CN101421608A - 借助于频率分布图分析光学数据 - Google Patents

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Abstract

用于测定液体样品中分析物浓度的体系，其包括用于检测光强度的检测单元，该光强度辐照自测试元件检测区的分区，和评价单元，其测定所检测的光强度的频率分布，其中所述频率分布具有至少一个由未润湿的分区或至少一个参比区域所引起的第一最大值，和由润湿的分区所引起第二最大值，并根据频率分布选择至少一个光强度，并用来自至少一个所选择的光强度测定分析物浓度。

Description

借助于频率分布图分析光学数据
技术领域
本发明涉及小样本体积的光学分析，例如在诊断血样时出现的那些。
在我们的社会中，生理学样品的各种分析物的浓度测定越来越重要。这些样品在各种的应用领域(例如临床实验室或者在“家用监控器(Home-Monitoring)”中进行分析)。特别地，为此还提及糖尿病处理中的葡萄糖测量和针对心血管疾病的胆甾醇测量。医学血液诊断学总是要求从待检验的个体采集血样。
在切开过程之后进行的分析经常以小型便携测量仪器(所谓的“手持装置”)实施，其中分析用血液润湿的测试元件。这些手持装置例如在糖尿病诊断中至关重要。在这些仪器中测量主要以电化学或者光学方式实施。在基于光学测量的情况下，用光照射样品并检测反射光以测定分析物浓度。为此主要使用测试元件例如试验条，其用样品例如血液或组织液润湿。随后，样品与施加至这些测试元件的试剂反应。这可导致颜色变化，其可以随后被检测。
当使用常规方法分析测试元件时，测试元件的检测区被试验液体均匀地润湿是至关重要的。检测区的润湿不均匀或不充分会导致有错误的结果。特别是使用少量的试验液体时，在测试元件上的分布可能不均匀，和仅有一部分检测区被样品材料润湿。在常规的基于光学的测量方法中，经常测量来自整个检测区的反射光，这导致所测量的葡萄糖的高不准确度，因为取决于样品的施加量，不同比例的未润湿区域进入测定。由此，如果检测区的润湿不充分，那么其可能达不到对于无误差测量所需的待测截面的尺寸。这要么可能需要对患者进行重复测量，要么可能产生错误的测量值。
希望克服测试元件的润湿不充分或不均匀的努力迄今仍没有导致令人满意的解决方案。在最简单的情况下，患者不得不视觉检验测试元件的润湿。这并不容易，特别是在经常已经具有视力降低的糖尿病患者的情况下。
在专利说明书US6249593中，描述了分析物的免疫学检测。在该方法中，将俘获分子固定在一部分试验区域上并与分析物结合，该分析物进而通过标志分子变得光学可见。在照射检测区期间，产生空间分辨的测量值，并选择具有最高辐照强度的位点和仅将其用于分析。将该值与不含俘获分子的试验区域的润湿部分进行对比。该方法的缺点在于需要分别用俘获分子和不用俘获分子润湿试验区域。因此，需要局部靶向点样和需要总是需要润湿两个区域的样品量。此外，分析物根据单个测量值进行测定。这可导致大的误差，因为不能考虑到测试元件上的任何不均一性或污染。
在专利申请US2003/0153023中，将俘获分子固定在试验区域表面并光学检测与分析物的反应。在这种情况下，测定了在各位点的光强度频率。确定了阈值(Schwellenwert)，其仅考虑了高于某一强度的用于分析的测量值。这使得能够将来自非反应的背景信号与有用信号区分开来。因为在这种情况下还发生免疫反应，其必须考虑到非特异性结合的标记分子，所以必须将样品施加至含俘获分子的区域以及施加至无俘获分子的区域。
US6847451：专利申请US6847451描述了一种用于光学测定试验区域上的液体中的分析物的方法。在该方法中，分析物与试验区域上的酶反应，并形成光学检测的染料。该专利解决了下面的问题：过少量的样品没有润湿整个试验区域并导致积分分析时的错误结果。这通过空间分辨测量得以避免，其中只评估了强度超过阈值的那些试验区域。该方法的缺点是，在可能是不均一的试验区域的大面积上进行积分。因为还希望测量低浓度，阈值不得设定为太低的值。不然，可能不再能检测具有低分析物浓度的液体。因此，整个润湿区域的分析也导致不准确的结果。这种不准确是由于部分润湿的测试元件情况下的润湿区域边缘。在该“边缘区域”，人们经常发现样品和由此分析物的不均一分布。如果像现有技术的情况一样，将这样的区域归入分析中，那么将得到歪曲的结果。当润湿区域非常小和边缘区域占据了润湿区域的大部分时，这是特别严重的。
由现有技术的缺点引出的目标是开发一种体系，其确保了更简单和更准确的分析。
概述
根据本发明，描述了一种用于测定液体中分析物浓度的体系，该体系包括照明单元和用于检测从测试元件的检测区域的分区辐照出的光强度的检测单元。此外，描述一种评价单元，其测定所检测的光强度的频率分布，其中所述频率分布具有至少一个由未润湿的分区或至少一个参比区域所引起的第一最大值(Maximum)，和由润湿的分区所引起第二最大值，并根据频率分布选择至少一个光强度，并用来自所选择的至少一个光强度以小样品体积测定分析物浓度。
