notavelmente representam um átomo de hidrogênio.

Description

Relatório Descritivo de Patente de Invenção:"USO DE CANTIN-6-ONA E SEUS ANÁLOGOS NOTRATAMENTO DE PATOLOGIAS RELACIONADAS ÀMICOBACTÉRIA"

A presente invenção refere-se ao uso de cantin-6-ona e de seus análogos na preparação de um fármaco para otratamento ou prevenção de patologias relacionadas a, ouocasionadas por micobactéria, particularmente tuberculose.

A cantin-6-ona é um composto conhecido o qualfoi isolado a partir de plantas tais como: Ailanthus altíssima(Simaroubaceae) por Ohmoto et al., A Chem. Pharm. Buli, 1976,24,1532-1536; Brucea antidysenterica (Simaroubaceae) porFukamiya et al., Planta Med., 1987, 53, 140-143; Eurycomaharmandiana (Simaroubaceae) por Kachanapoom et al.,Phytochemistry, 2001, 56, 383-386; Peganum nigellastrum(Zygophyllaceae) por Ma et al., Phytochemistry, 2000, 53, 1075-1078.

A cantin-6-ona e alguns de seus derivadosmostram atividades farmacológicas interessantes, e notavelmenteuma atividade antifungica (Thouvenel et al., 2003; Soriano-Agatón et al., 2005), e ainda uma atividade tripanocida na doençade Chagas (WO 2004/050092).

Micobactéria, dentre outras bactérias, tem sidoestudada a fundo pelo fato de a mesma ser responsável por duasdoenças graves: tuberculose e lepra.A tuberculose é uma doença infecciosa,contagiosa e endêmica, com um tropismo respiratório altamentemarcado, em virtude do Mycobacterium tuberculosis (ou bacilode Koch). O Myeobaeterium tuberculosis pertence ao gêneromicobactéria, assim como o bacilo da lepra (Myeobacterium leprae).

Calcula-se que a tuberculose mate cerca de doismilhões de pessoas a cada ano (WHO, 2006). Ademais, atuberculose está mais e mais freqüentemente associada cominfecções pelo vírus HIV responsável por cerca de 13% de mortespor AIDS no mundo); conseqüentemente, a importância dotratamento anti-tuberculose para pacientes com imunossupressãoe acima de tudo, os pacientes com AIDS.

A tuberculose pulmonar é a variante maisfreqüente, mas outras partes do corpo podem ser infectadas (rins,juntas, órgãos genitais, pericárdio, cérebro...).

A contaminação por tuberculose ocorreessencialmente em virtude da liberação do bacilo na atmosfera,por meio de gotículas que são suspensas no ar. A inalação de umpequeno número de gotículas é suficiente para infectar umindivíduo. A transmissão por alimentos (ingestão de carne ou leiteque foi contaminado por Myeobacterium bovis) todasdesapareceram.

O tratamento de qualquer forma de tuberculose(tuberculose do trato respiratório, óssea e tuberculose das juntas)se baseia na ingestão regular de antibióticos. Com qualquerpaciente, uma infecção primária manifesta com sinaisradiológicos ou sistêmicos deve ser considerada uma tuberculosee tratada como tal.

O tratamento padrão se baseia na ingesta diária,durante 6 meses, de isonidazola e rifampicina, junto com aadministração de pirazinamida e etambutanol durante osprimeiros dois meses (Working Group of the French HighCouncil of Public Hygiene). O primeiro objetivo desta poli terapiaé de exercer uma influencia sobre as diversas populações debacilos, e de se obter a cura em um período de tempo de 6 meses.

O segundo objetivo é de evitar a seleção de mutantes que sãoresistentes, e que possam ocasionar uma reincidência de bacilosresistentes.

Entretanto, atualmente o tratamento padrão nemsempre é suficiente para evitar o aparecimento de cepasresistentes.

Um dos objetivos da presente invenção éproporcionar uma nova classe de compostos que são ativos para otratamento de patologias as quais são associadas com ouocasionadas por micobactéria.

Um dos objetivos da presente invenção éproporcionar novos fármacos contra tuberculose compropriedades farmacológicas cuja eficácia seja comparável àquelados fármacos atualmente em uso, mas as quais possam tornarpossível remediar a emergência de cepas que sejam resistentes aosfármacos em uso.Um dos objetivos da presente invenção éproporcionar novos fármacoss contra tuberculose que sejam ativascom pacientes imunossupressivos.

Na presente invenção foi achosurpreendentemente que cantin-6-ona e seus derivadosapresentam propriedades antimicobacteriana.

A presente invenção se refere ao uso, napreparação de um fármaco para o tratamento ou prevenção depatologias que estejam relacionadas ou sejam ocasionadas pormicobactéria, de pelo menos um composto dotado da fórmula (I)a seguir:

<formula>formula see original document page 5</formula>

na qual:

B representa:

- um átomo de nitrogênio, ou

- um grupo N-óxido N+-O", ou

N-R

- um grupo dotado de fórmula N+-R ou x

R representando um grupo alquila, que é linear,ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado, compreendendo de1 a 12 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 6 átomos decarbono, que podem ser substituídos, por exemplo, por pelomenos um átomo de halogênio, e X" representa um anion quepode ser escolhido entre anions minerais ou orgânicos.

