CN101439086A - 一种含丹参总酚酸的中药颗粒及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含丹参总酚酸的中药颗粒制剂及其制备方法。本发明由丹参总酚酸和药学上可接受的载体制成中药球化颗粒，所述的中药球化颗粒外形为球形或者类球形，密度为0.6～1.3g/ml。本发明的球化颗粒单剂量小，服用方便，可以作为胶囊剂的中间产品、也可以用于中药缓控释制剂的开发。

Description

一种含丹参总酚酸的中药颗粒及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药制剂及其制备方法，具体涉及一种含丹参总酚酸的中药颗粒及其制备方法。

背景技术

丹参及其各种制剂是临床常用的治疗心脑血管病中药。自80年代以来我们对丹参及其同属植物的水溶性成分进行系统研究，分离得到丹酚酸A(1)，B(2)，C(3)，D(4)，E(5)，F(8)，G(9)，H(11)I(12)，J(13)，迷迭香酸(6)，紫草酸(7)，异丹酚酸C(10)，迷迭香酸的葡萄糖甙(14)等酚酸类化合物。(Lian-Niang Li，J.Chinese Pharmaceutical Sciences 1997，6，57-64)。药理实验结果说明这些酚酸类化合物具有很强的抗脂质过氧化、抗血栓、改善血液循环等作用。其中丹酚酸A和B的活性最强，对缺血缺氧、缺血再灌注引起的脑、心细胞损伤有明显保护作用，对脑缺血再灌注引起的学习记忆功能障碍有明显改善作用。(中草药现代研究，第二卷，中国医学科学院药物研究所编著，北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，498～522页)。

目前，丹参酚酸类化合物的提取方法多为水提后过树脂柱。1989年，Takashi Tanaka等报道的丹参多酚酸盐的提取方法是：丹参用热水提取，减压浓缩后通过以苯乙烯为骨架材料的大孔树脂MCI-CHP-20P，用水洗后，再用50％甲醇洗脱，即得主要含丹酚酸B镁盐的丹参多酚酸盐(Chemical Pharmaceutical Bulletin，1989，37(2)，340～344)。其后，Koji Hase等(Planta Medica，1997，63，22～26)、徐亚明等(中国专利CN1247855A，2000年公开)亦采用同样的方法从丹参中提取酚酸类化合物。以上方法由于是用丹参的水提取液上树脂柱，杂质较多，树脂再生利用率低，所得丹参酚酸类化合物的含量亦较低。在制剂方面，由于丹参酚酸类化合物不稳定，在制备和储存过程中易分解变质，因此目前临床用的各种丹参注射剂、丹参粉针剂所含的成分主要为活性较弱的丹参素和原儿茶醛，而活性很强的其他丹参酚酸类成分，如丹酚酸B，则因分解变质而所剩无几，药理活性大打折扣。

中药颗粒的传统制备方法是将中药或其提取物采用干法或湿法制成一定粒度的颗粒状物质，供患者使用时用水冲服或吞服。目前常见的几种颗粒剂制备工艺及其存在的缺陷：1.传统颗粒制备工艺，由于中药浸膏粘度较高，传统颗粒的制备方法大多存在颗粒的载药量低、外观不美观、口感差、易吸潮等问题。2.目前较为流行的流化床制粒技术，是将药物粉末与各种辅料装入容器中，从床层下部通过筛板吹入适宜温度的气流，使物料在流化状态下混合均匀，然后开始均匀喷入粘合剂液体，粉末开始聚结成粒，经过反复的喷雾和干燥，当颗粒大小符合要求时停止喷雾，继续干燥。此工艺可以将辅料量由传统的80％降低至50％以上，制备的颗粒产品的单剂量一般可由传统的10g降低至3g到5g，但此工艺不能彻底解决丹参总酚酸的粘性问题，所用辅料不能进一步降低，单剂剂量较大，患者依从性较差；并且使用此种方法不适合制成胶囊等固体制剂；此外采用目前常用流化床制粒技术制备的颗粒为多孔状，不规则形；吸潮性较普通，不便保存；颗粒的比表面积较大，不适合包衣。3.也有将中药或植物药提取物用流化床工艺制造粒径为700～1500μm的微丸工艺的研究，但是该工艺均是将药物制成干粉，用水或其它混合液体作为粘合剂，一边喷入液体粘合剂一边加入药物干粉，制成微丸。目前采用此工艺生产的微丸溶散时限一般都在40分钟，且生产过程较为复杂、成本高、影响因素较多(例如当空气湿度大时不能制造)、损耗较大等缺陷。4.在制剂领域也有采用挤出搓圆或挤出滚圆法制造微丸或球形颗粒的工艺，该工艺制得产品载体用量较大，载药量一般25％以下，且溶散时限在30分钟以上。5.在制剂领域，也有采用流化床底喷或侧喷工艺，制造西药微丸或球形颗粒，多用于缓释制剂的开发，故开发的产品一般具有缓控释特点，不具备速释特性。

