CN101434994A - Cyp2c9基因第九号外显子单核苷酸多态性的检测方法 - Google Patents
Cyp2c9基因第九号外显子单核苷酸多态性的检测方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种基因工程技术领域的CYP2C9基因第九号外显子单核苷酸多态性的检测方法。方法包括：步骤一，以GenBank数据库中CYP2C9基因第九号外显子以及外显子与内含子接合部位序列为模板设计一对等位基因特异性的核酸引物，利用引物对来扩增CYP2C9基因的第九号外显子的DNA序列，对扩增产物进行分离纯化，得到相应分离核酸；步骤二，对分离核酸的CYP2C9基因第九号外显子的第1739－1740位核苷酸进行检测，确定其是否存在单核苷酸多态性。本发明可用于研究我国人群中CYP2C9基因多态性与临床用药安全的关系，为新药研发提供了指导依据。
Description
技术领域
本发明涉及一种基因工程技术领域的单核苷酸多态性的检测方法，具体是一种CYP2C9基因第九号外显子单核苷酸多态性的检测方法。
背景技术
细胞色素氧化酶P450 2C9，即CYP2C9是细胞色素P450的一个成员。CYP2C9在人类肝微粒体内含量丰富，约占CYP450s总量的20％，仅次于CYP3A4。人类的CYP2C基因定位在染色体10q24.2。迄今为止，已分离出六个CYP2C的cDNAs，即CYP2C8、CYP2C9、CYP2C10、CYP2C17、CYP2C18及CYP2C19。CYP2C9和CYP2C10仅有2个氨基酸的不同，且二者的催化活性极为相似，故一般常把CYP2C9和CYP2C10统称为CYP2C9/10或CYP2C9。CYP2C9含有9个外显子和8个内含子，全长约5.5kb。在CYP2C95’-上游2.2kb内含有几个与糖皮质激素效应元件一致的序列，另外在起始密码子上游57bp和110bp处分别有一个TATA和CAAT盒。在5’调控区至少存在7个SNPs，它们可能影响CYP2C9的转录，其中位于HNF-1(Hepatic nuclear factor-1)结合位点的T-1912C参与了基因转录的激活。另外，第一外显子内的6bp重复也参与了基因表达的调控。若缺失从-155到0这段序列，基因转录水平会降低至正常状态的1/7-1/8，这意味着可能有重要的未知调控元件位于该区间。CYP2C9编码的酶蛋白分子量为53KDa，含有490个氨基酸。CYP2C9含有一个能被细胞色素b5识别并对其产生激活作用的位点，即Arg-Arg-Phe-Ser，经cAMP依赖性激酶进行丝氨酸残基磷酸化修饰后能被细胞色素b5所识别，进而导致该酶的激活。临床上约有10％的常用药物由CYP2C9催化代谢，常见的底物有磺胺类、氨基比林(Antipyrin)、双香豆素(Dicoumarol)、氯霉素(Chloramphenicol)、西米替丁(Cimetidine)、咪唑类抗真菌药、甲苯磺丁脲(Tolbutamid)等。多数CYP2C9的单核苷酸突变可以影响基因的后续转录和表达，进而改变酶的结构和活性，这是造成个体差异的主要原因。鉴于CYP2C9在药物代谢中的作用及活性存在个体差异，因此CYP2C9基因的多态性检测是急需解决的技术问题。
经对现有技术文献的检索发现，未发现有CYP2C9基因第九号外显子单核苷酸多态性(SNP)检测方法的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种CYP2C9基因第九号外显子单核苷酸多态性的检测方法。本发明为药物设计提供了基因学理论根据，同时也为基于药物基因组学理念的新药研发提供了指导依据。
本发明是通过以下技术方案实现的，本发明涉及的一种CYP2C9基因第九号外显子单核苷酸多态性的检测方法，其步骤具体为：
步骤一，以GenBank数据库中CYP2C9基因第九号外显子以及外显子与内含子接合部位序列为模板设计一对等位基因特异性的核酸引物，利用引物对来扩增CYP2C9基因的第九号外显子的DNA序列，对扩增产物进行分离纯化，得到相应分离核酸；
步骤二，对分离核酸的CYP2C9基因第九号外显子的第1739-1740位核苷酸进行检测，确定其是否存在单核苷酸多态性，即两个碱基AT的缺失。
步骤一中，所述一对等位基因特异性的核酸引物，该引物长度为15bp-50bp，且特异性地杂交并扩增出含人CYP2C9基因第九号外显子的如序列表SEQ IDNO.1所示序列的第1739-1740位的单核苷酸多态性的扩增产物。
步骤一中，所述分离核酸，该核酸具有序列表SEQ ID NO.2所示的序列。
步骤一中，所述分离纯化具体为：在基因组DNA水平上，利用引物来扩增每个多态性位点的基因序列和利用纯化试剂盒对扩增产物进行提纯。
步骤二中，所述检测，具体包括以下方法：DNA测序法、杂交测序法、酶促错配切割法、异源双链分析法、点杂交法、寡核苷酸阵列法、微测序法、Taqman技术、分子信标法、变性高效液相色谱法。
