CN101406455A - 马钱子碱复合磷脂脂质体及其制备方法和在制药中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种马钱子碱复合磷脂脂质体,它是由两类磷脂、马钱子碱和胆固醇按一定的重量份配比制成;其制法是:(1)将第一类磷脂和第二类磷脂及胆固醇溶解于无水乙醇中,注入硫酸铵水溶液;(2)加热或通过减压方法除去乙醇;(3)超声处理或高压乳匀,减少脂质体的粒径;(4)通过透析法、超滤法或凝胶柱层析法去除未被脂质体包封的硫酸铵,形成空白脂质体混悬液;(5)加入马钱子碱,温孵,使马钱子碱被脂质体包封。本发明的重要特点是脂质体对马钱子碱的包封率高、稳定性大幅度提高,不容易发生泄露,载药量明显提高,经抗肿瘤试验的结果表明,其抗癌效果显著高于普通单一磷脂脂质体。
Description
一、技术领域
本发明涉及中药技术领域,特别是涉及一种马钱子碱复合磷脂脂质体及其制备方法和在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
二、背景技术
马钱子,又名番木鳖,始载于《本草纲目·卷十八》,是马钱科植物马钱(Strychnosnux vomica L.)的干燥成熟种子,性温、味苦、有大毒,归肝、脾经,具有散结消肿、通络止痛的功效。马钱子主要有效成分是生物碱类成分,以士的宁(strychnine,C21H22O2N2)和马钱子碱(brucine,C23H26O4N2)为主。
药理研究表明,马钱子碱可能是马钱子生物碱中最有开发前景的有效成分:①抗肿瘤试验表明,马钱子碱的活性显著高于士的宁、马钱子碱氮氧化物、异士的宁等其他马钱子中的生物碱成分;②抗关节炎试验也表明,士的宁没有治疗作用但马钱子碱却有确切的疗效;③马钱子碱具有理想的镇痛抗炎作用;④马钱子碱的毒性远低于士的宁,口服中毒剂量为士的宁的71倍,注射为45倍。
由于马钱子碱活性和毒性都很突出,采用脂质体包封可以达到减毒增效的目的,因此其制备方法与技术就成为了研究热点。例如CN1698612A公开了一种纳米马钱子碱脂质体的制备方法,采用薄膜法制备了马钱子碱脂质体;又如CN1718190A公开了利用硫酸铵梯度法制备马钱子生物碱脂质体的方法。以上两种脂质体的共同特点是采用单一的磷脂组分(如卵磷脂)作为脂质体的膜材。包封率是目前中国药典规定的脂质体质量控制的主要指标之一,作为上市的脂质体产品,其包封率不得低于80%,由于包封率的限制,脂质体能够载入的马钱子碱药物浓度往往很低,如从目前的文献报道来看,基本在1mg/ml以下。例如张路等报道(中成药,2005,27(6):632)制备1mg/ml马钱子碱脂质体,磷脂由单一氢化大豆磷脂组成,药脂重量比为1∶10,马钱子碱包封率仅为61.24%。
三、发明内容
1.发明目的:
本发明需要解决的技术问题是提供一种临床适用的马钱子碱复合磷脂脂质体及其制备方法和应用,该新型脂质体与现有的马钱子碱单一磷脂脂质体相比,载药量和稳定性均有显著提高,能够满足临床应用的需要。
2.技术方案:
为达到上述目的,本发明提供了如下技术方案:
一种马钱子碱复合磷脂脂质体制剂,其特征在于它是由两类磷脂成分、马钱子碱和胆固醇按下列重量份配比所制成:
马钱子碱:1份、第一类磷脂:0.2~12份、第二类磷脂:1~24份、胆固醇:0.5~5份。
