CN101417962A - 2-氰基-3-氨基丙烯酸酯衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种2－氰基－3－氨基丙烯酸酯衍生物的制备方法，该方法包括以化合物(I)为原料，在干燥氯化氢存在的条件下，在有机溶剂中和C₁～C₆脂肪醇反应，生成亚胺基醚的盐酸盐(II)；所得亚胺基醚的盐酸盐(II)或将亚胺基醚的盐酸盐(II)过滤出，在碱存在的条件下和氰乙酸酯在有机溶剂中反应，制备得到2－氰基－3－氨基丙烯酸酯衍生物(III)。本发明2－氰基－3－氨基丙烯酸酯衍生物制备方法简化了生产工艺，三废少，所得产品纯度高、收率高。

Description

2-氰基-3-氨基丙烯酸酯衍生物的制备方法

技术领域

本发明属于农药领域，涉及一种2-氰基-3-氨基丙烯酸酯衍生物的制备方法。

背景技术

具有生物活性的丙烯酸衍生物是目前新农药开发研究的目标之一，并具有相当的可拓展性和结构改造潜力，其中2-氰基-3-氨基丙烯酸酯类衍生物作为农药杀菌剂的研究，在很大程度上仍属于有待探索并具有丰富拓展与想象空间的一类化合物。

目标化合物2-氰基-3-氨基丙烯酸酯类衍生物的原有合成主要通过以下途径来实现，文献报道主要有以下六种。

方法一(J.Am.Chem.Soc..1943，40，388～390)：

以脒与氰乙酸酯缩合制得，氰乙酸酯与脒反应生成两种产物，其中目标产物收率只有28％，方法收率很低，难以提纯，反应式如下：

y＝28％

其中R₂为C₁～C₆烷基；

方法二(Bull Soc Chim.Fr.(1-2，Pt.2)1976，177～83(Fr))：

以各种(取代)硫代苯甲酰与2-溴代氰乙酸酯直接反应制备，本方法原料难得，反应方程式如下：

其中R₂为C₁～C₆烷基；

方法三(J.Prakt.Chem.Chemie 1983，325(5)，876～9)：

首先以3-苯基-2-氰基丙烯酸酯与亚磷酸三乙酯加成，然后经溴化、消除，最后与氨水反应制备，本方法步骤多，成本高。反应方程式如下：

其中R₂为C₁～C₆烷基；

方法四(J.Org.Chem.，1973，33(13)，2287～2290)：

首先以3-苯基-氰基丙烯酸酯与氯气加成生成2，3-二氯-3-苯基-2-氰基丙烯酸酯(IV)，再在缚酸剂存在下或高温下消除反应得到3-氯-3-苯基-2-氰基丙烯酸酯(V)，最后与氨水制得目标产物。本方法需要在高温下进行，在采用该法合成时，在化合物IV裂解成化合物V时，收率很低，产品大部分是副产品2-氯3-苯基丙烯腈。反应方程式如下：

其中R₂为C₁～C₆烷基；

方法五：(Synthetic Communications.1993，23(16)2293～2302)

以乙酸乙酯做为溶剂，在回流条件下，3-氨基-3-苯基丙烯腈与光气反应，生成中间体3-氨基-3-苯基丙烯酰氯(VI)，然后再和C₁～C₆脂肪醇反应生成目标化合物。该方法原料3-氨基-3-苯基丙烯腈难得，难以进行3-氨基-3-苯基-氰基丙烯酸酯类化合物中3-氨基系列取代。反应方程式如下：

其中R₂为C₁～C₆烷基；

方法六：(Synthetic Communications.1996，26(19)3549～3557；US4781750)

各种取代的苯甲酰氯与氰乙酸酯在碱(比如乙醇镁、乙醇钠或三乙胺等)存在下反应得到中间体3-羟基-3-取代苯基-2-氰基丙烯酸酯(VII)，若用三乙胺做为缚酸剂时，取代苯甲酰氯必须含有强的吸电子基团，如硝基、氰基等基团才能反应。3-羟基-3-取代苯基-2-氰基丙烯酸酯(VII)经三氯氧磷氯化得到3-氯-3-取代苯基-2-氰基丙烯酸酯(VIII)，随后化合物VIII与氨水反应生成目标产物，反应方程式如下：