通过考虑到强度的频率，使得能够识别和分析较少受到副作用影响的均匀润湿区域，所述副作用例如是不均一的试剂和/或样品分布，所施加的液体的粘度性质变化或者样品和/或测试元件中的杂质。以这样的方式可以获得其中差不多排除了测试元件和液体的性质引起的测量误差的结果。
液体(其还被称为样品或样品液体)应特别理解为生理学液体，例如血液(静脉的或毛细管的)、血液组分、组织液、血浆、血清、尿或唾液，但不限于此。在下文中，特别提到血液作为样品。其应被理解为术语液体的实例，但不限于此。
特别对于必须定期检验血液参数(例如糖尿病患者的情况)的患者自测，需要血样。为了尽可能无痛的进行切开，切开深度经选择尽可能低。在该过程中仅收集少量的血液。因此，分析方法必须能以越来越少的血液体积进行精确测量。因此，根据本发明的体系甚至适于分析体积低于100nl的样品。优选的体积范围为1-500nl，特别优选的体积范围是10-100nl。然而，也可以测量较大的体积。特别是包括穿刺后自动采样的仪器的情况下，待分析的样品量甚至可以低于1nl。因此，描述了这样的体系，其使得能够分析非常小的样品体积，而不论其施加形式。这借助于检测区上反应区域的光强度的频率分布图形式的频率测定而实施。
频率分布图可用于图解评估频率的原理。例如灰度值形式的光强度经测定并分级入强度区间。对灰度值绘出强度区间中的各光强度的频率。为了以空间分辨的方式检测或照射检测区，需要检测单元或照明单元。检验检测区上的多个分区，其中空间信息不必用于其它分析。这些分区不是检测区的真实分区划分，而不过是检测区的光学空间分辨测量的结果。这样，这些分区的数目取决于照射或检测区域的数目。检验的分区越多，所测定的各种区域的强度差的分化就越精确。润湿分区的强度与样品中分析物的浓度有关。在优选实施方案中，区分出256个强度。该强度阶数目足以获得足以测定分析物浓度的精度/分辨率。这还允许数据量保持为小范围，使得其可以用小型数据载体处理，其在检测器的评价单元本身中或者在与检测器分开的评价单元中。与现有技术的体系(其进一步处理全部强度值以分析空间分辨的测量值)不同的是，在根据本发明的体系中，优选仅使用某些频率和与它们相关的强度来计算分析物的浓度。特别是在其中需要高图像获取循环率的时间分辨测量的情况下，无需存储全部图像数据的根据本发明的分析可观地降低了电流消耗和存储器要求。这使得能基于该分析方法以廉价组件生产具有低存储器要求的仪器。因此，可以比常规设备更加成本有效地制造和操作设备。
在检测区上强度的频率分布可以在测试元件被润湿之前进行测定。检测区的分区具有非常相似的强度或由此测得的灰度值。替代地，可以测定点样之前或之后的由参比区域检测的分区强度。该参比区域可以是检测区的一部分或者可以位于检测区外部。无论参比区域是否由样品润湿，在参比区域内或者参比区域上都不发生反应。
未润湿的分区或参比区域可以通过第一最大值在频率分布图中得以识别，该第一最大值具有窄的强度分布或者具有围绕该最大值的灰度(Graustuf)。频率最大值的特征在于代表频率的曲线在最大值处具有零斜率。未润湿的测试元件在其检测区上理想地具有在小的强度范围中的强度。如果是这样的话，那么可以假定在检测区仅有少数至没有干涉位点。这是无误差测量样品的前提。如果在该小的“正常的”强度区间外部存在显著数量的强度，那么可以假定不能用该测试元件实施无误差测量。这可被用作质量控制，以从测量中排除有缺陷的测试元件。
例如当将一滴样品施加至检测区时，发生了强度频率分布的改变。其与照射的检测区的波长无关。因而，可以使用红外线范围、可见光以及UV范围的光。还可以用该方法进行荧光测量。描述了一个代表性的方法，其中用660nm波长照射或检测测试元件。在这种情况下，试剂位于检测区中或检测区上，其尽可能均匀地分布并与分析物发生反应，在反应期间，释放出在660nm处吸收光的染料。如果在样品液体中存在分析物，那么在检测波长范围内测试元件的检测区的润湿位点变暗。这导致润湿分区的强度降低。如果试剂均匀分布在检测区上，这导致具有相似强度的相应试验区域数目。由检测区变色(
Figure A200780012727D0008131936QIETU
)引起的强度频率的重新分布示于频率分布图中。在较低强度下发生灰度值的累加。在频率分布图中可看到第二最大值，其是由润湿分区所引起。如果检测区被完全润湿，那么第一最大值的全部灰度值迁移至其它的灰度值。试剂或样品分布得越均匀，润湿区域的迁移强度值的围绕平均强度值的分布越窄。
在点样至检测区之前和之后的强度频率分布可用于测定分析物。在优选实施方案中，在润湿检测区之前和之后的频率分布中最大值的强度差用于测定分析物的浓度。另外的优选的实施方案是根据在润湿检测区后照射光强度的频率变化进行分析。特别是对于时间相关的频率变化观测以及对于另一个分析方法，可以进行多变量分析。
用于测定分析物浓度的另外的优选实施方案是测定润湿区域的最低强度和最高频率强度之间的强度曲线(
Figure A200780012727D0008131953QIETU