所述第一类磷脂是指氢化大豆磷脂、氢化蛋磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱或二棕榈酰磷脂酰胆碱中的一种或几种,共同的特点是相变温度在35~65℃范围内。上述第二类磷脂是指大豆磷脂、蛋磷脂或二月桂酰磷脂酰胆碱中的一种或几种,共同的特点是相变温度在-20~25℃范围内。
所述第一类磷脂和第二类磷脂的重量比例为2∶1~1∶36。
所述复合磷脂脂质体制剂,加入不同剂型的相应辅料能制成注射剂、口服液、外用凝胶剂、软膏、喷雾剂或滴鼻剂。
一种马钱子碱复合磷脂脂质体制剂的制备方法,其特征在于制备步骤如下:
(1)按重量比称取第一类磷脂0.2~12份、第二类磷脂1~24份和胆固醇0.5~5份,溶解于无水乙醇中,注入硫酸铵水溶液;
(2)加热或通过减压方法除去乙醇;
(3)超声处理或高压乳匀,减少脂质体的粒径;
(4)通过透析法、超滤法或凝胶柱层析法除去未被脂质体包封的硫酸铵,形成空白脂质体混悬液;
(5)按重量比加入马钱子碱1份于上述空白脂质体中温孵,使马钱子碱被脂质体包封。
上述步骤(1)中所述的溶于无水乙醇中,以5ml/min的速度注入10~20倍体积的0.1~0.3ml/L的硫酸铵水溶液。
上述步骤(5)中所述的温孵温度为0~60℃,温孵时间5~60min。
所述步骤(4)中所述的空白脂质体的制备可以采用薄膜分散法、逆向蒸发法、乙醇注入法、乙醚注入法、冷冻干燥法、前体脂质体法等,本发明采用优选的方法是乙醇注入法。
所述的马钱子碱复合磷脂脂质体,载药采用主动载药技术(pH值梯度法和硫酸铵梯度法等),本发明优选的方法是硫酸铵梯度法。
所述的马钱子碱复合磷脂脂质体,可以进一步制成适合临床应用的剂型,如注射剂、口服液、外用凝胶剂、软膏、喷雾剂、滴鼻剂等。进一步优选的剂型是注射剂、口服液和外用凝胶剂。制备上述药剂还可加入其它辅料,如氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、水等。
所述马钱子碱复合磷脂脂质体制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
马钱子碱复合磷脂脂质体是使用两类不同相变温度的磷脂作为膜材的脂质体,在常温下,复合磷脂脂质体双分子层中同时存在胶晶相(the gel state phase)和液晶相(theliquid-crystal phase),这两相将脂质体膜分成很多不连续的区域,与单一磷脂脂质体相比,性质发生了改变。
本研究小组经过两年研究,成功制备了马钱子碱复合磷脂脂质体,与常规的单一磷脂马钱子碱脂质体相比,能够提高载药量和稳定性。
3.有益效果:
本发明的一个重要特点是脂质体对马钱子碱的包封率高,高于目前公开的单一磷脂脂质体;此外脂质体的稳定性大幅度提高,不容易发生泄漏,能明显提高载药量,此外用复合磷脂脂质体技术可以显著减少磷脂用量、节省成本,对马钱子碱复合磷脂脂质体进行抗肿瘤试验,结果标明抗肿瘤效果明显高于普通SPC脂质体,ICSO降低了近5倍。
四、附图说明
图1,马钱子碱复合磷脂脂质体与单一磷脂脂质体的包封率比较(n=3);
图2,马钱子碱复合磷脂脂质体与普通单一磷脂脂质体的稳定性比较;
附图说明:
五、具体实施方式
下面将结合实施例进一步阐明本发明的内容,但这些实例并不限制本发明的保护范围。
实施例1:马钱子碱复合磷脂脂质体的制备