R1, R2, R3, R4, R5, Ró, R7 e R8 representamindependentemente:

um átomo de hidrogênio,um grupo alquila, que é linear, ramificadoou cíclico, saturado ou insaturado, compreendendo de 1 a 12átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono,

- um átomo de halogênio escolhido entrecloro, flúor, bromo e iodo,

um grupo halogenoalquila, no qual a cadeiaalquila é linear, ramificada ou cíclico, saturada ou insaturada,compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, preferivelmente de1 a 6 átomos de carbono, e na qual o(s) átomo(s) de halogênio sãoescolhidos entre cloro, flúor, bromo e iodo,

um grupo hidroxila,um grupo nitro -NO,um grupo ciano -CN,- um grupo -SH,

um grupo ácido carboxílico -COOH,um grupo amida -CONH2,um grupo amina -NH2,um grupo alcóxi -ORa, onde Ra representaum grupo alquila, que pode ser linear, ramificado ou cíclico,saturado ou insaturado, compreendendo de 1 a 12 átomos decarbono, preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono,

um grupo éster de alquila -COORb, onde Rbrepresenta um grupo alquila, que pode ser linear, ramificado oucíclico, saturado ou insaturado, compreendendo de 1 a 12 átomosde carbono, preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono,

um grupo alquilamida secundária(-NHCORc) ou terciária (-N(CORd)CORc), onde Rc e Rdindependentemente representam um grupo alquila, que pode serlinear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado,compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, preferivelmente de1 a 6 átomos de carbono,

um grupo alquilamina secundário(-NHRe) ou terciário (-NReRf), onde Re e Rf independentementerepresentam um grupo alquila, que pode ser linear, ramificado oucíclico, saturado ou insaturado, compreendendo de 1 a 12 átomosde carbono, preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono,

um grupo alquíltio (-SRg), onde Rg umgrupo alquila, que pode ser linear, ramificado ou cíclico, saturadoou insaturado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono,preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono,

um grupo heterocíclico C2-C6,compreendendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados entre enxofre,nitrogênio e oxigênio,

um grupo -SO2-NRhRi ou um grupo-NRh-SO2-Ri, onde Rh-Ri independentemente representam umgrupo alquila, que pode ser linear, ramificado ou cíclico, saturadoou insaturado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono,preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono,

os grupos R1, R2, R3, R4, Rs, Ró, R? e R8podem também formar as ciclizações intramoleculares a seguir:

1/ ciclização entre R1 e R2 e/ou

2/ ciclização entre R3 e R4 e/ou

3/ ciclização entre R5 e R6 e/ou

4/ ciclização entre R6 e R7 e/ou

5/ ciclização entre R7 e R8,

6/ ciclização entre R3 e B, notavelmente quandoB representa N+-R,

7/ ciclização entre R2 e B, notavelmente quandoB representa N+-R,

os referidos ciclos assim formados sendonotavelmente ciclos aromáticos que compreendem de 5 a 30átomos de carbono, e que podem conter pelo menos umheteroátomo selecionado a partir de: O, N, S, os ciclos aromáticossendo, por exemplo, selecionados a partir de benzeno, naftaleno,piridina, pirrola, tiofeno, furano, pirazina,

- onde os referidos ciclos podem sersubstituídos por:

um átomo de halogênio escolhido entrecloro, flúor, bromo e iodo,

um grupo hidroxila,um grupo nitro -NO,um grupo ciano -CN,- um grupo-SH,

um grupo ácido carboxílico -COOH,um grupo -CONH2,um grupo amina -NH2,um grupo -ORa, onde Ra representa umgrupo alquila, que pode ser linear, ramificado ou cíclico, saturadoou insaturado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono,preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono,

um grupo alquilamida secundária(-NHCORc) ou terciária (-N(CORd)CORc), onde Rc e Rdindependentemente representam um grupo alquila, que pode serlinear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado,compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, preferivelmente de 1a 6 átomos de carbono,

um grupo alquiltio (-SRg), onde Rg umgrupo alquila, que pode ser linear, ramificado ou cíclico, saturadoou insaturado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono,preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono,

um grupo -SO2-NRhRi ou um grupo-NRh-SO2-Ri, onde Rh-Ri independentemente representam umgrupo alquila, que pode ser linear, ramificado ou cíclico, saturadoou insaturado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono,preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono.

A cantin-6-ona corresponde à fórmula (I) ondeos substituintes RrRg representam um átomo de hidrogênio e Brepresenta nitrogênio.

Por micobactéria se quer dizer todas as espéciesdo gênero Mycobacterium, classificadas na ordem deActinomycetales, cuja característica comum é de ser detectada porcoloração de Ziehl-Neelsen, e de ser resistente a ácido - álcool(por exemplo: Timo Ulrichs et al J. Pathol. 2005, 205: 633-640"Modified immunohistological staining allows detection of Ziehl-Neelsen-negative Mycobacterium tuberculosis organisms andtheir precise localization in human tissue").

De acordo com uma modalidade vantajosa amicobactéria como incluída na presente invenção pertence aogrupo que compreende Mycobaeterium tuberculosis,Mycobaeterium bovis, Mycobaeterium smegmatis,Myeobaeterium afrieanum, Mycobaeterium leprae,Mycobaeterium kansasii, Mycobaeterium xenopi, Mycobaeteriumavium intraeellulaire, Myeobaeterium serofulaeeum,Mycobaeterium marinum, Mycobaeterium fortuitum,Myeobaeterium ehelonei, Mycobaeterium uleerans eMycobaeterium abeessus.

De acordo com uma modalidade vantajosa, apresente invenção se refere ao uso dos compostos de fórmula (I)acima mencionados, na preparação de um fármaco para otratamento ou a prevenção de patologias que estejam relacionadasou ocasionadas pelo Myeobaeterium tuberculosis ouMycobacterium bovis.

Vantajosamente, a presente invenção se refereao uso dos compostos de fórmula (I) acima mencionados, napreparação de um fármaco para o tratamento ou a prevenção daspatologias a seguir:

Tuberculose, e particularmente

- Tuberculose do trato respiratório(tuberculose pulmonar, tuberculose linfadenite, tuberculose delaringe, traquéia e brônquica, pleurisia tuberculosa e infecçãotuberculosa primária do trato respiratório),

Tuberculose do sistema nervoso (meningitetuberculosa, polineurite tuberculosa, mielite tuberculosa),

- Tuberculose dos ossos e juntas,

Tuberculose do trato urogenital,Adenopatia periférica tuberculosa,Tuberculose do intestino, do peritônio e dasglândulas mesentéricas

- Tuberculose da pele e do tecido celular

subcutâneo

Tuberculose dos olhos e orelhasTuberculose das glândulas adrenaisTuberculose miliar aguda

- Úlcera de BurulifS ulcer,

Infecções Nosocomiais,Lepra,

Infecções Cutâneas,Infecções do tecido mole,

- Osteomielite,

Abcessos localizados,Pneumonia lipóide.

