CN101429144A - (s)-1-苯基乙基铵(r)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐的结晶形式 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的(S)－1－苯基乙基铵(R)－二苯基－甲基亚磺酰基－乙酸盐的结晶水合物形式及其在制备(R)－二苯甲基亚磺酰基乙酰胺的方法中的用途。

Description

(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐的结晶形式
技术领域
本发明涉及(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐的新的结晶水合物形式及其在制备(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酰胺的方法中的用途。
背景技术
具有以下式(I)的(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酰胺也称为(R)-莫达非尼或阿莫非尼
它是具有中枢神经系统兴奋活性的化合物。如US 4,927,855所述，其制备包括将(±)-二苯甲基亚磺酰基乙酸与(-)-α-甲基苄胺(即(S)-1-苯基乙胺)进行反应，将得到的盐(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐转化为(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酸，以及将得到的(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酸与氨气进行酰胺化反应。
具体地讲，熔点为148-150℃的(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐的制备描述在上述专利的制备例1的步骤a)中。可以理解，该步骤具有以下缺点：
-反应混合物非常稀，实际上水的量和(±)-二苯基-甲基亚磺酰基-醋酸的量的比率约为28.7。因其体积很大，当大规模生产时该反应需要很大的反应器，所以得到的体积产率不高于6％；并且
-为达到所需的对映体纯度，得到的(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酸需要进行两次重结晶，其非常耗时。
类似地，Tetrahedron：Asymmetry，15(2004)1053-1058描述了(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐无水结晶的制备。
本发明人已惊讶地发现通过使用不同的反应介质可克服这些缺点，从而也得到新的(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐的结晶水合物形式，由此可得到更高纯度的(R)-莫达非尼。
附图和分析方法的简要说明
(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐的结晶水合物形式(以下称为形式A)经X-射线粉末衍射(XRPD)和示差扫描量热法(DSC)鉴定。化合物的含水量用Karl-Fischer方法通过滴定确定。
X-射线衍射谱(XRPD)由用于粉末和液体的APD 2000θ/θ自动衍射仪(Ital-Structures)在以下操作条件下记录：CuK α射线(λ＝1.5418
Figure A200810174338D0005134245QIETU
)、扫描角度范围2θ为3-40°、每秒步宽角度0.03°。
DSC热谱图采用Mettler-Toledo示差扫描量热仪DSC 822在以下操作条件下记录：铝皿、在30-400℃范围内以10℃/min升温、以氮气作为清洁气体(80ml/min)。
图1：(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐(形式A)的XRPD图谱。
图2：(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐(形式A)的DSC热谱。
发明内容
本发明的第一个目的是(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐的结晶水合物形式A。所述水合物形式含水量约从3.8至5.0％变化，优选约从4.1至4.7％，因此它可定义为基本上的一水合物形式。所述基本上的一水合物形式A的XRPD图谱大致如图1所示，其中最强衍射峰的2θ在5.2、8.1、9.3、10.4、12.9、15.7、18.9、20.2、24.5、29.7±0.2°；其DSC热谱图基本上如图2所示，其中在约106、165和187℃有三个吸热峰，在约170℃有一个放热峰。熔点为160±1℃。
结晶水合物形式A的化合物(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐可由以下方法制备，包括：
·将(S)-1-苯基乙胺、(±)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸和三乙胺分散到水中；
·加热所述分散体来溶解试剂；
·将溶液冷却来使(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐以结晶形式沉淀；以及
·回收产生的固体。
(S)-1-苯基乙胺与(±)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸的摩尔比范围可为约0.4至1.00，优选约0.4至0.8。
三乙胺与(±)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸的摩尔比范围可为约0.05至0.6，优选约0.2至0.6。
(±)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸在水中的浓度(w/v)可为约10％至30％，优选约25％。
搅拌该分散体，并将其加热至温度超过20℃、优选至大约65-75℃，以促进所有反应化合物的溶解。将得到的溶液静置并冷却至温度低于65℃、优选约20至0℃、尤其约0至5℃，历经约1至8小时、优选约2至4小时，从而分离出结晶水合物形式A的(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐。如果需要，根据本发明的一方面，可将溶液首先冷却至约60-50℃来形成沉淀，再加热至约65-70℃来得到液体分散体，再冷却至约0-5℃，历经约1至8小时、优选约2至4小时来形成结晶水合物形式A的(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐的沉淀。或者，如本领域所知，可向溶液中加入先前得到的少量结晶形式A作为晶种来促进结晶。
可用已知的技术回收结晶形式A，如过滤或离心，优选通过过滤，随后在真空下干燥。
本文所用术语“大约”和“约”表示±10％。
提供结晶水合物形式A的(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐的本发明的方法，可从该中间产物中除去在其合成过程中形成的、来源于副反应和产物本身降解的任何杂质。
然后可根据已知的方法将结晶水合物形式A的化合物(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐转化为(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酸。如此得到的酸具有等于或高于95％的对映体纯度，优选等于或高于98％。可以理解，不需进一步纯化就可达到这些结果，这不同于其中需要两次重结晶的US 4,927,855的制备例1。
根据已知的方法，可将如此得到的(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酸转化为(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酰胺，即(R)-莫达非尼，例如通过用如EP 1 503 983中所述的缩合剂和氨处理。如此得到的(R)-莫达非尼具有等于或高于98％对映体纯度，优选等于或高于99％。该纯度满足对于制药产品的管理要求。
相应地，本发明的另一个目的是制备对映体纯度等于或高于99％的(R)-莫达非尼的方法，包括将(±)-二苯甲基亚磺酰基乙酸与(S)-1-苯基乙胺反应，将产生的盐(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐转化为(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酸，然后使得到的(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酸与氨进行酰胺化反应，其特征在于：
通过包括以下步骤的方法，以结晶水合物形式A得到化合物(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐：
·将(S)-1-苯基乙胺、(±)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸和三乙胺分散到水中；
·加热所述分散体来溶解试剂；
·将溶液冷却来使(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐以结晶形式沉淀；以及
·回收产生的固体。
根据已知的方法例如US 4,927,855所公开的方法，可将盐(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐转化为(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酸。类似地，可以如例如US 4,927,855或EP 1 503 983所公开的进行(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酸与氨的酰胺化反应。
根据本发明的方法得到的(R)-莫达非尼具有约从400至600μm范围内的平均粒度D50，优选约500μm，其例如根据已知的技术通过细磨的方法可进一步变小。所述化合物通常具有D[4，3]平均粒径在约240至300μm范围内、通常270μm左右的颗粒。如果需要，根据已知方法可将平均粒径减小，通常经细磨，从而得到平均粒径低于40μm的产物，优选在1至20μm范围内。
本发明的另一个目的是药物组合物，其包含(R)-莫达非尼、例如可根据本发明的方法获得的、具有约在400至600μm范围内的平均粒度D50以及等于或高于99％对映体纯度的(R)-莫达非尼，和可药用载体和/或赋形剂。
以下实施例说明了本发明。
实施例：制备结晶水合物形式A的化合物(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐
将(±)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸(400g)、(S)-1-苯基乙胺(106g)和三乙胺(66.3g)分散于水(1600ml)中。加热反应混合物至约70℃，保持在此温度下搅拌直至完全溶解。将溶液冷却至约55℃，从而得到大量产物的沉淀。将整个反应混合物再加热至约65-68℃来得到液体混合物，再将其冷却至约0-5℃。将该混合物在此温度保持约1小时。滤出沉淀后，用水(200ml)洗涤三次。将产物于50℃在真空下干燥过夜。
得到的产物(277g)具有98.6％的对映体纯度；根据Karl-Fischer方法确定含水量约为4.5％；熔点为160±1℃。同样的标题化合物具有基本上如图1所示的XRPD图谱，以及基本上如图2所示的DSC热谱图，它们证明该化合物是结晶。