)的斜率。在这种情况下，例如具有强度区间或灰度值的最高频率的强度可用于测定分析物。
用于测定分析物浓度的另一优选实施方案可以基于超过频率阈值的强度进行。该频率阈值保证了用于分析的区域具有最均匀的润湿区域变色。
另外，该体系具有基于频率分布的质量控制能力。如已经提到的，当试剂理想地分布在测试元件上时，强度分布窄。反应发生得越不均一，强度分布越宽。反应的不均一性取决于在检测区中或检测区上的试剂分布以及液滴在检测区上的铺展。取决于血液的粘度和组分分布，在检测区上滴剂可以具有不同尺寸的边缘区域。在检测区中或检测区上的边缘区域中的血液与试剂的反应可以具有与样品液滴中央不同的行为。
还描述了根据本发明的用于测定液体中分析物浓度的方法。为此，测定了测试元件的未润湿检测区的强度频率。取决于检测区是否完全被润湿，这可以在施加样品液滴之前或之后进行。此外，该方法包括检测辐照自检测区的至少一个分区的光的光强度。如上所述，这些光强度根据它们的频率进行分析。
借助于频率分布图的光强度分析可用于其中由于存在分析物而发生光强度变化的各种体系。这种体系的一个实例是测定生物样品中的葡萄糖，例如血液、血浆、血清或组织液。借助于该分析方法可以测定1-500nl的样品体积。优选范围为10-100nl，特别优选的范围是10-50nl。
此外，描述了这样的仪器，其包括用于检测辐照自测试元件的检测区的分区的光强度的检测单元，和用于根据辐照自分区的光的光强度的频率测定分析物的浓度的评价单元，其中检测单元可以含CMOS检测器，其像素连接到至少一个A/D转换器。另外，评价单元可以连接到显示单元或者显示单元可以整合至评价单元。在一个优选的仪器中，检测单元和评价单元被整合到芯片上。这样有下列好处即仪器高度整合，并因此能成为以节省空间的方式配置。由于用于分析的数据量降低使得存储器要求非常小，另外这样的整合元件的电流消耗显著低于常规仪器。
测试元件，例如由文件EP-A0885591，EP-B0535480和EP-B0477322已知的那些，可被用于测定血液参数的常规设备。所述测试元件含检测区。这些检测区优选含样品中目标分析物的检测反应所需要的所有试剂和任选地辅助物质。检测元件还可以仅含一些或甚至不含所述试剂或辅助物质。这样的试剂和助剂(例如文件EP-A0885591，EP-B0535480和EP-B0477322)中所述的那些是熟悉分析测试元件或者诊断测试载体技术的专业人员所熟知的。在将进行酶法检测的分析物的情况下，在检测元件中可以存在酶、酶底物、指示剂、缓冲盐、惰性填料等。检测元件可以包括一层或多层和任选地优选在测试元件不接触样品的一侧含惰性载体。在特别优选的情况下，检测反应导致可观察到的颜色改变(其也可以在可见范围之外)，其就此而论将理解为颜色改变，形成颜色或者颜色消失，其必须确保通过合适的措施，所述载体允许视觉或光学观察到检测反应。为此，检测元件的载体物质本身可以是透明的例如透明塑料薄片如聚碳酸酯薄片或者在检测侧面上具有透明的剪切块。在优选的反射测定法情况下，可以使用例如在专利申请WO 99/29429中所述的那些。这些测试元件在检测层中含有颜料层(优选TiO2)。这些扩散散射的TiO2层增加了光的反射，其导致入射光与试剂更大的相互作用。这可以实现放大测量效果，例如光吸收。在特别优选的实施方案中，形成的染料优选吸收波长为660nm的光。
在另外的优选的实施方案中，使用了用来分析非常少的样品体积的测试元件。该测试元件可以存在于这样的体系，其中由该体系进行点样。为此，优选通过该体系将样品输送到测试元件和所述施加从取样位点输送到测试元件上。在该输送中，测试元件上的样品液滴采用特定形状，前提是存在足够量的样品。该样品液滴可以独立于其形状借助于频率分布图分析进行分析。
检测区可以经一个或多个光源照射。就此而论，检测区可以被均匀照射或仅分区被均匀照射。如果仅使用一个光源，那么可以通过使用乳白玻璃或其它散射单元来改善检测区的均一照明。
用至少一个光源照射检测区的备选方案是利用环境光(利用太阳光或人工照明)照射检测区。因为环境光是多谱的，可以在测试元件和检测器之间使用滤光片来仅检测特定波长范围。
替代地，该体系可以装备有各种用于顺序照射测试元件的照射单元。然而，这不是绝对必要的。简单的激光二极管和可以通过微观机构调节的反射体的结合可以例如用作光源。光束可以借助于反射体无空白地扫描测试元件。替代地，可以使用激光器阵列，优选VCSEL阵列(垂直空腔表面发射激光器)。在阵列中的各个激光器可以分别寻址(Adressierbar)。VCSEL的优点是光以低射束发散度发射。这些激光器结构具有约5-8度的射束发散度。这不仅容许照射小型区域，而且另外在该区域上的光量很高。另一可能性是激光二极管阵列。在这种情况下，光可以偶联至引导激发光至测试元件的图像波导或者通过微透镜阵列将光聚焦于测试元件的各区域，该微透镜阵列设置在LED阵列和测试元件之间。OLED棋盘(有机发光二极管)也可以充当进一步的照明单元。在这种情况下，照明LED和检测器可以彼此紧靠着设置。可以以平面或者顺序的方式照射大的区域，并可通过数个这样的照明/检测器单元的装置来检测反射。因为照明和检测以对测试元件相似的角度排列，该装置对于荧光测量是优选的，这是因为激发光和由检测区射出的光可以通过滤光片容易地彼此分开。