De acordo com uma outra modalidadevantajosa, na fórmula (I), os compostos onde B representa

<formula>formula see original document page 12</formula>X- é escolhido entre: Cl", Br", I", S", PO3", NO3",acetato, oxalato, tartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato,citrato, malato, ascorbato, benzoato.

De acordo com uma modalidade vantajosa, apresente invenção se refere ao uso, tal como aqui acima definido,dos compostos de fórmula (I) onde B representa um átomo denitrogênio e os compostos correspondem à fórmula (II) a seguir:

<formula>formula see original document page 13</formula>

De acordo com uma modalidade vantajosa, apresente invenção se refere ao uso, tal como aqui acima definido,dos compostos de fórmula (I) onde B representa um grupo N-óxido NO, e os compostos correspondem à fórmula (III) a seguir:

<formula>formula see original document page 13</formula>

De acordo com uma modalidade vantajosa, apresente invenção se refere ao uso, tal como aqui acima definido,dos compostos de fórmula (I) onde B representa um grupo dotadoda fórmula:

<formula>formula see original document page 14</formula>

X" e R sendo tal como definido aqui acima, e oscompostos correspondem à fórmula (IV) a seguir:

<formula>formula see original document page 14</formula>

R notavelmente representa um grupo metila ouetila, por exemplo, substituído com pelo menos um átomo dehalogênio tal como F, Cl, Br, ou I.

De acordo com uma modalidade vantajosa, apresente invenção se refere ao uso, tal como aqui acima definido,dos compostos de fórmula (I) onde R3 e R4 formam um ciclo debenzeno entre os mesmos, e os compostos correspondem àfórmula (I-I) a seguir:

<formula>formula see original document page 14</formula>De acordo com uma modalidade vantajosa dapresente invenção, os compostos de fórmula (I) são escolhidosentre:

<formula>formula see original document page 15</formula>

Onde R1-R8, B e X- são dotados dos significadosoferecidos aqui acima.

De acordo com uma outra modalidadevantajosa, os compostos de fórmula (I) como usados aqui são taisque pelo menos um dos radicais Rs-Rs, e notavelmente R6,representa um átomo de halogênio, notavelmente um átomo deflúor.De acordo com uma outra modalidade vantajosada presente invenção, o composto de fórmula (I) que é usado écantin-6-ona, que corresponde à fórmula a seguir:

<formula>formula see original document page 16</formula>

De acordo com uma modalidade vantajosa dapresente invenção, os compostos de fórmula (I) que são usadossão escolhidos entre um dos compostos a seguir:

<formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula>

4-amino-cantin-6-ona

<formula>formula see original document page 17</formula>

9-fluoro-cantin-6-ona

<formula>formula see original document page 17</formula>

4-amino-5-metóxi -cantin-6-ona

<formula>formula see original document page 17</formula>

N-óxido-benzo[e]cantin-6-ona

<formula>formula see original document page 17</formula>

2-metil-cantin-6-ona

<formula>formula see original document page 17</formula>

5-metóxi-cantin-6-ona

<formula>formula see original document page 17</formula>

Iodeto de N3-butil-cantin-6-ona cicloexil[e]-cantin-6-ona

<formula>formula see original document page 17</formula>

12,15-difluoro[e]-cantin-6-onaOs compostos de formula (I) acima definidossão vantajosamente enviados a uma dose de ca. 0.01 mg/kg/dia aca. 100 mg/kg/dia, preferivelmente de ca. 0,1-50 mg/kg/dia, evantajosamente de ca. 1 a ca. 20 mg/kg/dia.

Não foi observado toxicidade nos diversosexperimentos para determinar a dose letal (LD50). Os testesforam implementados com ratos por meio de envio viaintraperitoneal de uma dose de 200 mg/kg/dia do composto defórmula (I). Todos os ratos testados sobreviveram.

De acordo com uma modalidade vantajosa dapresente invenção, os compostos de fórmula (I) como usados sãona presente invenção são enviados por via oral.

A presente invenção ainda se refere aocomposto N-óxido-benzo[e]cantin-6-ona, que corresponde àfórmula a seguir:

Este composto é um novo composto.

A presente invenção se refere também a umacomposição farmacêutica que compreende como uma substânciaativa o composto N-óxido-benzo[e]cantin-6-ona, que correspondeà fórmula a seguir:<formula>formula see original document page 19</formula>

Em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Os compostos como usados na presenteinvenção podem ser preparados de acordo com um processo comodescrito no pedido de patente WO 2004/050092. No presentepedido, cantin-6-ona foi isolada a partir de extratos vegetais quecontêm a mesma, a notavelmente a partir da casca do tronco deuma Rutacea identificada como Zanthoxylum chiloperone var.angustifolium.

A cantin-6-ona e seus derivados podem serpreparados pela síntese química total ou por hemisíntese, comodescrito em "Soriano-Agatón et al., 2005; Journal of NaturalProducts, Volume 68, Number 11, Novembro, 2005".

Os exemplos a seguir são oferecidos parailustrar em maiores detalhes os diversos aspectos da presenteinvenção, mas os mesmos não devem ser construídos comoformas que limitem a presente invenção.

EXEMPLO 1

Síntese da cantin-6-ona e de seus análogos

A cantin-6-ona e seus análogos são obtidos porsíntese total. Uma via de rápido acesso ao esqueleto geral,permitindo farmacomodulações, foi desenvolvida.

