CN101445528A - 硫代葡萄糖衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及一类含硫代葡萄糖结构的2型钠葡萄糖转运子(SGLT2)抑制剂、其制备方法、及含有它们的药物组合物以及它们在制备糖尿病药物中的应用。其中，基团定义如说明书所述。
Description
技术领域
本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对糖尿病有治疗作用的含硫代葡萄糖结构的2型钠葡萄糖转运子(SGLT2)抑制剂及其制备方法，以及含有它们的药物组合物。
背景技术
全球糖尿病患者目前大约有1.7亿左右，其中约绝大多数为II型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有二甲双胍类、磺酰脲类和胰岛素类药物，近年来上市的还有噻唑烷二酮类药物、α-葡糖苷酶抑制剂和二肽基肽酶-IV抑制剂等。这些药物具有良好的治疗效果，但长期治疗存在安全性问题，如：肝毒性和体重增加等诸多问题。
2型钠葡萄糖转运子(SGLT2)是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点。SGLT2的蛋白质靶点分布在肾脏，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并将其返回到血液中，因此抑制SGLT2的蛋白质靶点就能够降低血液中葡萄糖浓度，这个方法从以往不同的途径降低了血糖水平。当SGLT2功能受阻时，尿液中将分泌更多的葡萄糖，这将有助于糖尿病患者保持正确的血糖水平。由于SGLT2抑制剂不介入葡萄糖代谢，它可以作为血糖控制主流方法的补充手段。
本发明公开了有效地降低血浆葡萄糖水平的新型SGLT2抑制剂，这些抑制剂为进一步可以用于治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病的药物打下了基础。
发明内容
本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好活性，具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可接受的盐的方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗糖尿病方面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：
其中，
R＝H，F，Cl，Br，I，C1-C5的烷基，OH，OR1，NO2，NH2，CN或NR2R3，以及它们二取代或三取代的组合，其中R1选自C1-C5的烷基，R2和R3选自H和C1-C5的烷基
n＝0或1
X＝O或S
优选以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R＝H，F，Cl，C1-C3的烷基，OR1，NO2，CN或NR2R3，或它们二取代的组合，其中R1选自C1-C3的烷基，R2和R3选自H和C1-C3的烷基。
n＝0或1
X＝O或S
更优选的本发明具有通式I的化合物如下表所示：
| 化合物编号 | 化合物名称 |
| I-1 | 5-(苯氧甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| I-2 | 5-[(4-乙氧基苯氧基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| I-3 | 5-[(4-氯-2-硝基苯氧基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| I-4 | 5-[(4-氨基-3-氰基-2-硝基苯氧基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| I-5 | 5-[(3-乙氧基苯氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| I-6 | 5-[(3-乙基苯氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| I-7 | 5-苄基-1，3，4-噻二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| I-8 | 5-[(2-氯苯基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| I-9 | 5-[(3-甲氧基苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| I-10 | 5-[(4-氯-2-甲基苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷 |
本发明所述通式I化合物通过以下步骤合成：
化合物II和化合物III反应，得到化合物I′，化合物I′在甲醇钠作用下得到I。其中，化合物III按照文献方法制备(贾永林，李斌，邴柏春，2，3，4，6-四-O-乙酰基-1-巯基吡喃葡萄糖的合成，化学与黏合，2007，29(3)：189-192)，化合物II通过下述路线合成。
化合物IV与水合肼反应，经过肼解反应，得到化合物V。
化合物V在KOH存在下与CS2作用，得到化合物VI。
化合物VI经过浓硫酸处理，得到化合物II-a。其中，化合物II-a是通式为II的化合物中的一个系列，此时X＝S，R的定义如前所述。
化合物VI经过KOH处理，得到化合物II-b。其中，化合物II-b是通式为II的化合物中的一个系列，此时X＝O，R的定义如前所述。
本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐包括，但不限于与各种无机酸，例如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、氨基酸等所生成的药学上可接受的盐。
