CN101393196A - 一种同时测定人血浆中多种局部麻醉药物浓度的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属医学检验领域，涉及一种可同时测定人血浆中多种局部麻醉药物浓度的方法。本方法采用血浆胆碱酯酶抑制剂抑制在3℃以下冰浴条件抑制血浆胆碱酯酶活性，控制丁卡因水解，保证了方法的准确度；利用利多卡因、罗哌卡因和布比卡因，普鲁卡因和丁卡因分别在在210和290nm下有较强紫外吸收的特征，经酸性流动相在色谱柱分离后，用紫外双波长法检测，该法能使上述局部麻醉药物同时测定的灵敏度大为提高。本法样品取样少，预处理简单、快速、灵敏，无需昂贵的设备和试剂，分析周期短，成本低，适合多种药物临床常规血药浓度的监测。
Description
技术领域
本发明属医学检验领域，涉及体内药物的分析测定方法，具体涉及一种同时测定人血浆中多种局部麻醉药物浓度的方法。
背景技术
普鲁卡因(PRO)、利多卡因(LID)、罗哌卡因(ROP)、丁卡因(TET)和布比卡因(BUP)是目前临床上常用的局部麻醉药物。其中ROP与BUP属于起效慢但作用时间长的长效局部麻醉药物，而PRO、TET、LID属于起效快但作用时间短的短效局部麻醉药物。临床上常合并使用长效和短效局部麻醉药物以便于手术顺利实施。PRO、LID、ROP、TET和BUP五种药物的药动学个体间差异大、合并用药普遍、肝肾功能异常会导致药物血浆浓度和药效变化，以及药动学特性与药物的中枢神经系统毒性和心脏毒性直接相关，因此通过检测血浆中上述药物的浓度来调整给药剂量，对保证用药的安全和有效有重要意义。
TET易被血浆中胆碱酯酶水解，提高TET在分析过程中的稳定性是保证其血浆浓度测定方法准确度的关键，也是建立同时测定人血浆中PRO、LID、ROP、TET和BUP五种局部麻醉药物浓度的分析方法的关键。迄今，国内外未见同时测定上述五种药物的相关分析方法的文献报道。
发明内容
本发明的目的是克服已有技术的缺陷，提供一种测定人血浆中多种局部麻醉药物浓度的方法。尤其涉及一种简便、快速、灵敏、可同时测定人体普鲁卡因(PRO)、利多卡因(LID)、罗哌卡因(ROP)、丁卡因(TET)和布比卡因(BUP)血药浓度的方法。
本方法无需昂贵的设备和试剂，具有操作简便、快速、血浆用量少、成本低等优点，适合常规血药浓度监测。
本方法通过下述技术方案实现：待测样品预处理后，经酸性流动相在色谱柱分离，用紫外检测器检测。
本方法包括下述步骤：
1)样品预处理
取待测样品，加入血浆胆碱酯酶抑制剂新斯的明抑制样品水解，经氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液碱化，加入定量的有机溶媒，上述操作均在3℃以下冰浴条件下进行；进行常温萃取、离心后，取上层有机溶液氮气吹干、流动相复溶，取上清液进样；
所述的新斯的明溶液为0.5~2mg/mL，氢氧化钠或氢氧化钾溶液为0.5~2mol/L，所述的有机溶媒优选乙醚溶液；
2)样品分离
采用通用型的液相色谱柱，其填料为Kromasil C18，高效液相系统采用通用型高压泵和进样器，采用30mmol/L的磷酸二氢钾水溶液(含0.14~0.18％三乙胺溶液，磷酸溶液调pH＝4.8~5.1)和乙腈的混合液作为流动相，等度洗脱；所述的磷酸二氢钾水溶液：乙腈为63±2：37±2，优选磷酸二氢钾水溶液：乙腈为63：37，V/V；
3)样品检测
采用通用型紫外检测器210±1nm检测LID、ROP和BUP的峰面积，290±1nm检测PRO和TET的峰面积，用标准曲线方程换算成浓度。
本方法具有以下优点：
1.同时测定：只需一种方法即可测定人血浆中PRO、LID、ROP、TET和BUP浓度，降低了分析成本，简化了分析步骤，减少了血浆采集量，大大提高了以上五种药物临床血药浓度检测的效率。
2.采样量少：测定一份样品只需0.5ml血浆样本；
3.预处理简便：样品碱化后乙醚萃取，简便易行，适用于常规检测；
4.灵敏度高：通过双波长检测，明显提高同时测定的检测灵敏度，PRO、LID、ROP、TET和BUP的最低定量限均为0.05μg/mL；
5.选择性强：内源性物质、常用麻醉和镇痛药物以及常用抗生素药物等对测定不干扰。
6.测定时间短：整个色谱分析测定过程为13min。
本发明方法快速准确、操作简便、灵敏度高、成本低，适合临床常规监测。所述PRO、LID、ROP、TET和BUP测定的线性良好，浓度范围均为0.05～5μg/mL，方法回收率稳定，日内和日间的精密度(相对标准差，RSD)均小于12％。