O esquema a seguir segue esta estratégia paraobter a cantin-6-ona:

<formula>formula see original document page 20</formula>

1- Sintese da cantin-6-ona a partir detriptamina

Ácido 4-[2-(l-//-3-indolil)etilcarbamo-il]-

Em CH2Cl2 (50 mL), triptamina (0.01 mole) édissolvida e anidrido succínico (1.1 eq.) é gradualmenteadicionado. A referida solução é agitada durante 18 horas atemperatura ambiente, então concentrada sob pressão reduzida. Osólido obtido é triturado com uma quantidade mínima de CH2Cl2,filtrado e seco (>97 %).

■ 4-[2-(l/í-3-indolil)etilcarbamoil]-buta-noato de metila

Ácido 4-[2-( 1 -//-3-indolil)etilcarbamoil]-butanóico (0,008 mole) é dissolvido em metanol (50 mL). ResinaAmberlist H-15® (20 % m/m) é adicionada e a mistura é refluídadurante 18 horas. Após a eliminação da resina por filtragem econcentração sob pressão reduzida o sólido obtido é triturado eméter etílico, e então filtrado e seco (>97 %).

4-(3-4-diidro-9//-P-carbolina-l-il)-bu-tanoato de metila

4-[2-(l//-3-indolil)etilcarbamoil]-butanoato demetila (0.90 mmole) é dissolvida em benzeno (10 mL). POCl3 (3eq.) é adicionado gota a gota a 5 °C. A mistura é refluída durante1 hora, e então concentrada sob pressão reduzida e usada como talna próxima etapa.

■ Cantin-6-ona

Em CH2Cl2 (25 mL) 4-(3-4-diidro-97/-P-carbolina-l-il)-butanoato de metila (0.50 mmole) é dissolvida eDBU (diazabicicloundeceno, 3 eq.) é adicionado. A referidasolução é agitada durante 18 horas a temperatura ambiente, eentão lavada com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. Afase orgânica é seca (Na2SO4), e então concentrada sob pressãoreduzida. A Cantin-6-ona é purificada por cromatografia decoluna de sílica gel (eluição: CH2Cl2MeOH 99:1, 60 % duasetapas).

2- Síntese de derivados de cantin-6-ona

Os análogos de cantin-6-ona podem sersintetizados ao se usar as técnicas tais como descritas em"Soriano-Agatón et al., 2005; Journal of Natural Products,Volume 68, Number 11, November, 2005".O composto N-óxido-benzo[e]cantin-6-ona épreparado de acordo com o protocolo a seguir:

Benzo[e]cantin-6-ona (50 mg-0,2 mmole) édissolvida em CH2Cl2 (25 mL), então ácido m-cloroperbenzóico(3 eq.) é adicionado. A referida solução é agitada durante 18 horasa temperatura ambiente. Agua (25 mL) é adicionada e o meiobifásico é agitado durante 1 hora. A fase orgânica é então lavadacom uma solução de NaHCO3 aquosa saturada (3 χ 20 mL), eentão seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. Oproduto obtido é purificado por cromatografia de coluna de sílicagel (eluição: CH2Cl2/MeOH 9:1) para proporcionar o N-óxido-benzo[e]cantin-6-ona na forma de um pó (40 mg-70 %).

<formula>formula see original document page 22</formula>

análogos:

Cantin-6-ona:

<table>table see original document page 22</column></row><table>

MNR 1H (400 MHz, CDCl3):<table>table see original document page 23</column></row><table>

MNR 13C (100 MHz, CDCl3): 116,1 (C-l); 117,0 (C-8); 122,4 (C-ll);124,1 (C-l la); 125,4 (C-10); 128,7 (C-5); 129,9 (C-llb); 130,6 (C-9);131,7 (C-3b); 135,9 (C-3a); 139,1 (C-7a); 139,3 (C-4); 145,6 (C-2); 159,2(C-6).

10-metóxi-cantin-6-ona:

<table>table see original document page 23</column></row><table>

MNR 1H (400 MHz, CDCl3):

<table>table see original document page 23</column></row><table>MNR 13C (100 MHz, CDCl3): 56,0 (-OMe); 106,7 (C-ll); 116,4 (C-l);118.1 (C-8); 118,3 (C-9); 125,8 (C-lla); 129,4 (C-5); 131,0 (C-llb); 132,5(C-3b); 133,8 (C-7a); 136,0 (C-3a); 138,7 (C-4); 145,0 (C-2); 158,1 (C-10);159.2 (C-6).

Benzo[e]cantin-6-ona:

<table>table see original document page 24</column></row><table>

MNR 1H (400 MHz, CDCl3):

<table>table see original document page 24</column></row><table>

MNR 13C (100 MHz, CDCl3): 115,1 (C-l); 117,5 (C-8); 122,4(C-ll); 123,5 (C-12); 124,9 (C-lla); 125,3 (C-10); 129,2 (C-15); 129,5 (C-3a); 130,0 (C-14); 130,4 (C-3b); 130,5 (C-llb);130,6 (C-9); 133,5 (C-13); 134,7 (C-4); 136,0 (C-5); 139,4 (C-7a); 144,9 (C-2); 159,4 (C-6),Pirazine [e"| cantin-6-ona:

<table>table see original document page 25</column></row><table>

MNR 1H (400 MHz5 CDCl3):

<table>table see original document page 25</column></row><table>

MNR 13C (100 MHz5 CDCl3): 117,3 (C-l); 117,8 (C-8); 122,7 (C-ll);124,7 (C-lla); 126,2 (C-10); 131,4 (C-9); 132,1 (C-llb); 134,1 (C-3b);139,0 (C-7a); 141,6 (C-3a); 146,0 (C-2); 146,7 (C-13); 147,4 (C-4); 147,4(C-5); 148,7 (C-14); 157,1 (C-6),

Aí-óxido-cantin-6-ona:

<table>table see original document page 25</column></row><table>

MNR 1H (400 MHz, CDCl3):<table>table see original document page 26</column></row><table>

MNR 13C (100 MHz5 CDCl3): 117,4 (C-l); 117,7 (C-8); 121,8 (C-ll);123,7 (C-l la); 126,3 (C-5); 128,4 (C-2); 129,1 (C-3b); 129,6 (C-10); 130,0(C-9); 132,0 (C-llb); 133,0 (C-4); 134,0 (C-3b); 140,0 (C-7-a); 160,1 (C-6).