Claims (10)

1.结晶水合物形式的(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐。
2.根据权利要求1的(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐，其中含水量约从3.8至5.0％。
3.根据权利要求1或2的(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐，其DSC热谱图显示在约106、165和187℃有三个吸热峰以及在约170℃有一个放热峰。
4.根据权利要求3的(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐，其熔点为160±1℃。
5.根据权利要求1至4的任意一项的(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐，其XRPD图谱中最强衍射峰的2θ在5.2、8.1、9.3、10.4、12.9、15.7、18.9、20.2、24.5、29.7±0.2°。
6.制备如权利要求1所定义的结晶水合物形式的(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐的方法，包括：
·将(S)-1-苯基乙胺、(±)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸和三乙胺分散到水中；
·加热所述分散体来溶解试剂；
·将溶液冷却来使(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐以结晶形式沉淀；以及
·回收产生的固体。
7.根据权利要求6的方法，其中(S)-1-苯基乙胺与(±)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸的摩尔比为约0.4至1.00。
8.根据权利要求6的方法，其中三乙胺与(±)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸的摩尔比为约0.05至0.6。
9.根据权利要求6的方法，其中(±)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸在水中的浓度(w/v)为约10％至30％，优选约25％。
10.制备对映体纯度等于或高于99％的(R)-莫达非尼的方法，包括将(±)-二苯甲基亚磺酰基乙酸与(S)-1-苯基乙胺反应，将产生的盐(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐转化为(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酸，然后使得到的(R)-二苯甲基亚磺酰基乙酸与氨进行酰胺化反应，其特征在于：
通过包括以下步骤的方法，以结晶水合物形式得到化合物(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐：
·将(S)-1-苯基乙胺、(±)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸和三乙胺分散到水中；
·加热所述分散体来溶解试剂；
·将溶液冷却来使(S)-1-苯基乙基铵(R)-二苯基-甲基亚磺酰基-乙酸盐以结晶形式沉淀；以及
·回收产生的固体。
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