CN101439101A - 一种治疗冠心病介入后再狭窄的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗冠心病介入后再狭窄的中药组合物及其制备方法。该中药组合物是由丹参、丹皮、金银花和黄芪制成。本发明中药组合物对原料药进行提取，制成制剂。本发明中药组合物具有凉血生肌之功之功效，主要用于治疗冠心病介入后再狭窄。

Description

一种治疗冠心病介入后再狭窄的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，具体而言是涉及一种治疗冠心病介入后再狭窄的中药组合物及其制备方法。

背景技术

冠心病介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)已经成为冠心病治疗的主要手段之一，其适应证和成功率不断提高，使得众多的冠心病患者从中获益；但冠状动脉球囊成形术后6个月再狭窄率约为25％～50％，即使支架植入术后也仍有15％～30％。现代研究表明再狭窄是一个复杂的细胞生物学过程，是血管对介入造成内膜撕裂和损伤的一种生物学反应，创伤愈合的病理生理反应过程是多变的，但主要在3～6个月内完成，与临床再狭窄多发生于术后半年内相一致。再狭窄是一种创伤修复的过程，修复不良和失控将导致严重的管腔狭窄。现代医学对再狭窄的防治主要是围绕着抑制增生进行的，其优点是针对性强，但缺乏对损伤修复机制各个环节的综合性干预。再狭窄是现代医学面临的世界性难题，西医对再狭窄的研究也经历了支架、药物支架等研究历程，在一定程度上减少了再狭窄的发生率，但再狭窄及重要心血管事件的发生仍是影响介入术后远期疗效的主要问题。

发明内容

本发明所要解决的一个问题是提供一种治疗冠心病介入后再狭窄的中药组合物。

本发明所要解决的另一个问题是提供一种治疗冠心病介入后再狭窄的中药组合物的制备方法。

本发明治疗冠心病介入后再狭窄的中药组合物中各组分原料药重量配比为：丹皮5-20g，丹参8-30g，金银花5-20g和黄芪15-60g。

本发明优选的治疗冠心病介入后再狭窄的中药组合物中各组分原料药重量配比为：丹皮8-15g，丹参12-20g，金银花8-15g和黄芪20-40g。

本发明进一步优选的治疗冠心病介入后再狭窄的中药组合物中各组分原料药重量配比为：丹皮10g，丹参15g，金银花10g和黄芪30g。

本发明治疗冠心病介入后再狭窄的中药组合物中黄芪为生黄芪。

本发明治疗冠心病介入后再狭窄的中药组合物中，黄芪益气生肌，丹皮、丹参凉血活血，金银花清热解毒，方药配伍活血而不伤正，将瘀热蕴结之毒托透而出，共奏凉血生肌之功。

本发明组合物可以简单的将上述原料药经过简单的物理粉碎，制成各种口服制剂。例如散剂、片剂、丸剂、胶囊等。本发明组合物也可以采用萃取法、水提法、水提醇沉法、浸渍法、渗漉法、回流提取法、连续回流提取法、大孔树脂吸附法中的一种或者几种联合应用制备的本发明药物活性组分，与适量辅料，制成的各种制剂。但是为了使该药物各原料药更好地发挥药效，本发明对原料采用如下工艺提取本发明药物活性组分，制成本发明药物，但是这不能限制本发明的保护范围。

本发明治疗冠心病介入后再狭窄的中药组合物，按照下述方法制备：

a.取上述重量配比原料药丹参、丹皮、金银花、黄芪备用；

b.将上述四味药物水煎2-4次，每次0.5-2小时，浓缩调PH值至6-8，静置10-36小时，取上清液，即得。

本发明优选的治疗冠心病介入后再狭窄的中药组合物，按照下述方法制备：

a.取重量配比原料药丹皮10g，丹参15g，金银花10g和黄芪30g备用；

b.将上述四味药物水煎3次，每次1小时，浓缩调PH值至7，静置24小时，取上清液，即得。

本发明治疗冠心病介入后再狭窄的中药组合物的制备方法，包括如下步骤：

a.取重量配比原料药丹参、丹皮、金银花、黄芪备用；

b.将上述四味药物水煎2-4次，每次0.5-2小时，浓缩调PH值至6-8，静置10-36小时，取上清液，灭菌后，即得。

本发明优选的治疗冠心病介入后再狭窄的中药组合物的制备方法，包括如下步骤：

a.取重量配比原料药丹皮10g，丹参15g，金银花10g和黄芪30g备用；

b.将上述四味药物水煎3次，每次1小时，浓缩调PH值至7，静置24小时，取上清液100ml，灭菌后，即得。

本发明治疗冠心病介入后再狭窄的中药组合物的制备方法中，将本发明中药组合物制成药剂学上任何一种制剂。

本发明优选的治疗冠心病介入后再狭窄的中药组合物的制备方法中，将本发明中药组合物制成口服制剂。

本发明优选的治疗冠心病介入后再狭窄的中药组合物的制备方法中，可以将本发明组合物有效成分与适当辅料制成药剂学上任何一种制剂；本发明药物的活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用剂型，如片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、散剂、胶囊剂、崩解片、软胶囊、丸剂、冲剂、口服液、颗粒剂、滴丸剂、微丸、肌注剂、滴注剂、膏剂、软膏剂、硬膏剂等。