用于本发明的测试样品中抽提出的DNA或mRNA。对于CYP2C9基因的第九号外显子活性而言，可以是任何含有CYP2C9基因的第九号外显子的样品。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的效果：本发明是一项原创性的发明。本发明的内容涉及一种分离出的或纯化的CYP2C9基因的第九号外显子多态性位点的基因序列，所说的“分离出的或纯化的”是指在基因组DNA水平上，利用引物对来扩增多态性位点的基因序列和利用纯化试剂盒对扩增产物进行提纯。通过对所取样品CYP2C9基因测序结果，在两个地区中发现了1个样品含有CYP2C9基因的第九号外显子SNP和2个样品含有CYP2C9基因的第九号外显子SNP。本发明为研究我国人群中CYP2C9基因多态性与临床用药安全的关系奠定了基础，为药物设计和临床用药个体化提供了基因学理论根据，同时也为基于药物基因组学理念的新药研发提供指导依据。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等分子克隆：实验室手册(New York：Cold SpringHarbor Laboratory Press，1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例
步骤一，核酸的分离和测序
引物设计：
采用Primer 5.0软件，以GenBank数据库CYP2C9基因(NM_000771)，第九号外显子以及外显子与内含子接合部位序列为模板设计一对等位基因特异性的核酸引物，由Invitrogen公司合成。
引物信息：
扩增CYP2C9基因的第九号外显子SNP位点的DNA序列引物信息：
正向引物5’-CTCTGTGCCGCCCTTCTAC-3’；
反向引物5’-TACCCTCTTCCTCTTTGTCC-3’。
PCR扩增条件：体系各项试剂除DNA外均由Bio-Asia公司提供，
反应体系总体积为15μl，其中各反应试剂的用量表述如下：
ddH2O 10.0μl
10X Buffer 1.5μl，其中聚合反应缓冲液包含KCl Tris-HCl溶液
DMSO 0.6μl
2mM dNTP 1.5μl
10pM正反向引物各0.6μl
5U Taq 0.3μl
10ng DNA 0.5μl 10ng。
PCR反应条件：
94℃ 3mins；14×(94℃ 30seconds；64℃ 30seconds，-0.5℃/CYCLE；72℃ 1min；)；30×(94℃ 30seconds；57℃ 30seconds；72℃ 1min；)；72℃ 10mins。
测序反应均作正反向，条件如下：
扩增产物酶纯化法：PCR产物2μl加入2μl纯化酶系，其中纯化酶系内含SAP(Shrimp alkaline phosphatase，碱性磷酸酶)0.15u/ul和Exo-nucleaseI(核酸外切酶I)0.75u/ul，37℃ 30mins，85℃ 20mins，4℃保存备用。
测序采用ABI公司的Prism BigDye terminator(BDT)cycle sequencingreaction kit试剂盒进行测序，测序总体积为5μl，其中纯化后的PCR产物4μl，BDT 0.5μl，正向或反向引物0.5μl。反应条件是94℃ 2mins，之后是35个循环，每个循环为：94℃ 30seconds，55℃ 40seconds，60℃ 1.5mins，4℃保存备用。
上样前纯化：5μl测序产物中加入25μl无水乙醇和3.0mol/L醋酸钠混合液，混合液中无水乙醇与醋酸钠溶液的体积比为25：1，室温、避光、静置15min，4000rpm/min 45mins，700rpm/min 5seconds，弃上清；2X(75％Alcohol25μl，4000rpm/min 10mins，700rpm/min 5seconds，弃上清)；室温、避光、静置、风干20mins；上样8μl于3100测序仪进行测序。
步骤二，SNP的获得
对CYP2C9基因进行直接测序，将测定的各样本序列与GenBank数据库CYP2C9基因序列(NM_000771)进行比较，从而得出序列的差异。在一地区中发现了1个样品含有CYP2C9基因第九号外显子SNP，即第1739-1740位de1AT，而其它样品的基因型均为AT，只有这1个样品的基因型为de1AT；在另一个地区中发现了2个样品含有CYP2C9基因的第九号外显子SNP，即第1739-1740位de1AT，而其它样品的基因型均为AT，只有这2个样品的基因型为de1AT。经分析发现，该SNP位于3’-UTR区域，而3’-UTR区域与转录的mRNA的稳定性有关。
CYP2C9基因CDS与3’-UTR及其多态性位点的CDS与3’-UTR序列如SEQNO.1所示：
(a)序列特征：
*长度：1836碱基对
*类型：核酸
*链型：双链
(b)反义：否
(c)最初来源：人
(d)SEQ ID NO.1核酸序列描述如下：
