CN101400404A - 用于药物洗脱的耳蜗植入电极结构 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于电刺激耳蜗组织的耳蜗电极阵列，该阵列包括药物洗脱部分。这种装置适于随时间释放治疗有效量的用于内耳的药剂。药剂能够局部释放，用于不同的治疗应用。

Description

用于药物洗脱的耳蜗植入电极结构

技术领域

本发明涉及一种药物洗脱耳蜗植入电极，用于内耳中的药物活性剂的瞬时洗脱。

背景技术

电刺激内耳已经非常成功地用在恢复耳聋患者的声觉上。内耳蜗电极用于通过直接电刺激电极触点附近的神经组织而恢复一些听觉。电刺激采用连接到插入鼓阶腔深处的电极的植入式耳蜗植入刺激器来完成。

但是，电极的插入引起不定量的损伤和结缔组织生长。损伤量难以预测，并且取决于耳蜗解剖学、电极设计和插入技术。对组织造成的损伤随后可以引起神经组织(即毛细胞和螺旋神经节细胞)凋亡和/或坏死。组织生长和损伤可能会限制植入的性能，并且对螺旋神经节细胞的损伤是累积起来的，而且在现有的技术状态下不能解决。由于更多的具有明显可用残存听力的患者接受耳蜗植入，因此采用损伤最低的电极就变得更加重要，并且由于更多的患者在年轻时就植入耳蜗电极，他们将在其有生之年几次重新植入耳蜗电极，每一次的连续插入应当将对螺旋神经节细胞的损伤限制到最小。

损伤通常是由于电极插入到内耳的病弱组织而引起的。插入需要将机械力施加到电极上以克服电极相对于螺旋形耳蜗组织的摩擦。为减小对器官或组织的损伤，电极和导管应当是柔软且易弯曲的，而且插入力应当最小。不幸地是，目前市场上的大多数耳蜗植入电极需要非常大的力来插入，即使是对于比鼓阶的全长小得多的距离。

插入电极或导管所需的力与其尺寸、几何形状以及制造材料有关。在这种装置中使用的材料包括用于电线、接头、功能性的金属或聚合物段的材料以及整体材料。该装置的尺寸、所用材料的硬度、电极阵列外壳的疏水性、以一种方式或另一种方式储存在电极表面上的能量、以及该装置的插入方法都对组织损伤的量和位置具有影响，这种损伤将在电极放置期间造成。

侵害和损伤引起出血、发炎、软组织穿孔、隔膜内的破损和破洞、以及薄骨质结构破裂。最终的损伤可以引起存在的毛细胞损失，促使柯氏(Corti)器活动的树突衰退恶化，并且在最坏的情况下，引起罗森塔尔管(Rosenthal’s canal)内的螺旋神经节细胞死亡。细胞死亡意味着在数量上有更少的神经组织可用于刺激，并且在质量上意味着有更少的调频纤维可用于代表频率信息。进一步损失毛细胞和损失树突而不损失螺旋神经节细胞意味着声刺激不再是可能的了，并且声音和电刺激之间的协同作用将不可用。在嘈杂的环境中，电声协同作用对于良好的声音识别可能是重要的。

耳蜗植入的另一个不便之处是术后测量的电极阻抗升高。这种升高被视为由于电极被紧密的纤维膜密封而引起，这通过在接点附近产生离子损耗区而降低了电刺激的效率。有意义的是术后将某种药物导入耳蜗内以维持较低的电极阻抗。例如，已经证明了导入皮质类固醇能够减小术后的阻抗升高。这已经通过在电极上沉积或擦药而实现。但是，当电极被导入鼓阶的流体中时，药液很快溶解并且有可能不能达到其最有效的位置或者术后需要给药时的预期时间。

对于非耳蜗植入患者，已经试图将药物输送到内耳以治疗梅尼埃病(Meniere’s disease)或眩晕。通过在将大丸剂注入中耳后基本能透过的圆窗隔膜而进行药物传输。采用圆窗药物传输的一个问题是隔膜对分子物质的渗透性随时间变化，而且大分子不能通过紧密的隔膜。认为非常少的药物到达超出耳蜗长度的头几毫米的耳蜗区域。

