CN101417959B - 一种l-对硝基苯丙氨酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种L-对硝基苯丙氨酸的合成方法，包括以下步骤：1)L-苯丙氨酸、浓硫酸和浓硝酸混合后所形成的混合液流入盘管反应器中进行反应，反应温度为25～100℃，混合液在盘管反应器中的停留时间为3～10min，反应压力为常压；2)从盘管反应器中流出的反应产物与冰水混合物相混合，搅拌后静置；所得的液体调节pH值至7～8，再静置、过滤，所得的白色固体即为L-对硝基苯丙氨酸。采用本发明方法合成L-对硝基苯丙氨酸，具有安全性好、反应时间短、利于连续生产的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的合成方法，特别是一种有机化工中间体——L-对硝基苯丙氨酸的合成方法。
背景技术
L-对硝基苯丙氨酸是一种重要的有机化工中间体，在具有光学活性的一些手性药物的合成过程中有十分重要的作用；其合成方法一般有L-苯丙氨酸硝化法、对硝基肉桂酸生物催化法等。其合成方法综述如下：
(1)文献Biotechnology Letters，14(8)，673(1992)中报道采用对硝基肉桂酸为原料，以L-苯丙氨酸解氨酶为催化剂，在30℃和pH值10.5下反应10个小时，得到S构型(即L)的对硝基苯丙氨酸，收率只有7％。此种方法为新兴的生物催化法，绿色环保，但收率太低，没有工业生产价值。
(2)文献Letters in Organic Chemistry，2(2)，160(2005)中报道用L-苯丙氨酸为原料，以混酸为硝化试剂，在三口烧瓶中室温反应12h，后用氨水中和，得到对硝基的L-苯丙氨酸，收率为57％。此方法收率一般，且采用釜式反应，反应温度偏低，反应时间很长，不利于规模化生产。
除此之外还有各国专利为了提高此物质的合成，绝大多数采用L-苯丙氨酸的混酸硝化方法，收率在50％～80％之间，特点就是温度低，时间长。
L-苯丙氨酸的混酸硝化反应方程式如下：
反应用到了浓硫酸和浓硝酸作硝化剂，本身有一定的危险性，如果加热反应，会有大量的二氧化氮红色气体冒出，同时还有可能发生侧链氧化等副反应。因此，几乎所有的釜式反应中都采取了室温甚至是冰浴的条件，而这样则导致反应速率较慢，反应时间很长，一般为6～12小时，增长了生产周期。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种安全性好、操作便捷、反应时间短、利于连续生产的L-对硝基苯丙氨酸的合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种L-对硝基苯丙氨酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：
1)、L-苯丙氨酸、浓硫酸和浓硝酸混合后所形成的混合液流入盘管反应器中进行反应，反应温度为25～100℃，混合液在盘管反应器中的停留时间为3～10min，反应压力为常压；浓硝酸与浓硫酸的体积比为2:1～1:3，浓硝酸与L-苯丙氨酸的摩尔比为1～9:1；
2)、从盘管反应器中流出的反应产物与冰水混合物相混合，搅拌后静置；所得的液体调节pH值至7～8，静置、过滤，所得的白色固体即为L-对硝基苯丙氨酸。
作为本发明的L-对硝基苯丙氨酸的合成方法的改进：先将L-苯丙氨酸溶解在浓硫酸中，然后再与浓硝酸相混合；得混合液。
作为本发明的L-对硝基苯丙氨酸的合成方法的进一步改进：盘管反应器中的盘管长度为1～20m、内径为2～8mm。
作为本发明的L-对硝基苯丙氨酸的合成方法的进一步改进：步骤2)中利用氨水调节pH值。
在本发明中，浓硫酸均指98％w的硫酸，浓硝酸均指64％w的硝酸。
在本发明的合成方法中，L-苯丙氨酸、浓硫酸和浓硝酸混合后所形成的混合液在盘管反应器中的盘管中依靠重力下滑，并能充分相互混合进行反应。通过调节混合液的进料速率，从而调节混合液在盘管反应器中的停留时间。对盘管反应器中流出的反应产物进行TLC检测，得知确实为L-对硝基苯丙氨酸。
本发明的L-对硝基苯丙氨酸的合成方法，是利用管道化反应器制备L-对硝基苯丙氨酸的一种方法，由于其能进行连续化生产，因此其能克服采用釜式技术生产L-对硝基苯丙氨酸所存在的生产时间长、不利于工业化生产的种种缺陷。
综上所述，本发明的L-对硝基苯丙氨酸的合成方法生产时间短、收率高(可高达80.1％)，适于大规模工业化生产。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
图1是本发明的合成方法中所用的管道化反应装置的结构示意图。
具体实施方式
实施例1、图1给出了一种管道化反应装置，包括储液罐I1、储液罐II2、预混管路3、内含盘管41的盘管反应器4、水浴加热装置5、出料管6和产物储罐7。储液罐I1上设有进料阀I11，进料阀I11用于控制储液罐I1内物料的流速；储液罐II2上设有进料阀II21，进料阀II21用于控制储液罐II2内物料的流速。
预混管路3的上端分别与储液罐I1和储液罐II2相连通，预混管路3的下端与盘管41的上端相连。出料管6的一端与盘管41的下端相连，出料管6的另一端对准产物储罐7。水浴加热装置5与盘管反应器4相连，用于控制盘管41内的反应温度。该盘管41的总长度为5m、内径5mm。
