CN101429159B - 一种1-r-2,3-二氢-1h-喹啉-4-酮的合成方法 - Google Patents
一种1-r-2,3-二氢-1h-喹啉-4-酮的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种1-R-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮的合成方法。主要解决目前合成方法中原料不易放大，路线较长，反应操作不便等技术问题。一种1-R-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮的合成方法，其特征是：包括以下步骤：a、以4-羟基喹啉为原料，在溶剂中与烷基卤代物、苄基卤代物或烷基的磺酸酯反应生成烯酮；b、将烯酮溶入溶剂中，加入还原剂得到相应的醇；c、将溶于溶剂的相应醇加入氧化剂经氧化后得到1-R-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮。
Description
技术领域：
本发明涉及一种1-R-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮的合成方法。
背景技术：
1-R-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前该类化合物的合成主要通过相应的单取代的烷基苯胺与丙烯酯或腈加成后，经分子内的傅克反应得到，如下述文献：J.Chem.Soc.，1954，403-406；FR806715，1936；Chem.Abstr.，1961，3600；J.Med.Chem.，8，1965，566-569等。路线合成如下：
上述既有方法中，分子内傅克反应环化一步主要通过多聚磷酸进行，该步多聚磷酸用量大，反应温度高，后处理难度大，不易放大。同时部分这类酮水溶性大不易提取。通过这类方法无法快速得到所需产物。
发明内容：
本发明的目的是开发一种较为简便和通用的1-R-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮的合成方法。主要解决目前合成方法中原料不易放大，路线较长，反应操作不便等技术问题。
本发明的技术方案：
一种1-R-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮的合成方法，其特征是：包括以下步骤：a、以4-羟基喹啉为原料，在溶剂中与烷基卤代物、苄基卤代物或烷基的磺酸酯反应生成烯酮；b、将烯酮溶入溶剂中，加入还原剂得到相应的醇；c、将溶于溶剂的相应醇加入氧化剂经氧化后得到1-R-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮，反应式如下：
上述工艺中，R为C1-C20的烷基、苄基或磺酸酯基等； RX为烷基卤代物、苄基卤代物或烷基的磺酸酯；第一步反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯、乙腈等；反应温度为室温到溶剂的回流温度；第二步还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氢化锂铝等，溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃等；第三步氧化剂为戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化剂或二甲亚砜，溶剂为二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙腈、1，2-二氯乙烷等。
本发明的有益效果：本发明解决了目前合成方法中收率低，反应操作不便，制备方法对不同的1-烷基-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮没有普遍适用性等缺点。本合成方法以工业化可得的4-羟基喹啉为原料，与烷基卤代物、苄基卤代物或烷基的磺酸酯成烯酮后，直接还原得到相应的醇，经氧化后得到1-R-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮，工艺选择合理，原料简单易得，收率高，易于放大，适于合成各类取代的1-R-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮。
具体实施方式：
实施例1
1.1-甲基-1H-喹啉-4-酮的合成
室温下，将碘甲烷(11.8g，82.8mmol)慢慢滴加到4-羟基喹啉(4g，27.6mmol)和K2CO3(7.6g，55.2mmol)的乙腈溶液中。滴毕，加热回流过夜。然后将反应液旋干，剩余物中加入200mL乙酸乙酯，搅拌0.5小时后过滤，滤液旋干得到1-甲基-1H-喹啉-4-酮(2.8g，收率64％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ8.14(d，J＝7.6Hz，1H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(t，J＝13.2Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(t，J＝14.4Hz，1H)，6.01(d，J＝11.6Hz，2H)，3.78(s，3H).
2.1-甲基-4-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉的合成
将1-甲基-1H-喹啉-4-酮(1g，6.3mmol)溶于甲醇，在冰浴冷却下加入NaBH4(1.9g，50.3mmol)，然后室温搅拌过夜。将反应液用冰水淬灭后，旋蒸除去甲醇，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，剩余物过柱后得到1-甲基-4-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉(0.87g，85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.22(m，J＝15.6Hz，2H)，6.67(m，J＝24Hz，2H)，4.73(m，J＝7.2Hz，1H)，3.39(m，J＝26.4Hz，1H)，3.16(m，J＝19.6Hz，1H)，2.94(s，3H)，2.01(m，J＝16.4Hz，2H).
3.1-甲基-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮的合成
在-78℃、氮气保护下，将二甲亚砜(0.21mL，3.0mmol)滴加到草酰氯(0.18g，1.4mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中。搅拌5分钟后，慢慢加入1-甲基-4-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉(0.2g，1.2mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液，并控制内温不超过-65℃。生成的溶液在-78℃下继续搅拌30分钟后，加入三乙胺(2.7mL，20mmol)。搅拌5分钟后，反应液缓慢升至室温，加水淬灭。分离有机相，水相用二氯甲烷再萃取一次。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后旋干。粗产品过柱纯化得到1-甲基-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮(0.16g，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.91(m，J＝13.2Hz，1H)，7.40(m，J＝23.2Hz，1H)，6.75(m，J＝31.6Hz，2H)，3.47(m，J＝18.8Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.73(m，J＝18.8Hz，2H).