本发明优选的治疗冠心病介入后再狭窄的中药组合物的制备方法中，将步骤b获得的提取液按照常规方法制成胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服液、丸剂中的一种。

本发明治疗冠心病介入后再狭窄的中药组合物的原料组成以及药物制备方法中原料药和提取溶剂用量在生产时可按照相应的比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或减小，但各组成之间的生药材料重量配比比例不变。

下面通过本发明药物药效学试验资料，说明本发明药物在制药中应用的有益效果。临床资料与方法

1.病例来源：

2004年7月至2006年9月，在北京中医药大学东方医院住院的冠心病患者。纳入患者100例，其中治疗组52例，对照组48例。

2 诊断标准：

2.1 冠心病心绞痛的诊断

2.1.1 心绞痛的诊断标准

冠心病心绞痛诊断标准参照美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)/美国医师学院及美国内科学会ACP-ASIM联合议定的“慢性稳定型心绞痛诊疗指南(1999年)”，以及中华医学会心血管病学分会2000年制订的“不稳定型心绞痛诊断和治疗建议”。

ACC/AHA标准：明确的心绞痛在冠状动脉造影上显示为1支或以上冠脉主支直径狭窄≥70％，或冠脉左主干直径狭窄≥50％。

稳定型心绞痛(SA)是指劳力型心绞痛发作的性质在1-3个月内并无改变，即每日和每周发作的次数大致相同，诱发疼痛的劳累和情绪激动程度相同，每次发作疼痛的性质和部位无改变，疼痛时限相仿，用硝酸甘油后，也在相同时间内发生疗效。

不稳定型心绞痛(UA)分类参照中华医学会心血管病学分会2000年制订的“不稳定型心绞痛诊断和治疗建议”。UA是指介于稳定型心绞痛和急性心肌梗死(AMI)之间的一组临床心绞痛综合征。其中包括如下亚型：

(1)初发劳力型心绞痛：病程在2个月内新发生的心绞痛(从无心绞痛或有心绞痛病史但在近半年内未发作过心绞痛)。

(2)恶化劳力型心绞痛：病情突然加重，表现为胸痛发作次数增加，持续时间延长，诱发心绞痛的活动阈值明显减低，按加拿大心脏病学会劳力型心绞痛分级(CCSC)加重1级以上并至少达到III级，硝酸甘油缓解症状的作用减弱，病程在2个月之内。

(3)静息心绞痛：心绞痛发生在休息或安静状态，发作持续时间相对较长，含硝酸甘油效果欠佳，病程在1个月内。

(4)梗死后心绞痛：指AMI发病24h后至1个月内发生的心绞痛。

(5)变异型心绞痛：休息或一般活动时发生的心绞痛，发作时心电图显示ST段暂时性抬高。

2.1.2 心绞痛严重程度分级

参照加拿大心血管病学会1976年制定的心绞痛分级法。

本研究的病例均进行了冠状动脉造影检查，属于明确诊断的冠心病心绞痛。

2.2 冠心病急性心肌梗死的诊断

2.2.1 急性心肌梗死(AMI)的诊断参照中华医学会心血管病学分会2001年制定的“急性心肌梗死诊断和治疗指南”。

AMI的诊断必须至少具备下列三条标准中的两条：(1)缺血性胸痛的临床病史；(2)心电图的动态演变；(3)心肌坏死的血清心肌标记物浓度的动态改变。

部分急性心肌梗死患者心电图无ST段抬高，而表现为其他心电图改变，常见于老年人及有心肌梗死病史的患者，此时血清心肌标记物浓度的测定对诊断急性心肌梗死具有重要价值。在应用心电图诊断AMI时应注意到超急性期T波改变、后壁心肌梗死、右室梗死及非典型心肌梗死的心电图表现，伴有左束支传导阻滞时，心电图诊断心肌梗死困难，需进一步检查确立诊断。如果心电图表现无决定性诊断意义，早期血液化验结果为阴性，但临床表现高度可疑，则应监测血清心肌标记物变化。

由于本研究的病例均进行了冠状动脉造影检查，属于明确诊断的AMI。

本研究参照指南中对AMI的分类，分为ST段抬高心肌梗死(STEMI)和非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)两类，当心电图出现相应区域ST段抬高时，临床上诊断为STEMI；胸痛但不伴有ST段抬高，心电图表现为ST段下移或T波倒置，临床上列为NSTEMI。

2.2.2 陈旧性心肌梗死的诊断标准：陈旧性心肌梗死常根据肯定性心电图改变，目前无急性心肌梗死病史和酶变化而作出诊断。如果没有遗留心电图改变，可根据早先的典型心电图改变或根据以往肯定性血清酶改变而诊断。冠状动脉造影检查可以帮助诊断。