照明单元可以由单色或多谱的、相干或非相干辐照源组成。将为此目的的来自照明单元的照射引入检测区(其也被称为样品位点)以直接测量分析物或者检测试剂与分析物的显色反应(Frabreaktion)。照明单元优选地由一个或多个LED组成，LED的光导致在样品位点的特别选择的空间强度分布或者均一照明。为了获得深度信息，照明可以具有聚焦设计。焦点可以在深度维度方向上迁移。激发可任选地借助多谱的LED阵列进行。特别是在荧光测定法中，可以设想的是用激光二极管(例如蓝色/紫外光谱范围)进行相干激发。在优选实施方案中，使用大约660nm波长的光。这可以通过选择光源或者引入成像单元(例如滤光片)来实现，所述滤光片只让限定波长范围的光透过。
成像单元可以引入至照明单元和检测区之间。该成像单元由成像光学元件例如透镜、镜子、光阑(Blende)、棱镜、光导或者全息元件组成。这确保了检测区的照明。另一成像单元用来将被照射的样品体投影到检测单元上。该成像单元也由成像光学元件例如透镜、镜子、棱镜、光阑、光导或全息元件组成。任选地可以使用微型光学透镜阵列，其中各个单个元件将测试元件的限定空间区域成像到检测单元的单个元件上。当使用多谱的光源时，适宜的是将滤光片置于检测器前面或者测试元件前面。
本发明使用的检测器可以由平面或线性的元件构成，所述元件使得能够空间分辨地和时间分辨地测量由检测区成像的散射辐照。该元件优选是两维的CMOS阵列、CCD阵列或线性二极管阵列，其中通过扫描方法进行检测区的空间分辨成像。经常地，无空间分辨力的简单光电二极管也可以是足够的。其可以例如与空间分辨地照射检测区相组合使用。
检测单元将入射到检测器的光敏区的光的量转化为电信号。该电信号可以直接传送到评价单元并在那里进一步加工。在空间分辨检测器的情况下，光敏区再分成分区，其也被称为像素。像素数目越大，可以区分的检测目标的分区就越小。在优选实施方案中，使用具有大于一百万像素的CMOS检测器。优选范围为100至100,000像素，和特别优选的范围为1000至10,000像素。这些像素优选排列为正方形或矩形形状并形成二维阵列。阵列由至少一行和至少一列组成。行的数目和列的数目可以彼此不同。取决于待检测的物体的几何形状，阵列还可以采用圆形或椭圆形状。一个优选的像素排列是256x256像素阵列。
在另一实施方案中，A/D转换器可以另外附于每一个像素。在优选实施方案中，阵列的各行或各列连接到A/D转换器。用这样的方式，就可以读出列或行的信号。此外，可以将CMOS检测器和至少一个A/D转换器一起整合到芯片上。该芯片可以是由现有技术已知的硅芯片，例如由D.Scheffler和J.Seijnaeve在Laser+Photonik的＂CMOS-Bildsensoren＂中所述；2005年5月，第32-35页。
A/D转换器将模拟电信号转化为数值。这在现有技术已经充分地描述。在优选实施方案中，使用了现有技术已知的8位A/D转换器。该A/D转换器将电信号转化为256个不同的强度级。所述强度级各自具有相等的尺寸。用这样的方式，所检测的测量值可以用显著较小的存储器耗费进一步处理。另外地或备选地，可以将增强器整合至每一个像素。这另外导致信号放大和因而还可以检测较小的信号变化。借助这些数据转换和/或放大能强烈地降低传送到评价单元上的数据量。这导致以下优点：
1.可以快速阅读数据。
2.可以以靶向方式读入某些区域。
3.在疏扫描检测区之后，可以测定和阅读特别感兴趣的区域，也即所谓的＂ROI＂(感兴趣区)。
由检测单元获取的信号被传送到评价单元上。该评价单元可以整合至检测单元或者可以分开存在。另外，评价单元可以进而连接到显示单元或者显示装置可以整合至评价单元。来自检测单元的每一个像素的电信号在评价单元中进行计算。如果信号不是在检测单元中已经转换为数值，那么这可以在评价单元中进行。此外，信号可以经额外放大。各信号的高度(H???he)相应于已经由各像素检测到的光强度。
在优选实施方案中，使能由检测器接收到的最大信号等于255的灰度值。如果检测器没有接收到光，那么信号相应于0的灰度值。所有的位于最大灰度值255和最小灰度值0之间的强度再分成254个灰度值。根据本发明描述了一种频率分布图分析，其可以根据辐照自分区的光的转换为灰度值的光强度的频率来测定分析物的浓度。当测量样品时，可能先测量无样品的测试元件的检测区。由此测定灰度值的频率分布。如果未润湿的测试元件具有很少的至没有干扰位点，那么在频率分布图的最高频灰度值周围具有窄的频率分布。