称取1080mg大豆磷脂、120mg氢化大豆磷脂、200mg胆固醇共溶解于20ml无水乙醇中,注入50ml 0.2mol/L硫酸铵溶液中,转移到茄形瓶中,减压回收除去乙醇,加水至50ml,用超声波细胞粉碎机超声10min,过0.22μm微孔滤膜,装入透析袋中,用20倍体积的pH7.4磷酸盐缓冲液透析4次,每次2h,除去外水相的硫酸铵,即得空白复合磷脂脂质体。称取马钱子碱350mg,加入空白复合磷脂脂质体中,60℃恒温水浴振荡20min,即得7mg/ml马钱子碱复合磷脂脂质体混悬液,为对光澄明的乳白色混悬液。
实施例2:马钱子碱复合磷脂脂质体的制备
称取1080mg大豆磷脂、120mg氢化大豆磷脂、400mg胆固醇共溶解于20ml无水乙醇中,注入50ml 0.2mol/L硫酸铵溶液中,转移到茄形瓶中,减压回收除去乙醇,加水至50ml,用超声波细胞粉碎机超声10min,过0.22μm微孔滤膜,装入透析袋中,用20倍体积的pH7.4磷酸盐缓冲液透析4次,每次2h,除去外水相的硫酸铵,即得空白复合磷脂脂质体。称取马钱子碱100mg,加入空白复合磷脂脂质体中,25℃恒温水浴振荡20min,即得2mg/ml马钱子碱复合磷脂脂质体混悬液,为对光澄明的乳白色混悬液。
实施例3:马钱子碱复合磷脂脂质体的制备
称取600mg蛋磷脂、600mg二棕榈酰磷脂酰胆碱、250mg胆固醇共溶解于30ml无水乙醇中,注入50ml 0.25mol/L硫酸铵溶液中,60℃下挥去乙醇,加水至50ml,用高压匀浆泵进行匀浆,过0.22μm微孔滤膜,上葡聚糖凝胶柱用pH7.4磷酸盐缓冲液洗脱,收集脂质体部分,即得空白复合磷脂脂质体。称取马钱子碱50mg,加入空白复合磷脂脂质体中,25℃恒温水浴振荡40min,即得1mg/ml马钱子碱复合磷脂脂质体混悬液,为对光澄明的乳白色混悬液。
实施例4:马钱子碱复合磷脂脂质体冻干粉针的制备
称取600mg大豆磷脂、300mg蛋磷脂、300mg氢化大豆磷脂、300mg胆固醇共溶解于10ml无水乙醇中,注入50ml 0.15mol/L硫酸铵溶液中,转移到茄形瓶中,减压回收除去乙醇,加水至50ml,用高压匀浆泵进行匀浆,过0.22μm微孔滤膜,装入透析袋中,用10倍体积的10%葡萄糖溶液透析5次,每次1.5h,除去外水相的硫酸铵,即得空白复合磷脂脂质体。称取马钱子碱150mg,加入空白复合磷脂脂质体中,25℃恒温水浴振荡60min,即得3mg/ml马钱子碱复合磷脂脂质体混悬液,为对光澄明的乳白色混悬液,分装于西林瓶中(5ml/瓶),先预冻,然后置冷冻干燥机中冷冻干燥,即得马钱子碱复合磷脂脂质体冻干粉针。使用前每支加入灭菌注射用水5ml振摇溶解即可。
实施例5:马钱子碱复合磷脂脂质体外用凝胶剂的制备
称取216mg蛋磷脂、24mg氢化大豆磷脂、24mg二硬脂酰磷脂酰胆碱、40mg胆固醇共溶解于4ml无水乙醇中,注入10ml 0.2mol/L硫酸铵溶液中,转移到茄形瓶中,减压回收除去乙醇,加水至10ml,用超声波细胞粉碎机超声10min,过0.22μm微孔滤膜,装入透析袋中,用20倍体积的pH7.4磷酸盐缓冲液透析4次,每次2h,除取外水相的硫酸铵,即得10ml空白复合磷脂脂质体。称取马钱子碱10mg,加入空白复合磷脂脂质体中,30℃恒温水浴振荡15min,即得1mg/ml马钱子碱复合磷脂脂质体混悬液。
称取卡波姆9401g,甘油10ml,加入pH7.4磷酸盐缓冲液5ml充分搅拌,溶胀,滴加三乙醇胺调节pH至6.0,取马钱子碱复合磷脂脂质体混悬液10ml加入到溶胀好的凝胶基质中,加入山梨酸0.1g,搅匀,即得。
