CN101415420A

CN101415420A - 用于治疗癌症的治疗剂的组合

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Publication number: CN101415420A
Application number: CNA2007800122350A
Authority: CN
Inventors: G·伯克; R·R·林纳兹; P·M·J·麦克希伊; R·W·弗塞斯; M·瓦特曼
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2006-04-05
Filing date: 2007-04-04
Publication date: 2009-04-22
Anticipated expiration: 2027-04-04
Also published as: EP2004184A2; BRPI0709744A2; RU2008143553A; AU2007238307B2; MX2008012717A; CA2645278A1; CN101415420B; US20110257206A1; JP2009536153A; RU2449788C2; WO2007121088A3; AU2007238307A1; WO2007121088A2; KR20090005310A; US20100173934A1

Abstract

本发明涉及包含微管活性剂和一种或多种药物活性剂的组合；包含所述组合的药物组合物；包含所述组合的治疗方法；制备所述组合的方法；以及包含所述组合的商业包装。

Description

用于治疗癌症的治疗剂的组合

发明背景

癌症仍然代表了重要的未满足的医疗需求。该疾病的初始治疗通常是外科手术、放射治疗或其组合，但是常会复发(转移)疾病。化学疗法对于多数癌症来说通常是不可治愈的，只能延缓疾病进程。埃博霉素(Epothilone)具有广泛的生物活性，尤其是用作微管活性剂。还已知活性成分的不同组合可以增强抗肿瘤行为。因此，一直需要埃博霉素衍生物、特别是埃博霉素B的新组合。

发明概述

本发明涉及包含下列物质的组合：

(a)微管活性剂；和

(b)一种或多种药物活性剂。

本发明还涉及包含下列物质的药物组合物：

(a)微管活性剂；

(b)药物活性剂；和

(c)可药用的载体。

本发明还涉及包含下列物质的商业包装或产品：

(a)微管活性剂的药物制剂；和

(b)用于同时、共同、分别或先后使用的药物活性剂的药物制剂。

所述的组合成分(a)和(b)可以一起、先后或分别以一个组合的单位剂量形式或以两个独立的单位剂量形式给药。单位剂量形式也可以是固定的组合。

本发明还涉及使用包含下列物质的组合预防或治疗哺乳动物、特别是人的增殖性疾病或与持续的血管生成有关或由其触发的疾病的方法：

(a)微管活性剂；和

(b)一种或多种药物活性剂。

附图简述

图1：表示埃博霉素B和1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-1-(1，1-二甲基乙基)-(9CI)的组合在A549细胞中的81-点9 x 9剂量矩阵的抑制百分率。

图2：表示埃博霉素B和1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-1-(1，1-二甲基乙基)-(9CI)的组合与Loewe相加模型相比各剂量点在A549细胞中的协同作用。

图3：表示埃博霉素B和1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-1-(1，1-二甲基乙基)-(9CI)的组合在A549细胞中30％抑制作用的等效线图解。

发明详述

I.微管活性剂

术语“微管活性剂”涉及微管稳定剂和微管去稳定剂以及断裂有丝分裂期和分裂间期细胞功能所必需的微管网络的化合物。微管结合剂的实例包括但不限于硫酸长春碱、硫酸长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、多西紫杉醇、紫杉醇、长春瑞滨、Discodermolides、秋水仙碱和埃博霉素及其衍生物，例如埃博霉素B或其衍生物。埃博霉素，特别是埃博霉素A和B，代表了一类稳定微管的细胞毒药物(参见Gerth，K.等人，J.Antibiot.49，560-3(1996)；或Hoefle等人，DE 41 38 042)，例如下式的化合物：

其中R是氢(埃博霉素A)或甲基(埃博霉素B)。

II.药物活性剂

术语“药物活性剂”是一种宽泛的定义，涵盖多种具有不同的作用机理的药物活性剂。一些药物活性剂与微管活性剂的组合可以使癌症治疗改善。一般来说，药物活性剂按照作用机理分类。多数可用的药物是各种肿瘤发展途径的抗代谢物，或与肿瘤细胞的DNA发生反应。还有抑制酶如拓扑异构酶I和拓扑异构酶II的药物，或抗有丝分裂药。

术语“药物活性剂”特别是指除微管活性剂外的任何药物活性剂。它包括但不限于：

i.腺苷激酶抑制剂；

ii.佐剂；

iii.肾上腺皮质拮抗剂；

iv.AKT通路抑制剂；

v.烷化剂；

vi.血管生成抑制剂；

vii.抗雄激素；

viii.抗雌激素；

ix.抗高钙血症药物；

x.抗代谢药；

xi.凋亡诱导剂；

xii.极光激酶(aurora kinase)抑制剂；

xiii.Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；

xiv.钙神经素抑制剂；

xv.CaM激酶II抑制剂；

xvi.CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂；

xvii.CDC25磷酸酶抑制剂；

xviii.CHK激酶抑制剂；

xix.用于调节染料木黄酮、奥罗莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂；

xx.环氧合酶抑制剂；

xxi.cRAF激酶抑制剂；

xxii.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；

xxiii.半胱氨酸蛋白酶抑制剂；

xxiv.DNA嵌入剂；

xxv.DNA链断裂剂；

xxvi.E3连接酶抑制剂；

xxvii.内分泌激素；

xxviii.靶向、降低或抑制表皮生长因子家族活性的化合物；

xxix.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xxx.法尼基转移酶抑制剂；

xxxi.Flk-1激酶抑制剂；

xxxii.糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制剂；

xxxiii.组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂；

xxxiv.HSP90抑制剂；

xxxv.I-κB-α激酶抑制剂(IKK)；

xxxvi.胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；

xxxvii.c-Jun氨基末端激酶(JNK)激酶抑制剂；

xxxviii.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂；

xxxix.MDM2抑制剂；

xl.MEK抑制剂；

xli.基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；

xlii.NGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xliii.p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；

xliv.p56酪氨酸激酶抑制剂；

xlv.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xlvi.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；

xlvii.磷酸酶抑制剂；

xlviii.铂剂；

xlix.蛋白磷酸酶抑制剂，包括PP1和PP2抑制剂以及酪氨酸磷酸酶抑制剂；

l.PKC抑制剂和PKCδ激酶抑制剂；

li.多胺合成抑制剂；

lii.蛋白体抑制剂；

liii.PTP1B抑制剂；

liv.蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括SRC家族酪氨酸激酶抑制剂；Syk酪氨酸激酶抑制剂；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂；

lv.类维生素A类；

lvi.RNA聚合酶II延伸抑制剂；

lvii.丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；

lviii.甾醇生物合成抑制剂；

lix.拓扑异构酶抑制剂；

lx.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂。

本文所用的术语“腺苷激酶抑制剂”涉及靶向、减少或抑制核酸碱基、核苷、核苷酸及核酸代谢的化合物。腺苷激酶抑制剂的实例包括但不限于5-碘杀结核菌素，其也称为7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺，5-碘-7-β-D-呋喃核糖基-(9CI)。

本文所用的术语“佐剂”涉及增强5-FU-TS结合的化合物和靶向、减少或抑制碱性磷酸酶的化合物。佐剂的实例包括但不限于甲酰四氢叶酸和左旋咪唑。

本文所用的术语“肾上腺皮质拮抗剂”涉及靶向、减少或抑制肾上腺皮质活性和改变皮质激素的外周代谢从而导致17-羟基皮质激素减少的化合物。肾上腺皮质拮抗剂的实例包括但不限于米托坦。

本文所用的术语“AKT通路抑制剂”涉及靶向、减少或抑制细胞增殖的化合物。Akt也称为蛋白激酶B(PKB)，是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，它是参与糖尿病的一些信号转导通路的关键酶。细胞中Akt的主要作用是促进生长因子介导的细胞存活和阻断凋亡细胞死亡。AKT通路抑制剂的靶点包括但不限于磷脂酰肌醇3-激酶/AKT。AKT通路抑制剂的实例包括但不限于鱼藤素，其也称为3H-二[1]苯并吡喃基[3，4-b：6’，5’-e]吡喃-7(7aH)-酮，13，13a-二氢-9，10-二甲氧基-3，3-二甲基-，(7aS，13aS)-(9CI)，和曲西立滨，其也称为1，4，5，6，8-五氮杂苊-3-胺，1，5-二氢-5-甲基-1-β-D-呋喃核糖基-(9CI)。

本文所用的术语“烷化剂”涉及引起DNA烷化反应并导致DNA分子断裂及双链交联，从而干扰DNA复制和RNA转录的化合物。烷化剂的实例包括但不限于苯丁酸氮芥、环磷酰胺、达卡巴嗪、洛莫司汀、丙卡巴肼、塞替派、美法仑、替莫唑胺(TEMODAR)、卡莫司汀、异环磷酰胺、丝裂霉素、六甲蜜胺、白消安、盐酸氮芥、亚硝基脲(BCNU或Gliadel)、链佐星和雌莫司汀。环磷酰胺可以例如以其市售的制剂进行给药，例如商标为CYCLOSTIN的环磷酰胺和商标为HOLOXAN的异环磷酰胺。

本文所用的术语“血管生成抑制剂”涉及靶向、减少或抑制新血管生成的化合物。血管生成抑制剂的靶点包括但不限于蛋氨酸氨基肽酶-2(MetAP-2)、巨噬细胞炎性蛋白-1(MIP-1α)、CCL5、TGF-β、脂氧合酶、环氧合酶和拓扑异构酶。血管生成抑制剂的间接靶点包括但不限于p21、p53、CDK2和胶原合成。血管生成抑制剂的实例包括但不限于夫马洁林，其称为2，4，6，8-癸四烯二酸，单[(3R，4S，5S，6R)-5-甲氧基-4-[(2R，3R)-2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙基]-1-氧杂螺[2.5]辛-6-基]酯，(2E，4E，6E，8E)-(9CI)；紫草素，也称为1，4-萘二酮，5，8-二羟基-2-[(1R)-1-羟基-4-甲基-3-戊烯基]-(9CI)；曲尼司特，也称为苯甲酸，2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]-(9CI)；熊果酸；舒拉明和沙利度胺。

术语“抗雄激素”，如本文所用，涉及阻断源于肾上腺和睾丸的刺激正常和恶性前列腺组织生长的雄激素的化合物。抗雄激素的实例包括但不限于尼鲁米特；比卡鲁胺(CASODEX)，其可以按照例如美国专利号4,636,505中所公开的方法进行配制。

术语“抗雌激素”，如本文所用，涉及拮抗在雌激素受体水平的雌激素效应的化合物。抗雌激素的实例包括但不限于托瑞米芬、来曲唑、睾内酯、阿那曲唑、比卡鲁胺、氟他胺、枸橼酸他莫昔芬、依西美坦、氟维司群、他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以以其市售的形式进行给药，例如NOLVADEX，而市售的盐酸雷洛昔芬为EVISTA。氟维司群可以按照例如美国专利号4,659,516所公开的方法制备，市售的商品名为FASLODEX。包含药物活性剂为抗雌激素的本发明组合特别是对雌激素受体阳性肿瘤如乳腺瘤的治疗有益。

