CN101391159A - 一种改进的模拟移动床分离方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种改进的模拟移动床分离方法，将模拟移动床的II区与III区断开，将原料液直接流入III区，定期将II区流出液收集，并补充溶剂和原料，然后与初始原料液合并再流入III区，在萃余液出口和萃取液出口分别收集弱吸附组分和强吸附组分的流分。当流动相组成显著影响强吸附组分的吸附能力时，进一步将I区与IV区也断开，定期收集II、IV区流出液并混合，补充溶剂和原料，然后与原料液合并再流入III区；其中洗脱液中具有强洗脱能力的溶剂的体积百分含量高于原料液中强洗脱能力的溶剂的体积百分含量。本发明改进的模拟移动床分离方法可以在增加模拟移动床的原料处理量和提高产品浓度的同时降低系统操作压力和溶剂用量。

Description

一种改进的模拟移动床分离方法

技术领域

本发明涉及一种改进的模拟移动床分离方法。

背景技术

近年来，分离科学面临着新的挑战：分离对象越来越复杂，分离难度越来越大，与此同时对产品纯度的要求则越来越高。间歇制备色谱作为一种高效分离手段，可在一定程度上满足这些要求。但由于其固有的固定相和流动相用量大、固定相利用率低、分离产物稀释度高、分离成本过高等缺点，严重阻碍了它的工业应用。产生于上世纪60年代的模拟移动床色谱(Simulated Moving Bed，SMB)由于克服了间歇制备色谱的缺点，日益受到重视。尤其自上世纪90年代以来，因其在手性拆分领域的成功应用，目前对模拟移动床的研究十分活跃。

如图1所示，现有技术即常规的模拟移动床以色谱为操作单元，将多根色谱柱首尾相接成一闭环(多根色谱柱以串联方式连接)，进料液(Feed)、洗脱液(Eluent)入口与萃取液(Extract)、萃余液(Raffinate)出口将之分为I、II、III和IV四个区间。每隔一定时间，四股物料的进、出口位置分别沿流动相方向移动至下一根柱子出口(或各根柱子均沿流动相逆向移动一根柱长)，以此来模拟固定相和流动相之间的逆流移动。在洗脱液入口和萃取液出口之间称为I区，其作用在于将强吸附组分从固定相上解吸下来而再生固定相，故强吸附组分将随流动相朝萃取液出口移动；在萃取液出口和进料液入口之间为II区，在进料液入口和萃余液出口之间则为第III区，II区和III区的功用相同，强组分在这两区均被固定相吸附而沿着固定相的模拟逆流方向朝萃取液出口移动，弱组分则被流动相解吸而随着流动相向萃余液出口移动；在萃余液出口和洗脱液入口之间为IV区，弱吸附组分在这一区被固定相吸附而沿着固定相的模拟逆流方向朝萃余液出口移动，流动相在此区得到再生，故从IV区流出的流动相可全部进入I区。这种独特的固定相和流动相之间的模拟逆流操作特征，一方面保持了固定床间歇制备色谱的优点，设备简单，避免了实现固定相真正逆流的困难；另一方面则发挥逆流的特点，增大了液固两相间的传质推动力，固定相和流动相得到充分利用，从而从根本上实现了色谱的分离效率。