当将样品施加于检测区时，至少部分检测区被样品液体润湿。在检测区上样品中的分析物与试剂之间的反应可以在至少一个分区中进行。这可导致试剂光学性质的变化(例如变色)。在优选实施方案中，润湿的分区发生变暗。该变暗是由于在分析物与检测试剂的反应中释放出染料。释放出的染料吸收照射到检测区上的光，这导致较少的光由检测区反射出来和因而检测到较少的光。所述变暗导致在这些分区中灰度值的变化。这可以在频率分布图中通过至少一些频率的灰度值迁移而被获知。如果试剂和样品非常均匀地分布在检测区中，那么几乎所有的润湿检测区的分区将具有相似的灰度值，其在频率分布图作为除未润湿区域的第一最大值之外的此灰度值的第二最大频率示出。
分析物的浓度可以根据在润湿至少一部分检测区之前和之后的频率分布变化来测定。为此，参照灰度值迁移。可以自由地选择用于计算分析物浓度的至少一个灰度值。一个灰度值足以测定分析物的浓度，还是也可以选择数个灰度值。然而，灰度值或所选择的灰度值与待分析的分析物浓度的关系应当是已知的。这种关系被称为参比(Referenzierung)。参比可以基于至少一个所选择的灰度值关于未润湿的分区或者关于参比区域的灰度值迁移。在该参比中，测定灰度值迁移(也即所选择的待分析样品的灰度值与未润湿的分区的或参比区域的灰度值之差)。该灰度值迁移或灰度值的差可与用于不同的已知葡萄糖浓度的灰度值迁移相比较。从该比较可以立即推导出样品中的葡萄糖浓度。为了确保在待测定的样品的所选灰度值和参比系统的灰度值之间的可重现的关系，应当注意该选择的灰度值对于葡萄糖浓度是有代表性的。润湿的分区的代表性灰度值的实例是具有最高频率的灰度值。
从该测量值测定灰度值迁移的一种可能方法是测定润湿前后的最高频率值的距离。替代地，可以取至少一个灰度值之一，其具有最高频率的频率的特定百分数(例如50、60、70或80％)。还可以使用数个具有某一频率的灰度值的平均值。
在一个实施方案中，将在已经完全反应后进行检测区的分析。为此，应该测定反应的终点。这可以通过观察反应过程期间的频率变化速率进行。这样，当其下降到低于针对变化速率的速率阈值时，可以确定反应完成。这时，假定反应例如是大于95％完成的。
使用频率分布来测定分析物浓度的另一可能方法是测定在最低强度和最高频率强度之间的强度曲线斜率为最大处的灰度值。为此，还可以使用达到最高斜率的某一百分数(例如50％)的频率。
替代地，可以根据超过频率阈值的灰度值来测定分析物的浓度。通过选择具有足够频率的灰度值避免了分析样品和/或试剂均一性不足的区域。具有不均一的样品分布的区域的一个例子是检测区的润湿区域的边缘区域。为了消除这种不均一的区域的测量结果歪曲，可以选择频率阈值使得边缘区域不用于分析。就此而论，应当仅使用代表润湿区域的灰度值。因为在未润湿的区域也可能超过该频率阈值，所以针对灰度的灰度阈值还必须用于为润湿的检测区的灰度值划界。在优选实施方案中，仅仅低于灰度阈值的灰度值的频率用于分析物测定。在进一步的实施方案中，平均频率由润湿区域超过频率阈值的频率确定并用于评价浓度。
在另一优选的实施方案中，分析基于在润湿检测区之后发射光强度频率的变化速率。为此，需要观察润湿检测区之后频率分布随时间的变化。在该方法中，在润湿检测区之前和/或之后以预定时间间隔测定分区强度，并由该强度计算灰度值的频率分布。在优选实施方案中(其中在分析物与试剂在检测区上反应期间形成染料)，灰度值频率分布的变化发生的越快速，样品中存在的分析物就越多。这些颜色形成速率的差异取决于可用于根据检测区变暗速率来实施浓度测定的分析物浓度。变暗的速率由频率迁移的速率反映出。
另一用于测定分析物浓度的优选实施方案可以根据至少一些具有比由润湿分区所引起的第二最大值的极限值更低的强度的频率来进行。
该至少一个选择用于测定浓度的灰度值可以与合适的参比系统相比较，并可以由此推断出分析物的浓度。
借助频率分布可以额外测定是否足够地润湿了检测区。为此，测定了是否有足够数目的像素具有灰度值的迁移。如果所有的迁移强度的特定数目被超过，那么可以确定检测区被充分润湿。
此外，可以通过测定点样之后频率分布随时间的变化来测定反应终点。如果在某一时间段频率分布仅仅在某一范围内变化，那么可以假定反应完成。该时间间隔可以为数分钟范围内，但是在优选实施方案中其为1-10秒内。在这种情况下，其中频率分布仍可能变化的间隔可以为百分之几且不应当超过5％。
测定分析物浓度的一个备选可能方法是跟踪检测区润湿之后的强度或灰度值频率分布的时间过程。为此可以使用多变量分析法，例如在现有技术已知的那些。例如在反应期间的各时间点的频率分布图分析可以借助于“偏最小二乘”(PLS)法或“主成分回归”(PCR)法进行，如出版物H.Martens和T.Naes，＂multivariate calibration＂，ISBN0471909793中所述。为此也可以使用其它统计方法。