术语“抗高钙血症药物”，如本文所用，涉及用于治疗高钙血症的化合物。抗高钙血症药物的实例包括但不限于硝酸镓(III)水合物和帕米膦酸二钠。

术语“抗代谢药”，如本文所用，涉及抑制或中断DNA合成导致细胞死亡的化合物。抗代谢药的实例包括但不限于6-巯嘌呤、阿糖胞苷、氟达拉滨、氟尿苷、氟尿嘧啶、卡培他滨、雷替曲塞、甲氨蝶呤、克拉屈滨、吉西他滨、盐酸吉西他滨、硫鸟嘌呤、羟基脲、DNA脱甲基化剂，例如5-阿扎胞苷和地西他滨；依达曲沙；以及叶酸拮抗物例如但不限于培美曲塞。卡培他滨可以例如以其市售制剂如商标为XELODA的形式进行给药；以及施用商标为GEMZAR的吉西他滨。

术语“凋亡诱导剂”，如本文所用，涉及诱导细胞中导致其死亡的正常类型事件的化合物。本发明的凋亡诱导剂可以选择性地诱导X染色体连锁的哺乳动物凋亡抑制蛋白XIAP。本发明的凋亡诱导剂可以下调BCL-xL。凋亡诱导剂的实例包括但不限于乙醇，2-[[3-(2，3-二氯苯氧基)丙基]氨基]-(9CI)；藤黄酸；酸藤子酚，也称为2，5-环己二烯-1，4-二酮，2，5-二羟基-3-十一烷基-(9CI)；和三氧化二砷。

术语“极光激酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制从G2/M检查点的所有途径到有丝分裂检查点的细胞周期后期和有丝分裂晚期的化合物。激光激酶抑制剂的实例包括但不限于Binucleine 2，也称为甲脒，N′-[1-(3-氯-4-氟苯基)-4-氰基-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基-(9CI)。

术语“Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制人和鼠B细胞发育的化合物。BTK抑制剂的实例包括但不限于土曲霉酸。

术语“钙神经素抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制T细胞活化途径的化合物。钙神经素抑制剂的作用靶点包括蛋白磷酸酶2B。钙神经素抑制剂的实例包括但不限于氯氰菊酯，也称为环丙烷甲酸，3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基-，氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯(9CI)；溴氰菊酯，也称为环丙烷羧酸，3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基-(S)-氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯，(1R，3R)-(9CI)；氰戊菊酯，也称为苯乙酸，4-氯-α-(1-甲基乙基)-，氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯(9CI)；和酪氨酸磷酸化抑制剂8。

术语“CaM激酶II抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制CaM激酶的化合物。CaM激酶由一类结构相关的酶家族构成，包括磷酸化酶激酶、肌球蛋白轻链激酶和CaM激酶I-IV。CaM激酶II，是研究最深入的一种多功能的酶，在高浓度下发现于神经元突触中，在脑的部分区域中它可以占到高达总蛋白含量的2％。在脊椎动物神经系统中CaM激酶II的活化与记忆和学习过程相关。CaM激酶II抑制剂的作用靶点包括CaM激酶II。CaM激酶II抑制剂的实例包括但不限于5-异喹啉磺酸，4-[(2S)-2-[(5-异喹啉基磺酰基)甲基氨基]-3-氧代-3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙基]苯基酯(9CI)；和苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-(9CI)。

术语“CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制Src-家族蛋白酪氨酸激酶上pTyr残基的去磷酸化调控的化合物，其辅助治疗多种炎性和免疫紊乱。CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂的实例包括但不限于膦酸，[[2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基]羟基甲基]-(9CI)。

本文所用的术语“CDC25磷酸酶抑制剂”涉及靶向、减少或抑制肿瘤中过表达的细胞周期蛋白依赖性激酶去磷酸作用的化合物。CDC25磷酸酶抑制剂的实例包括1，4-萘二酮，2，3-二[(2-羟基乙基)硫基]-(9CI)。

本文所用的术语“CHK激酶抑制剂”涉及靶向、减少或抑制抗细胞凋亡蛋白Bcl-2过表达的化合物。CHK激酶抑制剂的靶点是CHK1和/或CHK2。CHK激酶抑制剂的实例包括但不限于Debromohymenialdisine。

“用于调节染料木黄酮、奥罗莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂”的实例包括但不限于黄豆苷元，也称为4H-1-苯并吡喃-4-酮，7-羟基-3-(4-羟基苯基)-(9CI)；异-奥罗莫星，和酪氨酸磷酸化抑制剂1。

本文所用的术语“环氧合酶抑制剂”包括但不限于例如COX-2抑制剂。术语“COX-2抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制cox-2(环氧合酶-2)的化合物。COX-2抑制剂的实例包括但不限于1H-吲哚-3-乙酰胺，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-N-(2-苯基乙基)-(9CI)；5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸及其衍生物，例如塞来昔布(CELEBREX)、罗非昔布(VIOXX)、依托考昔、伐地考昔，或5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸，例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸，芦米考昔和塞来昔布。

本文所用的术语“cRAF激酶抑制剂”，涉及靶向、减少或抑制TNF诱导的E-选择素和血管粘附分子-1上调的化合物。Raf激酶作为细胞外信号-调节激酶在细胞分化、增殖和凋亡中起着重要作用。cRAF激酶抑制剂的靶点包括但不限于RAF1。cRAF激酶抑制剂的实例包括但不限于3-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-5-碘-1，3-二氢吲哚-2-酮；和苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-(9CI)。

本文所用的术语“细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂”，涉及靶向、减少或抑制在哺乳动物细胞周期调节中起作用的细胞周期蛋白依赖性激酶的化合物。细胞周期进程受到包括细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdk)和细胞周期蛋白的活化和后续的失活在内的一系列顺序性事件调节。Cdk是一组通过与其调控性亚单位即细胞周期蛋白结合而形成有活性的异二聚体复合物的丝氨酸/苏氨酸激酶。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂作用靶点的实例包括但不限于CDK、AHR、CDK1、CDK2、CDK5、CDK4/6、GSK3β和ERK。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的实例包括但不限于N9-异丙基-奥罗莫星；奥罗莫星；Purvalanol B，也称为苯甲酸，2-氯-4-[[2-[[(1R)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]氨基]-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]-(9CI)、Roascovitine；靛玉红，也称为2H-吲哚-2-酮，3-(1，3-二氢-3-氧代-2H-吲哚-2-亚基)-1，3-二氢-(9CI)、Kenpaullone，也称为吲哚并[3，2-d][1]苯并氮杂-6(5H)-酮，9-溴-7，12-二氢-(9CI)；Purvalanol A，也称为1-丁醇，2-[[6-[(3-氯苯基)氨基]-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-2-基]氨基]-3-甲基-，(2R)-(9CI)；和靛玉红-3’-单肟。

本文所用的术语“半胱氨酸蛋白酶抑制剂”，涉及靶向、减少或抑制在哺乳动物细胞的周转与凋亡中起极其重要作用的半胱氨酸蛋白酶的化合物。半胱氨酸蛋白酶抑制剂的实例包括但不限于4-吗啉甲酰胺，N-[(1S)-3-氟-2-氧代-1-(2-苯基乙基)丙基]氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-(9CI)。

本文所用的术语“DNA嵌入剂”，涉及与DNA结合并抑制DNA、RNA和蛋白合成的化合物。DNA嵌入剂的实例包括但不限于普卡霉素和放线菌素D。

本文所用的术语“DNA链断裂剂”，涉及引起DNA链断裂并导致DNA合成抑制、RNA和蛋白合成抑制的化合物。DNA链断裂剂的实例包括但不限于博来霉素。

术语“E3连接酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制E3连接酶的化合物，所述的E3连接酶抑制泛素链向蛋白质转移，造成蛋白质在蛋白酶体中的降解。E3连接酶抑制剂的实例包括但不限于N-((3，3，3-三氟-2-三氟甲基)丙酰基)对氨基苯磺酰胺。

术语“内分泌激素”，如本文所用，涉及主要作用于脑垂体从而引起抑制男性激素的化合物，其净效应是使睾酮降至去雄水平。在女性中，卵巢雌激素和雄激素的合成都被抑制。内分泌激素的实例包括但不限于亮丙瑞林和醋酸甲地孕酮。

术语“靶向、减少或抑制表皮生长因子家族活性的化合物”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(同源或异源二聚体的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)活性的化合物，例如靶向、减少或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物，特别是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4，或与EGF或EGF-相关配体结合的化合物、蛋白质或抗体，特别是那些在WO 97/02266中一般地和特别地公开的化合物、蛋白或单克隆抗体，例如EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、美国专利号5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO97/38983中的化合物，以及尤其是WO 96/30347，例如称为CP 358774的化合物，WO 96/33980，例如化合物ZD 1839；以及WO 95/03283，例如化合物ZM105180，例如曲妥珠单抗

西妥昔单抗、易瑞沙、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，和在WO 03/013541中公开的7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物，厄洛替尼和吉非替尼。厄洛替尼可以以其市售的形式进行给药，例如特罗凯，和称为易瑞沙的吉非替尼，包括ABX-EGFR在内的人抗表皮生长因子受体的单克隆抗体。EGFR激酶抑制剂的作用靶点包括但不限于鸟苷酰环化酶(GC-C)和HER2。其它EGFR激酶抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂23、酪氨酸磷酸化抑制剂25、酪氨酸磷酸化抑制剂47、酪氨酸磷酸化抑制剂51和酪氨酸磷酸化抑制剂AG 825。EGFR酪氨酸激酶抑制剂的作用靶点包括EGFR、PTK和微管蛋白。EGFR酪氨酸激酶抑制剂的其它实例包括但不限于2-丙烯酰胺，2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)-N-苯基-，(2E)-(9CI)；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag1478；薰草菌素A和3-吡啶乙腈，α-[(3，5-二氯苯基)亚甲基]-，(αZ)-(9CI)。EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂46。

术语“法尼基转移酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制Ras蛋白的化合物，该蛋白通常在肿瘤中被异常活化。法尼基转移酶抑制剂的作用靶点包括但不限于RAS。法尼基转移酶抑制剂的实例包括但不限于a-羟基法尼基膦酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-氨基-3-巯基丙基]氨基]-3-甲基戊基]氧基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-4-(甲基磺酰基)-，1-甲基乙基酯，(2S)-(9CI)；和手霉素A。

术语“Flk-1激酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制Flk-1酪氨酸激酶活性的化合物。Flk-1激酶抑制剂的作用靶点包括但不限于KDR。Flk-1激酶抑制剂的实例包括但不限于2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羟基-3，5-二(1-甲基乙基)苯基]-N-(3-苯基丙基)-，(2E)-(9CI)。

术语“糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制糖原合成酶激酶-3(GSK3)的化合物。糖原合成酶激酶-3(GSK-3；tau蛋白激酶I)是一种高度保守的、广泛表达的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与多种细胞过程的信号转导级联反应，其是一种已显示为参与调节不同的细胞功能的蛋白激酶，包括蛋白合成、细胞增殖、细胞分化、微管装配/解装配和细胞凋亡。GSK3抑制剂的实例包括但不限于靛玉红-3’-单肟。