附图说明
图1：典型色谱图：未服用PRO、LID、ROP、TET和BUP受试者的空白血浆，其中，A：210nm；B：290nm。
图2：典型色谱图：空白血浆添加PRO、LID、ROP、TET和BUP标准品(PRO、LID、ROP、TET和BUP的浓度均为0.05μg/mL)其中，A：210nm；B：290nm。
图3：使用PRO和BUP受试者的色谱图，其中，A：210nm；B：290nm。
图4：使用TET和ROP受试者的色谱图，其中，A：210nm；B：290nm。
图5：使用LID和ROP受试者的色谱图，其中，A：210nm；B：290nm，
其中，1：LID，2：ROP，3：BUP，4：PRO，5：TET，6：内标(卡马西平)。
具体实施方式
实施例1
色谱条件
Waters 2690 HPLC系统，Waters 2487双波长紫外检测器，Millennium32色谱工作站(Version 4.0)；色谱柱：Kromasil C18(250mm×4.6mm，5μm)；柱温：40℃；流动相：30mmol/L磷酸二氢钾水溶液(含0.14％三乙胺溶液，磷酸溶液调pH＝4.8)：乙腈(61：39，V/V)；流速1.0mL·min-1；210nm测定LID、ROP和BUP的浓度，290nm测定PRO和TET的浓度。
血浆样品预处理
取0.5mL血样分别加入0.5mg/mL新斯的明溶液50μl、5μg/mL内标溶液100μl和0.5mol/L KaOH溶液100μL，涡旋10Sec，混匀，加入乙醚3mL，上述操作均在3℃以下冰浴条件下进行；涡旋2min，2500g×8min离心，取上清液2.5mL于另一试管中，40℃氮气流吹干，残留物加入100μL 50％甲醇/水溶解，涡旋10Sec，12000g×8min离心，分取上清液30μL进行，内标法以峰面积定量。
专属性
取不同来源的10名未服用PRO、LID、ROP、TET和BUP的受试者的空白血浆，按照上述样品预处理和测定方法进行测定，未发现血浆内源性物质对上述测定组分有干扰。此外，常见合并用药地西泮、咪唑安定、芬太尼、曲马多、吲哚美辛、阿司匹林、对乙酰氨基酚、头孢唑啉、头孢替安、头孢呋辛钠、更昔洛韦、喷昔洛韦、利巴韦林、阿替洛尔、美托洛尔、普萘洛尔等对测定没有干扰。PRO、LID、ROP、TET、BUP和内标的典型色谱保留时间分别为3.5、5.6、6.3、8.1、9.0、11.1min，整个色谱分析过程时间为13min。
线性试验
精密称取PRO、LID、ROP、TET和BUP标准物质适量，用50％甲醇溶解，稀释成系列工作液，再加入适量空白人血浆，配制成含PRO、LID、ROP、TET和BUP血浆浓度分别为0.05，0.1，0.25，1，2.5和5μg/mL的标准血样。取血浆0.5mL，按“血浆样品预处理”方法操作。内标法以待测组分与内标的峰面积比(A)和待测组分浓度(C)作加权(1/C)线性回归，线性范围均为0.05～5μg/mL，最低定量限均为0.05μg/mL，PRO、LID、ROP、TET和BUP的标准曲线回归方程分别为：PRO A＝1.23C+0.0515，r＝0.9993；LID A＝0.318 C-0.00252，r＝0.9982；ROP A＝0.401C-0.0130，r＝0.9996；TET A＝0.838 C-0.0104，r＝0.9998；BUP A＝0.342 C-0.0107，r＝0.9998。
准确度和精密度
精密称取PRO、LID、ROP、TET和BUP标准物质适量，50％甲醇溶解并稀释成系列工作液，再加入适量空白人血浆，配制成含PRO、LID、ROP、TET和BUP血浆浓度分别为0.15，2和4μg/mL的系列血样，各取血浆0.5mL，按“血浆样品预处理”方法操作，考察日内和日间的精密度和准确度。根据线性回归方程计算其实测浓度，计算每种浓度的实测平均值、偏差和相对标准差(RSD)，其中(C实测-C理论)/C理论×100％为偏差，结果表明三种待测物的日内和日间精密度均小于12％，相对偏差小于12％。
本方法测定同时使用PRO和BUP受试者，某受试者的分析色谱图显示：二者浓度分别为2.16和1.83μg/mL(图3)。
表1显示了PRO、LID、ROP、TET和BUP的日内、日间精密度和准确度。
表1
实施例2
色谱条件