2.3 心功能分级

参照美国纽约心脏病学会(NYHA)1928年提出的心功能分级方案。

2.4 冠状动脉造影适应症和禁忌症

2.4.1 冠状动脉造影适应症：对内科治疗中心绞痛仍较重者，为明确动脉病变情况以考虑介入性治疗或搭桥手术；胸痛似心绞痛而不能确诊者；中老年患者心脏增大、心力衰竭、心律失常、疑有冠心病经无创性检查而未能确诊者。

2.4.2 冠状动脉造影禁忌症：无绝对禁忌症，相对禁忌症为：不能解释的发热，未治疗的感染，血红蛋白<80g/L的严重贫血，严重的电解质失衡，严重的活动性出血，未控制的高血压，洋地黄中毒，以前有过造影剂过敏但事先未用过糖皮质激素治疗和中风活动期。

2.4.3 PTCA成功判定标准：美国心脏病学会/协会(ACC/AHA)2001年修订的经皮冠状动脉介入治疗指南的判定标准，用冠状动脉造影判定，PTCA后冠状动脉靶血管的残余狭窄应≤50％，同时达到TIMI III级血流；使用支架者，残余狭窄应≤20％。

2.5 冠状动脉病变严重程度评价标准

2.5.1 冠状动脉狭窄程度评价

冠状动脉造影采用标准技术，病变血管的狭窄程度由两位介入治疗专家共同判断，单支病变为一支主要血管(左前降支、回旋支和右冠状动脉及其主要分支)狭窄程度≥50％，双支病变和三支病变则分别是二支或三支主要血管狭窄程度≥50％。

本研究采用Gensini评分法对造影结果进行定量分析，以Gensini积分评价冠状动脉病变的严重程度。具体为：

狭窄0～25％为1分，26％～50％为2分，51％～75％为4分，76％～90％为8分，91％～99％为16分，100％为32分。

不同冠脉分支内径狭窄程度采用Gensini积分系统，各支病变及部位对应系数如下：左主干为5；前降支近段为2.5，中段为1.5，第一对角支为1，第二对角支为0.5；回旋支近段为2.5，远段为1，钝缘支为1，后降支为1，左室后支为0.5；右冠近段为1，中段为1，远段为1，后降支为1。

每例患者的各分支积分值为：病变程度对应的积分×病变部位对应的系数，每例患者的冠状动脉病变程度的最终积分为各分支积分之和。

2.5.2 冠状动脉病变范围

冠状动脉造影检查后，以冠状动脉病变支数表示冠状动脉病变范围，分别以3支冠状动脉(左冠脉前降支、左回旋支和右冠脉)及其主要分支任何一段直径狭窄≥50％即为单支病变，按病变范围分为单支、双支和三支病变。

2.6 高血压病诊断及分级标准

参照中国高血压防治指南修订委员会制定的“2004年中国高血压防治指南(实用本)”。

2.7 糖尿病的诊断标准

参照1999年WHO专家委员会公布的协商性报告中确立的糖尿病诊断标准，1999年10月我国糖尿病学会采纳该标准。

2.8 脑血管疾病

本研究所称脑血管疾病主要指脑梗死(包括动脉粥样硬化性血栓性脑梗死、脑栓塞、腔隙性脑梗死和无症状性脑梗塞)或陈旧的脑出血病史，做过头颅CT或MRI检查并明确诊断者。

2.8 血脂异常

血脂异常：由于脂肪代谢或转运异常使血浆中一种或几种脂质高于正常称为高脂血症，可表现为高胆固醇血症、高甘油三酯血症或两者均有(混合型高脂血症)，由于逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白降低也是一种血脂代谢紊乱，因而称之为血脂异常能更为全面、准确地反映血脂代谢紊乱状态。

2.9 冠心病中医辨证分型标准

参照中国中西医结合学会心血管学会1990年10月修订的“冠心病中医辨证标准”。

2.10 再狭窄判定标准：鉴于国内外再狭窄的造影判断标准有多种方案，未形成统一标准。本研究依据Eric Topol编著的Textbook of Interventional Cardiology(3rd Edition，1999)和马长生编著的《介入心脏病学》(1998)，选用目前国内外使用最广的标准：