Iodeto de N-metil-cantin-6-ona:

<table>table see original document page 26</column></row><table>

MNR 1H (400 MHz, ô6DMSO):

<table>table see original document page 26</column></row><table>MNR 13C (50 MHz, δ6 DMSΟ): 44,3 (C-Me); 116,8 (C-8); 119,1 (C-1);122,5 (C-Ila); 125,7 (C-11); 127,4 (C-10); 130,2 (C-4); 130,2 (C-3a);133,3 (C-3b); 133,7 (C-5); 134,7 (C-9); 136,1 (C-llb); 141,4 (C-7a); 142,7(C-2); 158,0 (C-6).

Brometo de N-bromoetil-cantin-6-ona:

<table>table see original document page 27</column></row><table>

<

MNR 1H (200 MHz, D2O):

<table>table see original document page 27</column></row><table>

N-óxido-benzo [ei cantin-6-ona:

<table>table see original document page 27</column></row><table>

RMN 1H (200 MHz, D2O):<table>table see original document page 28</column></row><table>

EXEMPLO 2

Metodologia dos testes biológicos

A atividade antimicobacteriana da cantin-6-onae de umas vinte moléculas análogas de cantin-6-ona foi avaliadaem Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium smegmatis,Mycobaeterium tubereulosis, e Myeobaeterium avium. O M bovisé bastante próximo do M Tubereulosis (Instituí Pasteur, 2002);acima de 99 % de identidade existe entre os dois genomas.

M smegmatis é uma bactéria de rápidodesenvolvimento (Grupo IV na classificação de bactérias deRunyon) com um comprimento de 3 μπι - 5 μιη, algumas vezescurva, com uma tendência a perder sua característica ácido-rápidaem culturas de cerca de 5 dias. O M. smegmatis pode sercultivado em gelose Middlebrook 7H10 e em um meioLõwenstein-Jensen, e pode se desenvolver em gelose MacConkeysem cloreto de hexametil pararosanilina. A mesma assimila M-inositol, D-manitol, L-ramnose e D-sorbitol. M. smegmatis reageao etambutol (5 μg/mL), e é resistente a rifampicina- (25 g/mL,)e isoniazida- (10 μg/mL).

M avium é uma bactéria de lentodesenvolvimento, estritamente aeróbica e sem pigmentação. A Mavium pode ser cultivada em meio Lowenstein-Jensen ou ummeio Coletos.

Todas as moléculas em teste foram preparadaspor síntese química.

As propriedades antimicobacterianas da cantin-6-ona e de seus análogos foram mostradas ao se avaliar aatividade inibitória em Mycobacterium bovis BCG5Myeobaeterium smegmatis, Mycobaeterium tubereulosis, eMyeobaeterium avium, como expressa com o MIC (Mínimaconcentração Inibitória).

Teste In vitro em Mvcobaeterium bovis BCG

O meio de cultura líquido que foi usado é omeio 7H9 (Middlebrook 7H9 Difco) ao qual foi adicionadoTween 80 e OADC (ácido oléico, fração de Albumina V,Dextrose e Catalase) (complemento para o meio de culturaMiddlebrook OADC).

Os testes foram implementados em umaatmosfera estéril com placas de 96 cavidades de fundoplano MICROTEST™. A cepa de Myeobaeterium bovisatenuada é usada na cepa 040812 do Institut Pasteur. 180μL de uma suspensão de BCG com 1.105 cfu (unidadesde formação de colônia)/mL são vertidas em cadacavidade (exceto pelas cavidades externas, que forampreenchidas com água estéril).

As moléculas a serem testadas são diluídas nomeio de cultura (para as dificilmente solúveis, as diluições sãoproduzidas com uma concentração máxima de 1% DMSO(dimetilsulfóxido)). 20 μΐ, de cada diluição são vertidos emcavidades correspondentes. Todos os testes são realizados trêsvezes.

Os diversos controles como deixados em cadaplaca são os a seguir:

controle positivo: BCG isoladamente nomeio de cultura (200 μL);

controle negativo: meio de culturaisoladamente (200 μL)

- controle com solvente: BCG (198 μL) comDMSO (10 μL).

Anticorpos de referência que são usados sãoisoniazida e etambutol. As placas são então envoltas emParafilm® e deixadas em uma incubadora durante 6 diasa 37°C.

Uma primeira leitura dos resultados é realizadacom um microscópio invertido, na menor ampliação. O MICcorresponde à última concentração para a qual não houve véu debactéria.

Os resultados são confirmados por colocaçãoMIT (brometo de metiltiazoiltetrazolio). O MIT é preparadoextemporaneamente em uma solução de fosfatotamponada de 5 mg/mL, e 50 μL da referida solução sãoadicionados em cada cavidade. As placas são entãoincubadas durante 4 horas a 37°C e protegidas da luz.

Após este período, 50 μL de DMSO/etanol 50/50 (volumeem volume) são adicionados e as placas são trazidas devolta a 37°C durante 24 horas. Finalmente, a última etapaé uma leitura de densidade ótica (OD) a 570 nm. O MICpode ser determinado ao se observar um aumento notávelna OD, correspondendo à presença de colônias debactérias vivas.

O MIC da isoniazida é determinada pelométodo:

MIC = 0,10 μg/mL

E para etambutol:

MIC = 5 μg/mL

Tabela

Atividade in vitro da cantin-6-ona e análogos em mvcobacteriumbovis BCG.

<table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table>

* em negrito, atividade equivalente àquela do etambutol.

Como pode ser deduzido a partir da tabela deresultados, diversas moléculas que foram testadas apresentaramconcentrações inibitórias mínimas (MIC em μg) que foramequivalentes àquelas das moléculas de referência deantituberculose, ou seja, etambutol ou pirazinamida, com MICsentre 1 μg/mL a 5 μg/mL.