中药的快速释放和快速起效，是中药现代化的一个重要方面，采用本发明制造的中药或植物药颗粒具有快速溶散的特性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含丹参总酚酸的中药颗粒。

本发明的另一目的在于提供一种含丹参总酚酸的中药颗粒的制备方法。

本发明含丹参总酚酸的中药颗粒是通过以下技术方案实现的：

由丹参总酚酸和药学上可接受的载体制成，其中丹参总酚酸占重量百分比的40～90％，药学上可接受的载体重量百分含量为10～60％；其中所述的丹参总酚酸按照下述方法制备：(1)将丹参粉碎成粗粉后加入去离子水，加热至60～100℃，重复提取2～4次，提取液合并；(2)合并液减压浓缩，冷却后进行醇沉，静置，过滤得滤液；(3)滤液减压浓缩后上大孔吸附树脂，用去离子水洗至流出液无α-萘酚反应，继续用30～90％乙醇洗脱至洗脱液加三氯化铁铁氰化钾试剂无明显的酚羟基反应。洗脱液减压浓缩，冷却过滤，用氢氧化钠溶液调节pH值后干燥，即得丹参总酚酸。

本发明含丹参总酚酸的中药颗粒，优选通过以下技术方案实现的：

由丹参总酚酸的重量百分含量为70～80％，药学上可接受的载体重量百分含量为20～30％；其中所述的丹参总酚酸按照下述方法制备：其中所述该方法步骤(2)中醇沉时乙醇的浓度为45％～80％；该方法中减压浓缩的温度控制在30～60℃；该方法步骤(3)中pH值调至5.0～7.0。

本发明含丹参总酚酸的中药颗粒，最佳通过以下技术方案实现的：

由丹参总酚酸的重量百分含量为70～80％，药学上可接受的载体重量百分含量为20～30％；其中所述的丹参总酚酸按照下述方法制备：其中该方法步骤(2)中醇沉时乙醇的浓度为70％；该方法中减压浓缩的温度控制在40～50℃；该方法步骤(3)中所使用的大孔吸附树脂优选为苯乙烯型；该方法步骤(3)中洗脱液为50％的乙醇；该方法步骤(3)中pH值调至5.0～6.5；该方法步骤(3)中的干燥方法为冷冻干燥。

本发明中所述的丹参总酚酸，可以按照本发明提供的方法获得，也可以按照本技术领域常规的或者常用的方法，如煎煮法、浸渍法、渗漉法、回流法、水提醇沉、醇提水沉等方法制备而得；可以是浸膏，也可以是进一步提取分离获得的有效部位或者是有效部位的组合物。

上述中药组合物中的丹参提取物，可利用现有技术的制备方法获得，例如可利用中国专利申请CN1352985A、CN1247855A、CN1242364A、CN1384090A、02117923.9，郭莹等(云南中医学院学报，2001，24(4)：6)的制备方法获得。也可以自行摸索制备工艺获得。本发明所述的药学上可接受的载体可以是任何制备中药颗粒常用的或者常规的药学上可接受的载体，例如：稀释剂(填充剂)包括但不限于蔗糖、糊精、淀粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、甲壳胺、双岐糖、可溶性淀粉、滑石粉或水溶性糊精等；崩解剂包括但不限于淀粉、羧甲基纤维素钠(CMS-Na)、微晶纤维素(MCC)、微粉硅胶、羟丙基淀粉、可溶性淀粉、水溶性糊精；包合剂包括但不限于α-环糊精(α-CD)、β-环糊精(β-CD)和N-LOK变性淀粉等；润湿剂(粘合剂)包括但不限于水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、羟丙基纤维素、聚乙二醇(PEG)等上述辅料功能如稀释剂，崩解剂，润湿剂在此专利中按功能称呼，为粘度调整剂，优选微晶纤维素(MCC)、微粉硅胶、聚乙二醇、滑石粉、壳聚糖，滑石粉，聚微酮上述的药学上可接受的载体可以单独使用，也可以联合使用。本领域的普通技术人员可以理解，未来新出现的可用于制备中药颗粒的药学上可接受的载体，如果能够实现本发明的目的，也应该包括在本发明的保护范围。

本发明含丹参总酚酸的中药颗粒，所述的药学上可接受的载体优选自蔗糖、糊精、淀粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、甲壳胺、双岐糖、可溶性淀粉、滑石粉、水溶性糊精羧甲基纤维素钠(CMS-Na)、微晶纤维素(MCC)、微粉硅胶、羟丙基淀粉、乙醇、羟丙基纤维素、聚乙二醇、壳聚糖、聚微酮中的一种或多种联合使用。