·成功的PTCA后获得扩张的管腔直径减少至少50％；

·术后血管残余狭窄程度(直径)<50％，而随访时≥50％；

符合以上任何一项即可判定再狭窄发生。

3.病例控制标准：

3.1 纳入标准

·符合上述西医冠心病诊断标准，PCI适应症患者；

·符合上述PCI成功判定标准患者；

·中医辨证无明显寒象的患者；

·知情同意，自愿受试并签署知情同意书。

3.2 排除标准

·PCI不成功患者；

·PCI急性并发症患者；

·因冠状动脉介入术后再狭窄而再次PTCA或支架置入患者；

·合并肝、肾及造血系统等严重原发病患者及精神病患者；

·恶性肿瘤患者；

·1型糖尿病患者；未控制的严重高血压患者；

·参加其他临床药物试验者。

3.3 剔除标准

·未按规定服药，临床资料不全者；

·纳入后发现不符合纳入标准者。

3.4 中止、撤出标准

·研究中出现过敏反应或严重不良反应者，根据医生判断应停止试验者；

·研究中受试者出现严重并发症或病情恶化，需采取紧急措施者；

·服药依从性差，不遵守随诊程序，经医生判断应中止试验者。

4.研究方法：

4.1 临床研究设计

(1)随机：采用完全随机对照的研究方法，随机数字表用SAS8.0软件编程产生，按照随机数字表将患者分别纳入中药治疗组和单纯西药对照组中。

随机数字表

(2)对照：因目前缺乏有确切疗效的中、西药阳性对照药物，故本研究采用常规治疗组作为对照。

(3)样本量估算参照文献报告，对照组发生率p₀＝0.4865，中药组发生率p₁＝0.2143。

治疗组样本数n₁＝对照组样本数 $n_2=\frac{{(u_{\mathrm{\&alpha;}}\sqrt{2\mathrm{pq}}+{\mathrm{\&mu;}}_{\mathrm{\&beta;}}\sqrt{p_1{q}_1+p_0{q}_0})}^2}{{(p_1-p_0)}^2}$

q₀-1-p₀ q₁＝1-p₁ p＝(p₀+p₁)/2 q＝1-p α＝0.05 β＝0.10

取单侧检验，u_α＝1.645 u_β＝1.282

计算得出样本量N＝n₁+n₂＝2×50＝100例，预备120例的随机数字。

4.2 研究方药

(1)方药组成：丹皮10g，丹参15g，金银花10g，生黄芪30g(1日剂量)；

(2)由东方医院制剂中心，上述四味药物水煎3次，每次1小时，浓缩调PH值至7，静置24小时，取上清液，灭菌后保存于玻璃瓶中，每剂浓缩为100ml。

(3)每次服用50ml，每日2次，早、晚各一次温服，疗程为2个月。

4.3 研究流程

(1)对PCI成功患者，进行一般情况(姓名、性别、年龄、介入日、吸烟史、家族史、冠心病、高血压病、血脂异常、糖尿病、脑血管病及既往其它疾病等病史)、中医证候、理化检查(血常规、尿常规、便常规、肝肾功能)、心电图、超声心动图、冠状动脉造影及介入情况等的记录。

(2)按照随机数字表分为中药治疗组和单纯西药对照组。

(3)两组均采用西药常规治疗，从手术日起应用：

·低分子肝素0.4～0.6ml，每日2次皮下注射，共5～7日；

·氯吡格雷75mg，每日1次，服用9个月；

·阿司匹林每日100mg，长期服用；

硝酸酯类药视心绞痛发作情况增减药量；

·他汀类降脂药：舒降之10～40mg，或者立普妥20mg，每日1次，服用2个月，2个月后视病情酌情增减长期服用；

·其他药物视受试者病情，酌情使用。

治疗组在常规治疗基础上，于手术日开始服用凉血生肌方药(停用其它中药或中成药)，每日1剂，疗程2个月。

(4)随访直至介入术后6个月或至终点事件(心源性死亡、急性心肌梗死、复发心绞痛、严重心衰及需要再次介入治疗或CABG等)发生，并于2007年4月完成第二次随访。

(5)意外情况处理：发现不良反应或与研究相关的意外情况时，研究者将根据病情采取必要处理措施，如：调整研究用药的剂量、暂时停药、永久停药、服用其他药物等。出现严重不良事件，必须立即采取必要处理措施，保护受试者安全。所有不良事件都将追踪调查，直到得到妥善解决或病情稳定。

5.观察终点指标：

·心源性死亡；

·急性心肌梗死；

·复发心绞痛；

·严重心衰；

·再介入；

·CABG；

·6个月后冠状动脉造影。

6.统计学方法：

使用SAS 9.0数据分析软件包，计量资料用t检验，计数资料用X²检验，等级资料用秩和检验。因变量为二值变量的多因素分析，应用二值Logistic回归分析(Regression-Binary Logistic)，方法选用向前逐步法(Forward：Wald)，变量进入回归模型的检验水准为0.05，剔除水准为0.10。生存分析使用log-rank检验，并绘制累积风险曲线。

结果

1.一般资料：

入选病例共100例，治疗组52例，对照组48例。

1.1 年龄分布[n(％)]

两组患者年龄分布情况见下表，经t检验，治疗组年龄均数为60.77±12.65岁，对照组年龄均数为62.73±12.63岁，t值为0.77，P＝0.440>0.05，表示两组患者年龄差异无统计学意义，具有可比性。

表1—1 年龄分布[n(％)]

1.2 性别分布

两组患者性别分布情况见下表，经卡方检验，X²为0.245，P＝0.621>0.05，表示两组患者性别差异无统计学意义，具有可比性。

表1-2 性别分布[n％]

1.3 疾病类型

两组患者冠心病类型分布情况见下表，不稳定型心绞痛分布两组比较，X²值为0.240，P＝0.624>0.05；急性心肌梗死分布的卡方检验X²值亦为0.240，P＝0.624>0.05，表示两组患者患不稳定型心绞痛、急性心肌梗死的比例差异无统计学意义，具有可比性。

表1-3 疾病类型分布[n％]