A cantin-6-ona e seus análogos mostraram nostestes de atividade acima descritos uma surpreendente eficáciacontra a Mycobacterium bovis BCG.

Os outros compostos mostraram apreciáveispropriedades antimicobacteriana.

Testes in vitro em Mvcobaeterium smegmatisO inóculo de micobactéria, 2 - 3.4 χ 10^4 cfu(unidades de formação de colônia)/mL são preparados a partir dacepa mc 155 de M. smegmatis e cultivadas em meio Dubos(Difco, USA) ao qual foi adicionado 10% de OADC (ácidooléico, fração de Albumina V, Dextrose e Catalase). 100 μΐ, doinoculo são vertidos em cada cavidade.

Na primeira etapa, as moléculas que foram asmais ativas no M bovis (cantin-6-ona, N-óxido-cantin-6-ona,benzo [e]cantin-6-ona e brometo de N-bromoetil-cantin-6-ona)foram testadas, e em uma segunda etapa, todos os análogos decantin-6-ona foram testados.

Todas as moléculas a serem testadas sãopreparadas em dimetilsulfóxido (DMSO) a uma concentração de50 mg/mL e congeladas até o uso.

20 μl, de cada diluição para cada molécula sãopreparados em 100 μL do meio de cultura Dubos (Difco, USA) eentão distribuídos em placas de 96 cavidades, a uma concentraçãoentre 100 μg/mL - 0,75 μg/mL.

Cavidades de controle contendo DMSOisoladamente e etambutol (Etibi®, Myambutol®) ou ofloxacina(síntese de antibiótico pertencendo à família de fluoroquinolona)são incluídos a uma concentração entre 1 μg/L - 1 ng/mL.

As placas são cobertas, seladas e incubadas a37°C durante 48 horas.

As concentrações inibitórias mínimas (MIC) sãodeterminadas usando um método de microdiluição de coloraçãopor resazurin. Um sal de resazurin em pó (Sigma) é preparado auma concentração de 0,01% (peso em volume) em águadestilada, e a solução é então esterilizada por um filtrode membrana de 0,22 μηι, e mantida a 4°C durante umasemana.

Nas placas como incubadas durante 48 horas, 30μL de uma solução de razurina são adicionadas em cada cavidade,as placas são então incubadas a 37°C durante 24 horas. Avariação da cor a partir do azul para o rosa é uma indicação deuma redução na razurina que corresponde ao desenvolvimento decolônia de bactérias. O MIC é determinado como sendo aconcentração mais baixa para evitar a mudança de cor. Adensidade ótica de cada cavidade é medida a 530 nm -630 nm usando uma leitora de micro placa. O MIC édeterminado ao se desenhar a curva de resposta de dose-densidadeótica.

O MIC de ofloxacina é determinado com este método:

CMI = 1 μg/mL,

E para etambutol:

CMI = 0,5 μg/mL.

Diversas moléculas mostraram uma eficácia que foi equivalente àquela das moléculas de referênciaantituberculosas.

A cantin-6-ona e seus análogos mostraram sereficientes, nos testes de atividade acima descritos, contraMycobacterium smegmatis.Testes in vitro em Mvcobacterium tuberculosis

Micobactérias de lento desenvolvimento talcomo a M. tuberculosis H37Rv são cultivadas em meioLõwenstein-Jensen (Difco Laboratories, USA).

Em uma primeira etapa, as moléculas que foramas mais ativas em M. bovis e que são mencionadas aqui acimaforam testadas, e em uma segunda etapa todos os análogos decantin-6-ona foram analisados.

As moléculas a serem testadas são diluídas emum meio de cultura - para as pobremente solúveis, as diluições demoléculas são produzidas com uma concentração máxima de 1%de DMSO (dimetilsulfóxido). Todos os testes são repetidos trêsvezes.

As concentrações inibitórias mínimas sãodeterminadas em um meio Agar 7H11 ao qual foi adicionado 10%de OADC (ácido oléico, fração de Albumina V, Dextrose eCatalase) contendo 10^3 cfu-10^5 cfu (unidade de formação decolônia/mL.

As colônias de micobactéria são enumeradasapós 21-30 dias de incubação a 37°C. A concentração inibitóriamínima é determinada como sendo a menor concentração dederivados de cantin-6-ona reduzindo seu desenvolvimento empelo menos 1% como comparada com uma colônia de controlenão tratada.

O MIC de rifampicina (antibióticoantituberculose que pertence à família da rifamicina) é:MIC = O5I μβ/Μ1

E para ofloxacina:

MIC = 1 μg/mL.

Diversas moléculas mostraram uma eficiênciaque é equivalente àquela das moléculas de referênciaantituberculose.

A cantin-6-ona e seus análogos mostraram, nostestes de atividade acima descritos, ser eficientes contraMycobacterium tuberculosis.

Testes in vitro em Mvcobacterium avium

Micobactérias de lento desenvolvimento tais como M. avium 101 são cultivadas em meio Lõwenstein-Jensen(Difco Laboratories, USA).

As moléculas a serem testadas são diluídas emum meio de cultura - para as moléculas pobremente solúveis, asdiluições são produzidas com uma concentração máxima de 1%de DMSO (dimetilsulfóxido). Todos os testes são repetidos trêsvezes.

As concentrações inibitórias mínimas sãodeterminadas em um meio Agar 7H11 ao qual foi adicionado 10%de OADC (ácido oléico, fiação de Albumina V, Dextrose e Catalase)contendo IO3 cfii - IO5 cfu (unidade de formação de colônia/mL.

As colônias de micobactéria são enumeradasapós 21-30 dias de incubação a 37°C. A concentração inibitóriamínima é determinada como sendo a menor concentração de derivados decantin-6-ona reduzindo seu desenvolvimento em pelo menos 1% comocomparada com uma colônia de controle não tratada.