但在现有的模拟移动床分离方法中，II区流出液与预先配制的新鲜原料液混合后直接流入III区。因模拟移动床系统内的强吸附组分和弱吸附组分总是不断地从萃取液和萃余液出口流出，同时在分离过程中存在传质阻力和轴向弥散等各种非理想因素，故模拟移动床内的组分浓度将总是小于原料液浓度，因而III区入口溶液(II区流出液和新鲜原料液混合)的浓度亦将总小于原料液浓度。实际上，II区流出液为模拟移动床的一个循环液，其与新鲜原料液混合后再进入III区，故III区入口溶液才是模拟移动床真正的进样液。显然，如果能够提高这一真正的进样液浓度，则有利于增加床层内部浓度，由此提高产品浓度和原料处理量。例如，将新鲜原料液直接泵入III区(不是与II区流出液混合后再流入III区)将能实现这一思想。此外，常规的模拟移动床分离中，模拟移动床内部的流动相组成恒定。由于模拟移动床的I区要求固定相再生完全，故当强吸附组分的吸附能力很强时，需要提高I区的流动相流速，这势必提高系统的操作压力和溶剂消耗量。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的上述不足，而提出一种改进的模拟移动床分离方法，该方法可以在增加模拟移动床的原料处理量和提高产品浓度的同时降低系统操作压力和溶剂消耗量。

本发明的技术方案是这样实现的：

一种改进的模拟移动床分离方法，以色谱柱为操作单元，将多根色谱柱串联，其中洗脱液入口、萃取液出口、原料液入口和萃余液出口将多根串联的色谱柱分为I、II、III和IV四个区间，每隔一定时间，各根色谱柱均沿流动相逆向移动一根柱长进行切换；其特征在于：分离过程中，始终将II区与III区断开；将原料液直接流入模拟移动床的III区；定期将II区流出液收集，并补充溶剂和原料，然后与剩余的初始原料液合并再流入III区；在萃余液出口和萃取液出口分别收集弱吸附组分和强吸附组分的流分。

在上述的改进方法中，当强吸附组分的吸附能力特别强，且流动相组成对其吸附能力影响显著时，可同时将I区与IV区断开，洗脱液直接流入模拟移动床的I区，其中洗脱液和原料液分别由洗脱能力不同的多种溶剂配制而成，洗脱液中具有强洗脱能力的溶剂的体积百分含量高于原料液中强洗脱能力的溶剂的体积百分含量。这样，III区流动相组成与溶解原料用的溶液组成相同，而I区流动相组成则与洗脱液组成相同，使得I～II区流动相的洗脱能力强于III～IV区流动相的洗脱能力。

并将上述的IV区流出液与II区流出液定期收集混合，并补充溶剂和原料，然后与剩余的初始原料液合并再流入III区。需要特别指出，II和IV区流出液组成和流量是事先确定的，因而定期收集并混合后的溶液体积和组成也可确定，故据此可以很容易确定往此混合溶液中补充纯溶剂的量，使得配制后的溶液组成与III区流动相组成相同。

上述的补充溶剂为洗脱能力弱的溶剂。

本发明与现有技术相比，具有以下显著优点和有益效果：

1.采用将II、III区断开，原料液直接泵入III区，能够提高III区入口溶液浓度和产品浓度并增大了原料处理量。

2.采用将II、III区断开的同时将I、IV区也断开，将II、IV区流出液收集混合，配制与初始原料液组成相同的新鲜原料液再直接泵入III区，洗脱液直接流入模拟移动床的I区，且使洗脱液中具有强洗脱能力的溶剂(强溶剂)的体积百分含量高于原料液中强洗脱能力的溶剂的体积百分含量，降低了洗脱液用量和系统操作压力。

附图说明

图1为常规的模拟移动床系统结构图。

图2为本发明改进的模拟移动床系统结构图。

图3为本发明进一步改进的模拟移动床系统结构图。

其中各数字和符号代表的意思为：1～8--色谱柱编号；P1--进样泵；P2--IV区循环泵；P3--洗脱液泵；P4--II区循环泵。

具体实施方式

下面通过具体实施例，详细说明本发明。

采用本发明改进的模拟移动床分离方法，将外消旋奥美拉唑分离成两个组分：弱吸附组分----左旋奥美拉唑，从萃余液出口采出；强吸附组分----右旋奥美拉唑，从萃取液出口采出。外消旋奥美拉唑原料购自浙江华义医药有限公司，含左旋奥美拉唑和右旋奥美拉唑。