本发明含丹参总酚酸的中药颗粒，所述的药学上可接受的载体优选为：晶纤维素、微粉硅胶、聚乙二醇、滑石粉、壳聚糖，滑石粉，聚微酮。

本发明含丹参总酚酸的中药颗粒，所述的颗粒剂包括母粒和位于母粒之上的壳层，外形为球形或者类球形，堆密度为0.6～1.3g/m，溶散时限为0.4～5分钟，药物活性成分包含在母粒和/或壳层之中。

本发明含丹参总酚酸的中药颗粒，其粒径为700～1500μm。

本发明含丹参总酚酸的中药颗粒，所述颗粒剂还含有包衣，包衣剂的重量占颗粒总重量的2～5wt％。

本发明含丹参总酚酸的中药颗粒采用流化床制粒技术制粒，通常的流化床制粒技术以粉末状物质直接装入流化床的容器中作为底料制粒，而本发明是以药学上可接受的载体制备而成，或者由药学上可接受的载体和相应的丹参总酚酸干粉制备而成。

本发明含丹参总酚酸的中药颗粒的制备方法，步骤如下：

丹参总酚酸的制备：(1)将丹参粉碎成粗粉后加入去离子水，加热至60～100℃，重复提取2～4次，提取液合并；(2)合并液减压浓缩，冷却后进行醇沉，静置，过滤得滤液；(3)滤液减压浓缩后上大孔吸附树脂，用去离子水洗至流出液无α-萘酚反应，继续用30～90％乙醇洗脱至洗脱液加三氯化铁铁氰化钾试剂无明显的酚羟基反应。洗脱液减压浓缩，冷却过滤，用氢氧化钠溶液调节pH值后干燥，即得丹参总酚酸；

母粒的制备：i.取适量药学可接受的载体，或者其与丹参总酚酸干粉的混合物，粉碎过筛，得到粒度符合要求的物料；ii.取一部分步骤i的物料，投入流化床侧喷或底喷锅内，另取药学可接受的载体和/或丹参总酚酸加水配制成浆料，采用流化床侧喷或底喷工艺喷入，并筛出小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余的步骤i的物料以细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径符合要求的母粒；

产品的制备：取母粒适量，可接受的载体适量，本发明提取物丹参总酚酸适量；将上述可接受的载体加入上述本发明提取物丹参总酚酸内，搅拌混合成混悬液作为浆料备用；将上述母粒投入流化床侧喷锅内，上述浆料慢慢喷入，至浆料全部喷入，制成球形颗粒。

本发明含丹参总酚酸的中药颗粒的制备方法，优选步骤如下：

丹参总酚酸的制备：(1)将丹参粉碎成粗粉后加入去离子水，加热至60～100℃，重复提取2～4次，提取液合并；(2)合并液减压浓缩，冷却后进行醇沉，静置，过滤得滤液；(3)滤液减压浓缩后上大孔吸附树脂，用去离子水洗至流出液无α-萘酚反应，继续用30～90％乙醇洗脱至洗脱液加三氯化铁铁氰化钾试剂无明显的酚羟基反应。洗脱液减压浓缩，冷却过滤，用氢氧化钠溶液调节pH值后干燥，即得丹参总酚酸；

母粒的制备：取糊精和淀粉重量比为1:1的混合物过200目筛，其中60-65wt％作为底料投入流化床侧喷锅内；10-15wt％糊精和淀粉混合物、折合干重后占母粒重量的15wt％的本发明提取物丹参总酚酸，加水配制成浆料喷入，并筛出粒径为180～250μm小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将余量的糊精和淀粉混合物的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径为450～600μm的母粒备用；

产品的制备：取母粒450g，350g的丹参总酚酸，与丹参总酚酸重量比为18：25的聚乙二醇6000，或者与丹参总酚酸重量比为7：25的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC：PVP-K30重量比为2:5；用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇6000或者HPMC和PVP-K30混合物中一种配制为浓度为15wt％的溶液，加入丹参总酚酸内，混合后，加60％(ml/ml)乙醇调至固体含量为19wt％，作为浆料；将母粒投入流化床侧喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。

本发明含丹参总酚酸的中药颗粒的制备方法中，可以将上述方法获得的球形颗粒的物料温度控制在37～45℃；再将透明的包衣材料用水配成7.5％(g/ml)的包衣液，按照理论增重3wt％的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒，其堆密度为0.76g/ml，溶散时限为25～180秒。