O MIC de isoniazida (derivado antituberculosedo ácido isonicotínico) é:

<formula>formula see original document page 38</formula>

A cantin-6-ona e seus análogos mostraram, nostestes de atividade acima descritos, ser eficientes contraMycobacterium avium.

EXEMPLO 3

Teste in vivo em Myobacterium bovis BCG

Teste em animais:

Os animais usados nestes testes sao ratos femeasC57B1/6.

Infecção:

200 μL, de uma suspensão de BCG a umaconcentração de 5 χ IO5 VU/mL (VU: unidades viáveis) em umasolução salina fisiológica são inoculadas aos diversos ratos após 7dias de alojamento.

Tratamento:

O tratamento se inicia 15 após a inoculação deBCG e por uma duração de 5 dias (uma vez ao dia). Todas asmoléculas testadas (cantin-6-ona e seus análogos) são suspensosem uma solução salina (com 1% de DMSO), e 200 μΙ, são dadosaos ratos por via intraperitoneal.

O produto de referência que é usado éisoniazida a uma dose de 25 mg/kg/dia, e as moléculas sãotestadas a uma dose de 20 mg/kg/dia.

Parâmetros em estudo:

A atividade antituberculose é avaliada pelacontagem do número de bactérias a nível do baço, fígado e pulmões.

Os referidos órgãos são removidos no final dotratamento após o extermínio do rato. Os órgãos sãoposteriormente fracionados em um tampão Sauton e dispostos emgelose 7H11 ao qual OADC é adicionado (ácido oléico, fração deAlbumina V, Dextrose e Catalase).

A contagem em cada caixa é realizada 2 a 3semanas após a incubação a 37°C.

Diversas moléculas mostraram uma eficiênciaque é equivalente àquela da isoniazida.

A cantin-6-ona e seus análogos mostraram, nostestes de atividade acima descritos, ser eficientes contraMycobacterium bovis BCG.

Claims

1. Uso, caracterizado pelo fato de ser napreparação de um fármaco para o tratamento ou prevenção depatologias que estão ligadas a, ou ocasionadas pormicobactéria, de pelo menos um dos compostos de fórmula(I) a seguir:<formula>formula see original document page 40</formula>B representa:- um átomo de nitrogênio, ou- um grupo N-óxido N+-O", ou- um grupo dotado de fórmula N+-R ou xR representando um grupo alquila, que élinear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado,compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono,preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono, que podem sersubstituídos, por exemplo, por pelo menos um átomo dehalogênio, e X" representa um anion que pode ser escolhidoentre anions minerais ou orgânicos.R1, R2, R3, R4, R5, Rs, R7 e R8 representamindependentemente:um átomo de hidrogênio,um grupo alquila, que é linear,ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado, compreendendode 1 a 12 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 6 átomosde carbono,um átomo de halogênio escolhido entrecloro, flúor, bromo e iodo,um grupo halogenoalquila, no qual acadeia alquila é linear, ramificada ou cíclico, saturada ouinsaturada, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono,preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono, e na qual o(s)átomo(s) de halogênio são escolhidos entre cloro, flúor,bromo e iodo,um grupo hidroxila,um grupo nitro -NO,um grupo -CN,um grupo -SH,um grupo ácido carboxílico -COOH,- um grupo amida -CONH2,um grupo amina -NH2,um grupo alcóxi -Ora, onde Ra.representa um grupo alquila, que pode ser linear, ramificadoou cíclico, saturado ou insaturado, compreendendo de 1 a 12átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 6 átomos decarbono,um grupo éster de alquila -COORb,onde Rb representa um grupo alquila, que pode ser linear,ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado, compreendendode 1 a 12 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 6 átomosde carbono,um grupo alquilamida secundária(-NHCORc) ou terciária (-N(CORd)CORc), onde Rc e Rdindependentemente representam um grupo alquila, que podeser linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado,compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, preferivelmentede 1 a 6 átomos de carbono,um grupo alquilamina secundário(-NHRe) ou terciário (-NReRf), onde Re e Rfindependentemente representam um grupo alquila, que podeser linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado,compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, preferivelmentede 1 a 6 átomos de carbono,um grupo alquiltio (-SRg), onde Rg umgrupo alquila, que pode ser linear, ramificado ou cíclico,saturado ou insaturado, compreendendo de 1 a 12 átomos decarbono, preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono,um grupo heterocíclico C2-C6,compreendendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados entreenxofre, nitrogênio e oxigênio,um grupo -SO2-NRhRi ou um grupo-NRh-SO2-Ri, onde Rh-Ri independentemente representam umgrupo alquila, que pode ser linear, ramificado ou cíclico,saturado ou insaturado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono,os grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 eR8 podem também formar as ciclizações intramoleculares aseguir:1/ ciclização entre R1 e R2 e/ou2/ ciclização entre R3 e R4 e/ou3/ ciclização entre R5 e R6 e/ou4/ ciclização entre ReR e/ou5/ ciclização entre ReR,6/ ciclização entre R3 e B, notavelmente7/ ciclização entre R e B, notavelmentequando B representa N+-R,os referidos ciclos assim formadossendo notavelmente ciclos aromáticos que compreendem de 5a 30 átomos de carbono, e que podem conter pelo menos umheteroátomo selecionado a partir de: O, N, S, os ciclosaromáticos sendo, por exemplo, selecionados a partir debenzeno, naftaleno, piridina, pirrola, tiofeno, furano, pirazina,onde os referidos ciclos podem sersubstituídos por:um átomo de hidrogênio,um grupo alquila, que é linear,ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado, compreendendode 1 a 12 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 6 átomosde carbono,um átomo de halogênio escolhido entrecloro, flúor, bromo e iodo,um grupo halogenoalquila, no qual acadeia alquila é linear, ramificada ou cíclico, saturada ouinsaturada, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono,preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono, e na qual o(s)átomo(s) de halogênio são escolhidos entre cloro, flúor,bromo e iodo,um grupo hidroxila,- um grupo nitro -NO,um grupo ciano -CN,um grupo -SH,um grupo ácido carboxílico -COOH,um grupo amida -CONH2,- um grupo amina -NH2,um grupo alcóxi -ORa, onde Rarepresenta um grupo alquila, que pode ser linear, ramificadoou cíclico, saturado ou insaturado, compreendendo de 1 a 12átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 6 átomos decarbono,um grupo éster de alquila -COORb,onde Rb representa um grupo alquila, que pode ser linear,ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado, compreendendode 1 a 12 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 6 átomosde carbono,um grupo alquilamida secundária(-NHCORc) ou terciária (-N(CORd)CORc), onde Rc e Rdindependentemente representam um grupo alquila, que podeser linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado,compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, preferivelmentede 1 a 6 átomos de carbono,um grupo alquilamina secundário(-NHRe) ou terciário (-NReRf), onde Re e Rfindependentemente representam um grupo alquila, que podeser linear, ramificado ou cíclico, saturado ou insaturado,compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, preferivelmentede 1 a 6 átomos de carbono,um grupo alquiltio (-SRg), onde Rg umgrupo alquila, que pode ser linear, ramificado ou cíclico,saturado ou insaturado, compreendendo de 1 a 12 átomos decarbono, preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono,um grupo heterocíclico C2-C6,compreendendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados entreenxofre, nitrogênio e oxigênio,- um grupo -SO2-NRhRi ou um grupo-NRh-SO2-Ri, onde Rh-Ri independentemente representam umgrupo alquila, que pode ser linear, ramificado ou cíclico,saturado ou insaturado, compreendendo de 1 a 12 átomos decarbono, preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que as micobactérias sãoselecionadas a partir do grupo que consiste emMycobacterium tubereulosis, Myeobaeterium bovis,Mycobaeterium smegmatis, Myeobaeterium afrieanum,Mycobaeterium leprae, Mycobaeterium kansasii,Mycobaeterium xenopi, Mycobaeterium avium intracellulaire,Mycobaeterium serofulaceum, Myeobaeterium marinum,Myeobaeterium fortuitum, Myeobaeterium ehelonei,Myeobaeterium uleerans e Myeobaeterium abeessus,notavelmente Myeobaeterium tubereulosis e Myeobaeteriumbovis.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que as patologias que são ligadas a,ou ocasionadas por micobactéria, são escolhidas entre:Tuberculose, e particularmenteTuberculose do trato respiratório(tuberculose pulmonar, tuberculose linfadenite,tuberculose de laringe, traquéia e brônquica,pelurisia tuberculosa e infecção tuberculosa primária dotrato respiratório),Tuberculose do sistema nervoso(meningite tuberculosa, polineurite tuberculosa, mielitetuberculosa),Tuberculose dos ossos e juntas,- Tuberculose do trato urogenital,Adenopatia periférica tuberculosa,Tuberculose do intestino, do peritônio edas glândulas mesentéricasTuberculose da pele e do tecido celularsubcutâneoTuberculose dos olhos e orelhasTuberculose das glândulas adrenaisTuberculose miliar agudaUlcera de Buruli1S ulcer,- Infecções Nosocomiais,Lepra,Infecções Cutâneas,Infecções do tecido mole,Osteomielite,- Abcessos localizados,Pneumonia lipóide.

4. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que X" éselecionado entre: Cl", Br", I", S", PO3", NO3", acetato, oxalato,tartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, citrato,malato, ascorbato, benzoato.

5. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Brepresenta um átomo de nitrogênio, e os compostoscorrespondem à fórmula (II) a seguir:<formula>formula see original document page 48</formula>

6. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Brepresenta um grupo N-óxido NO, e os compostoscorrespondem à fórmula (III) a seguir:<formula>formula see original document page 48</formula>

7. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que B<formula>formula see original document page 49</formula>representa um grupo dotado de fórmula x em X" e R sãocomo definidos de acordo com a reivindicação 1, e oscompostos correspondem à fórmula (IV) a seguir:<formula>formula see original document page 49</formula>onde R notavelmente representa um grupometila ou etila, por exemplo substituído por pelo menos umhalogênio tal como F, Cl, Br ou I.

8. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R3 eR4 formam um ciclo de benzeno entre os mesmos, e oscompostos correspondem à fórmula (I-1) a seguir:<formula>formula see original document page 49</formula>

9. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que oscompostos são selecionados entre:<formula>formula see original document page 50</formula>onde Ri-Rg, B e X" apresentam ossignificados oferecidos nas reivindicações de 1 a 8.

10. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que pelomenos um dos radicais R5-Rg e notavelmente Re representaum átomo de halogênio, notavelmente um átomo de flúor.

11. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Brepresenta um átomo de nitrogênio, e em que R1, R2, R3, R4,R5, R6, R7 e R8 representam um átomo de hidrogênio, oreferido composto correspondendo à fórmula a seguir:(cantin-6-ona)<formula>formula see original document page 51</formula>

12. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que ocomposto de fórmula (I) é selecionado dentre um doscompostos a seguir:<formula>formula see original document page 51</formula><formula>formula see original document page 52</formula><formula>formula see original document page 53</formula>-12,15-difluoro[e]-cantin-6-ona

13. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que ocomposto de fórmula (I) é administrado a uma dose de ca.-0.01 mg/kg/dia a ca 100 mg/kg/dia, preferivelmente de ca 0,1-50mg/kg/dia, e vantajosamente de ca. 1 a ca. 20 mg/kg/dia.

14. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que ocomposto de fórmula (I) é administrado por via oral.

15. Composto, caracterizado pelo fato deque corresponde à fórmula a seguir:(N-óxido-benzo[e]cantin-6-ona)<formula>formula see original document page 53</formula>

16. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de que compreende como uma substância ativa ocomposto de acordo com a reivindicação 15, em associaçãocom um excipiente farmaceuticamente aceitável.