术语“组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂”，如本文所用，涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶并具有抗增殖活性的化合物。其包括但不限于WO02/22577中所公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其可药用的盐。它还包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)；[4-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-苯甲基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯及其衍生物；酪酸、pyroxamide、曲古抑菌素A、Oxamflatin、apicidin、缩酚酸肽、depudecin和trapoxin。其它实例包括depudecin；HC毒素，也称为环[L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-(αS，2S)-α-氨基-η-氧代环氧乙烷辛酰基-D-脯氨酰](9CI)；苯丁酸钠；辛二酰二-异羟肟酸；和曲古抑菌素A。

术语“HSP90抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制HSP90原有的ATP酶活性，通过泛素蛋白酶体途径降解、靶向、减少或抑制HSP90的伴侣蛋白的化合物。HSP90抑制剂潜在的间接作用靶点包括FLT3、BCR-ABL、CHK1、CYP3A5^＊3和/或NQ01^＊2。靶向、减少或抑制HSP90原有的ATP酶活性的化合物，特别是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白或抗体例如17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)，其是一种格尔德霉素衍生物；其它格尔德霉素-相关化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。其它HSP90抑制剂的实例包括格尔德霉素，17-去甲氧基-17-(2-丙烯基氨基)-(9CI)；和格尔德霉素。

术语“I-κB-α激酶抑制剂(IKK)”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制NF-κB的化合物。IKK抑制剂的实例包括但不限于2-丙烯腈，3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-，(2E)-(9CI)。

术语“胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂”，如本文所用，涉及调节磷脂酰肌醇3-激酶、微管相关蛋白和S6激酶活性的化合物。胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于羟基-2-萘基甲基膦酸。

术语“c-Jun氨基末端激酶(JNK)激酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制Jun氨基末端激酶的化合物。Jun氨基末端激酶(JNK)是一种指向丝氨酸的蛋白激酶，参与c-Jun和ATF2的磷酸化和活化并在代谢、生长、细胞分化和凋亡中起重要作用。JNK激酶抑制剂的作用靶点包括但不限于DNMT。JNK激酶抑制剂的实例包括但不限于吡唑蒽酮和/或表没食子儿茶素没食子酸酯。

术语“促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制促分裂原活化蛋白的化合物。促分裂原活化蛋白(MAP)激酶是一组响应于多种细胞外刺激而活化并介导从细胞表面到核的信号转导的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。它们调节一些生理学的和病理学的细胞现象，包括炎症、凋亡性细胞死亡、致癌性转化、肿瘤细胞侵袭和瘤转移。MAP激酶抑制剂的实例包括但不限于苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-(9CI)。

术语“MDM2抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制MDM2和p53肿瘤抑制基因间相互作用的化合物。MDM2抑制剂的实例包括但不限于反式-4-碘，4’-硼烷基-查耳酮。

术语“MEK抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制MAP激酶即MEK的激酶活性的化合物。MEK抑制剂的作用靶点包括但不限于ERK。MEK抑制剂的间接靶点包括但不限于细胞周期蛋白D1。MEK抑制剂实例包括但不限于丁二腈，二[氨基[2-氨基苯基)硫基]亚甲基]-(9CI)。

术语“MMP抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制选择性地催化多肽键水解的一类蛋白酶的化合物，此类蛋白酶包括参与促进肿瘤周围组织结构丢失和帮助肿瘤生长、血管发生和转移的MMP-2和MMP-9酶。MMP抑制剂的作用靶点包括但不限于多肽脱甲酰基酶。MMP抑制剂的实例包括但不限于放线酰胺素，也称为丁二酰胺，N4-羟基-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(羟基甲基)-1-吡咯烷基]羰基]-2-甲基丙基]-2-戊基-，(2R)-(9CI)；表没食子儿茶素没食子酸酯；胶原的素拟肽及非-素拟肽抑制剂；四环素衍生物，例如异羟肟酸素拟肽抑制剂巴马司他，及其口服-生物可用的类似物马立马司他、普啉司他、美他司他、新伐司他、坦诺司他、TAA211、MMI270B或AAJ996。

术语“NGFR酪氨酸激酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制神经生长因子依赖的p140^c-trk酪氨酸磷酸化作用的化合物。NGFR酪氨酸激酶抑制剂的作用靶点包括但不限于HER2、FLK1、FAK、TrkA和/或TrkC。间接靶点抑制RAF1表达。NGFR酪氨酸-激酶抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂AG 879。

术语“p38 MAP激酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制p38-MAPK的化合物，p38-MAPK是MAPK家族成员。MAPK家族成员是通过酪氨酸和苏氨酸残基磷酸化而活化的丝氨酸/苏氨酸激酶。此激酶由于多种细胞应激和炎性刺激而磷酸化和活化，其被认为参与调节重要的细胞反应，例如细胞凋亡和炎症反应。p38 MAP激酶抑制剂的实例包括但不限于苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-(9CI)。SAPK2/p38激酶抑制剂的实例包括但不限于苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-(9CI)。

术语“p56酪氨酸激酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制p56酪氨酸激酶的化合物，该激酶是一种对T-细胞发育和活化关键的淋巴-特异的src家族酪氨酸激酶。p56酪氨酸激酶抑制剂的作用靶点包括但不限于Lck。Lck与CD4、CD8的胞内结构域和IL-2受体的β-链有关，并被认为参与TCR-介导的T-细胞活化的早期步骤。p56酪氨酸激酶抑制剂实例包括但不限于虎刺醛，也称为2-蒽醛，9，10-二氢-3-羟基-1-甲氧基-9，10-二氧代-(9CI)，和/或酪氨酸磷酸化抑制剂46。

术语“PDGFR酪氨酸激酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，例如靶向、减少或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，特别是抑制c-Kit受体的化合物，PDGF在调节正常细胞和各种疾病状态如癌、动脉粥样硬化和纤维变性疾病的细胞增殖、趋化和存活中起中心作用。PDGF家族包括二聚化的亚型(PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC和PDGF-DD)，其通过有区别地与两种受体酪氨酸激酶结合而发挥它们的细胞效应。PDGFR-α和PDGFR-β的分子量分别为约170和180kDa。PDGFR酪氨酸激酶抑制剂作用靶点的实例包括但不限于PDGFR、FLT3和/或c-KIT。PDGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂AG1296；酪氨酸磷酸化抑制剂9；1，3-丁二烯-1，1，3-三甲腈，2-氨基-4-(1H-吲哚-5-基)-(9CI)；伊马替尼和易瑞沙。

术语“磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制PI 3-激酶的化合物。PI 3-激酶响应于许多激素和生长因子包括胰岛素、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子、表皮生长因子、集落刺激因子和肝细胞生长因子的刺激而表现出活性增加，并涉及有关细胞生长和转化的过程。磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的实例包括但不限于磷脂酰肌醇3-激酶。磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的实例包括但不限于渥曼青霉素，也称为3H-呋喃并[4，3，2-de]茚并[4，5-h]-2-苯并吡喃-3，6，9-三酮，11-(乙酰氧基)-1，6b，7，8，9a，10，11，11b-八氢-1-(甲氧基甲基)-9a，11b-二甲基-，(1S，6bR，9aS，11R，11bR)-(9CI)；8-苯基-2-(吗啉-4-基)-色烯-4-酮；和/或槲皮素二水合物。

术语“磷酸酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制磷酸酶的化合物。磷酸酶除去磷酰基并将蛋白质恢复至其最初的去磷酸化状态。由此，磷酸化-去磷酸化循环可视为分子的“开-关”的开关。磷酸酶抑制剂的实例包括但不限于斑蝥酸；斑蝥素；和L-亮氨酰胺，N-[4-(2-甲酸基乙烯基)苯甲酰基]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-，(E)-(9CI)。

术语“铂剂”，如本文所用，涉及包含铂并通过形成DNA分子链间和链内交联来抑制DNA合成的化合物。铂剂的实例包括但不限于卡铂；顺铂；奥沙利铂；顺铂；沙铂和铂剂如ZD0473。卡铂可以例如以其市售的形式如CARBOPLAT进行给药；和以乐沙定形式的奥沙利铂进行给药。

术语“蛋白磷酸酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制蛋白磷酸酶的化合物。术语“PP1或PP2抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶的化合物。I型磷酸酶，包括PP1，可被两种称为抑制剂-1(I-1)和抑制剂-2(I-2)的热稳定的蛋白所抑制。它们优选将磷酸化酶激酶的□-亚单位去磷酸。II型磷酸酶可再分为自发活化的(PP2A)、CA²⁺-依赖的(PP2B)和Mg²⁺-依赖的(PP2C)磷酸酶类型。PP1和PP2A抑制剂的实例包括但不限于斑蝥酸和/或斑蝥素。术语“酪氨酸磷酸酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制酪氨酸磷酸酶的化合物。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)是磷酸酶家族中相对较新的加入者。它们从蛋白的磷酸化的酪氨酸残基中除去磷酸基团。PTP显示不同的结构特征并在调节细胞增殖、分化、细胞粘附和运动以及细胞骨架功能中起重要作用。酪氨酸磷酸酶抑制剂作用靶点的实例包括但不限于碱性磷酸酶(ALP)、类肝素酶、PTP酶和/或前列腺酸性磷酸酶。酪氨酸磷酸酶抑制剂的实例包括但不限于L-P-溴四咪唑草酸盐；2(5H)-呋喃酮，4-羟基-5-(羟基甲基)-3-(1-氧代十六烷基)-，(5R)-(9CI)；和苄基膦酸。

术语“PKC抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制蛋白激酶C及其同工酶的化合物。蛋白激酶C(PKC)是一种广泛存在的磷脂-依赖的酶，参与与细胞增殖、分化和凋亡相关的信号转导。PKC抑制剂作用靶点的实例包括但不限于MAPK和/或NF-κB。PKC抑制剂的实例包括但不限于1-H-吡咯并-2，5-二酮，3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)-(9CI)；双吲哚基顺丁烯二酰亚胺IX；鞘氨醇，其已知为4-十八烯-1，3-二醇，2-氨基-，(2S，3R，4E)-(9CI)；星状孢子素，其已知为9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh：3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂卓-1-酮，2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-11-(甲基氨基)-，(9S，10R，11R，13R)-(9CI)；酪氨酸磷酸化抑制剂51；和金丝桃素，也称为菲并[1，10，9，8-opqra]二萘嵌苯-7，14-二酮，1，3，4，6，8，13-六羟基-10，11-二甲基-，立体异构体(6CI，7CI，8CI，9CI)。

术语“PKCδ激酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制PKC的δ同工酶的化合物。δ同工酶是一种常规的PKC同工酶并且是Ca²⁺-依赖的。PKC δ激酶抑制剂的实例包括但不限于粗糠柴毒素，也称为2-丙烯-1-酮，1-[6-[(3-乙酰基-2，4，6-三羟基-5-甲基苯基)甲基]-5，7-二羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-8-基]-3-苯基-，(2E)-(9CI)。

术语“多胺合成抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制多胺类精脒的化合物。多胺类的精脒和精胺对细胞增殖非常重要，但还不清楚它们精确的作用机理。肿瘤细胞具有多胺动态平衡的改变，表现为生物合成酶活性的增加和多胺池的升高。多胺合成抑制剂的实例包括但不限于DMFO，也称为(-)-2-二氟甲基鸟氨酸；N1，N12-二乙基精胺4HCl。