本发明含丹参总酚酸的中药颗粒的制备方法中，可以将上述方法获得的球形颗粒灌装2号胶囊，250mg/粒，制成胶囊10000粒。

根据2005年版《中国药典》中剂型的设置，并为了区分与微丸、微囊等技术的不同，结合本技术制备产品的特性，将上述颗粒定名为球化颗粒。

本发明含丹参总酚酸的中药颗粒，其外还可以有包衣，包衣剂的重量占颗粒总重量的2-5％。球化颗粒包衣时，包衣剂的用量较普通的颗粒包衣用辅料量明显低(普通颗粒包衣，包衣剂用量为20-30％，球化颗粒包衣剂用量则可以降低到2-5％。根据需要，包衣可以是普通的薄膜包衣，也可以是肠溶性薄膜包衣、缓控释包衣等，包衣剂可以是任何本领域常用的或者常规包衣剂，根据不同的需要选择，包衣过程可以按照本领域常规的方法进行。

本发明含丹参总酚酸的中药颗粒，除了可以作为普通的颗粒剂直接使用，还可以作为中间体，制备成胶囊剂等剂型，作为配方颗粒使用等，此外还可以制备成缓控释制剂，定位释药制剂等。

本发明含丹参总酚酸的中药颗粒，优选所述颗粒制成普通胶囊剂或缓控释制剂。

本发明的球化颗粒具有以下优点：

1.辅料的用量少，因此导致单剂量小，患者一般每次服用量为0.1～4g即可，可减少患者对大剂量服药所产生的恐惧。

2.外观好，本发明颗粒呈球形或类球形、表面光滑圆整，适宜产品外形质量的控制。

3.物理特性良好，在球形颗粒制备过程中，颗粒流动性好，致使颗粒粒度分布规整、质地致密耐挤压，耐磨损、密度大(堆密度为0.6～1.3g/ml)、比表面积小(只有0.01～0.03m²/g)。

4.溶散时限短，采用此类配方制得的本发明的球形颗粒溶散时限短，一般为0.4～5分钟。

5.粒度试验：按照2000版药典规定，取单剂量分装的颗粒剂5袋(瓶)或多剂量分装颗粒剂1包(瓶)，称定重量，置药筛内过筛。过筛时，将筛保持水平状态，左右往返轻轻筛动3分钟。不能通过一号筛和能通过四号筛的颗粒和粉末总和，不得过8.0％。本发明颗粒不能通过一号筛和能通过四号筛的颗粒和粉末总和符合药典规定，其数值不超过5.5％。

6.溶化性试验：按照2000版药典规定，取本发明药物颗粒剂供试品10g，加热水20倍，搅拌5分钟，立即观察。可溶性颗粒剂应全部溶化。

上述特点能够提高了患者的依从行，并使包衣技术的应用成为可能，从而解决了中药的吸潮(临界吸湿度由普通颗粒的60％提升至85％)、稳定等问题；另外，本发明的球化颗粒除了可以作为普通的颗粒剂使用，还可以作为中间体或配方颗粒，灌装成胶囊剂等剂型，此外还可以制备成缓控释制剂，定位释药制剂等。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，下述该实施例仅用于说明本发明而对本发明没有限制。

实施例1

丹参总酚酸的制备：丹参5kg粉碎成粗粉，加去离子水在90～100℃加热提取3次。第一次加30L水，加热1小时；第二、三次各加15L水分别加热1/2小时。提取液在40～45℃减压浓缩至5L，冷却后加95％乙醇14L，静置过夜，过滤。滤液在40～45℃减压回收乙醇，所得浓缩液通过RA型大孔吸附树脂(北京化工七厂生产，以苯乙烯，二苯乙烯为主体，干树脂量2kg)，用去离子水洗至流出液无α-萘酚反应，继续用50％乙醇洗脱至洗脱液加三氯化铁铁氰化钾试剂无明显的酚羟基反应。洗脱液在40～45℃减压浓缩后置于冰箱过夜，滤过即得丹参总酚酸提取液，以2％氢氧化钠溶液调节pH值至5.0～6.5后冷冻干燥，即得丹参总酚酸干粉115g。经检测其干粉含总酚酸87.39％，丹酚酸B为54.93％。

附：丹参总酚酸和丹酚酸B的检测方法：

(1)丹酚酸B：用HPLC法测定，检测波长288nm，标准品丹酚酸B由中国药学科学院药物研究所提供，纯度98.0％。

(2)丹参总酚酸：含量＝F(A—B)+B

其中：A为分光光度法测定以丹酚酸B为对照计算的总酚酸含量

B为高效液相色谱法测定的丹酚酸B含量

F为校正因子0.626

丹参总酚酸除了丹酚酸B(分子量718)外，还含有原儿茶醛(分子量138)、丹酚酸E(分子量718)、迷迭香酸(分子量360)、紫草酸(分子量538)、丹酚酸A(分子量494)等酚酸类化合物，它们之间的分子量相差较大。以丹酚酸B为对照用分光光度法测定的总酚酸含量结果偏高，主要是由于其他酚酸类化合物的分子量低于丹酚酸B的分子量所致。因此，用上述5个酚酸类化合物平均分子量与丹酚酸B分子量的比值作为校正因子，以此校正后的丹参总酚酸含量与用HPLC法分别测定原儿茶醛等6个酚酸类化合物含量之和基本一致。