其中R₂为C₁～C₆烷基；

该方法步骤较多，且反应中用到三氯氧磷，毒性较大，三废多。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是简化工艺，减少三废，提供一种产品纯度高、收率高的2-氰基-3-氨基丙烯酸酯衍生物制备方法。

本发明是按照以下技术方案进行实施的：

该方法包括以化合物(I)为原料，在干燥氯化氢存在的条件下，在有机溶剂中和C₁～C₆脂肪醇反应，生成亚胺基醚的盐酸盐(II)；所得亚胺基醚的盐酸盐(II)在碱存在的条件下直接和氰乙酸酯在有机溶剂中反应，或将亚胺基醚的盐酸盐(II)过滤出，在碱存在的条件下和氰乙酸酯在有机溶剂中反应，制备得到2-氰基-3-氨基丙烯酸酯衍生物(III)：

化合物(I)：

R—CN  (I)

化合物(II)：

化合物(III)：

其中，R为取代或未取代的C₁～C₁₀烷基，优选取代或未取代的C₁～C₆烷基，取代或未取代的苯基，R₁，R₂为C₁～C₆烷基；其中，所述的取代基为氨基、氰基、硝基、苯基、卤代苯基、卤素、烷氧基、芳香杂环基、羟基或酯基。

反应方程式如下：

所述的卤素优选为氟、氯、溴、碘，所述的芳香杂环基优选为吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基或2-酮吡咯烷基。

其中，C₁～C₆脂肪醇的摩尔数为化合物(I)的1～2倍，优选C₁～C₄脂肪醇。如果醇过量太多会使生成的亚胺基醚的盐酸盐进一步反应，生成酯类化合物，形成副产；氯化氢摩尔数为化合物(I)的1～5倍；生成亚胺基醚的盐酸盐(II)的反应温度为0～30℃，生成亚胺基醚的盐酸盐(II)的有机溶剂可以为极性溶剂或非极性溶剂，如苯、甲苯、环己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二硫化碳、二甲亚砜等其中一种或两种以上有机溶剂；在与氰乙酸酯反应之前，先要用负压将过量的氯化氢带走，以减少碱的消耗，反应中用到的碱可以是一甲胺、二甲胺、三甲胺、一乙胺、二乙胺、三乙胺、吡啶、吗啉、氨水、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钙或碳酸钙中一种或两种以上的碱；反应液碱性不能太强，控制在pH为8～10，以免造成氰乙酸酯水解；亚胺基醚的盐酸盐(II)摩尔数是氰乙酸酯的1～2倍；亚胺基醚的盐酸盐(II)在碱存在的条件下直接和氰乙酸酯在有机溶剂中反应，或将亚胺基醚盐酸盐过滤出，在碱存在的条件下，与氰乙酸酯在有机溶剂中反应时的反应温度为20～150℃，优选温度50～100℃。亚胺基醚的盐酸盐(II)在碱存在的条件下和氰乙酸酯在有机溶剂中反应时所用的有机溶剂可以为极性溶剂或非极性溶剂，如苯、甲苯、环己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二硫化碳、乙醇、甲醇、异丙醇等其中的一种或两种以上有机溶剂。

本发明的有益效果：

与其他合成方法相比，本发明具有以下优点：

1、产品纯度高，含量可达到95％以上；

2、收率高，总收率≥85％；

3、三废少，尾气中氯化氢气体用反应原料C₁～C₆脂肪醇做为两级吸收，再用水或稀碱吸收，基本无废气排放，两级吸收中的含有氯化氢气体的C₁～C₆脂肪醇可以回收套用；

4、反应条件温和，无高温高压，生产工艺简单，原料易得。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行进一步说明。