术语“蛋白体抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制蛋白酶体的化合物。蛋白体抑制剂作用靶点的实例包括但不限于生成O(2)(-)-的NADPH氧化酶、NF-κB和/或法尼基转移酶、香叶基香叶基转移酶I。蛋白体抑制剂的实例包括但不限于阿克拉霉素A；胶霉毒素；PS-341；MLN341；硼替佐米；或万珂。

术语“PTP1B抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制PTP1B的化合物，其是蛋白酪氨酸激酶抑制剂。PTP1B抑制剂的实例包括但不限于L-亮氨酰胺，N-[4-(2-甲酸基乙烯基)苯甲酰基]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-，(E)-(9CI)。

术语“蛋白酪氨酸激酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制蛋白酪氨酸激酶的化合物。蛋白酪氨酸激酶(PTK)在细胞增殖、分化、代谢、迁移和存活的调节中起重要作用。它们被分为受体PTK和非受体PTK。受体PTKs包含具有跨膜片段的单个多肽链。该片段的细胞外末端包含高亲和力的配体结合域，而胞质末端包含催化中心和调控序列。酪氨酸激酶抑制剂作用靶点的实例包括但不限于ERK1、ERK2、Bruton酪氨酸激酶(Btk)、JAK2、ERK1/2、PDGFR、和/或FLT3。间接靶点的实例包括但不限于TNFα、NO、PGE2、IRAK、iNOS、ICAM-1和/或E-选择素。酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂AG 126；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1288；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1295；格尔德霉素；和染料木黄酮。

非受体酪氨酸激酶的成员包括Src、Tec、JAK、Fes、Abl、FAK、Csk，和Syk家族。它们位于细胞质及核中。它们具有不同的激酶调控、底物磷酸化和功能。这些激酶的失控也与一些人类疾病有关。

术语“SRC家族酪氨酸激酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制SRC的化合物。SRC家族酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于PP1，也称为1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，1-(1，1-二甲基乙基)-3-(1-萘基)-(9CI)；和PP2，也称为1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-1-(1，1-二甲基乙基)-(9CI)。

术语“Syk酪氨酸激酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制Syk的化合物。Syk酪氨酸激酶抑制剂作用靶点的实例包括但不限于Syk、STAT3和/或STAT5。Syk酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于四羟反式芪，也称为1，2-苯二醇，4-[(1E)-2-(3，5-二羟基苯基)乙烯基]-(9CI)。

术语“Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制Janus酪氨酸激酶的化合物。Janus酪氨酸激酶抑制剂表现为具有抗凝血、抗过敏和免疫抑制性质的抗白血病药物。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的作用靶点包括但不限于JAK2、JAK3、STAT3。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的间接靶点包括但不限于CDK2。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；和2-萘基乙烯基酮。

术语“类维生素A”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制类维生素A依赖的受体的化合物。其实例包括但不限于异维A酸和维A酸。

术语“RNA聚合酶II延伸抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少或抑制CHO细胞中胰岛素-刺激的细胞核和细胞质的p70S6激酶的化合物；靶向、减少或抑制可能依赖于酪蛋白激酶II的RNA聚合酶II的转录；和靶向、减少或抑制牛卵母细胞中的胚泡破裂。RNA聚合酶II延伸抑制剂的实例包括但不限于5，6-二氯-1-β-D-呋喃核糖基苯并咪唑。

术语“丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂”，如本文所用，涉及抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的化合物。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂作用靶点的实例包括但不限于依赖双链RNA的蛋白激酶(PKR)。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的间接作用靶点的实例包括但不限于MCP-1、NF-κB、elF2α、COX2、RANTES、IL8、CYP2A5、IGF-1、CYP2B1、CYP2B2、CYP2H1、ALAS-1、HIF-1、促红细胞生成素和/或CYP1A1。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于2-氨基嘌呤，也称为1H-嘌呤-2-胺(9CI)。

术语“甾醇生物合成抑制剂”，如本文所用，涉及抑制甾醇如胆固醇的生物合成的化合物。甾醇生物合成抑制剂作用靶点的实例包括但不限于鲨烯环氧酶和CYP2D6。甾醇生物合成抑制剂的实例包括但不限于特比萘芬。

术语“拓扑异构酶抑制剂”，包括拓扑异构酶I抑制剂和拓扑异构酶II抑制剂。拓扑异构酶I抑制剂的实例包括但不限于托泊替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和高分子喜树碱偶联物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)、10-羟基喜树碱醋酸盐、依托泊苷、盐酸伊达比星、盐酸伊立替康、替尼泊苷、盐酸托泊替康、多柔比星、盐酸表柔比星、盐酸米托蒽醌和盐酸柔红霉素。伊立替康可以例如以其市售形式如商标为CAMPTOSAR的形式进行给药。托泊替康可以例如以其市售形式如商标为HYCAMTIN的形式进行给药。术语“拓扑异构酶II抑制剂”，如本文所用，包括但不限于蒽环类，例如多柔比星，包括脂质体剂型如CAELYX；柔红霉素，包括脂质体剂型如DAUNOSOME；表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星；蒽醌类，米托蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼毒素类，依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷的市售形式为ETOPOPHOS；替尼泊苷为VM 26-BRISTOL；多柔比星为ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN；表柔比星为FARMORUBICIN；伊达比星为ZAVEDOS；和米托蒽醌为NOVANTRON。

术语“VEGFR酪氨酸激酶抑制剂”，如本文所用，涉及靶向、减少和/或抑制已知的涉及正常和病理条件下血管发生调控的血管生成生长因子和细胞因子的化合物。VEGF家族(VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D)及它们相应的受体酪氨酸激酶[VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1，KDR)和VEGFR-3(Flt-4)]在调节血管生成和淋巴管生成过程的多方面起到首要的和必不可少的作用。VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于3-(4-二甲基氨基亚苄基)-2-吲哚酮。

在任何给出了引用专利申请或科技出版物的情况下，尤其是关于各化合物的权利要求及其操作实施例的最终产物的情况下，最终产物、药物制剂和权利要求的主题通过参考这些出版物引入本申请。同样包含其相应的立体异构体和相应的晶体变体，例如其中所公开的溶剂化物和多晶型物。本文所公开的在组合中用作活性成分的化合物可以按照所引用的文献分别进行制备和给药。

通过代号、通用或商品名称来鉴定的活性剂的结构，可以取自标准一览表“默克索引”的当前版本或取自数据库，例如Patents International，如IMS World Publications，或上下文提及的出版物。其相应的内容引入本文作为参考。

应当理解，成分(a)和(b)的含义还包括任何有效成分的可药用的盐。如果成分(a)和/或(b)所包含的有效成分具有例如至少一个碱性中心，它们可形成酸加成盐。如果需要的话，也可以形成具有另外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。具有酸性基团如COOH的有效成分可以与碱成盐。成分(a)和/或(b)所包含的有效成分或其可药用盐可以以水合物或包含用于结晶的其它溶剂的形式而应用。埃博霉素B是最优选的组合伙伴(a)。

III.组合

本发明涉及包括下述成分的组合：

(a) 微管活性剂；和

(b) 药物活性剂。

在优选的实施方案中，本发明提供包含下述成分的组合：

(a)微管活性剂；和

(b)一种或多种选自下述的药物活性剂：腺苷激酶抑制剂；佐剂；肾上腺皮质拮抗剂；AKT通路抑制剂；烷化剂；血管生成抑制剂；抗雄激素；抗雌激素；抗高钙血症药物；抗代谢药；凋亡诱导剂；极光激酶抑制剂；Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；钙神经素抑制剂；CaM激酶II抑制剂；CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂；CDC25磷酸酶抑制剂；CHK激酶抑制剂；调节染料木黄酮的控制剂；奥罗莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制剂；环氧合酶抑制剂；cRAF激酶抑制剂；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；半胱氨酸蛋白酶抑制剂；DNA嵌入剂；DNA链断裂剂；E3连接酶抑制剂；内分泌激素，靶向、减少或抑制表皮生长因子家族活性的化合物；EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；法尼基转移酶抑制剂；Flk-1激酶抑制剂；糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制剂；组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂；HSP90抑制剂；I-κB-α激酶抑制剂(IKK)；胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；c-Jun氨基末端激酶(JNK)激酶抑制剂；微管结合剂；促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂；MDM2抑制剂；MEK抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂；NGFR酪氨酸-激酶抑制剂；包括SAPK2/p38激酶抑制剂在内的p38MAP激酶抑制剂；p56酪氨酸激酶抑制剂；PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；磷酸酶抑制剂；铂剂；包括PP1和PP2抑制剂及酪氨酸磷酸酶抑制剂在内的蛋白磷酸酶抑制剂；PKC抑制剂和PKCδ激酶抑制剂；多胺合成抑制剂；蛋白体抑制剂；PTP1B抑制剂；蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括SRC家族酪氨酸激酶抑制剂、Syk酪氨酸激酶抑制剂及AK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂；类维生素A；RNA聚合酶II延伸抑制剂；丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；甾醇生物合成抑制剂；拓扑异构酶抑制剂和VEGFR酪氨酸激酶抑制剂。