强度的频率分布可以另外用于质量控制。取决于检测区上的血液数量的多少和分析物分布，边缘区域形式的边缘效应可能起到决定性的作用并损害测量结果。特别是当检测区不完全润湿时，尤其会提到边缘区域。在未润湿的和润湿的检测区部分的频率最大值周围的强度累加之间的频率分布图中可以观察到该边缘区域。因为边缘区域的特征为检测区上样品的不均匀分布，其可以包括不同的宽度的灰度值间隔，具体取决于样品中的分析物浓度。尽管在点的中央具有样品的基本均匀分布，但是在边缘区域发现了改变的样品分布。在这些边缘区域中血液液滴和试剂层之间的分析物交换会改变。因为经常发生分析物交换的干扰，降低了分析物的转化。在优选实施方案中，分析物的转化降低意味着边缘区域中的较高检测强度。该变化取决于许多因素，包括各种血液参数的粘度和浓度分布，例如样品中的葡萄糖和血细胞比容。不均匀性的另一原因是检测区的测试元件的性质。这些不均一性还会导致分析物与试剂的改变的交换。特别是当分析小体积时(其中边缘/面积比向有利于边缘方向大大增加)，跨样品点的简单平均将导致高度歪曲的测量结果。在非常少量样品的情况下，跨所有不均一和均一润湿的分区的平均会导致测量结果的准确度不足。在非常小样品体积的情况下，液滴的边缘区域的程度可以具有与液滴的均匀芯区类似的规模。结果可能是没有润湿分区的灰度值超过较低频率阈值。如果是这种情况的话，那么可以使用另外的算法，也即考虑边缘区域的频率。
取决于检测区是从血液施加侧测定还是从相对侧测定，反射行为可以不同。这样，人们发现所述的不均匀分布的样品导致各种组分在检测区的各区域(特别是边缘区域)中的不同累加。在优选实施方案中，例如使用具有含数个层的检测区的测试元件。这些层之一经设计以使得阻止样品的大组分(例如血样中的红血球)进一步渗透。来自该层的边缘区域的反射光与来自检测区相对侧的反射光不同。在优选实施方案中，检测区由血液施加侧的相对侧测定。与此不同的是，在透射测定法的情况下检测血液施加侧。
为了最佳地分析测试元件的检测区，可以在使用测试元件之前实施质量控制。为此，在润湿之前以空间分辨的方式借助于检测单元测定测试元件。根据各个分区的测量强度的频率分布，可以检验测试元件是否具有足够的均一性和测试元件是否适于使用。为此可以使用各种质量标准。一个质量标准是在规定强度区间内的强度数目。在规定区间内的强度频率比例必须超过区间阈值，以便可以让测试元件获准使用。如果例如发现在该区间小于测量强度的90％，那么可以避免使用测试元件，因为恐怕检测区的不规则会干扰测量结果。在这种情况下，强度区间的宽度取决于检测区的性质。测试元件的不适合可以由体系通过警报信号例如声学或光学信号指示给患者。
检查检测区品质的另一可能方法是替代地或者额外地比较与平均或最高频率有关的强度或灰度值与品质阈值。如果相应于平均或最高频率的灰度值低于品质阈值，那么可以假定测试元件在检测区被污染和因此不应该使用。
另一质量控制可能方法是比较最大频率和参比阈值。如果没有超过该参比阈值，那么可以假定过多的像素具有由于污染而改变的灰度值和在润湿后会歪曲测量值。
附图说明：
图1a：用于照明测试元件的体系的示意图，
包括用于检测反射辐照的检测单元和评价单元。
图1b：用于照明测试元件的体系的示意图，
包括用于检测透射辐照的检测单元和评价单元。
图1c：用于空间分辨地照明测试元件的体系的示意图，包括用于检测反射辐照的检测单元和评价单元。
图2a：未润湿的测试条的灰度值分布。
图2b：在润湿部分检测区之后的灰度值分布。
图3：用于测定未知样品中的分析物浓度的参比曲线。
图4a：在检测区上的液滴的图。
图4b：4a的液滴的强度分布图(转变为灰度值)，以频率分布图形式。
图4c：在频率分布图中检测区上的最暗点的图。
图4d：在频率分布图中在润湿区域中最常出现的灰度值的图。
图4e：所施加的液滴的边缘区域图，以频率分布图的形式。
图4f：在检测区上的未润湿区域的图，以频率分布图的形式。
图5：当一部分检测区经润湿时，灰度分布的随时间变化图。
图1a示出了这样的体系，其含有具有检测区(2)的测试元件(1)，该检测区(2)被光源(3)照射。成像单元(例如透镜和/或光阑)可以安装在光源(3)和测试元件(1)之间。在本实施例中，光阑(4)以及透镜(5)设置在光源和测试元件(1)的检测区(2)之间，以尽可能均匀地照射检测区(2)。辐照自检测区(2)的光由检测器(6)捕获。该检测器(6)应包括至少10个像素(17)，以便能以空间分辨的方式检测检测区(2)。在连接至检测器(6)的评价单元(7)中分析检测器(6)的信号。检测器的一个优选的实施方案是CMOS检测器，其包括至少一个A/D转换器以将模拟电信号转化为数字信号。这些数字信号可以被送到评价单元(7)，在此对它们进行各种分析。经计算的测量值可以在显示单元(7b)中示出，该显示单元连接至评价单元或者整合到该单元中。在优选实施方案中，使用具有8-12位的转换器的检测器(6)。该检测器(6)用于将测量范围再划分为其零值及其最大值之间的256个灰度值。评价单元(7)经设计以对256个灰度值的频率进行计数。这些频率可以用对强度区间的频率分布图(10)绘制，其也被称为灰度值(11)。就此而论，每个强度区间都分配有一个灰度值。