Waters 2690 HPLC系统，Waters 2487双波长紫外检测器，Millennium32色谱工作站(Version 4.0)；色谱柱：Kromasil C18(250mm×4.6mm，5μm)；柱温：40℃；流动相：30mmol/L磷酸二氢钾水溶液(含0.18％三乙胺溶液，磷酸溶液调pH＝5.1)：乙腈(65：35，V/V)；流速1.0mL·min-1；210nm测定LID、ROP和BUP的浓度，290nm测定PRO和TET的浓度。
血浆样品预处理
取0.5mL血样分别加入2mg/mL新斯的明溶液50μl、5μg/mL内标溶液100μl和2mol/L NaOH溶液100μL，涡旋8Sec，混匀，加入乙醚3mL，上述操作均在3℃以下冰浴条件下进行；涡旋2min，2500g×10min离心，取上清液2.5mL于另一试管中，40℃氮气流吹干，残留物加入100μL50％甲醇/水溶解，涡旋10Sec，10000g×10min离心，分取上清液30μL进行，内标法以峰面积定量。
取不同来源的10名未服用PRO、LID、ROP、TET和BUP的受试者的空白血浆，按照上述样品预处理和测定方法进行测定，未发现血浆内源性物质对上述测定组分有干扰。此外，常见合并用药地西泮、咪唑安定、芬太尼、曲马多、吲哚美辛、阿司匹林、对乙酰氨基酚、头孢唑啉、头孢替安、头孢呋辛钠、更昔洛韦、喷昔洛韦、利巴韦林、阿替洛尔、美托洛尔、普萘洛尔等对测定没有干扰。PRO、LID、ROP、TET、BUP和内标的典型色谱保留时间分别为3.7、5.6、6.5、8.7、9.4、12.0min，整个色谱分析过程时间为13min。
线性试验
精密称取PRO、LID、ROP、TET和BUP标准物质适量，用50％甲醇溶解，稀释成系列工作液，再加入适量空白人血浆，配制成含PRO、LID、ROP、TET和BUP血浆浓度分别为0.05，0.1，0.25，1，2.5和5μg/mL的标准血样。取血浆0.5mL，按“血浆样品预处理”方法操作。内标法以待测组分与内标的峰面积比(A)和待测组分浓度(C)作加权(1/C)线性回归，线性范围均为0.05～5μg/mL，最低定量限均为0.05μg/mL，PRO、LID、ROP、TET和BUP的标准曲线回归方程分别为：PRO A＝1.17C+0.0384，r＝0.9996；LID A＝0.291 C-0.00151，r＝0.9991；ROP A＝0.393C +0.00027，r＝0.9993；TET A＝0.820C -0.0108，r＝0.9996；BUP A＝0.344C-0.00328，r＝0.9995。
准确度和精密度
精密称取PRO、LID、ROP、TET和BUP标准物质适量，50％甲醇溶解并稀释成系列工作液，再加入适量空白人血浆，配制成含PRO、LID、ROP、TET和BUP血浆浓度分别为0.15，2和4μg/mL的系列血样，各取血浆0.5mL，按“血浆样品预处理”方法操作，考察日内和日间的精密度和准确度。根据线性回归方程计算其实测浓度，计算每种浓度的实测平均值、偏差和相对标准差(RSD)，其中(C实测-C理论)/C理论×100％为偏差。结果表明三种待测物的日内和日间精密度均小于9％，相对偏差小于10％。
本方法测定受试者血浆，使用TET和ROP的受试者的分析色谱图显示：二者浓度分别为1.25和1.28μg/mL(图4)。
表2显示了PRO、LID、ROP、TET和BUP的日内、日间精密度和准确度。
表2
实施例3
色谱条件
Waters 2690 HPLC系统，Waters 2487双波长紫外检测器，Millennium32色谱工作站(Version 4.0)；色谱柱：Kromasil C18(250mm×4.6mm，5μm)；柱温：40℃；流动相：30mmol/L磷酸二氢钾水溶液(含0.16％三乙胺溶液，磷酸溶液调pH＝4.9)：乙腈(63：37，V/V)；流速1.0mL·min-1；210nm测定LID、ROP和BUP的浓度，290nm测定PRO和TET的浓度。
血浆样品预处理
取0.5mL血样分别加入1mg/mL新斯的明溶液50μl、5μg/mL内标溶液100μl和1mol/L NaOH溶液100μL，涡旋12Sec，混匀，加入乙醚3mL，上述操作均在3℃以下冰浴条件下进行；涡旋2min，3000g×9min离心，取上清液2.5mL于另一试管中，40℃氮气流吹干，残留物加入100μL 50％甲醇/水溶解，涡旋10Sec，11000g×9min离心，分取上清液30μL进行，内标法以峰面积定量。