当耳蜗植入后，无现存的简单方式将药物传输到内耳。中耳不容易进入，并且内耳是一个封闭的系统，除了在进行耳蜗植入手术时之外，该系统不允许直接沉积或注射药物。手术后，耳蜗局部塞有不应当被移动或取出的电极。

过去，带有皮质类固醇的药物洗脱电极引线已经成功地和心脏起搏器电极一起用于减小接触阻抗。此外，装载有药物活性剂的硅树脂弹性体已经作为一种洗脱结构而用在几种应用中，诸如避孕、血管损伤治疗以及支架中。药物洗脱电极还未和耳蜗植入一起使用。

发明内容

本发明的实施例涉及用于电刺激耳蜗组织的耳蜗电极阵列。所述阵列包括一个药物洗脱部分，适于随时间在内耳中释放治疗有效量的药剂。

在另外的实施例中，电极阵列可以包括一个沟槽，该沟槽含有形状匹配的药物释放装置，在这种情况下，该装置的几何形状可以决定药剂的释放速率。该药剂释放装置可以为凝胶、颗粒或固体。药物洗脱部分可以为聚合物材料，诸如含有药剂的硅基弹性体。

在各种实施例中，药物洗脱部分可以为夹置于两层非药物洗脱材料之间的一层材料。例如，药物洗脱部分可以组成电极阵列质量的0.25％至2％。药物洗脱部分可以嵌入在非药物洗脱材料中，以使非药物洗脱材料的厚度决定药剂的释放速率。药物洗脱部分可以在离电极阵列进入内耳的位置3mm处或更少处开始。药剂的释放速率可以取决于在药物洗脱和非药物洗脱部分中的材料的交联密度、药物洗脱部分暴露到非药物洗脱夹层的表面积量、以及药物洗脱部分的体积中的一个或几个。

在一些实施例中，药物洗脱部分可以包括第一和第二药物洗脱部分，每一部分适于释放不同的药剂。电极阵列可以包括多个用于电刺激耳蜗组织的电触点，电触点中的至少一个涂有药剂。药剂可以在小于100μm的固体颗粒形式混合进药物洗脱部分的材料中。

药剂的释放速率可以基于具有处于许多限定尺寸的药剂颗粒。例如，至少90％的颗粒可以小于50μm，和/或至少50％的颗粒可以小于10μm。

药剂可以为皮质类固醇，诸如倍他米松、克劳比松(clobethasole)、双氟拉松、肤轻松、去炎松、盐、酯或其组合。或者，皮质类固醇可以为地塞米松，例如，电极阵列可以适于在使用的最初24小时内释放介于0.1μg-和1μg之间的地塞米松。

在一些实施例中，药剂可以为抗炎剂。例如，在37℃时，抗炎剂在生理盐水中的饱和溶解度可以不小于80μg/ml。电极阵列可以适于在植入后的第一周内释放介于1μg和5μg之间的抗炎剂。药剂可以为抗生素、抗氧化剂或生长因子。

附图说明

图1A-F显示了用于局部装载带有药物洗脱硅树脂的植入式耳蜗电极的多种方式；

图2A-D显示了带有药物洗脱硅树脂的耳蜗电极的另外的多种不同的具体实施例；

图3显示了在电极上的沟槽中具有药物洗脱硅树脂和药物洗脱硅树脂棒的实施例；

图4A-B显示了用于将药物洗脱硅树脂与电极组合起来的可选实施例。

具体实施方式

需要一种在术后一段时间内会使治疗有效量的药剂释放的耳蜗电极阵列。本发明的实施例包括一种耳蜗电极阵列，该阵列基于将给定量的药物并入制成电极本体的硅聚合物弹性体的部分或整体中。随着时间的过去，药物从弹性体材料中释放出来并扩散到内耳流体中。然后扩散的分子目标对准感兴趣的受体。

为了局部传输药剂，需要多方面地考虑内耳，包括其作为一种深隔室，这就意味着在系统给药后延缓的药物作用，因而适合于传输抗生素、皮质类固醇、抗氧化剂和生长因子，以便再生听觉器官诸如神经组织和软组织的功能。内耳非常小并且本质上为密闭的空间，使得在内耳中释放的任何药物趋于保留限制在该空间内，然而，该器官的药物代谢动力学特性不是众所周知的。因此，在这种环境中缓慢释放的任何药剂都趋于仅在内耳中为具有生物活性的，并且在内耳的外部存在着很少的扩散。