在另一项优选的实施方案中，本发明提供包含下述成分的组合：

(a)微管活性剂；和

(b)一种或多种选自下述的药物活性剂：5-碘杀结核菌素；甲酰四氢叶酸；左旋咪唑；米托坦；鱼藤素；曲西立滨；苯丁酸氮芥；环磷酰胺；达卡巴嗪；洛莫司汀；丙卡巴肼；塞替派；美法仑；替莫唑胺；卡莫司汀；异磷酰胺；丝裂霉素；六甲蜜胺；白消安；盐酸氮芥；亚硝脲；链佐星；雌莫司汀；夫马洁林；紫草素；曲尼司特；熊果酸；舒拉明；沙利度胺；尼鲁米特；比卡鲁胺；托瑞米芬；来曲唑；睾内酯；阿那曲唑；比卡鲁胺；氟他胺；枸橼酸他莫昔芬；依西美坦；Fulestrant；氟维司群；雷洛昔芬；盐酸雷洛昔芬；硝酸镓(III)水合物；帕米膦酸二钠；6-巯嘌呤；阿糖胞苷；氟达拉滨；氟尿苷；氟尿嘧啶；卡培他滨；雷替曲塞；甲氨蝶呤；克拉屈滨；吉西他滨；盐酸吉西他滨；硫鸟嘌呤；羟基脲；5-阿扎胞苷；地西他滨；依达曲沙；培美曲塞；乙醇，2-[[3-(2，3-二氯苯氧)丙基]氨基]-(9CI)；藤黄酸；酸藤子酚；三氧化二砷；Binucleine 2；土曲霉酸；氯氰菊酯；溴氰菊酯；氰戊菊酯；酪氨酸磷酸化抑制剂8；5-异喹啉磺酸，4-[(2S)-2-[(5-异喹啉基磺酰基)甲基氨基]-3-氧代-3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙基]苯基酯(9CI)；和苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-(9CI)；膦酸，[[2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基]羟基甲基]-(9CI)；1，4-萘二酮，2，3-二[(2-羟基乙基)硫基]-(9CI)；Debromohymenialdisine；黄豆苷元；1H-吲哚-3-乙酰胺，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-N-(2-苯基乙基)-(9CI)；5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸及衍生物，例如塞来昔布(西乐葆)；罗非昔布(万络)；艾托考昔；伐地考昔；5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯基乙酸，芦米考昔；塞来昔布；3-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-5-碘-1，3-二氢吲哚-2-酮；和苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-(9CI)；N9-异丙基-奥罗莫星；奥罗莫星；Purvalanol B；Roascovitine；靛玉红；Kenpaullone；PurvalanolA；靛玉红-3’-单肟；4-吗啉甲酰胺，N-[(1S)-3-氟-2-氧代-1-(2-苯基乙基)丙基]氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-(9CI)；普卡霉素；放线菌素D；博来霉素；N-((3，3，3-三氟-2-三氟甲基)丙酰基)对氨基苯磺酰胺；亮丙瑞林；醋酸甲地孕酮；曲妥珠单抗；西妥昔单抗；易瑞沙；OSI-774；CI-1033；EKB-569；GW-2016；厄洛替尼；吉非替尼；酪氨酸磷酸化抑制剂23；酪氨酸磷酸化抑制剂25；酪氨酸磷酸化抑制剂47；酪氨酸磷酸化抑制剂51；酪氨酸磷酸化抑制剂AG825；2-丙烯酰胺，2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)-N-苯基-，(2E)-(9CI)；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag1478；薰草菌素A；3-吡啶乙腈，α-[(3，5-二氯苯基)亚甲基]-，(αZ)-(9CI)；酪氨酸磷酸化抑制剂46；a-羟基法尼基膦酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-氨基-3-巯基丙基]氨基]-3-甲基戊基]氧基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-4-(甲基磺酰基)-，1-甲基乙基酯，(2S)-(9CI)；手霉素A；2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羟基-3，5-二(1-甲基乙基)苯基]-N-(3-苯基丙基)-，(2E)-(9CI)；靛玉红-3’-单肟；N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺；N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺；辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)；[4-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-苯甲基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯及其衍生物；酪酸；pyroxamide；曲古抑菌素A；Oxamflatin；apicidin；缩酚酸肽；depudecin；trapoxin；环[L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-(αS，2S)-α-氨基-η-氧代环氧乙烷辛酰基-D-脯氨酰](9CI)；苯丁酸钠，辛二酰二-异羟肟酸；曲古抑菌素A；17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)；根赤壳菌素；格尔德霉素，17-去甲氧基-17-(2-丙烯基氨基)-(9CI)；格尔德霉素；2-丙烯腈，3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-，(2E)-(9CI)；羟基-2-萘基甲基磷酸；吡唑蒽酮；表没食子儿茶素没食子酸酯；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；长春瑞滨；多西紫杉醇；紫杉醇；长春瑞滨；discodermolides；秋水仙碱和埃博霉素及其衍生物；埃博霉素B或其衍生物；苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-(9CI)；反式-4-碘，4’-硼烷基-查耳酮；丁二腈，二[氨基[2-氨基苯基)硫基]亚甲基]-(9CI)；放线酰胺素；表没食子儿茶素没食子酸酯；巴马司他；马立马司他；普啉司他；美他司他；BMS-2792511；BAY12-9566；TAA211；MMI270B；AAJ996；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 879；苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-(9CI)；苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-(9CI)；2-蒽醛，9，10-二氢-3-羟基-1-甲氧基-9，10-二氧代-(9CI)；酪氨酸磷酸化抑制剂46；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1296；酪氨酸磷酸化抑制剂9；1，3-丁二烯-1，1，3-三甲腈，2-氨基-4-(1H-吲哚-5-基)-(9CI)；伊马替尼；易瑞沙；渥曼青霉素；槲皮素二水合物；斑蝥酸；斑蝥素；L-亮氨酰胺，N-[4-(2-甲酸基乙烯基)苯甲酰基]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-，(E)-(9CI)；卡铂；顺铂；奥沙利铂；顺铂；沙铂，ZD0473；L-P-溴四咪唑草酸盐；2(5H)-呋喃酮，4-羟基-5-(羟基甲基)-3-(1-氧代十六烷基)-，(5R)-(9CI)；苯甲基膦酸，1-H-吡咯并-2，5-二酮，3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)-(9CI)；双吲哚基顺丁烯二酰亚胺IX；鞘氨醇；星状孢子素；酪氨酸磷酸化抑制剂51；金丝桃素；粗糠柴毒素；DMFO；阿克拉霉素A；胶霉毒素；PS-341；MLN 341；硼替佐米；万珂；L-亮氨酰胺，N-[4-(2-甲酸基乙烯基)苯甲酰基]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-，(E)-(9CI)；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 126；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1288；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1295；格尔德霉素；染料木黄酮；PP1；PP2；1，2-苯二醇，4-[(1E)-2-(3，5-二羟基苯基)乙烯基]-(9CI)；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；2-萘基乙烯基酮；异维A酸；维A酸；5，6-二氯-1-β-D-呋喃核糖基苯并咪唑；2-氨基嘌呤；特比萘芬；托泊替康；吉马替康；伊立替康；9-硝基喜树碱；10-羟基喜树碱醋酸盐；依托泊苷；盐酸伊达比星；盐酸伊立替康；替尼泊苷；盐酸托泊替康；多柔比星；盐酸表柔比星；盐酸米托蒽醌；盐酸柔红霉素；多柔比星；表柔比星；伊达比星；奈莫柔比星；米托蒽醌；洛索蒽醌；依托泊苷；替尼泊苷；和3-(4-二甲基氨基亚苄基)-2-吲哚酮。

在优选的实施方案中，本发明提供包含下述成分的组合：

(a)埃博霉素B；和

(b)一种或多种选自下述的药物活性剂：5-碘杀结核菌素；甲酰四氢叶酸；左旋咪唑；米托坦；鱼藤素；曲西立滨；苯丁酸氮芥；环磷酰胺；达卡巴嗪；洛莫司汀；丙卡巴肼；塞替派；美法仑；替莫唑胺；卡莫司汀；异磷酰胺；丝裂霉素；六甲蜜胺；白消安；盐酸氮芥；亚硝脲；链佐星；雌莫司汀；夫马洁林；紫草素；曲尼司特；熊果酸；舒拉明；沙利度胺；尼鲁米特；比卡鲁胺；托瑞米芬；来曲唑；睾内酯；阿那曲唑；比卡鲁胺；氟他胺；枸橼酸他莫昔芬；依西美坦；Fulestrant；氟维司群；雷洛昔芬；盐酸雷洛昔芬；硝酸镓(III)水合物；帕米膦酸二钠；6-巯嘌呤；阿糖胞苷；氟达拉滨；氟尿苷；氟尿嘧啶；卡培他滨；雷替曲塞；甲氨蝶呤；克拉屈滨；吉西他滨；盐酸吉西他滨；硫鸟嘌呤；羟基脲；5-阿扎胞苷；地西他滨；依达曲沙；培美曲塞；乙醇，2-[[3-(2，3-二氯苯氧)丙基]氨基]-(9CI)；藤黄酸；酸藤子酚；三氧化二砷；Binucleine2；土曲霉酸；氯氰菊酯；溴氰菊酯；氰戊菊酯；酪氨酸磷酸化抑制剂8；5-异喹啉磺酸，4-[(2S)-2-[(5-异喹啉基磺酰基)甲基氨基]-3-氧代-3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙基]苯基酯(9CI)；和苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-(9CI)；膦酸，[[2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基]羟基甲基]-(9CI)；1，4-萘二酮，2，3-二[(2-羟基乙基)硫基]-(9CI)；Debromohymenialdisine；黄豆苷元；1H-吲哚-3-乙酰胺，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-N-(2-苯基乙基)-(9CI)；5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸及衍生物，例如塞来昔布(西乐葆)；罗非昔布(万络)；艾托考昔；伐地考昔；5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯基乙酸，芦米考昔；塞来昔布；3-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-5-碘-1，3-二氢吲哚-2-酮；和苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-(9CI)；N9-异丙基-奥罗莫星；奥罗莫星；Purvalanol B；Roascovitine；靛玉红；Kenpaullone；PurvalanolA；靛玉红-3’-单肟；4-吗啉甲酰胺，N-[(1S)-3-氟-2-氧代-1-(2-苯基乙基)丙基]氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-(9CI)；普卡霉素；放线菌素D；博来霉素；N-((3，3，3-三氟-2-三氟甲基)丙酰基)对氨基苯磺酰胺；亮丙瑞林；醋酸甲地孕酮；曲妥珠单抗；西妥昔单抗；易瑞沙；OSI-774；CI-1033；EKB-569；GW-2016；厄洛替尼；吉非替尼；酪氨酸磷酸化抑制剂23；酪氨酸磷酸化抑制剂25；酪氨酸磷酸化抑制剂47；酪氨酸磷酸化抑制剂51；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 825；2-丙烯酰胺，2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)-N-苯基-，(2E)-(9CI)；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1478；薰草菌素A；3-吡啶乙腈，α-[(3，5-二氯苯基)亚甲基]-，(αZ)-(9CI)；酪氨酸磷酸化抑制剂46；a-羟基法尼基膦酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-氨基-3-巯基丙基]氨基]-3-甲基戊基]氧基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-4-(甲基磺酰基)-，1-甲基乙基酯，(2S)-(9CI)；手霉素A；2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羟基-3，5-二(1-甲基乙基)苯基]-N-(3-苯基丙基)-，(2E)-(9CI)；靛玉红-3’-单肟；N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺；N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺；辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)；[4-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-苯甲基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯及其衍生物；酪酸；pyroxamide；曲古抑菌素A；Oxamflatin；apicidin；缩酚酸肽；depudecin；trapoxin；环[L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-(αS，2S)-α-氨基-η-氧代环氧乙烷辛酰基-D-脯氨酰](9CI)；苯丁酸钠，辛二酰二-异羟肟酸；曲古抑菌素A；17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)；根赤壳菌素；格尔德霉素，17-去甲氧基-17-(2-丙烯基氨基)-(9CI)；格尔德霉素；2-丙烯腈，3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-，(2E)-(9CI)；羟基-2-萘基甲基磷酸；吡唑蒽酮；表没食子儿茶素没食子酸酯；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；长春瑞滨；多西紫杉醇；紫杉醇；长春瑞滨；discodermolides；秋水仙碱和埃博霉素及其衍生物；埃博霉素B或其衍生物；苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-(9CI)；反式-4-碘，4’-硼烷基-查耳酮；丁二腈，二[氨基[2-氨基苯基)硫基]亚甲基]-(9CI)；放线酰胺素；表没食子儿茶素没食子酸酯；巴马司他；马立马司他；普啉司他；美他司他；BMS-2792511；BAY12-9566；TAA211；MMI270B；AAJ996；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 879；苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-(9CI)；苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-(9CI)；2-蒽醛，9，10-二氢-3-羟基-1-甲氧基-9，10-二氧代-(9CI)；酪氨酸磷酸化抑制剂46；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1296；酪氨酸磷酸化抑制剂9；1，3-丁二烯-1，1，3-三甲腈，2-氨基-4-(1H-吲哚-5-基)-(9CI)；伊马替尼；易瑞沙；渥曼青霉素；槲皮素二水合物；斑蝥酸；斑蝥素；L-亮氨酰胺，N-[4-(2-甲酸基乙烯基)苯甲酰基]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-，(E)-(9CI)；卡铂；顺铂；奥沙利铂；顺铂；沙铂，ZD0473；L-P-溴四咪唑草酸盐；2(5H)-呋喃酮，4-羟基-5-(羟基甲基)-3-(1-氧代十六烷基)-，(5R)-(9CI)；苯甲基膦酸，1-H-吡咯并-2，5-二酮，3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)-(9CI)；双吲哚基顺丁烯二酰亚胺IX；鞘氨醇；星状孢子素；酪氨酸磷酸化抑制剂51；金丝桃素；粗糠柴毒素；DMFO；阿克拉霉素A；胶霉毒素；PS-341；MLN 341；硼替佐米；万珂；L-亮氨酰胺，N-[4-(2-甲酸基乙烯基)苯甲酰基]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-，(E)-(9CI)；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 126；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1288；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1295；格尔德霉素；染料木黄酮；PP1；PP2；1，2-苯二醇，4-[(1E)-2-(3，5-二羟基苯基)乙烯基]-(9CI)；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；2-萘基乙烯基酮；异维A酸；维A酸；5，6-二氯-1-β-D-呋喃核糖基苯并咪唑；2-氨基嘌呤；特比萘芬；托泊替康；吉马替康；伊立替康；9-硝基喜树碱；10-羟基喜树碱醋酸盐；依托泊苷；盐酸伊达比星；盐酸伊立替康；替尼泊苷；盐酸托泊替康；多柔比星；盐酸表柔比星；盐酸米托蒽醌；盐酸柔红霉素；多柔比星；表柔比星；伊达比星；奈莫柔比星；米托蒽醌；洛索蒽醌；依托泊苷；替尼泊苷；和3-(4-二甲基氨基亚苄基)-2-吲哚酮。