本发明所述式I化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、胶囊剂和溶液剂。所述的注射剂包括：小针、大输液、冻干粉针等。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料选自：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、或其它赋形剂。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料。填充剂为填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物；所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。
本发明所述通式I化合物或其盐具有SGLT2酶的抑制作用，可作为有效成分用于制备糖尿病方面的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过体内降糖模型验证的。
本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1
苯氧乙酰肼(V-1)
500mL的圆底烧瓶中加入18.0g(0.1mol)化合物IV-1和250mL无水乙醇，室温搅拌下加入85％的水合肼30g(0.51mol)。而后反应混合物升温回流1小时。冷却到室温后，反应体系在旋转蒸发仪上浓缩到原来的一半，而后室温下搅拌1小时，抽滤收集晶体，干燥后得到化合物V-1。无色晶体，14.8g，产率89％。
化合物IV-1和V-1分别是具有通式IV和具有通式IV的化合物中的一个。
实施例2-10
同实施例1的操作，用下表中的化合物IV-2到IV-10代替实施例1中的化合物IV-1，其余操作同实施例1，得到下表中所列化合物V-2到V-5。
化合物IV-2到IV-10和化合物V-2到V-10分别属于具有通式IV和具有通式V的两类化合物。
| 实施例序号 | 产率(％) | IV | V |
| 2 | 89 | IV-2：(4-乙氧基苯氧)乙酸乙酯 | V-2：(4-乙氧基苯氧)乙酰肼 |
| 3 | 90 | IV-3：(4-氯-2-硝基苯氧)乙酸乙酯 | V-3：(4-氯-2-硝基苯氧)乙酰肼 |
| 4 | 92 | IV-4：(4-氨基-3-氰基-2-硝基苯氧)乙酸乙酯 | V-4：(4-氨基-3-氰基-2-硝基苯氧)乙酰肼 |
| 5 | 88 | IV-5：(3-乙氧基苯氧)乙酸乙酯 | V-5：(3-乙氧基苯氧)乙酰肼 |
| 6 | 94 | IV-6：(3-乙基苯氧)乙酸乙酯 | V-6：(3-乙基苯氧)乙酰肼 |
| 7 | 92 | IV-7：苯基乙酸乙酯 | V-7：苯基乙酰肼 |
| 8 | 90 | IV-8：(2-氯苯基)乙酸乙酯 | V-8：(2-氯苯基)乙酰肼 |
| 9 | 93 | IV-9：(3-甲氧基苯基)乙酸乙酯 | V-9：(3-甲氧基苯基)乙酰肼 |
| 10 | 90 | IV-10：(4-氯-2-甲基苯基)乙酸乙酯 | V-10：(4-氯-2-甲基苯基)乙酰肼 |
实施例11
2-巯基-5-(苯氧甲基)-1，3，4-噻二唑(II-a-1)
250mL的圆底烧瓶中加入4.98g(30mmol)化合物V-1和100mL无水乙醇，室温搅拌下加入2.24g(40mmol)固体KOH，室温下搅拌10分钟，而后滴加3.80g(50mmol)溶解于10mL无水乙醇的干燥的CS2，完毕后反应体系室温下搅拌过夜。抽滤得到一黄色固体，干燥，得到化合物VI-1，黄色固体。把得到的化合物VI-1室温下溶解到20mL浓硫酸中，而后室温下搅拌过夜。反应体系倾倒到200mL冰水中，搅拌10分钟，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到化合物II-a-1。5.44g，产率81％。IR(KBr)，3030，1498，1588，1200cm-1.
化合物VI-1和化合物II-a-1分别是具有通式VI和II-a的化合物中的一个。
实施例12-16
同实施例11的操作，分别用下表中的化合物V-2、V-3、V-4、V-7和V-8代替实施例11中的化合物V-1，其余操作同实施例11，得到下表中所列化合物II-a-2、II-a-3、II-a-4、II-a-7和II-a-8。
化合物V-2、V-3、V-4、V-7和V-8和化合物II-a-2、II-a-3、II-a-4、II-a-7和II-a-8分别属于具有通式V和具有通式II-a的两类化合物。
| 实施例序号 | 产率(％) | V | II-a |
| 12 | 76 | V-2：(4-乙氧基苯氧)乙酰肼 | II-a-2：5-[(4-乙氧基苯氧)甲基]-2-巯基-1，3，4-噻二唑 |
| 13 | 78 | V-3：(4-氯-2-硝基苯氧)乙酰肼 | II-a-3：5-[(4-氯-2-硝基苯氧)甲基]-2-巯基-1，3，4-噻二唑 |
| 14 | 69 | V-4：(4-氨基-3-氰基-2-硝基苯氧)乙酰肼 | II-a-4：5-[(4-氨基-3-氰基-2-硝基苯氧)甲基]-2-巯基-1，3，4-噻二唑 |
| 15 | 78 | V-7：苯基乙酰肼 | II-a-7：5-苄基-2-巯基-1，3，4-噻二唑 |
| 16 | 82 | V-8：(2-氯苯基)乙酰肼 | II-a-8：5-[(2-氯苯基)甲基]-2-巯基-1，3，4-噻二唑 |
上表中所列化合物的表征数据。
II-a-2：5-[(4-乙氧基苯氧)甲基]-2-巯基-1，3，4-噻二唑
无色晶体。IR(KBr)，3031，1499，1591，1204cm-1。
II-a-3：5-[(4-氯-2-硝基苯氧)甲基]-2-巯基-1，3，4-噻二唑
无色晶体。IR(KBr)，3030，1503，1594，1527，1324，1202cm-1。
II-a-4：5-[(4-氨基-3-氰基-2-硝基苯氧)甲基]-2-巯基-1，3，4-噻二唑