atggattctc ttgtggtcct tgtgctctgt ctctcatgtt tgcttctcct ttcactctgg 60
agacagagct ctgggagagg aaaactccct cctggcccca ctcctctccc agtgattgga 120
aatatcctac agataggtat taaggacatc agcaaatcct taaccaatct ctcaaaggtc 180
tatggcccgg tgttcactct gtattttggc ctgaaaccca tagtggtgct gcatggatat 240
gaagcagtga aggaagccct gattgatctt ggagaggagt tttctggaag aggcattttc 300
ccactggctg aaagagctaa cagaggattt ggaattgttt tcagcaatgg aaagaaatgg 360
aaggagatcc ggcgtttctc cctcatgacg ctgcggaatt ttgggatggg gaagaggagc 420
attgaggacc gtgttcaaga ggaagcccgc tgccttgtgg aggagttgag aaaaaccaag 480
gcctcaccct gtgatcccac tttcatcctg ggctgtgctc cctgcaatgt gatctgctcc 540
attattttcc ataaacgttt tgattataaa gatcagcaat ttcttaactt aatggaaaag 600
ttgaatgaaa acatcaagat tttgagcagc ccctggatcc agatctgcaa taatttttct 660
cctatcattg attacttccc gggaactcac aacaaattac ttaaaaacgt tgcttttatg 720
aaaagttata ttttggaaaa agtaaaagaa caccaagaat caatggacat gaacaaccct 780
caggacttta ttgattgctt cctgatgaaa atggagaagg aaaagcacaa ccaaccatct 840
gaatttacta ttgaaagctt ggaaaacact gcagttgact tgtttggagc tgggacagag 900
acgacaagca caaccctgag atatgctctc cttctcctgc tgaagcaccc agaggtcaca 960
gctaaagtcc aggaagagat tgaacgtgtg attggcagaa accggagccc ctgcatgcaa 1020
gacaggagcc acatgcccta cacagatgct gtggtgcacg aggtccagag atacattgac 1080
cttctcccca ccagcctgcc ccatgcagtg acctgtgaca ttaaattcag aaactatctc 1140
attcccaagg gcacaaccat attaatttcc ctgacttctg tgctacatga caacaaagaa 1200
tttcccaacc cagagatgtt tgaccctcat cactttctgg atgaaggtgg caattttaag 1260
aaaagtaaat acttcatgcc tttctcagca ggaaaacgga tttgtgtggg agaagccctg 1320
gccggcatgg agctgttttt attcctgacc tccattttac agaactttaa cctgaaatct 1380
ctggttgacc caaagaacct tgacaccact ccagttgtca atggatttgc ctctgtgccg 1440
cccttctacc agctgtgctt cattcctgtc tgaagaagag cagatggcct ggctgctgct 1500
gtgcagtccc tgcagctctc tttcctctgg ggcattatcc atctttcact atctgtaatg 1560
ccttttctca cctgtcatct cacattttcc cttccctgaa gatctagtga acattcgacc 1620
tccattacgg agagtttcct atgtttcact gtgcaaatat atctgctatt ctccatactc 1680
tgtaacagtt gcattgactg tcacataatg ctcatactta tctaatgttg agttattaat 1740
atgttattat taaatagaga aatatgattt gtgtattata attcaaaggc atttcttttc 1800