1.4 合并疾病类型

两组患者在冠心病基础上合并糖尿病、高血压病、血脂异常及既往有吸烟史的分布情况见下表。经统计学检验，其中冠心病合并糖尿病者治疗组为11例，对照组为18例，两组相比X²为3.239，P值为0.072>0.05，差异无统计学意义；冠心病合并高血压病者治疗组为29例，对照组为28例，两组相比X²值为0.067，P值为0.796>0.05，差异无统计学意义；冠心病合并血脂异常者治疗组为35例，对照组为25例，两组相比X²值为2.411，P值为0.121>0.05，差异无统计学意义；冠心病存在吸烟史者治疗组为25例，对照组为26例，两组相比X²值为0.370，P值为0.543>0.05，差异无统计学意义；由此可见两组患者在合并症方面差异均无统计学意义，具有可比性。

表1-4 合并疾病类型分布[n％]

1.5 病变支数

两组患者冠脉造影所示病变支数分布情况比较见下表，其中两组患者均存在单支病变、双支病变及三支病变三种情况，经秩和检验，U值为1.349，P＝0.177>0.05，说明两组患者病变情况差异无统计学意义，具有可比性。

表1-5 病变支数分布[n％]

1.6 Gensini积分分布

两组患者Gensini积分分布情况见下表，经t检验，治疗组积分均数为64.87±48.19，对照组积分均数为65.02±44.41，t值为0.22，P＝0.987>0.05，表示两组患者冠脉病变情况按Gensini积分评定，差异无统计学意义，具有可比性。

表1-6 Gensini积分分布[n％]

1.7 支架数

两组患者经冠脉介入治疗植入支架数情况见下表，经统计学t检验，治疗组支架数均值为2.54±1.61个，对照组支架数均值为2.56±1.25个，t值为1.66，P＝0.081>0.05，表示两组患者植入支架情况差异无统计学意义，具有可比性。

表1-7 支架数分布[n％]

1.8 药物支架

两组患者经冠脉介入治疗植入支架类型分为药物支架与非药物支架两类，其中治疗组有40例患者植入药物支架，对照组有37例患者植入药物支架，经卡方检验，两组相比X²值为0.0004，P＝0.985>0.05，差异无统计学意义，两组相比具有可比性。

表1-8 药物支架分布[n％]

综上所述，中药治疗组与单纯西药对照组患者在年龄、性别、冠心病类型、伴发疾病、病变支数及植入支架的个数和类型上，两组相比差异均无统计学意义，表示两组患者基线水平具有可比性。

2.再狭窄事件：

术后半年通过电话随访患者冠脉介入术后发生心源性死亡、复发心绞痛、严重心衰、再介入、CABG的不良事件。治疗组患者失访1例，对照组患者失访2例，随访有效病例数为97例。

2.1 第一次随访估计再狭窄事件

对入选的患者术后半年进行第一次随访，有13例患者进行了冠脉造影检查，治疗组8例，对照组5例，复发心绞痛事件治疗组为3例，对照组为7例。其中治疗组8例复查造影中，4例无再狭窄，2例在原支架内出现再狭窄行再次介入，2例在原支架以外出现新发生的狭窄；对照组5例复查造影中，1例复查造影无再狭窄，3例在原支架内出现再狭窄行介入，1例原支架内出现再狭窄行冠脉搭桥术。由于支架外出现新发生的狭窄受其他许多危险因素所影响，本研究主要关注在原有支架内出现再狭窄情况，结果如下：

2.1.1 支架内再狭窄

经冠脉造影检查，两组患者相比较，在介入术后半年内发生再狭窄者治疗组为2例，对照组为4例，两组经统计学卡方检验X²为0.945，P＝0.340>0.05，差异不具有统计学意义。

表2-1-1 支架内再狭窄事件第一次随访结果[n％]

2.1.2 复发心绞痛

两组患者比较，在介入术后半年内再次发生心绞痛者治疗组为3例，对照组为7例，两组经卡方检验X²为2.279，P＝0.131>0.05，差异不具有统计学意义。

表2-1-2 复发心绞痛事件第一次随访结果[n％]

2.1.3 估计再狭窄

表2-1-3综合支架内再狭窄及复发心绞痛两表结果，治疗组估计再狭窄事件为5例，对照组为11例，经卡方检验X²为3.495，P＝0.062>0.05，差异不具有统计学意义，但从两组发生再狭窄的事件可以看到治疗组较对照组有减少再狭窄事件发生的趋势。

表2-1-3 估计再狭窄事件第一次随访结果[n％]

2.2 第二次随访估计再狭窄事件

至2007年4月完成第二次随访，平均随访时间治疗组为14.10±8.48月，对照组为12.77±7.38月，随访时间差异无统计学意义。复发心绞痛事件治疗组为4例，对照组为7例。造影复查数达到22例，复查造影率达到22/97＝22.68％。其中治疗组13例复查造影，8例造影无再狭窄，3例在原支架内出现再狭窄行再次介入，2例在原支架以外出现新的狭窄；对照组9例，2例复查造影无再狭窄，5例在原支架内出现再狭窄行介入，1例原支架内出现再狭窄行冠脉搭桥术，1例在原支架以外出现新的狭窄。结果如下：