实施例1、在1000ml带有搅拌、温度计、冷凝管的四口反应瓶中，投入206克的苯甲腈，184克乙醇，300ml的甲苯，将反应温度控制在5～10℃，平缓地通入大约140克氯化氢气体，通完后在室温下搅拌15～16小时，再在负压下将过量的氯化氢气体去除，再加入200ml乙醇，在室温下加入过量的三乙胺，控制反应液pH在8左右，随后升温至回流，在2小时内滴入220克氰乙酸乙酯，继续回流5～6小时，缓慢冷却至室温，用冰浴冷至0～5℃，保持1小时，将固体滤出，得395克产品，含量97％，收率为88.3％。(¹HNMR，(CDCl₃d)1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，4.28(q，J＝J＝7.2Hz，2H)，6.01(S，1H)7.44-7.58(m5H)，9.38(S，1H)

实施例2、与实例1相似，只是将得到的亚胺基醚的盐酸盐过滤出，将220克氰乙酸乙酯溶于300ml乙醇的反应瓶中，将该反应瓶内温控制在5～10℃，加入滤出的亚胺基醚的盐酸盐，再在此温度下滴入适量的三乙胺，将反应液的pH值调到8～9，随后升温回流，回流5～6小时，缓慢冷却至室温，用冰浴冷至0～5℃，保持1小时，将固体滤出，得产品397克，含量97.3％，收率为89.0％。熔点是122～124℃。

实施例3、与实例1相似，在调配亚胺基醚pH时，先加入100ml水，再分批加入碳酸钙，测得pH大约为5时，改用30％碳酸钾溶液控制反应液pH在8左右，分去水层，用无水硫酸钠干燥，随后将油层回到反应瓶中，其余操作相同，得产品390.5克，含量95.3％。，收率85.3％。熔点122～124℃。

实施例4、与实例1相似，用100ml的甲苯与50ml的二氯乙烷代替后期加入的200ml乙醇，其余操作相同，得产品391.2克，含量98.1％，收率88.4％。熔点是122～124℃。

实施例5、在1000ml带有搅拌、温度计、冷凝管的四口反应瓶中，投入206克的苯甲腈，62克甲醇，300ml的甲苯，将反应温度控制在5～10℃，平缓地通入大约140克氯化氢气体，通完后在室温下搅拌15～16小时，再在负压下将过量的氯化氢气体去除，再加入200ml甲醇，在室温下加入三乙胺，控制反应液pH在8左右，随后升温至回流，在2小时内滴入190克氰乙酸甲酯，继续回流5～6小时，缓慢冷却至室温，用冰浴冷至0～5℃，保持1小时，将固体滤出，得379克产品，含量96.8％，收率为90.4％，熔点117～119℃。

实施例6、按照实施例3的方法，将第一步反应的溶剂300ml的甲苯换成50ml的二甲亚砜和200ml的甲苯，其余操作相同，得到的产品381克，含量97.5％，收率91.5％。熔点是117～119℃。

实施例7、在1000ml带有搅拌、温度计、冷凝管的四口反应瓶中，投入82克的乙腈，180克异丙醇，300ml的二硫化碳，将反应温度控制在5～10℃，平缓地通入大约140克氯化氢气体，通完后在室温下搅拌15～16小时，再在负压下将过量的氯化氢气体去除，再加入200ml异丙醇，在室温下加入30％氢氧化钠的溶液，控制反应液pH在8左右，分去水层，用无水硫酸钠干燥，随后将油层回到反应瓶中，随后升温至回流，在2小时内滴入255克氰乙酸异丙酯，继续回流5～6小时，缓慢冷却至室温，用冰浴冷至0～5℃，保持1小时，将固体滤出，得305.2克产品，含量95.7％，收率为89.6％，熔点102～103.7℃。