1.流动相组成与奥美拉唑对映体的吸附平衡常数的关系

采用正己烷/乙醇作流动相，用自制的纤维素三苯基氨基甲酸酯手性柱(柱子内径2cm，柱长10cm)来拆分外消旋奥美拉唑。手性柱的制备方法参见专利200510049387.0。各个对映体化合物的吸附平衡常数随流动相组成的变化关系如表1所示：

表1 流动相组成对奥美拉唑对映体吸附平衡常数的影响

表1中，K₁和K₂分别为左旋奥美拉唑和右旋奥美拉唑的吸附平衡常数。从表1可知，两个对映体的吸附平常数均随流动相中正己烷含量增加而增加。故用传统模拟移动分离方法拆分外消旋奥美拉唑时，如果降低流动相中无水乙醇含量，有利于提高进样液流量，但洗脱液用量将随之增加；反之虽然能降低洗脱液用量，但将同时减少进样液流量。

2.改进的模拟移动床分离系统

如图2所示，改进的模拟移动床分离系统包括进样泵、洗脱液泵、II区和IV区循环泵、色谱柱。柱子的切换由一旋转阀实现。配置好的原料液放于一个原料槽(图中未标出)中，原料槽中的原料液直接泵入模拟移动床分离系统的III区；II区流出液定期收集，然后补充溶剂和原料，使组分总浓度等于原料液浓度，然后将其转入原料槽中。弱吸附组分从萃余液出口流出系统，强吸附组分则从萃取液出口流出系统。每隔一定时间，各根柱子均沿流动相的逆向流动方向移动一根柱长，操作温度30℃。

由于流动相中的乙醇含量降低时，两个对映体的吸附平衡常数均增大，这将有利于提高处理能力，但不利于降低溶剂消耗。因而如图3所示，可将模拟移动床分离系统的I区和IV也断开，用洗脱能力更强的溶液直接从洗脱液入口流入I区，而IV区流出液则与定期收集的II区流出液混合，并补充洗脱能力弱的溶剂(实施例中为正己烷)和原料，然后将其转入原料槽中。这样因I区流动相的洗脱能力增强，在较低的I区流速下亦能将固定相再生完全。

3.分离步骤

分别配制原料液、洗脱液。将原料液和洗脱液分别直接泵入分离系统的III区和I区。II和IV区流出液收集、混合，并添加适量正己烷，使正己烷/乙醇体积比与初始的原料液中的正己烷/乙醇体积比相同，再添加新鲜原料，配制成新原料液备用。设定各区合适的流速和柱子切换时间，从萃余液出口收集弱吸附组分----左旋奥美拉唑；从萃取液出口则收集强吸附组分----右旋奥美拉唑。

4.成品检验

流动相：正己烷/无水乙醇(体积比80/20)

流速：0.8mL/min

泵：Knauer K501泵

色谱柱：Chiralcel OD柱(25cm×0.46cm，日本Daicel)

检测器：Knauer K2501检测器

检测波长：254nm

柱温：30℃

在上述色谱条件下，将外消旋奥美拉唑溶液注入色谱柱，左旋奥美拉唑先出峰，外消旋奥美拉唑的纯度大于99.5％。

下面通过具体实施例对本发明予以进一步说明。实施例中，常规模拟移动床分离在德国Knauer公司产CSP9116上进行，并对之进行如图2和图3所示的改进，实施本发明提出的改进的分离方法。色谱柱：2×10cm，固定相粒径20～45μm，共8根，每区2根。为便于比较本发明提出的新型模拟移动床分离方法与常规模拟移动床分离方法，作了四组试验，四组试验条件下均保证强、弱吸附组分的完全分离，即萃余液中不出现强吸附组分—右旋奥美拉唑，萃取液中则不出现弱吸附组分—左旋奥美拉唑。