2.2.1 支架内再狭窄

表2-2-1 支架内再狭窄事件第二次随访结果[n％]

X²＝1.474            P＝0.225>0.05

2.2.2 复发心绞痛

表2-2-2 复发心绞痛事件第二次随访结果[n％]

X²＝1.308           P＝0.253>0.05

2.2.3 估计再狭窄

表2-2-3为第二次随访估计再狭窄事件的综合评估结果，治疗组估计再狭窄事件为7例，对照组为13例，经统计学卡方检验X²为3.122，P＝0.077>0.05，差异未达统计学意义，但治疗组较对照组有减少再狭窄事件发生的趋势。

表2-2-3 估计再狭窄事件第二次随访结果[n％]

X²＝3.122         P＝0.077>0.05

2.3 两组患者发生估计再狭窄事件的累积风险曲线

对第二次随访时患者的估计再狭窄事件及发生时间做log-rank检验，绘制估计再狭窄事件的累积风险曲线(见图1)，治疗组的风险相对低于对照组，但经检验卡方＝2.736，P＝0.098>0.05，差异未达到统计学意义。

3.重要心血管事件：

3.1 第一次随访

入选的100例冠心病患者均进行了冠脉介入治疗，手术后半年通过随访患者发生心源性死亡、复发心绞痛、严重心衰、再介入、CABG等的不良事件。治疗组患者失访1例，对照组患者失访2例，随访有效病例数为97例。

3.1.1 心源性死亡

两组患者经随访，在介入术后半年内发生心源性死亡者治疗组为1例，对照组为2例，两组经统计学卡方检验X²为0.460，P＝0.498>0.05，差异不具有统计学意义。

表3—1—1 心源性死亡事件第一次随访结果[n％]

3.1.2 复发心绞痛

两组患者比较，在介入术后半年内再次发生心绞痛者治疗组为3例，对照组为7例，两组经统计学卡方检验X²为2.279，P＝0.131>0.05，差异未达到统计学意义。

表3—1—2 复发心绞痛事件第一次随访结果[n％]

3.1.3 严重心衰

两组患者相比较，介入术后半年内发生严重心衰者治疗组为1例，对照组为1例，两组经统计学卡方检验X²为0.005，P＝0.941>0.05，差异不具有统计学意义。

表3—1—3 严重心衰事件第一次随访结果[n％]

3.1.4 再介入

再介入指患者在冠脉介入术后再次行球囊扩张术或支架治疗术，本研究中所有再介入患者均行支架治疗，所以本研究中再介入只指再次行支架治疗者。经比较，冠脉介入术后半年内支架内发生再狭窄需再次行支架治疗者，治疗组为2例，对照组为3例，两组经统计学卡方检验X²为0.335，P＝0.563>0.05，差异不具有统计学意义。

表3—1—4 再介入事件第一次随访结果[n％]

3.1.5 CABG

两组相比，冠脉介入术后半年内行CABG治疗者，治疗组无，对照组为1例，两组经卡方检验X²为1.120，P＝0.290>0.05，差异不具有统计学意义。

表3—1—5 CABG事件第一次随访结果[n％]

3.1.6 联合心血管事件

表3—1—6为联合心血管事件第一次随访结果，两组相比较经统计学检验，X²为3.981，P＝0.046<0.05，差异具有统计学意义。

表3—1—6 联合心血管事件第一次随访结果[n％]

3.2.第二次随访

截至2007年4月，对入选的冠心病患者完成了第二次随访，随访内容仍为患者是否发生心源性死亡、复发心绞痛、严重心衰、再介入、CABG等不良事件。随访过程中再次出现4例失访病例，对照组及治疗组各2例，即出现了截尾事件，故此4例患者按照第一次随访结果记录，即有效随访病例数仍为97例。

3.2.1 心源性死亡

表3—2—1 心源性死亡事件第二次随访结果[n％]

X²＝1.273          P＝0.259

3.2.2 复发心绞痛

表3—2—2复发心绞痛事件第二次随访结果[n％]

X²＝1.308      P＝0.253

3.2.3 严重心衰

表3—2—3 严重心衰事件第二次随访结果[n％]

X²＝0.005        P＝0.941

3.2.4 再介入

表3—2—4 再介入事件第二次随访结果[n％]

X²＝0.795         P＝0.373

3.2.5 CABG

表3—2—5 CABG事件第二次随访结果[n％]

X²＝1.120       P＝0.290

3.2.6 联合心血管事件

表3—2—6为联合心血管事件第二次随访结果，两组相比较，经统计学检验，X²为4.596，P＝0.032<0.05，差异有统计学意义。

表3—2—6 联合心血管事件第二次随访结果[n％]

X²＝4.596         P＝0.032

3.3 两组患者发生联合心血管事件的累积风险曲线

对第二次随访时患者的联合心血管事件及发生时间做生存分析，log-rank检验，绘制联合心血管事件的累积风险曲线(见图1)，经检验卡方＝4.405，P＝0.036<0.05，差异有统计学意义，表明在第二次随访时两组患者发生联合心血管事件的累积风险差异具有统计学意义。从图中可以看出，两条曲线在起始时交缠在一起，说明入选时两组的风险相当，约在6个月时两条曲线逐渐分开，表明此时两组患者发生联合心血管事件的累积风险出现了差异，治疗组的风险较对照组明显降低，治疗组的累积风险约在10个月时逐渐稳定，对照组累积风险约在18个月时才趋于稳定。