图1显示了根据本发明多种实施例的耳蜗植入电极阵列10的示例，耳蜗植入电极阵列10被构造成包括药物洗脱部分11和非药物洗脱部分12。在图1所示的每一个示例中，斜线阴影区域代表适于释放药剂的材料，即药物洗脱部分11。图1中的非阴影区域代表无药物洗脱功能的材料，即非药物洗脱部分12。

如图1A所示，电极阵列10的横截面可以典型地为椭圆形或卵形。图1A显示了一个实施例，其中，一部分电极阵列10的下半部分包括的是包括药物洗脱材料的药物洗脱部分11，所述药物洗脱材料定时释放药剂到内耳的周围流体中。该实施例的上半部分为非药物洗脱部分12，该部分含有无药物洗脱功能的材料。图1B显示了具有两个不同的药物洗脱部分11的电极阵列10的另一实施例，每一个药物洗脱部分11都可以适于释放一种不同的药剂。在图1C所示的实施例中，药物洗脱部分11包括电极阵列10的整个下半部分。在该实施例中，电极阵列10的其它结构元件诸如电刺激触点和连接线可以包含在所述阵列的非药物洗脱部分12中。在图1D所示的实施例中，一部分电极阵列10的整个横截面区域是药物洗脱部分11，该部分适于在其材料中并入用于定时释放的药剂。在图1E中，整个电极阵列10使用了包含药剂的材料。在这种设置中，药剂在弹性体材料中的浓度可以低于其中使用了阵列的较小体积部分的实施例。图1F显示了又一实施例，其中，电极阵列10的最前面的部分的整个体积适于作为药物洗脱部分11。例如，药物洗脱部分11可以从离电极阵列10进入内耳的位置3mm或更多处开始。

药剂从电极阵列10的药物洗脱部分11的聚合物基质材料中释放出来的速率取决于多种因素。这些因素包括药物洗脱部分11暴露到聚合物或非承载聚合物周围的流体中的表面积量。药物在药物洗脱部分11的聚合物材料内的浓度也影响传输的持续时间。药剂的释放速率也可以取决于其它的因素，诸如在药物洗脱部分11内的材料的交联密度以及药物洗脱部分11的体积。

图2显示了本发明的其它各种实施例的横截面图。在图2A所示的示例中，电极阵列20包括一个药物洗脱部分21，药物洗脱部分21为夹置于两层非药物洗脱材料22之间的一层材料。在该实施例中，药剂在药物洗脱部分21中的释放速率取决于药物洗脱部分在电极阵列20侧面暴露的表面积量。例如，药物洗脱部分21的质量可以组成0.25％至2％的电极阵列20的质量。

在图2B-D所示的实施例中，电极阵列20包括在非药物洗脱材料22中的沟槽23，药物洗脱部分21的材料包含在沟槽23中。在图2B中，药物洗脱部分21为稍微小于保持它的沟槽23的棒的形式，使得内耳流体接触药物洗脱部分21的整个周界，药物洗脱部分随时间将药剂释放到内耳流体中。在图2C中，药物洗脱部分21更加紧贴地装配到非药物洗脱材料22的沟槽23内。因此，仅药物洗脱部分21的底表面接触内耳流体，以便更加缓慢地释放药剂。在图2D所示的实施例中，药物洗脱材料21的圆棒嵌入在非药物洗脱材料22的沟槽23中，沟槽23具有正方形的横截面区域，允许控制内耳流体接近药物洗脱材料21的圆柱形棒的表面积。

图3显示了一种实施例的电极阵列30(包括电极触点33)，其中，药物洗脱部分31全部嵌入在非药物洗脱材料32中。在该实施例中，药物洗脱部分31释放药剂的速率取决于药物洗脱部分的参数，诸如非药物洗脱材料33的装载方式和表面积以及叠置层厚度。