实施例2
1.1-乙基-1H-喹啉-4-酮的合成
室温下，将碘乙烷(12.9g，82.8mmol)慢慢滴加到4-羟基喹啉(4g，27.6mmol)和K2CO3(7.6g，55.2mmol)的乙醇溶液中。滴毕，加热回流过夜。然后将反应液旋干，剩余物中加入200mL乙酸乙酯，搅拌0.5小时后过滤，滤液旋干得到1-乙基-1H-喹啉-4-酮(2.86g，收率60％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ8.17(d，J＝8Hz，1H)，7.99(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(m，J＝3.6Hz，2H)，7.36(m，J＝15.6Hz，1H)，6.04(d，J＝7.6Hz，1H)，4.26(q，J＝21.2Hz，2H)，1.32(t，3H).
2.1-乙基-4-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉的合成
将1-乙基-1H-喹啉-4-酮(1g，5.8mmol)溶于乙醇，在冰浴冷却下加入KBH4(2.49g，46.2mmol)，然后室温搅拌过夜。将反应液用冰水淬灭后，旋蒸除去乙醇，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，剩余物过柱后得到1-乙基-4-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉(0.85g，83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.16(m，J＝34Hz，2H)，6.62(t，J＝45.2Hz，2H)，4.72(m，J＝4.8Hz，1H)，3.48(m，J＝54.8Hz，2H)，3.32(m，J＝36.4Hz，1H)，3.2(m，J＝18.8Hz，1H)，2.01(m，J＝68.8Hz，2H)，1.26(t，J＝19.2Hz，3H).
3.1-乙基-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮的合成
在0℃下，将戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化剂(1.27g，3.0mmol)加入到1-乙基-4-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉(0.22g，1.2mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液中，然后室温搅拌过夜。过量的饱和硫代硫酸钠溶液加入反应液并搅拌0.5小时。分离出有机相，水相用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并有机相，干燥后旋干。粗产品过柱纯化得到1-乙基-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮(0.17g，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.91(m，J＝13.2Hz，1H)，7.40(m，J＝23.2Hz，1H)，6.75(m，J＝31.6Hz，2H)，3.47(m，4H)，2.73(m，J＝18.8Hz，2H)，1.15(t，J＝19.2Hz，3H).
实施例3
1.1-苄基-1H-喹啉-4-酮的合成
室温下，将苄溴(7g，41.3mmol)慢慢滴加到4-羟基喹啉(2g，13.8mmol)和K2CO3(3.8g，27.6mmol)的四氢呋喃溶液中。滴毕，加热回流过夜。然后将反应液旋干，剩余物中加入200mL乙酸乙酯，搅拌0.5小时后过滤，滤液旋干得到1-苄基-1H-喹啉-4-酮(1.0g，收率31％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ8.21(q，J＝41.6Hz，2H)，7.59(m，J＝31.2Hz，2H)，7.35-7.20(m，6H)，6.14(d，J＝7.6Hz，1H)，5.52(s，2H).
2.1-苄基-4-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉的合成
将1-苄基-1H-喹啉-4-酮(1g，4.3mmol)溶于无水四氢呋喃，在冰浴冷却下加入氢化锂铝(0.65g，17mmol)，然后室温搅拌过夜。将反应液用冰水淬灭后，旋蒸除去四氢呋喃，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，剩余物过柱后得到1-苄基-4-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉(0.86g，85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.27-7.15(m，J＝46Hz，6H)，6.99(t，J＝21.6Hz，1H)，6.57(t，J＝14.8Hz，1H)，6.49(d，J＝8.4Hz，1H)，4.74(m，1H)，4.47(m，J＝38.4Hz，2H)，3.52(m，J＝27.2Hz，1H)，3.20(m，J＝20.4Hz，1H)，2.0(m，J＝44.4Hz，2H)，1.68(s，1H).
3.1-苄基-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮的合成
在-78℃、氮气保护下，将二甲亚砜(0.21mL，3.0mmol)滴加到草酰氯(0.18g，1.4mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中。搅拌5分钟后，慢慢加入1-苄基-4-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉(0.29g，1.2mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液，并控制内温不超过-65℃。生成的溶液在-78℃下继续搅拌30分钟后，加入三乙胺(2.7mL，20mmol)。搅拌5分钟后，反应液缓慢升至室温，加水淬灭。分离有机相，水相用二氯甲烷再萃取一次。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后旋干。粗产品过柱纯化得到1-苄基-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮(0.24g，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.27-7.15(m，J＝46Hz，6H)，6.99(t，J＝21.6Hz，1H)，6.57(t，J＝14.8Hz，1H)，6.49(d，J＝8.4Hz，1H)，4.47(m，J＝38.4Hz，2H)，3.46(m，2H)，2.73(m，J＝18.8Hz，2H).