原儿茶醛由中国药品生物制品检定所提供，丹酚酸E、迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸A由由中国医学科学院药物研究所提供。

母粒的制备：取糊精和淀粉的重量比为1：1混合物过200目筛，其中65％作为底料投入流化床侧喷锅内，另取淀粉加水配制成淀粉浆(15％)作为浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180-250μ)作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下的35％的糊精和淀粉的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在450μ-600μ的母粒备用。

产品的制备：取母粒450g，微晶纤维素(200目)50g，聚乙二醇6000(加热熔融)500g，丹参总酚酸320g；将微晶纤维素和微粉硅胶加入丹参总酚酸内，加水搅拌混合成固含量为30％粘合剂；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒，物料温度控制在55摄氏度，再用透明的包衣材料OPAGLOS 2用水配成7.5％的包衣液，按照理论增重3％的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒。

实施例2

丹参总酚酸的制备：以与实施例1相同的方法，所不同的是丹参粗粉加入去离子水后的提取温度为70℃，提取4次，加热时间分别为：第一次提取时1.2小时，第二次提取时1小时，第三次、第四次为0.8小时；制备获得丹参总酚酸；

母粒的制备：取微粉硅胶和壳聚糖重量比为1：1的混合物过200目筛，其中65％作为底料投入流化床侧喷锅内，另取PVP K30加水、提取物、配制成粘和剂-作为浆料喷入，并筛出粒径为120-180μ小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下的35％的微粉硅胶和壳聚糖的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在200μ-300μ的母粒备用。

产品的制备：取母粒300g，微晶纤维素(200目)250g，微粉硅胶14g，丹参总酚酸200g；将微晶纤维素和微粉硅胶加入丹参总酚酸内，搅拌混合成均匀的混悬液做为浆料备用；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒，再用透明的包衣材料OPAGLOS 2用水配成7.5％的包衣液，按照理论增重3％的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒。颗粒的堆密度0.93g/ml，将得到的球形颗粒灌装00号胶囊，每粒装0.70g。

实施例3

丹参总酚酸的制备：取按照实施例一方法获得的丹参总酚酸200g。

母粒的制备：取糊精和淀粉重量比为1：1的混合物过200目筛，其中65％作为底料投入流化床侧喷锅内，另取淀粉、提取物(折干后占母粒重量的15％)加水配制成浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180～250μ)作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下的35％的糊精和淀粉的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在300μ～400μ的母粒备用。

产品的制备：取母粒450g，微晶纤维素(200目)50g，聚乙二醇6000(加热熔融)500g，丹参总酚酸200g；将微晶纤维素和微粉硅胶加入丹参总酚酸内，加水搅拌混合成固含量为30％粘合剂；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒，物料温度控制在55摄氏度，再用透明的包衣材料OPAGLOS 2用水配成7.5％的包衣液，按照理论增重3％的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒。

实施例4

丹参总酚酸的制备：取按照实施例一方法获得的丹参总酚酸300g。

母粒的制备：取糊精和微晶纤维素重量比为1：1的混合物过200目筛，其中65％作为底料投入流化床侧喷锅内，另取PVP K30加水配制成粘和剂(5％)作为浆料喷入，并筛出粒径为180～250μ小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下的35％的糊精和微晶纤维素的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在300μ～400μ的母粒备用。

产品的制备：取母粒1000g，加入丹参总酚酸200g，5％的聚微酮溶液，加水搅拌混合成固含量为30％的混悬液做为浆料备用；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒，再用透明的包衣材料OPAGLOS 2用水配成7.5％的包衣液，按照理论增重3％的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒。

实施例5

丹参总酚酸的制备：取按照实施例一方法获得的丹参总酚酸250g。

母粒的制备：取糊精和微晶纤维素重量比为2：1的混合物过100目筛，其中75％作为底料投入流化床侧喷锅内，另取PVP K30加水、提取物、配制成粘和剂-作为浆料喷入，并筛出粒径为100-200μ小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下的35％的糊精和微晶纤维素的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在200μ-300μ的母粒备用。

产品的制备：取母粒300g，微晶纤维素190g，微粉硅胶35g，丹参总酚酸250g；将微晶纤维素和微粉硅胶加入丹参总酚酸内，搅拌混合成均匀的混悬液做为浆料备用；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。

实施例6

丹参总酚酸的制备：取按照实施例一方法获得的丹参总酚酸500g。

母粒的制备：取微粉硅胶和滑石粉重量比为1：1的混合物过200目筛，其中50％作为底料投入流化床侧喷锅内，另取PVP K30加水、提取物、配制成粘和剂作为浆料喷入，并筛出粒径为120-180μ小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下的35％的微粉硅胶和滑石粉的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在200μ-300