任何成分(a)和(b)的组合；包括施用这两种成分来治疗温血动物的方法；包含用于同时、分别或先后应用的这两种成分的药物组合物；该组合物用于延缓增殖性疾病进程或治疗增殖性疾病的用途，或在制备用于所述目的的药物制剂或制备包含成分(a)和(b)的所有如上所述或所定义的这类组合的商品中的用途，还将在下文中以“本发明的组合”形式提及(因此该术语涉及每个能够在适当情况下代替本术语的实施方案)。

IV.给药

同时给药可以例如，以一种包含两种或多种活性成分的固定组合形式或通过同时地施用独立配制的两种或多种活性成分的形式进行。先后使用(给药)优选地表示组合的一种(或多种)成分在同一时间点给药，其它成分在不同的时间点，即以长期交错的方式进行给药，优选那些显示出比独立地施用单个化合物更好的功效(特别是表现为协同作用)的组合方式。分别使用(给药)优选地表示组合的各成分在不同的时间点相互独立地给药，优选地表示成分(a)和(b)以这类形式进行给药，即在互相重叠的方式下(在同一时间上)两种化合物可测量的血药浓度不重叠。

两种或多种先后、分别和同时给药的组合也是可能的，优选下述这类组合，即所述组合的成分-药物显示出的联合疗效超过了当本组合成分-药物在很大的时间间隔中施用以致于它们的治疗功效没有发现相互作用的独立给药时的功效，特别优选具有协同作用的组合。

本文所用的术语“延缓进程”表示在需治疗的疾病第一次出现或复发的前期或早期向病人施用本组合，在此期间病人例如被诊断为相应疾病的前期形式，或病人处于例如药物治疗或起因于意外事件的情况下，在所述情况下相应的疾病将会发展。

“联合治疗活性”或“联合疗效”表示化合物可以以其优选的时间间隔分别(以长期交错的方式，特别是以顺序-特异的方式)施用于所治疗的温血动物、特别是人类，仍显示出(优选的协同性的)相互作用(联合疗效)。无论何种情况，尤其是可以按照血药浓度来确定，都显示出两种化合物在至少某种时间间隔内都存在于所治疗的人的血液中。

“药物有效的”优选地涉及对增殖性疾病进程治疗有效的量或广义上来说预防有效的量。

V.商业包装

本文所用的术语“商业包装”或“产品”定义了特别是“包含几部分的药盒”，它是指如上文所定义的成分(a)和(b)可独立地施用或通过使用不同量的成分(a)和(b)的不同固定组合来施用，即同时或在不同的时间点施用。而且，这些术语包含这类商业包装，其包含(特别是组合)作为活性成分的成分(a)和(b)及其说明书，用于在延缓增殖性疾病的进程或治疗中同时、先后(长期交错的、以时间-特异的顺序、优选的)使用或(次优选的)分别使用。因此该药盒的各部分可以例如同时施用或在不同的时间点上进行长期交错地施用并且该药盒的任何部分以相同或不同的时间间隔施用。特别优选的时间间隔选择其在所治疗的疾病上组合使用的效应大于仅仅使用任何一种组合伙伴(a)和(b)所获得的效应(按照标准方法进行确定)。在组合制剂中被施用的组合伙伴(a)与组合伙伴(b)的总量比例可以是不同的，例如，以适应所治疗的病人亚群的需要或单个病人的需要，这种不同的需要可能源于病人的特定疾病、年龄、性别、体重等。优选至少一种有益的效应，例如组合伙伴(a)和(b)的效应相互增强，尤其是更大的累加效应，因此分别使用各组合药物的较低剂量即可获得比仅用无组合的单个药物的可耐受剂量治疗更大的累加效应，产生额外的有益效应，例如副作用更少或在一种或两种组合伙伴(成分)(a)和(b)的无效剂量下的联合疗效，特别优选组合伙伴(a)和(b)的强协同作用。

关于成分(a)和(b)的组合和其商业包装的用途，任何同时、先后和分别地使用都是可能的，说明成分(a)和(b)可以在一个时间点同时施用，随后在更晚的时间点长期地(例如3-4个星期以上每日施用)仅施用一种对宿主毒性较低的成分并随后施用另一成分，或在更晚的时间点(在随后的用于获得最佳抗肿瘤效果的药物组合治疗疗程中)施用两种成分的组合等。

本发明的组合还可以与其它治疗例如外科介入、高热和/或放射治疗组合使用。

IV.药物组合物和制剂

本发明的药物组合物可通过常规方法制备，它们是那些适合于对哺乳动物包括人类进行胃肠内如口服或直肠给药和胃肠外给药的组合物，其包含单独或与一种或多种可药用的载体(特别是那些适合于胃肠内或胃肠外使用的载体)混合的治疗有效量的微管活性剂和至少一种药物活性剂。

所述药物组合物包含约0.00002至约100％，特别是例如在可立即使用的输注稀释剂情况下为0.0001至0.02％，或者例如在注射或输注浓缩液或特别是胃肠外剂型的情况下，约0.1％至约95％、优选约1％至约90％、更加优选地从约20％至约60％的所讨论的活性成分(在各种情况下均为w/w)。本发明的药物组合物可以是例如单位剂量形式，例如安瓿剂、小瓶、糖锭剂、片剂、输液袋或胶囊剂的形式。

本发明的制剂中所用的各组合伙伴的有效剂量可以根据所用的具体化合物或药物组合物、给药方式、所治疗的病症及其严重性而变化。普通的内科医生、临床医生或兽医能容易地确定预防、治疗或抑制病症发展所必需的各活性成分的有效量。

用于联合治疗的胃肠内或胃肠外给药的药物制剂是例如那些单位剂量形式，例如糖包衣片剂、胶囊或栓剂，还有安瓿剂。如果没有另外说明，这些剂型可通过常规方法例如常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冻干的过程进行制备。应当理解，包含在各剂型的单个剂量中的组合伙伴的单位含量本身不需要构成有效量，因为所需的有效量可以通过多个单位剂量的给药来达到。本领域的技术人员有能力确定合适的组合成分的药用有效量。

优选所述化合物或其可药用盐以片剂、胶囊剂或糖浆剂的口服药物制剂形式进行给药，或在合适的时候以胃肠外的注射剂给药。

在制备用于口服给药的组合物中，可以使用任何可药用的介质，例如水、乙二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂。可药用的载体包括淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、颗粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂。

活性成分的溶液和混悬液，特别是等渗的水溶液或混悬液，对活性成分的胃肠外给药是有益的，其可以是例如包含单独的或与可药用的载体(例如甘露醇)混合的活性成分的冻干组合物，用于在使用前制备所述溶液或混悬液。药物组合物可以灭菌和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液，并且可以用本身已知的方法制备，例如通过常规的溶解或冻干过程制备。所述溶液或混悬液可以包含增加粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。在油中的混悬液包含常用于注射目的的植物油、合成或半合成油作为油类成分。

等渗剂可以选自任何本领域已知的试剂，例如甘露醇、右旋糖、葡萄糖和氯化钠。输注制剂可以用水性介质稀释。用作稀释剂的水性介质的量依照输液剂中活性成分的所需浓度进行选择。输液剂可以包括通常在静脉内给药的制剂中所用的其它辅料，例如抗氧化剂。

本发明还涉及“组合制剂”，如本文所用，其特别定义为“包含几部分的药盒”，它是指如上文所定义的组合伙伴(a)和(b)可以独立地施用或通过使用不同量的组合伙伴(a)和(b)的不同固定组合来施用，即同时或在不同的时间点施用。该药盒的各部分可以例如同时施用或在不同的时间点上长期交错地施用并且该药盒的任何部分以相同或不同的时间间隔进行施用。在组合制剂中进行给药的组合伙伴(a)和组合伙伴(b)的总量比例可以是不同的，例如，以适应所治疗的病人亚群的需要，或者根据该病人所经历的任何副作用的严重性而适应单个病人的需要。

本发明特别涉及组合制剂，其包含：

(a)一种或多种____抑制剂的单位剂量形式；和

(b)一种或多种药物活性剂的单位剂量形式。

VII.所治疗的疾病(临床研究综述)

本发明的组合物用于治疗增殖性疾病或与持续的血管生成有关或由其触发的疾病。

增殖性疾病主要是肿瘤疾病(或癌)(和/或任何瘤转移)。本发明的组合物特别是用于治疗下述的肿瘤：乳腺癌、泌尿生殖器癌、肺癌、胃肠癌、表皮样癌、黑素瘤、神经胶质瘤、卵巢癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、头和/或颈部癌或膀胱癌，或广义上的肾、脑或胃癌。

具体而言，本发明的组合物特别是用于治疗：

(i)乳腺肿瘤；肺肿瘤，例如小细胞或非小细胞肺肿瘤；黑素瘤；或

(ii)使用其他化疗药物难以治疗的增殖性疾病；或

(iii)由于多药耐药而使其它化疗药物难以治疗的肿瘤。

在提及肿瘤、肿瘤疾病、癌瘤或癌时，无论该肿瘤和/或转移的位置如何，还另外包括最初的器官或组织和/或任何其它位置的瘤转移。

该组合物对快速增殖细胞比正常细胞有选择性的毒性或更强的毒性，所述快速增殖细胞特别是人癌细胞，例如癌性肿瘤，所述化合物具有显著的抗增殖效应并促进分化，例如细胞周期停滞和细胞凋亡。

下述实施例举例说明了显示协同效应的与埃博霉素B的组合。作为这项共同研究的一部分，所有的组合在三种(3)不同的细胞系中进行了试验：A549，非-小细胞肺癌的模型；SKOV-3，卵巢癌的模型；和SKMEL-28，恶性黑素瘤的模型。