4.再狭窄及联合心血管事件影响因素的多因素分析

患者在冠脉介入术后半年内容易发生再狭窄及心血管不良事件，本研究对患者术后半年进行随访估计再狭窄事件及联合心血管事件的发生，术后半年治疗组5例(9.8％)患者发生估计再狭窄事件，对照组11例(23.91％)患者发生估计再狭窄事件；术后半年治疗组7例(13.73％)发生联合心血管事件，对照组14例(30.43％)患者发生联合心血管事件。本研究采用二值Logistic回归分析(Regression-Binary Logistic)，方法选用向前逐步法(Forward：Wald)，自变量按下述方法进行赋值，变量进入回归模型的检验水准为0.05，剔除水准为0.10，从而对患者发生估计再狭窄事件及联合心血管事件的危险因素进行多因素分析，样本量为97例。

变量赋值情况如下：

性别(X1)男＝1；女＝2

年龄(X2)30～39＝1；40～49＝2；50～59＝3；60～69＝4；70～79＝5；80～89＝6

诊断(X3)心绞痛＝0；急性心梗＝1；

高血压病(X4)无＝0；有＝1；

糖尿病(X5)无＝0；有＝1；

血脂异常(X6)无＝0；有＝1；

吸烟史(X7)无＝0；有＝1；

病变支数(X8)造影正常＝0；单支病变＝1；双支病变＝2；三支病变＝3；

药物支架(X9)无＝0；有＝1；

中药干预(X10)无＝0；有＝1；

Gensini积分(X11)0～20＝1；21～40＝2；41～60＝3；61～80＝4；81～100＝5；

101～120＝6；121～140＝7；141～160＝8；161～180＝9；181～200＝10；201～220＝11

估计再狭窄事件或联合心血管事件(Y)未发生＝0；发生＝1

4.1 估计再狭窄事件影响因素的分析

见表4-1-1，4-1-2，估计再狭窄影响因素回归模型P<0.0001，具有统计学意义，有2个变量进入了回归模型。

在回归模型中，进入回归方程中的变量为中药干预和吸烟史，二者系数检验的P值均小于0.05，具有统计学意义。中药干预的系数为负数，表明使用中药干预不易发生估计再狭窄事件，其相对危险度为0.071，说明使用中药干预者其发生估计再狭窄事件的风险是对照组的0.071；吸烟史变量的系数为1.339，表明为估计再狭窄事件的危险性因素，其相对危险度为3.817，说明存在吸烟史者发生估计再狭窄事件的风险是未吸烟者的3.817倍。说明冠心病介入术后使用凉血生肌方药干预是免于发生估计再狭窄事件的保护性因素，患者在冠心病基础上有吸烟史是危险性因素。

表4-1-1 估计再狭窄事件影响因素回归模型的检验

表4-1-2 估计再狭窄事件影响因素回归模型中的变量

4.2 联合心血管事件影响因素的分析：

见表4-2-1，4-2-2，联合心血管事件影响因素回归模型P＝0.0004，具有统计学意义，同样是吸烟史及中药干预这2个变量进入了回归模型。

在回归模型中，二者系数检验的P值均小于0.05，具有统计学意义。中药干预变量的系数为负数，表明为联合心血管事件的保护性因素，使用中药干预者其发生联合心血管事件的风险仅是未使用中药干预的0.158；吸烟史变量的系数为1.216，表明为联合心血管事件的危险性因素，说明存在吸烟史者发生联合心血管事件的风险是未吸烟者的3.373倍。说明冠心病介入术后使用凉血生肌方干预是免于发生联合心血管事件的保护性因素，患者在冠心病基础上有吸烟史是危险性因素。

表4-2-1 联合心血管事件影响因素回归模型的检验

表4-2-2 联合心血管事件影响因素回归模型中的变量

5.安全性：

本研究安全性较好，未见肝功能、肾功能和血常规异常等不良事件发生；治疗组有1例，对照组有3例出现一过性皮疹，停用立普妥后恢复正常；治疗组和对照组各有1例出现轻度出血，停用阿司匹林后恢复正常。