无色晶体。IR(KBr)，3224，3030，2219，1500，1578，1523，1325，1198cm-1。
II-a-7：5-苄基-2-巯基-1，3，4-噻二唑
无色晶体。IR(KBr)，3031，1495，1593cm-1。
II-a-8：5-[(2-氯苯基)甲基]-2-巯基-1，3，4-噻二唑
无色晶体。IR(KBr)，3032，1498，1594cm-1。
实施例17
5-[(3-乙氧基苯氧基)甲基]-2-巯基-1，3，4-噁二唑(II-b-5)
250mL的圆底烧瓶中加入2.56g(15.4mmol)化合物V-5和100mL无水乙醇，室温搅拌下加入1.12g(20mmol)固体KOH，室温下搅拌10分钟，而后滴加1.90g(25mmol)溶解于10mL无水乙醇的干燥的CS2，完毕后反应体系室温下搅拌过夜。抽滤得到一黄色固体，干燥，得到化合物VI-5，黄色固体。100mL圆底烧瓶中加入上述化合物VI-5和1.0g(17.9mmol)固体KOH，而后加吡啶50mL溶解。反应混合物升温回流3小时。冷却后在旋转蒸发仪上浓缩到约10mL，而后倾倒到200mL水中，以浓盐酸酸化到pH3-4，冰水浴下搅拌10分钟，过滤收集固体，滤饼用冰水洗涤，干燥后得到化合物II-b-5。3.26g，产率84％。IR(KBr)，3032，1598，1504，1203cm-1。
化合物VI-5和化合物II-b-5分别是具有通式VI和II-b的化合物中的一个。
实施例18-20
同实施例17的操作，分别用下表中的化合物V-6、V-9和V-10代替实施例17中的化合物V-5，其余操作同实施例17，得到下表中所列化合物II-b-6、II-b-9和II-b-10。
化合物VI-6、VI-9和VI-10和化合物II-b-6、II-b-9和II-b-10分别属于具有通式V和具有通式II-b的两类化合物。
| 实施例序号 | 产率(％) | V | II-b |
| 18 | 85 | V-6：(3-乙基苯氧)乙酰肼 | II-b-6：5-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-巯基-1，3，4-噁二唑 |
| 19 | 80 | V-9：(3-甲氧基苯基)乙酰肼 | II-b-9：5-[(3-甲氧基苯基)甲基]-2-巯基-1，3，4-噁二唑 |
| 20 | 78 | V-10：(4-氯-2-甲基苯基)乙酰肼 | II-b-10：5-[(4-氯-2-甲基苯基)甲基]-2-巯基-1，3，4-噁二唑 |
上表中所列化合物的表征数据。
II-b-6：5-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-巯基-1，3，4-噁二唑
无色晶体。IR(KBr)，3030，1502，1589，1201cm-1。
II-b-9：5-[(3-甲氧基苯基)甲基]-2-巯基-1，3，4-噁二唑
无色晶体。IR(KBr)，3032，1496，1592，1202cm-1。
II-b-10：5-[(4-氯-2-甲基苯基)甲基]-2-巯基-1，3，4-噁二唑
无色晶体。IR(KBr)，3030，1492，1595，1205cm-1。
实施例21
5-(苯氧甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷(I-1)
一只100mL的圆底烧瓶中加入2.24g(10mmol)化合物II-a-1，20mL氯仿，20mL水，0.50g(12.5mmol)固体NaOH和8.22g(20mmol)化合物III，混合物室温下搅拌，而后加入苄基三乙基溴化铵(PTC)。所得反应混合物在室温下剧烈搅拌过夜。反应混合物用200mL氯仿稀释，用50mL×3的水洗涤，用无水Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化得到化合物I′-1。把得到的化合物I′-1溶解到预先溶解有0.10g(1.85mmol)固体MeONa的100mL无水甲醇中，室温下搅拌1小时，而后加入5g干燥的732型强酸性阳离子交换树脂，室温下搅拌3小时。抽滤除去树脂，滤液蒸干得到一个白色固体，干燥得到化合物I-1。无色晶体，3.47g，产率90％。IR(KBr)，3423，3030，1596，1502，1203cm-1。
其中，化合物I′-1是具有通式I′的化合物中的一个。
实施例22-30
同实施例21的操作，分别用下表中的化合物II代替实施例21中的化合物II-a-1，其余操作同实施例21，得到下表中所列化合物I。
化合物I′-2到I′-10属于具有通式I′的化合物。
| 实施例序号 | 产率(％) | II | I |
| 22 | 90 | II-a-2：5-[(4-乙氧基苯氧)甲基]-2-巯基-1，3，4-噻二唑 | I-2：5-[(4-乙氧基苯氧基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| 23 | 92 | II-a-3：5-[(4-氯-2-硝基苯氧)甲基]-2-巯基-1，3，4-噻二唑 | I-3：5-[(4-氯-2-硝基苯氧基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| 24 | 88 | II-a-4：5-[(4-氨基-3-氰基-2-硝基苯氧)甲基]-2-巯基-1，3，4-噻二唑 | I-4：5-[(4-氨基-3-氰基-2-硝基苯氧基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| 25 | 83 | II-b-5：5-[(3-乙氧基苯氧基)甲基]-2-巯基-1，3，4-噁二唑 | I-5：5-[(3-乙氧基苯氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| 26 | 86 | II-b-6：5-[(3-乙基苯氧基)甲基]-2-巯基-1，3，4-噁二唑 | I-6：5-[(3-乙基苯氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| 27 | 90 | II-a-7：5-苄基-2-巯基-1，3，4-噻二唑 | I-7：5-苄基-1，3，4-噻二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| 28 | 91 | II-a-8：5-[(2-氯苯基)甲基]-2-巯基-1，3，4-噻二唑 | I-8：5-[(2-氯苯基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| 29 | 90 | II-b-9：5-[(3-甲氧基苯基)甲基]-2-巯基-1，3，4-噁二唑 | I-9：5-[(3-甲氧基苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷 |
| 30 | 85 | II-b-10：5-[(4-氯-2-甲基苯基)甲基]-2-巯基-1，3，4-噁二唑 | I-10：5-[(4-氯-2-甲基苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷 |
上表中所列化合物的表征数据。
I-2：5-[(4-乙氧基苯氧基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷
无色晶体。IR(KBr)，3434，3031，1591，1500，1204cm-1。
I-3：5-[(4-氯-2-硝基苯氧基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷
无色晶体。IR(KBr)，3432，3030，1589，1532，1498，1324，1200cm-1。
I-4：5-[(4-氨基-3-氰基-2-硝基苯氧基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷
无色晶体。IR(KBr)，3445，3225，3030，2223，1593，1512，1212cm-1。
I-5：5-[(3-乙氧基苯氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷
无色晶体。IR(KBr)，3439，3031，1593，1495，1202cm-1。
I-6：5-[(3-乙基苯氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷
无色晶体。IR(KBr)，3431，3031，1594，1512，1201cm-1。
I-7：5-苄基-1，3，4-噻二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷
无色晶体。IR(KBr)，3441，3030，1595，1500，1207cm-1。
I-8：5-[(2-氯苯基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷
无色晶体。IR(KBr)，3438，3032，1593，1503，1200cm-1。
I-9：5-[(3-甲氧基苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷
无色晶体。IR(KBr)，3445，3030，1591，1510，1200cm-1。
I-10：5-[(4-氯-2-甲基苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷
无色晶体。IR(KBr)，3442，3029，1592，1501，1200cm-1。
实施例31
用量/片
实施例21样品(I-1) 100mg
微晶纤维素 80mg
预胶化淀粉 70mg
聚乙烯吡咯烷酮 6mg
羧甲基淀粉钠盐 5mg
硬脂酸镁 2mg
滑石粉 2mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例32
用量/片
实施例22样品(I-2) 100mg
微晶纤维素 80mg
预胶化淀粉 70mg
聚乙烯吡咯烷酮 6mg
羧甲基淀粉钠盐 5mg
硬脂酸镁 2mg
滑石粉 2mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例33
用量/粒
实施例25样品(I-5) 50mg
微晶纤维素 30mg
预胶化淀粉 20mg
聚乙烯吡咯烷酮 3mg
硬脂酸镁 2mg
滑石粉 1mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。
实施例34
用量/粒
实施例26样品(I-6) 50mg
微晶纤维素 30mg
预胶化淀粉 20mg
聚乙烯吡咯烷酮 3mg
硬脂酸镁 2mg
滑石粉 1mg
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。
实施例35
用量/50mL
实施例27样品(I-7) 50mg
柠檬酸 100mg
NaOH 适量(调pH4.0-5.0)
蒸馏水 50mL
在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热使溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.2克活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤液，中控测定溶液浓度，按每安瓶5毫升分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。
实施例36
用量/50mL
实施例28样品(I-8) 50mg
柠檬酸 100mg
NaOH 适量(调pH4.0-5.0)
蒸馏水 50mL
在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热使溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.2克活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤液，中控测定溶液浓度，按每安瓶5毫升分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。