图4A显示了电极阵列40的另一实施例的横截面，电极阵列40类似于图3所示的那个，但还包括在非药物洗脱材料43中的沟槽42，使一些内耳流体接触药物洗脱部分41的一部分表面积。同样，药剂的释放速率取决于药物洗脱部分41暴露出的表面积量和药剂在药物洗脱部分41材料中的浓度，以及有可能地药剂通过药物洗脱材料的扩散速率。图4B显示了电极阵列40的另一实施例，其中，药物洗脱部分41的硅材料设置在电极阵列40表面上的电极触点44的任一侧上，电极区域的其余部分为纯硅树脂材料。在该实施例中，电极触点44中的一个或多个也可以涂有药剂。

适合于术后释放到内耳的具体药剂的示例包括但不局限于神经营养性因子、基因治疗试剂、抗凋亡药物以及抗氧化剂和抗生素。一些药物具有神经保护作用，并且可能有助于在有些外伤的耳蜗植入后维持内耳的神经状况。

其它适合的药剂包括抗炎剂。这些疏水且少量可溶的试剂可以有助于克服耳蜗植入手术后的局部发炎。例如，在37℃时，抗炎剂在生理盐水中的饱和溶解度可以是80μg/ml。在植入后的第一周内，电极阵列可以适于释放少于1μg至5μg的抗炎剂。采用如上所提到的具有两个不同药物装载区域(图1B和4B)的适当设计，该装置也可以和皮质类固醇一起输送其它的试剂，诸如杀菌剂、抗生素、抗氧化剂或生长因子中的一种或多种。

特别直接感兴趣的是利用皮质类固醇来控制植入后纤维化的发生。所述皮质类固醇的一种示例是地塞米松。例如，电极阵列可以适于在使用的最初24小时内释放介于0.1μg和1μg之间的地塞米松。适合用在药物洗脱耳蜗植入电极阵列中的皮质类固醇的其它示例包括但不局限于倍他米松、克劳比松(clobethasole)、双氟拉松、肤轻松、去炎松、或盐、酯或其组合。

由于皮质类固醇的低溶解性，能够通过首先将药剂颗粒微粉化到预期的尺寸而产生硅树脂基药物洗脱装置。例如，药剂可以在小于100μm的固体颗粒形式混合进材料中来制备药物洗脱部分。药剂的释放速率可以基于具有处于许多限定尺寸的药剂颗粒。例如，在一些实施例中，至少90％的颗粒尺寸可以小于50μm。另外地或者可选地，至少50％的颗粒尺寸可以小于10μm。利用高速双离心搅拌器能够以有效的方式将颗粒和液态硅聚合物彻底混合。在所有的实施例中，可以将交联溶液加入到混合物中。随后采用适当设计的模具将最终的混合物注入为药物洗脱部分保留的空间内。

药剂在内耳周围的流体中的浓度取决于药剂在药物洗脱材料中的渗透性以及药物的装载。释放时间可以为几天到几个月，这要取决于硅树脂的交联密度、载药量占电极阵列的百分数、载药聚合物的体积以及暴露到耳蜗流体的表面积。

根据本发明一个实施例的电极阵列能以不同步骤来组装。例如，用于电刺激的电线和电极触点能放置在阵列模具的一个半部中。然后模制的第一步利用反向模制或掩膜将电线和电极触点封装，以便留出能将药物洗脱硅树脂材料在第二步中注入的空间。该方法使将两种相似的聚合物键合起来，以确保电极的均匀轮廓。

利用两步模制法的一个优势是在内耳流体内仅有一部分电极阵列需要被装载有药剂。电极阵列超出耳蜗的部分能够由非药物洗脱材料制成并且不需要参与药物的释放。

涉及多次掩模的多步模制法也能够用于在多于一个的位置连续地加入给送的药物洗脱材料，每个药物洗脱部分具有不同组分的药剂。以这种方式，给送的药物或者目标对准不同受体且扩散速率不同的药物能够包含在电极阵列中。

可以预先制造装载有药物活性剂的聚合物棒。药物洗脱材料棒可以由硅树脂(silicone)制成，所述硅树脂与在制造电极阵列的主要非药物洗脱部分所用的组分相同或相似。例如，药物洗脱棒能够在配备有必要的仪器设备的高级药学实验室中预先制造。然后所述棒可以被运送，以便和在另一地点的耳蜗植入电极阵列进行装配。例如，可能预先制造图2B、2D和4中所示的电极阵列，用于和预先制造的药物洗脱棒进行最后的装配。