在图1b中示出了用于透射测定法的体系。在这种情况下，具有检测区(2)的测试元件(1)位于光源(3)和检测器(6)之间。在这种情况下，还可以在测试元件(1)和光源(3)之间以及测试元件(1)和检测器(6)之间使用成像单元。在本实施例中，光阑(4)以及透镜(5)位于光源(3)和测试元件(1)之间，而透镜(5a)位于测试元件(1)和检测器(6)之间。检测器(6)也能实施空间分辨地测量，这是为什么其具有多个像素(17)。检测器(6)进而连接到评价单元(7)。显示单元(7b)进而连接至评价单元(7)或者被整合到评价单元中。该透射装置可以优选用于荧光测量。在这样的装置中阻断激发的滤光片(8)设置在测试元件(1)和检测器(6)之间。
图1c示出了用于空间分辨地照明检测区(2)的体系。在该装置中，使用仅照射检测区(2)的分区的光源(3)。如果仅使用一个光源(3)，那么光由反射器(在此未示出)聚焦至检测区(2)的各分区。在此示出的体系中，各光源(3)(如本文所示，以阵列(3a)排列)被投射到检测区(2)。用这样的方式，可以顺序地或同时地照射检测区(2)的至少一个分区。如果顺序照射检测区(2)，这也被称为扫描，那么可以使用单独的光电二极管作为检测器(6)。然而，如果该检测区(2)被阵列(1a)的多于一个光源(3)同时照射，那么空间分辨的检测器(6)需要空间分辨地测定。同样在这种情况下，检测器(6)连接至评价单元(7)，后者接收检测器(6)的测量信号用于其它分析。显示单元(7b)连接至评价单元(7)或者被整合到评价单元中。
所有的在图2-5中示出的其它测量均可借助如图1c所述的装置进行测量。
图2a示出了未润湿的测试元件(1)的灰度值分布(9)。其已经以频率分布图(10)形式示出，其中灰度值(11)(在所示实施例中256个)在X轴(11a)上绘出，而所检测的灰度值(12)的数目在Y轴(12a)上绘出。测试元件(1)的检测区(2)的均一性可以根据灰度值(11)的分布来推导。在本实施例中，灰度值(11)为0-200，未润湿的检测区的最高频灰度值为173。这由图2a的灰度值频率分布图(10)的最大值(13)得以证实。灰度值(11)越高，相应的目标越亮。如果现在检测区(2)是部分润湿的，那么一部分检测区(2)变得更暗，就像在检测器(6)上的图像的一些像素那样。
图2b显示了在施加样品液滴之后检测区(2)的变暗。因为检测区(2)仅仅是部分润湿的，在这种情况下仅稍多于半个分区被润湿，频率分布图(10)具有两个最大(13)和(13a)灰度值(11)。结果，辐照自润湿的分区的光强度变暗下降，和测量这些分区的检测器的像素检测到较弱的信号。这导致在频率分布图(10)中的较低的灰度值。代表未润湿的区域的小部分的像素仍显示出约173的灰度值(11)，而大部分的像素现在具有115的平均灰度值(11)。润湿后，检测区(2)的未润湿的区域的平均灰度值(11)和变暗区域的灰度值(11)之差取决于检测区(2)的变色并因而取决于葡萄糖浓度。因而，可以直接由灰度值(11)的变化推导出葡萄糖浓度。
图3示出了典型的参比曲线(15)，例如其是对于通过上述的频率分布图分析法计算样品中的分析物(在该实施例中为葡萄糖)浓度所要求的。含有已知浓度的液体样品借助上述方法之一进行检查，以测定该参比曲线(15)。在该方法中，将葡萄糖浓度分配给最大值(13)和(13a)的灰度值的频率迁移(称为ΔGW)(16)。这仅仅是这样的参比曲线(15)的一个示意图，因为绝对值可以取决于频率分布图(10)所用的灰度值(11)而变化。该参考曲线(15)可用于解释灰度值的频率迁移(16)如何能转换为浓度。因而，大的频率迁移(16)相应于高的分析物浓度，反之亦然。
为了计算未知样品，借助于由检测器(6)测得的润湿的检测区(2)的强度测定评价单元(7)中的ΔGW值。这是使用与测定参比曲线(15)所用的相同的方法进行的。因为参比曲线(15)存储在评价单元(7)中，所以可以立即读出分析物浓度。
在频率分布图(10)的灰度值分布和相关的润湿区域的关系示出在图4a至4e中。图4a示出了液滴(14)的黑白图，该液滴已经施加至检测区(2)。检测区具有约650×650微米的尺寸。图4b示出了相关的频率分布图(10)，其示出了整个检测区(2)的灰度值(11)。能够看出，大部分的检测区(2)仍然是未润湿的，这是灰度值(11)的较大的最大值(13)仍为大约173的原因。在大约65的灰度值(11)处存在另一最大值(13a)。如图4d所示，如果观察到灰度值(11)位于最大值(13a)附近，也即高于该灰度值范围的频率阈值，那么很明显的是，在图4d的液滴图(14)中这些像素属于液滴的内部区域。这些像素非常均匀地分布在滴剂的芯处。如图4a中在液滴图(14)中所示，在频率分布图(10)中的均匀区域附近存在具有非常低灰度值的少数像素。这些点也位于样品液滴的中心处。液滴的边缘区域示出在图4e的液滴图(14)中。该边缘区域的灰度值(11)处于未润湿的区域的灰度值(11)和均匀润湿区域的灰度值(11)之间。未润湿部分的检测区(2)的像素在图4f中示出。因为在本实施例仅一部分检测区(2)经润湿，极限值附近的灰度值(11)的频率非常大。