6.结果表明

(1)冠心病PCI术后服用凉血生肌中药能明显降低联合心血管事件的风险，益处在术后6个月明显显现并持续存在。

(2)凉血生肌中药有减少造影再狭窄和复发心绞痛发生的趋势。

(3)多因素分析表明使用凉血生肌方药干预是冠心病PCI后免于发生估计再狭窄事件和联合心血管事件的保护性因素。

附图说明

图1：两组患者发生估计再狭窄事件的累积风险曲线

图2：两组发生联合心血管事件的累积风险曲线

具体实施方式

以下通过实施例进一步阐述本发明药物的制备方法。

实施例1

a.取丹皮5g，丹参8g，金银花5g和黄芪15g备用；

b.将上述四味药物水煎2次，每次0.5小时，浓缩调PH值至6，静置10小时，取上清液，浓缩成一定密度稠膏，加入适量淀粉，压片。

实施例2

a.取丹皮20g，丹参30g，金银花20g和黄芪60g备用；

b.将上述四味药物水煎4次，每次2小时，浓缩调PH值至8，静置36小时，取上清液，浓缩成一定密度稠膏，加入适量淀粉，制粒，干燥，装入胶囊，即得。

实施例3

a.取重量配比原料药丹皮10g，丹参15g，金银花10g和黄芪30g备用；

b.将上述四味药物水煎3次，每次1小时，浓缩调PH值至7，静置24小时，取上清液100ml，灭菌后，即得。

实施例4

a.取重量配比原料药丹皮10g，丹参15g，金银花10g和黄芪30g备用；

b.将上述四味药物水煎3次，每次1小时，浓缩调PH值至7，静置24小时，取上清液100ml，灭菌后，即得。

实施例5

a.取丹皮20g，丹参8g，金银花20g和黄芪15g备用；

b.将上述四味药物水煎3次，每次1小时，浓缩调PH值至7，静置20小时，取上清液，，再与微晶纤维素混匀，再与上述其他浸膏粉，混匀，加适量乙醇制软材，制粒，压制成片即得制成口服液。

实施例6

a.取丹皮8g，丹参12g，金银花8g和黄芪20g备用；

b.将上述四味药物水煎2次，每次2小时，浓缩调PH值至8，静置10小时，取上清液，浓缩成稠膏，再与微晶纤维素混匀，制粒，制成颗粒剂，即得。

实施例7

a.取丹皮15g，丹参20g，金银花15g和黄芪40g备用；

b.将上述四味药物水煎3次，每次2小时，浓缩调PH值至7，静置15小时，取上清液，制成口服液。

实施例8

a.取丹皮10g，丹参20g，金银花15g和黄芪30g备用；

b.将上述四味药物水煎3次，每次1小时，浓缩调PH值至7，静置20小时，取上清液，浓缩成稠膏，再与微晶纤维素混匀，加适量乙醇制软材，制粒，干燥，装入胶囊即得。

实施例9

a.取重量配比原料药丹皮10g，丹参15g，金银花10g和黄芪30g备用；

b.将上述四味药物水煎3次，每次1小时，浓缩调PH值至7，静置24小时，取上清液浓缩成100ml，灭菌后，即得。

实施例10

a.取重量配比原料药丹皮10g，丹参15g，金银花10g和黄芪30g备用；

b.将上述四味药物水煎3次，每次1小时，浓缩调PH值至7，静置24小时，取上清液浓缩成稠膏，加入适量淀粉，制成丸剂。

Claims (10)

1.一种治疗冠心病介入后再狭窄的中药组合物，其特征在于是由下列重量配比原料药制成：丹皮5-20g，丹参8-30g，金银花5-20g和黄芪15-60g。

2.根据权利要求1所述治疗冠心病介入后再狭窄的中药组合物，其特征在于是由下列重量配比的原料药制成：丹皮8-15g，丹参12-20g，金银花8-15g和黄芪20-40g。

3.根据权利要求2所述治疗冠心病介入后再狭窄的中药组合物，其特征在于是由下列重量配比的原料药制成：丹皮10g，丹参15g，金银花10g和黄芪30g。

4.根据权利要求1所述治疗冠心病介入后再狭窄的中药组合物，特征在于：黄芪为生黄芪。

5.根据权利要求1～4任一所述治疗冠心病介入后再狭窄的中药组合物，特征在于：

a.取重量配比原料药丹参、丹皮、金银花、黄芪备用；

b.将上述四味药物水煎2-4次，每次0.5-2小时，浓缩调PH值至6-8，静置10-36小时，取上清液，即得。

6.根据权利要求5所述治疗冠心病介入后再狭窄的中药组合物，特征在于：

a.取重量配比原料药丹皮10g，丹参15g，金银花10g和黄芪30g备用；

b.将上述四味药物水煎3次，每次1小时，浓缩调PH值至7，静置24小时，取上清液，即得。

7 根据权利要求1～4任一所述治疗冠心病介入后再狭窄的中药组合物的制备方法，特征在于：

a.取重量配比原料药丹参、丹皮、金银花、黄芪备用；

b.将上述四味药物水煎2-4次，每次0.5-2小时，浓缩调PH值至6-8，静置10-36小时，取上清液，灭菌后，即得。

8.根据权利要求7所述治疗冠心病介入后再狭窄的中药组合物的制备方法，特征在于：

a.取重量配比原料药丹皮10g，丹参15g，金银花10g和黄芪30g备用；

b.将上述四味药物水煎3次，每次1小时，浓缩调PH值至7，静置24小时，取上清液100ml，灭菌后，即得。

9.根据权利要求7所述治疗冠心病介入后再狭窄的中药组合物的制备方法，特征在于：将步骤b获得的提取液按照常规方法制成胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服液、丸剂中的一种。

10、根据权利要求1的药物组合物在制备治疗冠心病介入后再狭窄的药物中的应用。

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