一个实例是在A549细胞中观察到的埃博霉素B和1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-1-(1，1-二甲基乙基)-(9CI)的协同作用。在这种组合中，观察到比单独使用任何单个药物的最大效应增加。

所有用于试验的组合通过相同方法制备。

试验条件和方法

第一天：细胞制备

细胞在37℃和5％CO2下在T-175细胞培养瓶中的完全培养基(RPMI-1640，10％ FBS，1％青霉素/链霉素)中培养。通过用0.25％胰蛋白酶短暂处理细胞而从培养瓶中移出。胰蛋白酶用培养基灭活，并适当地调节细胞计数。然后在添加用于普筛的化合物前16-24小时使用多道加样器将细胞以1500(A549)或3,000(SKOV-3、SKMEL-28)细胞/孔接种在384-孔微孔板(35μL)中。将接种后的板孵育(37℃/5％CO2)过夜以使细胞恢复和重新附着。

第2天：添加化合物

用每孔100μL完全培养基在非-细胞培养处理的聚丙烯384-孔板中制备稀释板。在稀释板中以1:101稀释度用Mini-Trak(加入1μL)加入化合物后混合。对于单个药物剂量效应曲线，将5μL的等分试样从稀释板加入试验板中，以产生11个点的剂量效应曲线(终体积40μL)。最终稀释度为约1:808，总溶剂浓度约0.1％。对于组合矩阵，将4.5μL等分试样从正交滴定的母板的稀释板加到相同的试验板中，以产生剂量效应矩阵(终体积44μL)。各化合物最终稀释度为约1:988，总溶剂浓度约0.2％。添加化合物后，板子在37℃/5％CO2下孵育72小时。

第5天：测量细胞活力

用多道加样器或384-孔移液枪将完全培养基中的5％CellTiter-Blue(普洛麦格公司)活力染料的溶液分配至分析板。加入合适的体积使最终染料浓度为2.5％。活力反应根据细胞类型在37℃/5％CO2下孵育4至6小时，以使活力染料还原。将板子冷却到室温1小时后，在Wallac Victor-V读板器中，在激发波长540nm后于590nm对荧光强度进行读数。

^＊基本培养基添加10％FBS、青霉素/链霉素(1:100)而得到完全培养基，如果ATCC培养基在收到后3个月之内使用，则不需要添加谷氨酰胺。

QC标准

原板质量控制情况

cHTS板方法包括各组用于自动质量控制的阳性和阴性板内对照孔。在数据收集后通过LIM系统给所有的试验板一个自动的质量控制值。自动质量控制的进行是根据板内对照所计算的Z-因子，Z＝1-3(_V+_U)/(V-U)，其中V、U是赋形剂(处理的)和培养基(未处理的)控制水平的平均值，_V，_U是相应的标准偏差估计值。Z-因子阈值按照经验将各组设定了三种级别：自动接受(Z>0.6)、自动拒绝(Z<0.4)和需要通过视觉评价的未确定板(0.4<Z<0.6)。在需要时，接受板的QC状态可以根据板质量的视觉检查、转移控制或其它后续的质量控制标准而被再分配到拒绝状态。自动拒绝或通过视觉检查被拒绝的板子被排除于进一步分析之外，并计划进行重复。

转移控制

在所有原始板上都包括阳性对照化合物(龙胆紫)。这为筛选科学家提供了验证化合物从主行与主列转移至试验板的视觉检查。

后续的质量控制

后续的质量控制包括数据质量的额外的手动检查，其包括：板质量的视觉检查和转移控制、标出数据异常值(spike)和检查单个药物对细胞系合适的行为。在初级质量控制中为接受状态的板子在显示不接受的板梯度后被调节至拒绝状态并排队等候重复。还通过视觉检查板子中偶尔的坏孔，或非常不同于其邻近的数据值(在相同的处理组内)的“异常值”。这些数据异常值被标记在数据库中，并排除于后续分析中。最后，将包括与过去经验不一致的单个药物活性的剂量-效应矩阵标记为拒绝状态并排队等候重复。未达到截止阈值的数据区被标记在数据库中、排除于后续分析并在必要时排队等候重复。

测量抗增殖活性

效应的量度是用阿尔玛蓝活力试验考察细胞活力相对于未处理的水平(只用赋形剂)的抑制。对于未处理的和处理的水平U和T，计算相对抑制I＝1-T/U。抑制范围从未处理的水平的0％至当T＝0时的100％。

各处理的水平T与中位未处理水平U±σU相比，后者通过在被安排在所有板子中的未处理的对照孔中的中位阿尔玛蓝水平(及其有关的不确定性，如上文所描述)结果而确定。对I的表现应用标准误的传递规则，所估计的标准误σI约为(σU/U)sqrt(1-I)。

误差估计值进一步增加说明了在重复的组合区和_min为约3％的最小推测相对不确定性之间的变异。因此对于抑制作用而言，标准误估计值变成σI约为sqrt{(σU/U)2(1-I)+σrep 2+σ_min ²。

中位值和误差估计

使用中位值而不是平均值，以降低偶然的数据离群值。虽然中位值比离群值更稳定，但它们对统计噪声更敏感，得到约30％以上的偏差。标准偏差从平均绝对偏差(MAD)来估计，其中对于正态分布，样本偏差σdat约为1.5MAD。那么中值本身的标准误σmed约为σdat/sqrt(N-1)，具有给定的N数据值。

单个药物剂量曲线

单个药物活性的特征在于利用下降的单纯形算法使用最小二乘法来拟合S型函数I＝Imax/[1+(C/EC50)^σ]。此处C表示浓度，EC50表示50％抑制时的有效浓度，σ表示S型的特点。各个拟合参数的不确定性从以下变化范围进行估计，该范围在简化卡方χ2小于1，或者如果最低值超过1则小于最低的简化χ2，以达到低于估计的σI误差。

为了确保最适浓度，测定了EC50和各个所述增殖试验中的最大效应水平。使用384-孔板，采用剂量比例f＝2、3或4的12-步稀释以覆盖3-7个数量级，获得二重复的剂量效应曲线。

筛选最适浓度

我们用单个药物曲线数据来定义用于组合筛选的各化合物的稀释系列。使用稀释因子f为2、3或4，根据单个药物曲线的S型特点，我们选择中心浓度接近于所拟合的EC50的5个剂量水平。对于不可测定单个药物活性的化合物，我们采用f＝4，从最高的可获得浓度开始。

组合剂量矩阵和参考模型

cHTS筛选产生了剂量矩阵，其包括一系列浓度包括零在内的两种单个药物的所有配对组合。每个剂量矩阵包含用作组合效应的参照值的单个药物曲线的内部副本。重复剂量的矩阵可以通过取相应数据点的中位值进行合并，当浓度系列不同时用双线性插值来找到相应值。按照上文所描述的公式对各个抑制值的标准误用电脑进行计算。通过将各数据点的抑制作用与来自单个药物曲线的组合参考模型相比较，最容易地体现组合效应的特征。有三种模型被广泛应用：(1)最高的单个药物模型IHSA(CX，CY)＝max(IX，IY)，它是一种简单的参考模型，其中CX、Y表示X和Y化合物的浓度，而IX、Y表示单个药物在CX、Y下的抑制作用；(2)Bliss独立模型IBliss(CX，CY)＝IX+IY-IXIY，表示独立的竞争性抑制剂的统计期望；和(3)Loewe相加模型，其中ILoewe(CX，CY)表示满足(CX/ECX)+(CY/ECY)＝1的抑制作用，并且ECX、Y表示单个药物曲线在ILoewe时的有效浓度。Loewe相加模型是被广泛接受的协同作用参考模型[4]，因为它代表当X和Y是相同化合物时产生的联合反应。IHSA和IBliss可以从IX、Y容易地计算，但是确定ILoewe需要内插法和数值求根。

筛选用于9 x 9重复试验的组合

为了用高分辨9 x 9剂量矩阵筛选所需的肿瘤学组合用于重复试验，评价了三种重要的考虑因素：(1)在相加模型上显著的协同作用；(2)出现协同作用时活性稳定；和(3)足够的效能变化。使用“协同作用打分”对所有非-单个药物配对浓度进行累计，其中S＝log fX logfY_Idata(Idata-ILoewe)，并且其中logfX、Y是每个单个药物的稀释因素的自然对数。这有效地计算了所测量的效应和对于高度抑制加权的和不同稀释因素校正的Loewe相加效应表面之间的容积。这个容积打分突出了该组合全部的协同作用或拮抗作用，因此将离群的数据效应最小化，并在较宽的浓度范围内和较高的效应水平上鉴定具有稳定的协同作用的组合。S对于大部分协同作用的组合是正的，而对于拮抗作用是负的。当协同作用和拮抗作用在不同浓度下都存在时，加权因子产生了高抑制水平。对每个协同作用的打分根据Idata值的测量误差和标准误传递来计算不确定性σS。使用协同作用打分及其误差来定义合适的选择标准。例如假设在正态分布下，具有S>2_S的组合在～95％置信度下是显著的。并且，为了确定足够的效能变化，组合指数CI＝(CX/ECX)+(CY/ECY)在所选择的效应水平下应当足够小，以表现有益的协同作用。可以使用当前所用临床组合的CI测量结果(CI～0.5-0.7)的体外观察的CI测量值作为调整标准的指导。

下表列出了具有与埃博霉素B最佳协同作用的组合。

组合	协同作用打分	细胞系
组合	协同作用打分	细胞系	埃博霉素B+1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-1-(1，1-二甲基乙基)-(9CI)CAS# 172889-27-9	0.807	A549
丁二腈，二[氨基[(2-氨基苯基)硫基]亚甲基]-(9CI)CAS# 109511-58-2	1.199	A549		0.807	A549
丁二腈，二[氨基[(2-氨基苯基)硫基]亚甲基]-(9CI)CAS# 109511-58-2	1.199	A549	1，4-萘二酮，2，3-二[(2-羟基乙基)硫基]-(9CI)CAS# 93718-83-3	1.233	A549
5-(6-氨基-2-氯-嘌呤-9-基)-2-(羟基甲基)氧杂环戊烷-3-醇CAS# 4291-63-8	0.999	SKMEL28	1，4-萘二酮，2，3-二[(2-羟基乙基)硫基]-(9CI)CAS# 93718-83-3	1.233	A549