实施例1

改进的模拟移动床分离方法A

采用如图2所示分离系统，用正己烷/无水乙醇(体积比为80/20)溶液配制浓度为2mg/mL的饱和外消旋奥美拉唑原料液，将之以17.5mL/min流量经进样泵P1直接泵入色谱柱5和色谱柱6组成的III区，再流经色谱柱7、8和IV区循环泵P2组成的IV区，并将正己烷/无水乙醇(体积比为80/20)以7mL/min的流量从IV区和色谱柱1、2组成的I区之间的洗脱液入口经洗脱液泵P3泵入，再流经色谱柱3、4和II区循环泵P4组成的II区。I～IV区流量分别设定为23、14.5、17.5、12mL/min。根据流动相的物料衡算，萃取液和萃余液流量分别为8.5和5.5mL/min。切换时间设定为20min。II区流出液每隔160min(柱子切换8次)收集一次。因在160min内，原料槽中原料液消耗体积为2800mL(III区流量与时间之和)，而II区流出液体积为2320mL，故往收集的II区流出液中补充正己烷480mL，并添加奥美拉唑原料至饱和，再将其转入原料槽中。

萃取液和萃余液分别用高效液相色谱检测，结果表明强吸附组分和弱吸附组分已获得完全分离。

实施例2

改进的模拟移动床分离方法B

采用如图3所示分离系统，用正己烷/无水乙醇(体积比为80/20)溶液配制浓度为2mg/mL的饱和外消旋奥美拉唑原料液，将之以17.5mL/min流量经进样泵P1直接泵入色谱柱5和色谱柱6组成的III区，再流经色谱柱7、8和-IV区循环泵P2组成的IV区，并将纯无水乙醇以3.1mL/min的流量从洗脱液入口经洗脱液泵P3直接泵入色谱柱1和色谱柱2组成的I区，再流经色谱柱3、4和II区循环泵P4组成的II区。I～IV区流量分别设定为3.1、2.4、17.5、12mL/min。根据流动相的物料衡算，萃取液和萃余液流量分别为0.7和5.5mL/min。切换时间设定为20min。每8个切换周期收集一次II与IV区流出液，并混合。根据正己烷的物料衡算可计算出该混合液总体积为2304mL，其中正己烷的体积百分含量为66.67％，故再添加1536mL纯正己烷，即可将溶液中的正己烷体积百分含量调整为80％与初始原料液中的正己烷体积百分含量相同，再往此溶液中添加外消旋奥美拉唑至饱和，配制成新鲜原料液，并与原来已准备好的剩余原料液混合一并泵入III区。

萃取液和萃余液分别用高效液相色谱检测，结果表明强吸附组分和弱吸附组分已获得完全分离。

比较例1

常规模拟移动床分离方法

采用如图1所示分离系统，用正己烷/无水乙醇(体积比为80/20)溶液配制浓度为2mg/mL的饱和外消旋奥美拉唑原料液，将原料液从色谱柱3、4与II区循环泵P4组成的II区和色谱柱5、6组成的III区之间的进样液入口以3mL/min流量经进样泵P1泵入分离系统，再流经色谱柱7、8和IV区循环泵P2组成的IV区；并将正己烷醇/无水乙醇(体积比80/20)溶液作为洗脱液，以11mL/min的流量从色谱柱1、2组成的I区和IV区之间的洗脱液入口经洗脱液泵P3泵入。I～IV区流量分别设定为23、14.5、17.5、12mL/min。根据流动相的整体物料衡算，萃取液和萃余液流量分别为8.5和5.5mL/min。切换时间设定为20min。