实施例6:马钱子碱复合磷脂脂质体口服液的制备
称取250mg二月桂酰磷脂酰胆碱、250mg二硬脂酰磷脂酰胆碱、65mg胆固醇共溶解于10ml无水乙醇中,注入20ml 0.2mol/L硫酸铵溶液中,转移到茄形瓶中,减压回收除去乙醇,加水至20ml,用高压匀浆泵进行匀浆,过0.22μm微孔滤膜,装入透析袋中,用20倍体积的pH7.4磷酸盐缓冲液透析4次,每次2h,除去外水相的硫酸铵,即得20ml空白复合磷脂脂质体。称取马钱子碱30mg,加入空白复合磷脂脂质体中,40℃恒温水浴振荡30min,即得3mg/ml马钱子碱复合磷脂脂质体混悬液。
将上述马钱子碱复合磷脂脂质体混悬液加入适量蔗糖矫味、0.25%苯甲酸钠和0.1%尼泊金乙酯作为防腐剂,灌装于20ml棕色口服液瓶中。
实施例7:对实施例1制备的马钱子碱复合磷脂脂质体进行载药效果评价
1、评价方法
(1)马钱子碱含量测定
精密量取马钱子碱对照品溶液0.3,0.7,1.1,1.5,1.9,2.3,3.1mL置于七个10mL的容量瓶中,用PBS定容至刻度,摇匀,配成一系列浓度水平的溶液,以pH7.4磷酸盐缓冲液(以下简称PBS)作为空白,在264nm处测定吸光度A,以A与浓度C作线性回归得标准曲线。
取马钱子碱脂质体,用PBS稀释至适宜浓度,从中精密量取4mL置刻度试管中,加入4mL破膜剂(无水乙醇∶异丙醇=1∶4,v/v)后,混匀,即得供试品溶液。以同样处方与工艺的空白脂质体同法操作作为空白,在264nm处测定吸光度并根据标准曲线计算含量。
(2)脂质体包封率测定
精密吸取马钱子碱脂质体样品1.0mL上葡聚糖凝胶SephadexG-50柱(1×27cm)用PBS洗脱,流速1ml·min-1,每管2ml,第1-7管合并为脂质体部分,第8-16管合并为游离马钱子碱部分,分别测定含量,计算包封率,包封率=脂质体中药物含量/(脂质体中药物含量+游离药物含量)×100%。
2、用于比较的马钱子碱单一磷脂脂质体的制备方法。
除磷脂组成改变为单一磷脂组成(SPC或HSPC)但磷脂总用量不变(1200mg)外,其余处方与工艺均与实施例1制备的马钱子碱复合磷脂脂质体相同。
3、评价结果
由图一可见,复合磷脂脂质体的载药效果要明显好于单一磷脂脂质体,复合磷脂脂质体包封率显著提高。说明采用复合磷脂脂质体技术可以显著减少磷脂用量,节约成本。
实施例8:对实施例2制备的马钱子碱复合磷脂脂质体进行稳定性评价
将不同磷脂组成的马钱子碱脂质体于4℃存放,于不同时间点测定包封率,考察泄漏情况,比较稳定性。包封率测定方法以及单一磷脂脂质体制备方法同实施例7。
由图二可见与普通大豆磷脂(SPC)脂质体相比,马钱子碱复合磷脂脂质体的稳定性显著提高,放置2个月以后,仍无显著的药物泄漏。马钱子碱氢化大豆磷脂(HSPC)脂质体的稳定性也很好,但由于HSPC的价格是SPC的10倍,从经济角度考虑,马钱子碱复合磷脂脂质体在改善稳定性方面更为可行。
实施例9:对实施例2制备的马钱子碱复合磷脂脂质体进行抗肿瘤效果评价
1、评价方法
四氮唑蓝(MTT)比色法取处于对数生长期的人卵巢癌A2780细胞,接入96孔板中(细胞密度6×104cells/ml),每孔80μl.在细胞贴壁并生长融合至60-70%加药处理,每种药物设5个浓度梯度(药物终浓度8,4,2,1,0.5,0.25ugmL-1),每种浓度设四个复孔。培养72h后,每孔加入MTT(5g/L)20μl,平面混匀后,置于培养箱中继续孵育4h,然后弃去各孔中的上清液,再加入150μl Me2SO,平面振荡混匀10min,待其各孔中的紫色结晶完全溶解后,置于酶标分光光度读板仪下测定各孔中的吸光值(A,λ490nm)。按下面公式计算细胞增殖抑制率IR:IR(%)=(1-给药组吸光度值/空白组吸光度值)×100%。实验重复三次。采用SPSS软件计算IC50。