实施例8、在500ml带有搅拌、温度计、冷凝管的四口反应瓶中，投入138克对氯苯甲腈，111克叔丁醇，150ml的环己烷，将反应温度控制在5～10℃，平缓地通入大约70克氯化氢气体，通完后在室温下搅拌15～16小时，再在负压下将过量的氯化氢气体去除，再加入100ml叔丁醇，在室温下加入叔丁醇钾溶液，控制反应液pH在8左右，随后升温至回流，在2小时内滴入142.5克氰乙酸叔丁酯，继续回流5～6小时，缓慢冷却至室温，用冰浴冷至5～10℃，保持1小时，将固体滤出，得265.5克产品，含量96.7％，收率为92.2％熔点127～129℃。

表格所示其他2-氰基-3-氨基丙烯酸酯类衍生物按照类似例的方法采用不同原料合成。

其中R₂为C₁～C₆烷基

Claims (11)

1、一种2-氰基-3-氨基丙烯酸酯衍生物的制备方法，其特征在于该方法包括以化合物(I)为原料，在干燥氯化氢存在的条件下，在有机溶剂中和C₁～C₆脂肪醇反应，生成亚胺基醚的盐酸盐(II)；所得亚胺基醚的盐酸盐(II)或将亚胺基醚的盐酸盐(II)过滤出，在碱存在的条件下和氰乙酸酯在有机溶剂中反应，得到2-氰基-3-氨基丙烯酸酯衍生物(III)：

化合物(I)：

R—CN      (I)

化合物(II)：

化合物(III)：

其中，R为取代或未取代的C₁～C₁₀烷基，取代或未取代的苯基，R₁，R₂为C₁～C₆烷基；其中，所述的取代基为氨基、氰基、硝基、苯基、卤代苯基、卤素、烷氧基、芳香杂环基、羟基或酯基。

2、根据权利要求1所述的2-氰基-3-氨基丙烯酸酯衍生物的制备方法，其特征在于所述的卤素为氟、氯、溴、碘，所述的芳香杂环基为吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基或2-酮吡咯烷基。

3、根据权利要求1所述的2-氰基-3-氨基丙烯酸酯衍生物的制备方法，其特征在于C₁～C₆脂肪醇的摩尔数为化合物(I)的1～2倍。

4、根据权利要求1所述的2-氰基-3-氨基丙烯酸酯衍生物的制备方法，其特征在于干燥的氯化氢摩尔数为化合物(I)的1～5倍。

5、根据权利要求1所述的2-氰基-3-氨基丙烯酸酯衍生物的制备方法，其特征在于生成亚胺基醚的盐酸盐(II)的反应温度为0～30℃。

6、根据权利要求1所述的2-氰基-3-氨基丙烯酸酯衍生物的制备方法，其特征在于反应生成亚胺基醚的盐酸盐(II)所采用的有机溶剂为苯、甲苯、环己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二硫化碳、二甲亚砜中一种或两种以上。

7、根据权利要求1所述的2-氰基-3-氨基丙烯酸酯衍生物的制备方法，其特征在于反应中用到的碱是一甲胺、二甲胺、三甲胺、一乙胺、二乙胺、三乙胺、吡啶、吗啉、氨水、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钙或碳酸钙中一种或两种以上。

8、根据权利要求1所述的2-氰基-3-氨基丙烯酸酯衍生物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂加入碱后反应液的pH为8～10。

9、根据权利要求1所述的2-氰基-3-氨基丙烯酸酯衍生物的制备方法，其特征在于亚胺基醚的盐酸盐摩尔数是氰乙酸酯的1～2倍。

10、根据权利要求1所述的2-氰基-3-氨基丙烯酸酯衍生物的制备方法，其特征在于亚胺基醚的盐酸盐在碱存在的条件下直接和氰乙酸酯在有机溶剂中反应，或将亚胺基醚盐酸盐过滤出，在碱存在的条件下，与氰乙酸酯在有机溶剂中反应时的反应温度为20～150℃，优选温度50～100℃。

11、根据权利要求1所述的2-氰基-3-氨基丙烯酸酯衍生物的制备方法，其特征在于亚胺基醚的盐酸盐在碱存在的条件下和氰乙酸酯在有机溶剂中反应时所用的有机溶剂为苯、甲苯、环己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二硫化碳、乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或两种以上。