尽管已经公开了本发明的多种示例性实施例，但是对本领域技术人员显而易见的是在不偏离本发明的真实范围的前提下，可以进行各种各样的变化和修改，这些变化和修改会实现本发明的一些优势。

Claims (28)

1.一种耳蜗植入电极阵列，包括：用于电刺激耳蜗组织的耳蜗电极阵列，所述阵列包括药物洗脱部分，该药物洗脱部分适于随时间释放治疗有效量的用于内耳的药剂。

2.根据权利要求1所述的电极阵列，其中，所述电极阵列包括沟槽，该沟槽包含装载有药剂的棒。

3.根据权利要求2所述的电极阵列，其中，所述沟槽的几何形状决定了药剂的释放速率。

4.根据权利要求1所述的电极阵列，其中，所述药剂为凝胶、颗粒或固体。

5.根据权利要求1所述的电极阵列，其中，所述药物洗脱部分为混合有药剂的聚合物材料。

6.根据权利要求5所述的电极阵列，其中，所述聚合物材料为硅基弹性体。

7.根据权利要求1所述的电极阵列，其中，所述药物洗脱部分为夹置于两层非药物洗脱材料之间的一层材料。

8.根据权利要求7所述的电极阵列，其中，所述药物洗脱部分包括电极阵列质量的0.25％至2％。

9.根据权利要求1所述的电极阵列，其中，所述药物洗脱部分嵌入在非药物洗脱材料中。

10.根据权利要求9所述的电极阵列，其中，所述非药物洗脱材料的厚度决定药剂的释放速率。

11.根据权利要求1所述的电极阵列，其中，所述药物洗脱部分在离电极阵列进入内耳的位置3mm处或更少处开始。

12.根据权利要求1所述的电极阵列，其中，所述药剂的释放速率基于在药物洗脱部分中的材料的交联密度。

13.根据权利要求1所述的电极阵列，其中，所述药剂的释放速率基于药物洗脱部分暴露到内耳流体的表面积量。

14.根据权利要求1所述的电极阵列，其中，所述药剂的释放速率基于药物洗脱部分的体积。

15.根据权利要求1所述的电极阵列，其中，所述药物洗脱部分包括第一和第二药物洗脱部分，每一部分适于释放不同的药剂。

16.根据权利要求1所述的电极阵列，其中，所述电极阵列包括多个用于电刺激耳蜗组织的电触点，所述电触点中的至少一个涂有所述药剂。

17.根据权利要求1所述的电极阵列，其中，所述药剂以小于100μm的固体颗粒形式混合进药物洗脱部分的材料中。

18.根据权利要求1所述的电极阵列，其中，所述药剂的释放速率基于具有处于许多限定尺寸的药剂颗粒。

19.根据权利要求18所述的电极阵列，其中，至少90％的颗粒小于50μm。

20.根据权利要求18所述的电极阵列，其中，至少50％的颗粒小于10μm。

21.根据权利要求1所述的电极阵列，其中，所述药剂为皮质类固醇。

22.根据权利要求21所述的电极阵列，其中，所述皮质类固醇包括倍他米松、克劳比松、双氟拉松、肤轻松、去炎松、盐、酯或其组合。

23.根据权利要求21所述的电极阵列，其中，所述皮质类固醇为地塞米松。

24.根据权利要求23所述的电极阵列，其中，所述电极阵列适于在使用的最初24小时内释放介于0.1μg和1μg之间的地塞米松。

25.根据权利要求1所述的电极阵列，其中，所述药剂为抗炎剂。

26.根据权利要求25所述的电极阵列，其中，在37℃时，所述抗炎剂在生理盐水中的饱和溶解度不小于80μg/ml。

27.根据权利要求25所述的电极阵列，其中，所述电极阵列适于在植入后的第一周内释放介于1μg和5μg之间的抗炎剂。

28.根据权利要求1所述的电极阵列，其中，所述药剂为抗生素、抗氧化剂或生长因子。

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