2、评价结果
评价结果见表1。可见采用复合磷脂脂质体作为载体,其抗肿瘤效果显著优于普通SPC脂质体,IC50降低了近5倍。虽然HSPC脂质体的抗肿瘤效果更好,但考虑到HSPC的价格是SPC的10倍,单从磷脂价格比较,SPC、HSPC/SPC=1∶9、HSPC的价格比为1∶1.9∶10,因此从经济角度考虑,马钱子碱复合磷脂脂质体在改善抗肿瘤效果方面更为可行。
表1不同磷脂组成的马钱子碱脂质体作用于A2780后72h的IC50(ug.mL-1)
Claims (10)
1、一种马钱子碱复合磷脂脂质体制剂,其特征在于它是由两类磷脂成分、胆固醇和马钱子碱按下列重量份配比所制成:
马钱子碱:1份、第一类磷脂:0.2~12份、第二类磷脂:1~24份、胆固醇:0.5~5份。
2、根据权利要求1所述的复合磷脂脂质体制剂,其特征在于它是使用两类不同相变温度的磷脂作为膜材的脂质体,在常温下,复合磷脂脂质体双分子层中同时存在胶晶相和液晶相,这两相将脂质体膜分成不连续的区域。
3、根据权利要求1所述的复合磷脂脂质体制剂,其特征在于所述的第一类磷脂是指氢化大豆磷脂、氢化蛋磷脂或二硬脂酰磷脂酰胆碱或二棕榈酰磷脂酰胆碱中的一种或几种,共同的特点是相变温度在35~65℃范围内。
4、根据权利要求1所述的复合磷脂脂质体制剂,其特征在于所述的第二类磷脂是指大豆磷脂、蛋磷脂、二月桂酰磷脂酰胆碱中的一种或几种,共同的特点是相变温度在-20~25℃范围内。
5、根据权利要求1所述的复合磷脂脂质体制剂,其特征在于所述的第一类磷脂和第二类磷脂的重量比例为2∶1~1∶36。
6、根据权利要求1所述的复合磷脂脂质体制剂,其特征在于加入不同剂型的相应辅料能制成注射剂、口服液、外用凝胶剂、软膏、喷雾剂或滴鼻剂。
7、一种制备权利要求1复合磷脂脂质体制剂的方法,其特征在于制备步骤如下:
(1)按重量比称取第一类磷脂0.2~12份、第二类磷脂1~24份和胆固醇0.5~5份,溶解于无水乙醇中,注入硫酸铵水溶液;
(2)加热或通过减压方法除去乙醇;
(3)超声处理或高压乳匀,减少脂质体的粒径;
(4)通过透析法、超滤法或凝胶柱层析法除去未被脂质体包封的硫酸铵,形成空白脂质体混悬液;
(5)按重量比加入马钱子碱1份于上述空白脂质体混悬液中温孵,使马钱子碱被脂质体包封。
8、根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于在步骤(1)中所述的溶于无水乙醇中,以5ml/min的速度注入10~20倍体积的0.1~0.3ml/L的硫酸铵水溶液。
9、根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于在步骤(5)中所述的温孵温度为0~60℃,温孵时间5~60min。
10、如权利要求1所述的马钱子碱复合磷脂脂质体制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
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