实施例4
1.1-乙酸叔丁酯基-1H-喹啉-4-酮的合成
室温下，将溴乙酸叔丁酯(16g，82.5mmol)慢慢滴加到4-羟基喹啉(4g，27.6mmol)和K2CO3(7.6g，55.2mmol)的乙腈(40mL)溶液中。滴毕，加热回流过夜。然后将反应液旋干，剩余物中加入200mL乙酸乙酯，搅拌0.5小时后过滤，滤液旋干得到1-乙酸叔丁酯基-1H-喹啉-4-酮(5.0g，收率70％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ8.46(d，J＝9.2Hz，1H)，7.67(t，J＝17.2Hz，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.4(t，J＝14.8Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，6.34(d，J＝7.6Hz，1H)，4.72(s，2H)，1.44(s，9H).
2.1-乙酸叔丁酯基-4-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉的合成
将1-乙酸叔丁酯基-1H-喹啉-4-酮(2g，7.7mmol)溶于甲醇，在冰浴冷却下加入NaBH4(1.2g，31mmol)，然后室温搅拌过夜。将反应液用冰水淬灭后，旋蒸除去甲醇，水相用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后旋干，剩余物过柱后得到1-乙酸叔丁酯基-4-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉(0.3g，14.8％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(t，J＝15.6Hz，1H)，6.7(t，J＝14.8Hz，1H)，6.5(d，J＝8.4Hz，1H)，4.76(m，1H)，4.1(d，J＝18Hz，1H)，3.8(d，J＝18Hz，1H)，3.67(m，J＝26.4Hz，1H)，3.24(m，J＝11.2Hz，1H)，2.05(m，J＝26.4Hz，1H)，1.63(s，1H)，1.44(s，9H).
3.1-乙酸叔丁酯基-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮的合成
在-78℃、氮气保护下，将二甲亚砜(0.06mL，0.9mmol)滴加到草酰氯(0.06g，0.44mmol)的无水1，2-二氯乙烷(5mL)溶液中。搅拌5分钟后，慢慢加入1-乙酸叔丁酯基-4-羟基-1，2，3，4-四氢喹啉(0.1g，0.38mmol)的1，2-二氯乙烷(2mL)溶液，并控制内温不超过-65℃。生成的溶液在-78℃下继续搅拌30分钟后，加入三乙胺(1.1mL，7.6mmol)。搅拌5分钟后，反应液缓慢升至室温，加水淬灭。分离有机相，水相用二氯甲烷再萃取一次。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后旋干。粗产品过柱纯化得到1-乙酸叔丁酯基-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮(0.03g，31％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.92(m，J＝13.2Hz，1H)，7.40(m，J＝23.2Hz，1H)，6.75(m，J＝31.6Hz，2H)，4.1(d，J＝18Hz，1H)，3.8(d，J＝18Hz，1H)，3.47(m，J＝18.8Hz，2H)，2.73(m，J＝18.8Hz，2H)，1.44(s，9H).
Claims (4)
1.一种1-R-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮的合成方法，其特征是：包括以下步骤：
a、以4-羟基喹啉为原料，在溶剂中与烷基卤代物或苄基卤代物反应生成烯酮；
b、将烯酮溶入溶剂中，加入还原剂得到相应的醇；
c、将溶于溶剂的相应醇加入氧化剂经氧化后得到1-R-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮，反应式如下：
所述的R为C1～C20的烷基或苄基；RX为烷基卤代物或苄基卤代物。
2.根据权利要求1所述的一种1-R-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮的合成方法，其特征是：第一步反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯、乙腈中的一种，反应温度为室温到溶剂的回流温度。
3.根据权利要求1所述的一种1-R-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮的合成方法，其特征是：第二步还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氢化锂铝中的一种，溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种1-R-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮的合成方法，其特征是：第三步氧化步骤的氧化剂为戴斯-马丁氧化剂或二甲亚砜，溶剂为二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷中的一种。
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| CN110963966A (zh) * | 2018-09-28 | 2020-04-07 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种制备2,3-二氢喹啉-4(1h)-酮衍生物的方法 |
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| John Regan等.Quinol-4-ones as Steroid A-Ring Mimetics in Nonsteroidal Dissociated Glucocorticoid Agonists.《J. Med. Chem.》.2006,第49卷第7887-7896页，特别是第7893页，化合物24的合成. * |
| Zhao, Yajun等.A novel aryl rearrangement reaction. Part 3. 2-Aryl rearrangement in azaflavanones.《Journal of Chemical Research, Synopses》.1995,第28-29页,特别是化合物12a的合成. * |
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| GR01 | Patent grant |