μ的母粒备用。

产品的制备：取母粒300g，微晶纤维素(200目)250g，微粉硅胶14g，丹参总酚酸500g；将微晶纤维素和微粉硅胶加入丹参总酚酸内，搅拌混合成均匀的混悬液做为浆料备用；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。

实施例7

丹参总酚酸的制备：取按照实施例一方法获得的丹参总酚酸180g。

母粒的制备：取聚乙二醇和壳聚糖重量比为1：1的混合物过200目筛，其中65％作为底料投入流化床侧喷锅内，另取PVP K30加水、提取物、配制成粘和剂-作为浆料喷入，并筛出粒径为120-180μ小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷淀粉浆，同时从撒粉枪内将余下的35％的聚乙二醇和壳聚糖的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在200μ-300μ的母粒备用。

产品的制备：取母粒320g，微晶纤维素(200目)300g，微粉硅胶20g，丹参总酚酸180g；将微晶纤维素和微粉硅胶加入丹参总酚酸内，搅拌混合成均匀的混悬液做为浆料备用；将母粒投入流化床侧喷锅内，将浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。

实施例8：

丹参总酚酸的制备：取按照实施例一方法获得的丹参总酚酸220g。

母粒的制备：取糊精和淀粉(1：1)混合物过200目筛，其中65wt％投入流化床侧喷锅内，另取淀粉加水配制成淀粉浆(15％，g/ml)作为浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180～250μm)作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述淀粉浆，同时从撒粉枪内将剩余的35％的糊精和淀粉(1：1)混合物的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径在450～600μm的母粒备用。

粘性调整剂的选择

a.取上述丹参总酚酸，用60％(ml/ml)的乙醇溶液稀释至粘性为6.0～9.8Mpa·S的稀释液。

b.取1滴上述稀释液，滴在载玻片上，晾置，液体蒸发后固体瘢痕表面没有完整的膜，粘性较小，易以粉状刮下，起粉严重。

c.根据b中瘢痕的粘性小、成膜性差、强度小、易起粉等特点，选择粘性调整剂，实验表明可以选择HPMC：PVP-K30(2：5)混合物作为粘性调整剂，也可以选择聚乙二醇6000为粘性调整剂。

d.选择与丹参总酚酸重量比为7：25的HPMC：PVP-K30(2：5)混合物为粘性调整剂，或者选择与丹参总酚酸重量比为18：25的聚乙二醇6000为粘性调整剂，把物料粘性由9.0MPa·S升高至16MPa·S。

本发明球形颗粒的制备

a.取母粒450g，与丹参总酚酸重量比为18：25的聚乙二醇6000，或者与丹参总酚酸重量比为7：25的HPMC：PVP-K30(2：5)混合物，220g的丹参总酚酸；

b.用无水乙醇将上述粘性调整剂中一种配制为浓度为15wt％的溶液，加入丹参总酚酸内，混合后，加60％(ml/ml)乙醇调至固体含量为19wt％，作为浆料；

c.将母粒投入流化床侧喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒，物料温度控制在37～45℃，再将透明的包衣材料用水配成7.5％(g/ml)的包衣液，按照理论增重3wt％的量将包衣液喷入包衣，制成球形颗粒，其堆密度为0.76g/ml，溶散时限为25秒。

将步骤c中得到的球形颗粒灌装2号胶囊，250mg/粒，制成胶囊。

实施例9

丹参总酚酸的制备：取按照实施例一方法获得的丹参总酚酸240g。

母粒的制备：取木糖醇和羧甲基淀粉钠(1：1)混合物过200目筛，其中60wt％投入流化床侧喷锅内，另取10wt％木糖醇和羧甲基淀粉钠(1：1)混合物和本发明提取物丹参总酚酸(折合干重后，占母粒重量的15wt％)加水配制成浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180～250μm)作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余的30wt％的木糖醇和羧甲基淀粉钠(1：1)混合物的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径为280～450μm的母粒备用。

产品的制备：取母粒450g，240g的丹参总酚酸，与丹参总酚酸重量比为18：25的聚乙二醇6000，用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇6000配制为浓度为15wt％的溶液，加入丹参总酚酸内，混合后，加60％(ml/ml)乙醇调至固体含量为19wt％，作为浆料；将母粒投入流化床侧喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。