tgcatgttct aaataaaaag cattattatt tgctga 1836
扩增CYP2C9基因的第九号外显子SNP位点以及外显子与内含子接合部位的
DNA序列，得到的序列如SEQ NO.2所示：
(a)序列特征：
*长度：532碱基对
*类型：核酸
*链型：双链
(b)反义：否
(c)最初来源：人
(d)SEQ ID NO.2核酸序列描述如下：
ctctgtgccg cccttctacc agctgtgctt cattcctgtc tgaagaagag cagatggcct 60
ggctgctgct gtgcagtccc tgcagctctc tttcctctgg ggcattatcc atctttcact 120
atctgtaatg ccttttctca cctgtcatct cacattttcc cttccctgaa gatctagtga 180
acattcgacc tccattacgg agagtttcct atgtttcact gtgcaaatat atctgctatt 240
ctccatactc tgtaacagtt gcattgactg tcacataatg ctcatactta tctaatgttg 300
agttatta[-/at] atgttattat taaatagaga aatatgattt gtgtattata attcaaaggc
360
atttcttttc tgcatgttct aaataaaaag cattattatt tgctgagtca gtttattaga 420
ccttccttct tttatgcata atgtaggtca gaaattaaag aaaatagagt tccaggaggc 480
catgctggtt ctcaaaatga taaggacaga aaggacaaag aggaagaggg ta 532
本发明实施例中采用的样品包括来自四个地区的样本。对所取样品进行CYP2C9基因的PCR扩增与测序，根据对所取样品CYP2C9基因测序结果，在其中一个地区发现了1个样品含有CYP2C9基因的第九号外显子SNP，即第1739-1740位de1AT；在另一个地区中发现了2个样品含有CYP2C9基因的第九号外显子SNP，即第1739-1740位de1AT。
序列表
SEQ ID NO.1
<110>上海交通大学
<120>CYP2C9基因第九号外显子的单核苷酸多态性的检测方法
<160>3
<210>1
<211>1836
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<220>
<221>misc_feature
<222>(1739-1740)
<223>n＝at或-
<220>
<221>CDS
<222>(1)...(1836)
<400>
SEQ ID NO.2
<210>2
<211>532
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<400>
Claims (5)
1、一种CYP2C9基因第九号外显子单核苷酸多态性的检测方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤一，以GenBank数据库中CYP2C9基因第九号外显子以及外显子与内含子接合部位序列为模板设计一对等位基因特异性的核酸引物，利用引物对来扩增CYP2C9基因的第九号外显子的DNA序列，对扩增产物进行分离纯化，得到相应分离核酸；
步骤二，对分离核酸的CYP2C9基因第九号外显子的第1739-1740位核苷酸进行检测，确定其是否存在单核苷酸多态性，即两个碱基AT的缺失。
2、根据权利要求1所述的CYP2C9基因第九号外显子单核苷酸多态性的检测方法，其特征在于，步骤一中，所述一对等位基因特异性的核酸引物，该引物长度为15bp-50bp，且特异性地杂交并扩增出含人CYP2C9基因第九号外显子的如序列表SEQ ID NO.1所示序列的第1739-1740位的单核苷酸多态性的扩增产物。
3、根据权利要求1所述的CYP2C9基因第九号外显子单核苷酸多态性的检测方法，其特征在于，步骤一中，所述分离核酸，该核酸具有序列表SEQ ID NO.2所示的序列。
4、根据权利要求1所述的CYP2C9基因第九号外显子单核苷酸多态性的检测方法，其特征在于，步骤一中，所述分离纯化具体为：在基因组DNA水平上，利用引物对用来扩增每个多态性位点的基因序列进行提纯和利用纯化试剂盒对扩增产物进行提纯。
5、根据权利要求1所述的CYP2C9基因第九号外显子单核苷酸多态性的检测方法，其特征在于，步骤二中，所述检测，具体包括以下方法：DNA测序法、杂交测序法、酶促错配切割法、异源双链分析法、点杂交法、寡核苷酸阵列法、微测序法、Taqman技术、分子信标法、变性高效液相色谱法。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Open date: 20090520 |