萃取液和萃余液分别用高效液相色谱检测，结果表明两对映体已获得完全分离。

比较例2

常规模拟移动床分离方法

用无水乙醇配制浓度为2mg/mL的外消旋奥美拉唑原料液，将之从色谱柱3、4与II区循环泵P4组成的II区和色谱柱5、6组成的III区之间的进样液入口以0.5mL/min流量流量经进样泵P1泵入分离系统，再流经色谱柱7、8和IV区循环泵P2组成的IV区；并将无水乙醇以1.9mL/min的流量从从色谱柱1、2组成的I区和IV区之间的洗脱液入口经洗脱液泵P3泵入。I～IV区流量分别设定为6.2、4.8、5.3、4.3mL/min。根据流动相的整体物料衡算，萃取液和萃余液流量分别为1.4和1.0mL/min。切换时间设定为10min。

萃取液和萃余液分别用高效液相色谱检测，结果表明两对映体已获得完全分离。

上述四组组试验分别采用改进的模拟移动床分离方法和常规的模拟移动床分离方法(流动相组成分别正己烷/无水乙醇＝80/20和纯的无水乙醇)。在模拟移动床分离中，产品浓度和产率(单位时间获得的产品量)是衡量分离优劣的两个重要指标。其中，产品浓度可直接从液相分析结果得到；而两个产品的产率则为两个产品浓度分别与萃取液和萃余液流量的乘积。显然，产率越高，则系统的原料处理能力越高；产品浓度越大，则溶剂消耗越低。四组试验的分离指标分别列于如下表2所示：

表2  常规模拟移动床与改进的模拟移动床分离方法的分离指标比较

在常规模拟移动床分离方法中，原料液与II区流出液混合后流入III区，显然III区入口浓度将由此被稀释；而在本发明提出的改进的分离方法中，因原料液直接泵入III区，故在III区内部的各组分浓度总是维持在一个较高的水平，有利于提高两个产品的产率，同时也提高了原料处理量。如表2所示，与常规模拟移动床分离方法相比，改进的模拟移动床分离方法A中，左旋奥美拉唑和右旋奥美拉唑两个产品的产率和浓度均得到提高，亦即原料处理能力提高，而溶剂消耗降低。如果进一步将I区与IV也断开，并提高洗脱液中无水乙醇含量以增强洗脱液的洗脱能力，即改进的模拟移动床分离方法B中，则能在维持高产率的同时，进一步提高强组分--右旋奥美拉唑的浓度，其超过了原料液浓度。可见，与常规模拟移动床分离方法相比，本发明提供的改进方法能够在提高原料处理量和产品浓度的同时，降低溶剂消耗量和操作系统压力。

以上实施例是对专利的说明和进一步解释，而不是对本发明的限制，在本发明的精神和权利保护范围内所做的任何修改，都落入本发明的保护范围。

Claims (4)

1、一种改进的模拟移动床分离方法，以色谱柱为操作单元，将多根色谱柱串联，其中洗脱液入口、萃取液出口、原料液入口和萃余液出口将多根串联的色谱柱分为I、II、III和IV四个区间，每隔一定时间，各根色谱柱均沿流动相逆向移动一根柱长进行切换；其特征在于：分离过程中，始终将II区与III区断开；将原料液直接流入模拟移动床的III区；定期将II区流出液收集，并补充溶剂和原料，然后与剩余的初始原料液合并再流入III区；在萃余液出口和萃取液出口分别收集弱吸附组分和强吸附组分的流分。

2、根据权利要求1所述一种改进的模拟移动床分离方法，其特征在于：在将II区与III区断开的同时，将I区与IV区也断开，洗脱液直接流入模拟移动床的I区，其中洗脱液和原料液分别由洗脱能力不同的多种溶剂配制而成，洗脱液中具有强洗脱能力的溶剂的体积百分含量高于原料液中强洗脱能力的溶剂的体积百分含量。

3、根据权利要求2所述的一种改进的模拟移动床分离方法，其特征在于：将IV区流出液与II区流出液定期收集混合，并补充溶剂和原料，然后与剩余的初始原料液合并再流入III区。

4、根据权利要求3所述的一种改进的模拟移动床分离方法，其特征在于：所述的补充溶剂为洗脱能力弱的溶剂。

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