实施例10

1、丹参总酚酸的制备：取丹参提取物500g(水提75％醇沉法制备：郭莹等，云南中医学院学报，2001，24(4)：6)。

2、母粒的制备：取乳糖和羟丙基淀粉(1：1)混合物过200目筛，其中60wt％投入流化床侧喷锅内，另取10wt％乳糖和羟丙基淀粉(1：1)混合物和本发明提取物丹参总酚酸(折合干重后，占母粒重量的15wt％)加水配制成浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180～250μm)作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余的30wt％的乳糖和羟丙基淀粉(1：1)混合物的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径为180～250μm的母粒备用。

3、产品的制备：取母粒850g，350g的丹参总酚酸，与丹参总酚酸重量比为7：25的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC：PVP-K30重量比为2：5；用无水乙醇将上述粘性调整剂HPMC和PVP-K30混合物配制为浓度为15wt％的溶液，加入丹参总酚酸内，混合后，加60％(ml/ml)乙醇调至固体含量为20wt％，作为浆料；将母粒投入流化床侧喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。

实施例11

丹参总酚酸的制备：取按照实施例一方法获得的丹参总酚酸500g。

母粒的制备：取糊精和甘露醇(3：1)混合物过200目筛，其中64wt％投入流化床侧喷锅内，另取16wt％糊精和甘露醇混合物和本发明提取物丹参总酚酸(折合干重后，占母粒重量的10wt％)加水配制成浆料喷入，并筛出小颗粒(粒径为180～250μm)作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余的20wt％的糊精和甘露醇混合物的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径为450～600μm的母粒备用。

产品的制备：取母粒500g，500g的丹参总酚酸，与丹参总酚酸重量比为7：25的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC：PVP-K30重量比为2：5；用无水乙醇将上述粘性调整剂HPMC和PVP-K30混合物配制为浓度为15wt％的溶液，加入丹参总酚酸内，混合后，加60％(ml/ml)乙醇调至固体含量为20wt％，作为浆料；将母粒投入流化床侧喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。

实施例12

丹参总酚酸的制备：取按照实施例一方法获得的丹参总酚酸350g。

母粒的制备：取糊精和淀粉重量比为1:1的混合物过200目筛，其中60-65wt％作为底料投入流化床侧喷锅内；10-15wt％糊精和淀粉混合物、折合干重后占母粒重量的15wt％的本发明提取物丹参总酚酸，加水配制成浆料喷入，并筛出粒径为180～250μm小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将余量的糊精和淀粉混合物的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径为450～600μm的母粒备用；

产品的制备：取母粒450g，350g的丹参总酚酸，与丹参总酚酸重量比为18：25的聚乙二醇6000，或者与丹参总酚酸重量比为7：25的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC：PVP-K30重量比为2：5；用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇6000或者HPMC和PVP-K30混合物中一种配制为浓度为15wt％的溶液，加入丹参总酚酸内，混合后，加60％(ml/ml)乙醇调至固体含量为19wt％，作为浆料；将母粒投入流化床侧喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。

Claims (10)

1.一种含丹参总酚酸的中药颗粒，由丹参总酚酸和药学上可接受的载体制成，其特征在于丹参总酚酸占重量百分比的40～90％，药学上可接受的载体重量百分含量为10～60％；其中所述的丹参总酚酸按照下述方法制备：(1)将丹参粉碎成粗粉后加入去离子水，加热至60～100℃，重复提取2～4次，提取液合并；(2)合并液减压浓缩，冷却后进行醇沉，静置，过滤得滤液；(3)滤液减压浓缩后上大孔吸附树脂，用去离子水洗至流出液无α-萘酚反应，继续用30～90％乙醇洗脱至洗脱液加三氯化铁铁氰化钾试剂无明显的酚羟基反应。洗脱液减压浓缩，冷却过滤，用氢氧化钠溶液调节pH值后干燥，即得丹参总酚酸。

2.如权利要求1所述含丹参总酚酸的中药颗粒，其特征在于丹参总酚酸的重量百分含量为70～80％，药学上可接受的载体重量百分含量为20～30％；其中所述的丹参总酚酸按照下述方法制备：其中所述该方法步骤(2)中醇沉时乙醇的浓度为45％～80％；该方法中减压浓缩的温度控制在30～60℃；该方法步骤(3)中pH值调至5.0～7.0。

3.如权利要求2所述含丹参总酚酸的中药颗粒，其特征在于丹参总酚酸的重量百分含量为70～80％，药学上可接受的载体重量百分含量为20～30％；其中所述的丹参总酚酸按照下述方法制备：其中该方法步骤(2)中醇沉时乙醇的浓度为70％；该方法中减压浓缩的温度控制在40～50℃；该方法步骤(3)中所使用的大孔吸附树脂优选为苯乙烯型；该方法步骤(3)中洗脱液为50％的乙醇；该方法步骤(3)中pH值调至5.0～6.5；该方法步骤(3)中的干燥方法为冷冻干燥。