实施例37
实施例29样品(I-9) 3.0g
泊洛沙姆 1.0g
氢氧化钠 0.2g
枸橼酸 QS
甘露醇 26.0g
乳糖 23.0g
注射用水 100ml
制备工艺：取注射用水80ml，加主药、甘露醇、乳糖、泊洛沙姆搅拌使溶解后，加1mol/L的枸橼酸调节PH至7.0—9.0，补加水至100ml。加入0.5g活性炭，在30℃下搅拌20分钟，脱炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支1ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥12小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得。
实施例38
颗粒剂 100袋
实施例30样品(I-10) 30.0g
乳糖 55.0g
甘露醇 14.0g
阿司巴甜 0.05g
香精 0.05g
2％羟丙甲纤维素(纯水配制) QS
制备工艺：将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55℃干燥，12目筛整粒，测定袋重包装。
实施例39
样品以1％羧甲基纤维素钠配制成5mg/mL浓度的混悬液，给药容量为0.4mL/20g体重，相当于100mg/kg剂量。
健康ICR小鼠，雌雄各半，体重20-24g，符合一级标准。动物禁食16小时，药后2h腹腔注射2g/kg的葡萄糖盐水溶液(达美康药后1.5h注射葡萄糖)，于造模后0.5h、1h、2h、3h和4h定时取用毛细管自小鼠球后静脉丛取血，离心分离血清，用葡萄糖氧化酶法测定各时间点血清葡萄糖含量。结果见下表：
以上结果表明，各给药均能显著降低葡萄糖引起的小鼠血糖耐受量。
Claims (10)
1.具有通式I结构的化合物或其药学上可以接受的盐
其中，
R＝H，F，Cl，Br，I，C1-C5的烷基，OH，OR1，NO2，NH2，CN或NR2R3，以及它们二取代或三取代的组合，其中R1选自C1-C5的烷基，R2和R3选自H和C1-C5的烷基
n＝0或1
X＝O或S。
2.权利要求1所定义的具有通式I的化合物或其药学上可以接受的盐，
其中，
R＝H，F，Cl，C1-C3的烷基，OR1，NO2，CN或NR2R3，或它们二取代的组合，其中R1选自C1-C3的烷基，R2和R3选自H和C1-C3的烷基。
n＝0或1
X＝O或S。
3.权利要求2所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，选自：
5-(苯氧甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷
5-[(4-乙氧基苯氧基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷
5-[(4-氯-2-硝基苯氧基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷
5-[(4-氨基-3-氰基-2-硝基苯氧基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷
5-[(3-乙氧基苯氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷
5-[(3-乙基苯氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷
5-苄基-1，3，4-噻二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷
5-[(2-氯苯基)甲基]-1，3，4-噻二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷
5-[(3-甲氧基苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷
5-[(4-氯-2-甲基苯基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷。
4.合成权利要求1-3所定义的通式I化合物的方法，包括以下步骤：
(1)化合物II和化合物III反应，得到化合物I′。
(2)化合物I′在甲醇钠作用下得到I。
5.如权利要求4所述的通式II，可以通过下述路线合成：
(1)化合物IV与水合肼反应，经过肼解反应，得到化合物V。
(2)化合物V在KOH存在下与CS2作用，得到化合物VI。
(3)化合物VI经过浓硫酸处理，得到化合物II-a。其中，化合物II-a是通式为II的化合物中的一个系列，此时X＝S，R的定义如前所述。
(4)化合物VI经过KOH处理，得到化合物II-b。其中，化合物II-b是通式为II的化合物中的一个系列，此时X＝O，R的定义如前所述。
6.权利要求1-3所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐作为2型钠葡萄糖转运子抑制剂的应用。
7.权利要求6所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病药物方面的应用。
8.一种药物组合物，含有权利要求1-3之一的通式I化合物或其药学上可接受的盐，以及适当的载体或赋形剂。
9.权利要求8所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
10.根据权利要求9所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂，所述注射剂制剂包括注射用水针、注射用冻干粉针、大输液、小输液。
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