Claims

1.一种用于同时、共同、分别或先后应用来预防或治疗增殖性疾病的下列物质的组合：

(a)微管活性剂；和

(b)一种或多种选自下述的药物活性剂：

i.腺苷激酶抑制剂；

ii.佐剂；

iii.肾上腺皮质拮抗剂；

iv.AKT通路抑制剂；

v.烷化剂；

vi.血管生成抑制剂；

vii.抗雄激素；

viii.抗雌激素；

ix.抗高钙血症药物；

x.抗代谢药；

xi.凋亡诱导剂；

xii.极光激酶抑制剂；

xiii.Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；

xiv.钙神经素抑制剂；

xv.CaM激酶II抑制剂；

xvi.CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂；

xvii.CDC25磷酸酶抑制剂；

xviii.CHK激酶抑制剂；

xx.环氧合酶抑制剂；

xxi.cRAF激酶抑制剂；

xxii.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；

xxiii.半胱氨酸蛋白酶抑制剂；

xxiv.DNA嵌入剂；

xxv.DNA链断裂剂；

xxvi.E3连接酶抑制剂；

xxvii.内分泌激素；

xxviii.靶向、降低或抑制表皮生长因子家族活性的化合物；

xxix.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xxx.法尼基转移酶抑制剂；

xxxi.Flk-1激酶抑制剂；

xxxii.糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制剂；

xxxiii.组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂；

xxxiv.HSP90抑制剂；

xxxv.I-κB-α激酶抑制剂(IKK)；

xxxvi.胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；

xxxvii.c-Jun氨基末端激酶(JNK)激酶抑制剂；

xxxviii.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂；

xxxix.MDM2抑制剂；

xl.MEK抑制剂；

xli.基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；

xlii.NGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xliii.p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；

xliv.p56酪氨酸激酶抑制剂；

xlv.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xlvi.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；

xlvii.磷酸酶抑制剂；

xlviii.铂剂；

l.PKC抑制剂和PKCδ激酶抑制剂；

li.多胺合成抑制剂；

lii.蛋白体抑制剂；

liii.PTP1B抑制剂；

lv.类维生素A类；

lvi.RNA聚合酶II延伸抑制剂；

lvii.丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；

lviii.甾醇生物合成抑制剂；

lix.拓扑异构酶抑制剂；

lx.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂；以及它们的混合物。

2.如权利要求1所述的组合，其中微管活性剂是埃博霉素B。

3.如权利要求1所述的组合，其中所述一种或多种药物活性剂是SRC家族酪氨酸激酶抑制剂。

4.预防或治疗增殖性疾病的方法，其包含如权利要求1所述的组合。

5.如权利要求4所述的方法，其中增殖性疾病选自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。

6.下列物质的组合：

(a)微管活性剂；和

(b)1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-1-(1，1-二甲基乙基)-(9CI)；所述组合用于同时、共同、分别或先后应用来预防或治疗增殖性疾病。

7.如权利要求6所述的方法，其中微管活性剂是埃博霉素B。

8.预防或治疗增殖性疾病的方法，其包含如权利要求6所述的组合。

9.如权利要求8所述的方法，其中增殖性疾病选自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。

10.药物组合物，其包含：

(a)微管活性剂；和

(b)一种或多种选自下述的药物活性剂：

i.腺苷激酶抑制剂；

ii.佐剂；

iii.肾上腺皮质拮抗剂；

iv.AKT通路抑制剂；

v.烷化剂；

vi.血管生成抑制剂；

vii.抗雄激素；

viii.抗雌激素；

ix.抗高钙血症药物；

x.抗代谢药；

xi.凋亡诱导剂；

xii.极光激酶抑制剂；

xiii.Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；

xiv.钙神经素抑制剂；

xv.CaM激酶II抑制剂；

xvi.CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂；

xvii.CDC25磷酸酶抑制剂；

xviii.CHK激酶抑制剂；

xx.环氧合酶抑制剂；

xxi.cRAF激酶抑制剂；

xxii.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；

xxiii.半胱氨酸蛋白酶抑制剂；

xxiv.DNA嵌入剂；

xxv.DNA链断裂剂；

xxvi.E3连接酶抑制剂；

xxvii.内分泌激素；

xxviii.靶向、降低或抑制表皮生长因子家族活性的化合物；

xxix.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xxx.法尼基转移酶抑制剂；

xxxi.Flk-1激酶抑制剂；

xxxii.糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制剂；

xxxiii.组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂；

xxxiv.HSP90抑制剂；

xxxv.I-κB-α激酶抑制剂(IKK)；

xxxvi.胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；

xxxvii.c-Jun氨基末端激酶(JNK)激酶抑制剂；

xxxviii.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂；

xxxix.MDM2抑制剂；

xl.MEK抑制剂；

xli.基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；

xlii.NGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xliii.p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；

xliv.p56酪氨酸激酶抑制剂；

xlv.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xlvi.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；

xlvii.磷酸酶抑制剂；

xlviii.铂剂；

l.PKC抑制剂和PKCδ激酶抑制剂；

li.多胺合成抑制剂；

lii.蛋白体抑制剂；

liii.PTP1B抑制剂；

lv.类维生素A类；

lvi.RNA聚合酶II延伸抑制剂；

lvii.丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；

lviii.甾醇生物合成抑制剂；

lix.拓扑异构酶抑制剂；

lx.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂；以及它们的混合物。

11.如权利要求10所述的药物组合物，其中微管活性剂是埃博霉素B。

12.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述一种或多种药物活性剂是SRC家族酪氨酸激酶抑制剂。

13.预防或治疗增殖性疾病的方法，其包含如权利要求10所述的组合。

14.如权利要求13所述的方法，其中增殖性疾病选自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。

15.药物组合物，其包含：

(a)微管活性剂；和

(b)1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-1-(1，1-二甲基乙基)-(9CI)。

16.如权利要求15所述的药物组合物，其中微管活性剂是埃博霉素B。

17.预防或治疗增殖性疾病的方法，其包含如权利要求15所述的组合。

18.如权利要求17所述的方法，其中增殖性疾病选自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。

19.预防或治疗增殖性疾病的方法，其包含下列物质的组合：

(a)微管活性剂；和

(b)一种或多种选自下述的药物活性剂：

i.腺苷激酶抑制剂；

ii.佐剂；

iii.肾上腺皮质拮抗剂；

iv.AKT通路抑制剂；

v.烷化剂；

vi.血管生成抑制剂；

vii.抗雄激素；

viii.抗雌激素；

ix.抗高钙血症药物；

x.抗代谢药；

xi.凋亡诱导剂；

xii.极光激酶抑制剂；

xiii.Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；

xiv.钙神经素抑制剂；

xv.CaM激酶II抑制剂；

xvi.CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂；

xvii.CDC25磷酸酶抑制剂；

xviii.CHK激酶抑制剂；

xx.环氧合酶抑制剂；

xxi.cRAF激酶抑制剂；

xxii.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；

xxiii.半胱氨酸蛋白酶抑制剂；

xxiv.DNA嵌入剂；

xxv.DNA链断裂剂；

xxvi.E3连接酶抑制剂；

xxvii.内分泌激素；

xxviii.靶向、降低或抑制表皮生长因子家族活性的化合物；

xxix.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xxx.法尼基转移酶抑制剂；

xxxi.Flk-1激酶抑制剂；

xxxii.糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制剂；

xxxiii.组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂；

xxxiv.HSP90抑制剂；

xxxv.I-κB-α激酶抑制剂(IKK)；

xxxvi.胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；

xxxvii.c-Jun氨基末端激酶(JNK)激酶抑制剂；

xxxviii.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂；

xxxix.MDM2抑制剂；

xl.MEK抑制剂；

xli.基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；

xlii.NGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xliii.p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；

xliv.p56酪氨酸激酶抑制剂；

xlv.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xlvi.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；

xlvii.磷酸酶抑制剂；

xlviii.铂剂；

l.PKC抑制剂和PKCδ激酶抑制剂；

li.多胺合成抑制剂；

lii.蛋白体抑制剂；

liii.PTP1B抑制剂；

lv.类维生素A类；

lvi.RNA聚合酶II延伸抑制剂；

lvii.丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；

lviii.甾醇生物合成抑制剂；

lix.拓扑异构酶抑制剂；

lx.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂；以及它们的混合物。

20.如权利要求19所述的方法，其中微管活性剂是埃博霉素B。

21.如权利要求19所述的方法，其中所述一种或多种药物活性剂是SRC家族酪氨酸激酶抑制剂。

22.如权利要求19所述的方法，其中增殖性疾病选自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。

23.预防或治疗增殖性疾病的方法，其包含下列物质的组合：

(a)微管活性剂；和

24.如权利要求23所述的方法，其中微管活性剂是埃博霉素B。

25.如权利要求23所述的方法，其中增殖性疾病选自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。

26.一种商业包装，其包含：

(a)微管活性剂的药物组合物；和

(b)选自下述的药物活性剂化合物的药物组合物：

i.腺苷激酶抑制剂；

ii.佐剂；

iii.肾上腺皮质拮抗剂；

iv.AKT通路抑制剂；

v.烷化剂；

vi.血管生成抑制剂；

vii.抗雄激素；

viii.抗雌激素；

ix.抗高钙血症药物；

x.抗代谢药；

xi.凋亡诱导剂；

xii.极光激酶抑制剂；

xiii.Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；

xiv.钙神经素抑制剂；

xv.CaM激酶II抑制剂；

xvi.CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂；

xvii.CDC25磷酸酶抑制剂；

xviii.CHK激酶抑制剂；

xx.环氧合酶抑制剂；

xxi.cRAF激酶抑制剂；

xxii.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；

xxiii.半胱氨酸蛋白酶抑制剂；

xxiv.DNA嵌入剂；

xxv.DNA链断裂剂；

xxvi.E3连接酶抑制剂；

xxvii.内分泌激素；

xxviii.靶向、降低或抑制表皮生长因子家族活性的化合物；

xxix.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xxx.法尼基转移酶抑制剂；

xxxi.Flk-1激酶抑制剂；

xxxii.糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制剂；

xxxiii.组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂；

xxxiv.HSP90抑制剂；

xxxv.I-κB-α激酶抑制剂(IKK)；

xxxvi.胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；

xxxvii.c-Jun氨基末端激酶(JNK)激酶抑制剂；

xxxviii.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂；

xxxix.MDM2抑制剂；

xl.MEK抑制剂；

xli.基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；

xlii.NGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xliii.p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；

xliv.p56酪氨酸激酶抑制剂；

xlv.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xlvi.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；

xlvii.磷酸酶抑制剂；

xlviii.铂剂；

l.PKC抑制剂和PKCδ激酶抑制剂；

li.多胺合成抑制剂；

lii.蛋白体抑制剂；

liii.PTP1B抑制剂；

lv.类维生素A类；

lvi.RNA聚合酶II延伸抑制剂；

lvii.丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；

lviii.甾醇生物合成抑制剂；

lix.拓扑异构酶抑制剂；

lx.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂；以及它们的混合物；

其中(a)和(b)以一个组合的单位剂量形式或以两个单独的单位剂量形式一同、先后或分别进行给药。

27.如权利要求26所述的商业包装，其中单位剂量形式是固定组合。

28.如权利要求26所述的商业包装，其中微管活性剂是埃博霉素B。

29.如权利要求26所述的组合，其中所述一种或多种药物活性剂是SRC家族酪氨酸激酶抑制剂。

30.预防或治疗增殖性疾病的方法，其包含如权利要求28所述的组合。

31.如权利要求30所述的方法，其中增殖性疾病选自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。

32.一种商业包装，其包含：

(a)微管活性剂的药物组合物；

(b)选自1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-1-(1，1-二甲基乙基)-(9CI)的药物活性剂化合物的药物组合物；其中(a)和(b)以一个组合的单位剂量形式或以两个单独的单位剂量形式一同、先后或分别进行给药。

33.如权利要求32所述的商业包装，其中单位剂量形式是固定组合。

34.预防或治疗增殖性疾病的方法，其包含如权利要求32所述的组合。

35.如权利要求34所述的方法，其中增殖性疾病选自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。