4.如权利要求1所述含丹参总酚酸的中药颗粒，其特征在于所述的药学上可接受的载体包括蔗糖、糊精、淀粉、乳糖、甘露醇、木糖醇、甲壳胺、双岐糖、可溶性淀粉、滑石粉、水溶性糊精羧甲基纤维素钠(CMS-Na)、微晶纤维素(MCC)、微粉硅胶、羟丙基淀粉、乙醇、羟丙基纤维素、聚乙二醇、壳聚糖、聚微酮中的一种或多种联合使用。

5.如权利要求4所述含丹参总酚酸的中药颗粒，其特征在于所述的药学上可接受的载体优选为：微晶纤维素(MCC)、微粉硅胶、聚乙二醇、滑石粉，壳聚糖，滑石粉，聚微酮。

6.如权利要求1所述含丹参总酚酸的中药颗粒，其特征在于所述的颗粒剂包括母粒和位于母粒之上的壳层，外形为球形或者类球形，堆密度为0.6～1.3g/m，溶散时限为0.4～5分钟，药物活性成分包含在母粒和/或壳层之中。

7.如权利要求1所述含丹参总酚酸的中药颗粒，其特征在于其粒径为700～1500μm。

8.如权利要求1所述含丹参总酚酸的中药颗粒，其特征在于所述颗粒剂还含有包衣，包衣剂的重量占颗粒总重量的2～5wt％。

9、权利要求1～7任一项所述含丹参总酚酸的中药颗粒的制备方法，其特征在于步骤如下：

丹参总酚酸的制备：(1)将丹参粉碎成粗粉后加入去离子水，加热至60～100℃，重复提取2～4次，提取液合并；(2)合并液减压浓缩，冷却后进行醇沉，静置，过滤得滤液；(3)滤液减压浓缩后上大孔吸附树脂，用去离子水洗至流出液无α-萘酚反应，继续用30～90％乙醇洗脱至洗脱液加三氯化铁铁氰化钾试剂无明显的酚羟基反应。洗脱液减压浓缩，冷却过滤，用氢氧化钠溶液调节pH值后干燥，即得丹参总酚酸；

母粒的制备：i.取适量药学可接受的载体，或者其与丹参总酚酸干粉的混合物，粉碎过筛，得到粒度符合要求的物料；ii.取一部分步骤i的物料，投入流化床侧喷或底喷锅内，另取药学可接受的载体和/或丹参总酚酸加水配制成浆料，采用流化床侧喷或底喷工艺喷入，并筛出小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将剩余的步骤i的物料以细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径符合要求的母粒；

产品的制备：取母粒适量，可接受的载体适量，本发明提取物丹参总酚酸适量；将上述可接受的载体加入上述本发明提取物丹参总酚酸内，搅拌混合成混悬液作为浆料备用；将上述母粒投入流化床侧喷锅内，上述浆料慢慢喷入，至浆料全部喷入，制成球形颗粒。

10、如权利要求9所述所述含丹参总酚酸的中药颗粒的制备方法，其特征在于步骤如下：

丹参总酚酸的制备：(1)将丹参粉碎成粗粉后加入去离子水，加热至60～100℃，重复提取2～4次，提取液合并；(2)合并液减压浓缩，冷却后进行醇沉，静置，过滤得滤液；(3)滤液减压浓缩后上大孔吸附树脂，用去离子水洗至流出液无α-萘酚反应，继续用30～90％乙醇洗脱至洗脱液加三氯化铁铁氰化钾试剂无明显的酚羟基反应。洗脱液减压浓缩，冷却过滤，用氢氧化钠溶液调节pH值后干燥，即得丹参总酚酸；

母粒的制备：取糊精和淀粉重量比为1:1的混合物过200目筛，其中60-65wt％作为底料投入流化床侧喷锅内；10-15wt％糊精和淀粉混合物、折合干重后占母粒重量的15wt％的本发明提取物丹参总酚酸，加水配制成浆料喷入，并筛出粒径为180～250μm小颗粒作为母核，再将母核投入锅内，继续喷上述浆料，同时从撒粉枪内将余量的糊精和淀粉混合物的细粉撒入，使母核的粒径长大，筛选出粒径为450～600μm的母粒备用；

产品的制备：取母粒450g，350g的丹参总酚酸，与丹参总酚酸重量比为18：25的聚乙二醇6000，或者与丹参总酚酸重量比为7：25的HPMC和PVP-K30混合物，其中HPMC：PVP-K30重量比为2：5；用无水乙醇将上述粘性调整剂聚乙二醇6000或者HPMC和PVP-K30混合物中一种配制为浓度为15wt％的溶液，加入丹参总酚酸内，混合后，加60％(ml/ml)乙醇调至固体含量为19wt％，作为浆料；将母粒投入流化床侧喷锅内，将上述浆料慢慢喷入，同时不断干燥至浆料全部喷入制成球形颗粒。