以下实施例2～9均使用如实施例1所述的管道化反应装置。
实施例2、一种L-对硝基苯丙氨酸的合成方法，依次进行以下步骤：
1)、首先将8.3g(0.05mol)的L-苯丙氨酸溶解在20mL浓硫酸(98％w)中，待L-苯丙氨酸完全溶解后，将此溶液置于储液罐I1内。将20mL的浓硝酸(64％w)的置于储液罐II2内。开启水浴加热装置5，控制盘管41内的温度至50℃。
待盘管41内的温度达到上述的设定温度(即50℃)时，开启进料阀I11和进料阀II21，储液罐I1内的溶液和储液罐II2内的浓硝酸以相同的速率流入预混管路3内，使二者预先混合，成混合液。
预混管路3中的混合液流入盘管反应器4中的盘管41进行反应；反应压力为常压，反应温度为50℃；混合液在盘管41中停留时间为5min(即第一滴混合液进盘管41，且第一滴反应产物流出盘管41的时间差)。即反应时间为5min，此时间可通过调节进料阀I11和进料阀II21来控制。
2)、从盘管41中流出的反应产物落入产物储罐7内，待全部反应产物从盘管41中流出后，向产物储罐7内加入200mL冰水混合物，搅拌后静置，待冰融化后，将得到的液体用氨水(28％w)调节pH值至7～8(大约用150mL的上述氨水)，然后自然冷却静置过夜，即有白色固体析出，过滤，将所得的白色固体烘干后称重，得8.5g产品---L-对硝基苯丙氨酸，收率80.9％。测定其熔点为210.6～211.2℃。
实施例3、一种L-对硝基苯丙氨酸的合成方法：
将实施例2步骤1)中的反应温度改成25℃的室温，其余内容均同实施例2。最终得到的产品收率为55％。
实施例4、一种L-对硝基苯丙氨酸的合成方法：
将实施例2步骤1)中的反应温度改成75℃，其余内容均同实施例2。最终得到的产品收率为71％。
实施例5、一种L-对硝基苯丙氨酸的合成方法：
将实施例2步骤1)中的反应温度改成95℃，其余内容均同实施例2。最终得到的产品收率为63％。
实施例6、一种L-对硝基苯丙氨酸的合成方法：
将实施例2步骤1)中的硝酸的量改成10mL，其余内容均同实施例2。最终得到的产品收率为71.9％。
实施例7、一种L-对硝基苯丙氨酸的合成方法：
将实施例2步骤1)中的硝酸的量改成30mL，其余内容均同实施例2。最终得到的产品收率为54.2％。
实施例8、一种L-对硝基苯丙氨酸的合成方法：
将实施例2步骤1)中的混合液在盘管41中停留时间改成3min，其余内容均同实施例2。最终得到的产品收率为62.5％。
实施例9、一种L-对硝基苯丙氨酸的合成方法：
将实施例2步骤1)中的混合液在盘管41中停留时间改成10min，其余内容均同实施例2。最终得到的产品收率为53.9％。
实施例10、一种管道化反应装置，去除实施例1中的储液罐I1(包括进料阀I11)、储液罐II2(包括进料阀II21)和预混管路3，更改成能控制滴速的滴液漏斗直接与盘管41的上端相连；其余均同实施例1。
实施例11、一种L-对硝基苯丙氨酸的合成方法，使用实施例10所述的管道化反应装置，依次进行以下步骤：
1)、将30mL浓硫酸和10mL浓硝酸混合后置于冰浴中，分批向混酸中加入8.3g(0.05mol)苯丙氨酸，混合均匀后将所得的混合液置于滴液漏斗中。控制盘管41内的温度为60℃。混合液滴入盘管41内，停留时间为5min。反应压力为常压。
2)、从盘管41中流出的反应产物落入产物储罐7内，待全部反应产物从盘管41中流出后，向产物储罐7内加入250mL冰水混合物，搅拌后静置，待冰融化后，将得到的液体用大约160mL的氨水(28％w)调节pH值至7～8，然后自然冷却静置过夜，即有白色固体析出，过滤，将所得的白色固体烘干后称重，得7.7g-L-对硝基苯丙氨酸，收率73.3％。测定其熔点为210.6～211.2℃。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实例。显然，本发明不限于以上实例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种L-对硝基苯丙氨酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：
1)、L-苯丙氨酸、浓硫酸和浓硝酸混合后所形成的混合液流入盘管反应器中进行反应，反应温度为25～100℃，混合液在盘管反应器中的停留时间为3～10min，反应压力为常压；浓硝酸与浓硫酸的体积比为2∶1～1∶3，浓硝酸与L-苯丙氨酸的摩尔比为1～9∶1；
浓硫酸指98％w的硫酸，浓硝酸指64％w的硝酸；
2)、从盘管反应器中流出的反应产物与冰水混合物相混合，搅拌后静置；所得的液体调节pH值至7～8，再静置、过滤，所得的白色固体即为L-对硝基苯丙氨酸。
2.根据权利要求1所述的L-对硝基苯丙氨酸的合成方法，其特征是：先将L-苯丙氨酸溶解在浓硫酸中，然后再与浓硝酸相混合；得混合液。
3.根据权利要求1或2所述的L-对硝基苯丙氨酸的合成方法，其特征是：所述盘管反应器中的盘管长度为1～20m、内径为2～8mm。
4.根据权利要求3所述的L-对硝基苯丙氨酸的合成方法，其特征是：所述步骤2)中利用氨水调节pH值。
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