取不同来源的10名未服用PRO、LID、ROP、TET和BUP的受试者的空白血浆，按照上述样品预处理和测定方法进行测定，未发现血浆内源性物质对上述测定组分有干扰。此外，常见合并用药地西泮、咪唑安定、芬太尼、曲马多、吲哚美辛、阿司匹林、对乙酰氨基酚、头孢唑啉、头孢替安、头孢呋辛钠、更昔洛韦、喷昔洛韦、利巴韦林、阿替洛尔、美托洛尔、普萘洛尔等对测定没有干扰。PRO、LID、ROP、TET、BUP和内标的典型色谱保留时间分别为3.6、5.4、6.4、8.1、8.8、11.6min，整个色谱分析过程时间为13min。
线性试验
精密称取PRO、LID、ROP、TET和BUP标准物质适量，用50％甲醇溶解，稀释成系列工作液，再加入适量空白人血浆，配制成含PRO、LID、ROP、TET和BUP血浆浓度分别为0.05，0.1，0.25，1，2.5和5μg/mL的标准血样。取血浆0.5mL，按“血浆样品预处理”方法操作。内标法以待测组分与内标的峰面积比(A)和待测组分浓度(C)作加权(1/C)线性回归，线性范围均为0.05～5μg/mL，最低定量限均为0.05μg/mL，PRO、LID、ROP、TET和BUP的标准曲线回归方程分别为：PRO A＝1.18C+0.0323，r＝0.9998；LID A＝0.294 C -0.000778，r＝0.9996；ROPA＝0.410 C-0.00161，r＝0.9992；TET A＝0.838C-0.0103，r＝0.9997；BUP A＝0.353C -0.00093，r＝0.9992。
准确度和精密度
精密称取PRO、LID、ROP、TET和BUP标准物质适量，50％甲醇溶解并稀释成系列工作液，再加入适量空白人血浆，配制成含PRO、LID、ROP、TET和BUP血浆浓度分别为0.15，2和4μg/mL的系列血样，各取血浆0.5mL，按“血浆样品预处理”方法操作，考察日内和日间的精密度和准确度。根据线性回归方程计算其实测浓度，计算每种浓度的实测平均值、偏差和相对标准差(RSD)，其中(C实测-C理论)/C理论×100％为偏差。结果表明三种待测物的日内和日间精密度均小于8％，相对偏差小于9％。
本方法测定受试者血浆，使用LID和ROP的受试者的分析色谱图显示：二者浓度分别为0.94和1.18μg/mL(图5)。
表3显示了PRO、LID、ROP、TET和BUP的日内、日间精密度和准确度。
表3
Claims (7)
1、一种同时测定人血浆中多种局部麻醉药物浓度的方法，其特征是待测样品预处理后，在酸性流动相下，经色谱柱分离后，用紫外检测器检测，包括以下步骤：
1)样品预处理
取待测样品，在3℃以下冰浴条件下，加入血浆胆碱酯酶抑制剂抑制样品水解，经氢氧化钠或氢氧化钾碱化，加入定量的有机溶媒；常温萃取、离心后，取上层有机溶液氮气吹干、流动相复溶，取上清液进样；
2)样品分离
采用通用型的液相色谱柱，其填料为Kromasil C18，250mm×4.6mm，5μm，柱温：40℃；高效液相系统采用通用型高压泵和进样器，采用磷酸二氢钾水溶液和乙腈的混合液作为流动相，等度洗脱；所述磷酸二氢钾水溶液：乙腈为63±2：37±2，V/V；
3)双波长检测样品
采用通用型紫外检测器：波长210±1nm检测LID、ROP和BUP的峰面积，波长290±1nm检测PRO和TET的峰面积，用标准曲线方程换算成浓度。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征是，所述的血浆胆碱酯酶抑制剂为新斯的明溶液，浓度为0.5～2mg/mL。
3、根据权利要求1所述的方法，其特征是，所述的氢氧化钠或氢氧化钾溶液浓度为0.5～2mol/L。
4、根据权利要求1所述的方法，其特征是，所述的有机溶媒为乙醚溶液。
5、根据权利要求1所述的方法，其特征是，所述的局部麻醉药物是普鲁卡因、利多卡因、罗哌卡因、丁卡因和布比卡因。
6、根据权利要求2所述的方法，其特征是所述的新斯的明在3℃以下冰浴条件抑制血浆胆碱酯酶活性，控制丁卡因水解。
7、根据权利要求1所述的方法，其特征是所述步骤2)的色谱条件是：通用型的液相色谱柱，其填料为Kromasil C18，高效液相系统：通用型高压泵和进样器，以30mmol/L的磷酸二氢钾水溶液和乙腈的混合液作为流动相等度洗脱，所述的磷酸二氢钾水溶液含0.14～0.18％三乙胺溶液，磷酸溶液调pH＝4.8～5.1；所述的磷酸二氢钾水溶液：乙腈为63：37，V/V。
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