图5示出了在润湿过程期间灰度值分布的时间过程。在该图中，时间绘制在X轴(11a)上而灰度值(11)绘制在Y轴(12a)上。在测量开始直到4秒的时间点，检测区(2)未润湿并具有大约173的灰度值(11)。在大约4秒的润湿过程期间，灰度值(11)由于检测器(6)的变暗而迅速降低，随后从大约173的灰度值(11)起进一步分两个方向进行。在部分润湿的检测区(2)的图像(14)中示出区段的未润湿的部分(14a)继续保持在173的灰度值(11)。最高频测得的未润湿的部分的灰度值示出在曲线(14a′)中。未润湿的区域(14a)的所有的灰度值(11)处于曲线(14a＂)和(14a″′)之间。在润湿区域(14b)的最高频率灰度值(11)附近可以观察到相似的灰度值(11)分布。检测区(2)的大部分润湿分区在曲线(14b)上。在润湿的分区(14b)还存在具有比曲线(14b′)的像素更低的灰度值(11)或者更高的灰度值(11)的像素。该灰度值范围通过曲线(14b＂)对较小的灰度值进行划界，并通过曲线(14b″′)对较大的灰度值进行划界。该曲线示出检测区上的反应在约15秒时完成。如果对于各种分析物浓度的曲线是已知的，那么曲线(14b′)的过程可用于测定分析物。另外，频率变化速率可用于测定反应的完成。速率阈值可以确定为频率变化速率的下限。如果其降到速率阈值之下，那么如果需要，该时间点可用于开始分析物的分析。

Claims (22)

1.用于测定液体样品中分析物浓度的体系，该体系包括：
-用于检测光强度的检测单元，该光强度辐照自测试元件检测区的分区，和
-评价单元，其测定所检测的光强度的频率分布，其中所述频率分布具有至少一个由至少一个未润湿的分区或至少一个参比区域所引起的第一最大值，和由润湿的分区所引起第二最大值，并根据频率分布选择至少一个光强度，并用来自所述至少一个所选择的光强度测定分析物浓度。
2.根据权利要求1的体系，其特征在于，根据将样品施加至检测区之后或者之前和之后的强度频率测定分析物的浓度。
3.根据权利要求1或2的体系，其特征在于，所述测试元件含有基本上均匀分布在检测区中或检测区上的试剂。
4.根据权利要求1、2或3的体系，其特征在于，使用0.1-500nl的样品体积。
5.根据权利要求1-4之一的体系，其特征在于，根据在润湿检测区之后辐照光强度的频率变化速率测定分析物的浓度。
6.根据权利要求1-5之一的体系，其特征在于，根据在润湿检测区之前和之后强度频率分布的最大值确定分析物的浓度。
7.根据权利要求1-6之一的体系，其特征在于，分析借助于多变量分析法进行。
8.根据权利要求1-7之一的体系，其特征在于，最低强度和最高频率强度之间的强度曲线的斜率用于确定分析物浓度。
9.根据权利要求1-8之一的体系，其特征在于，根据超过频率阈值的强度确定分析物的浓度。
10.根据权利要求1-9之一的体系，其特征在于，根据在润湿之前和/或之后的频率分布的形状进行质量控制。
11.根据权利要求1-10之一的体系，其特征在于，根据点样后变化而超过某一强度频率来确定检测区的足够的润湿。
12.根据权利要求10的体系，其特征在于，根据润湿检测区之前的频率分布推导出检测区的足够的均一性。
13.根据权利要求1-11之一的体系，其特征在于，如果在点样至检测区之后频率的变化速率低于速率阈值，那么进行检测区的分析。
14.用于测定液体中分析物浓度的方法，包括以下步骤：
-将液体施加至测试元件的检测区，
-检测辐照自分区的光的光强度，
-测定所检测的光强度的频率分布，其中所述频率分布具有至少一个由至少一个未润湿的分区或至少一个参比区域所引起第一最大值，和由润湿分区所引起的第二最大值，
-根据依其频率选择的至少一个光强度计算分析物的浓度。
15.根据权利要求14的方法，其特征在于，在将液体施加至检测区之前测定光强度的频率分布。
16.根据权利要求15的方法，其特征在于，根据频率分布进行质量控制。
17.用于对测试元件的检测区进行质量控制的方法，包括以下步骤：
-检测辐照自检测区的未润湿分区的光强度，和
-计算所检测的光强度的频率分布，和
-比较该频率分布与质量标准。
18.根据权利要求17的方法，其特征在于，测定位于某一强度区间的频率部分。
19.根据权利要求17的方法，其特征在于，当区间内的频率部分不超过区间阈值时，不使用测试元件。
20.用于测定液体样品中分析物浓度的仪器，包括
-用于检测光强度的检测单元，该光强度辐照自测试元件检测区的分区，和
-评价单元，其测定用于所检测的光强度的频率分布，其中所述频率分布具有至少一个由至少一个未润湿分区或至少一个参比区域所引起的第一最大值，和由润湿分区所引起的第二最大值，其中将评价单元整合至检测单元。
21.根据权利要求20的仪器，其特征在于，将所述评价单元整合到芯片上。
22.根据权利要求21的仪器，其特征在于，所述检测单元含CMOS检测器，其和至少一个A/D转换器一起整合到芯片上。
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