CN101385723A - 抗动脉粥样硬化血栓形成剂与血管紧张素转化酶抑制剂的联合 - Google Patents

抗动脉粥样硬化血栓形成剂与血管紧张素转化酶抑制剂的联合 Download PDF

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Abstract

本发明提供抗动脉粥样硬化血栓形成剂与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)的联合，以及包含它们的药物组合物，其中所述抗动脉粥样硬化血栓形成剂为式(I)的化合物或其可药用盐；其中所述式(I)化合物任选地为光学异构体形式。

Description

抗动脉粥样硬化血栓形成剂与血管紧张素转化酶抑制剂的联合
技术领域
本发明涉及抗动脉粥样硬化血栓形成剂(anti-atherothrombotic)与血管紧张素转化酶抑制剂(angitensin-converting enxyme inhibitor，ACEI)的联合，还涉及包含它们的药物组合物。
背景技术
更具体地，本发明涉及TP受体的特异拮抗剂与ACEI的联合。令人惊讶的是，我们已经确定该联合使得可以抑制E-选择素(E-selectin)基因的表达，所述E-选择素是涉及炎症机制的115kDa的粘附分子，所述E-选择素事实上在多种病理如糖尿病、动脉粥样硬化血栓形成疾病、高血压、肥胖症、阿尔茨海默病等的特征性炎症组织中过表达。
更准确地，E-选择素促进白细胞和内皮细胞之间的可逆粘附，该粘附为任何炎性过程不可或缺的前提(Frenette P.S.and Wagner D.D.，从敲除小鼠洞察选择素的功能，1997，Thromb.and Haem.，78，60-64)。被称作“翻滚”的该步骤使得必须在内皮细胞表面上诱导来自选择素家族的粘附分子(P-选择素(或CD62P)和E-选择素(或CD62E或ELAM，即“内皮白细胞粘附分子”))，所述粘附分子随后与它们的白细胞配体(“唾液酸化的碳水化合物配体”，“P-选择素糖蛋白配体1”或PSGL1)相互作用。由此，白细胞在血管内皮壁上翻滚的进程被减缓。然后跟随着被称作“粘着”的稳固粘附步骤，在此期间白细胞将它们自身固定在血管表面上。最后，白细胞通过趋化因子(TNF-α，IL-1，IL-8)梯度从血管壁转移至炎症组织(血细胞渗出)。
重要的是注意到E-选择素表达被限制在内皮并应答炎性刺激如IL-1，TNF-α或细菌脂多糖(LPS)。存在于细胞表面的E-选择素的水平在刺激后4到6小时时最大。该过程较长，因为E-选择素在细胞刺激后从头合成。激活后24小时E-选择素水平返回其基线水平，但是在某些情况下，体内E-选择素在细胞表面上持续更长时间。
存在包括E-选择素的多种粘附分子的循环形式。这些可溶形式可能由在接近膜插入点的位点处的酶切割产生。这些可溶分子的量与存在于内皮细胞表面的粘附分子的水平相关(Leeuwenberg JFM，Smeets EF，NeefjesJJ等，体外人内皮细胞释放E-选择素和细胞间粘附分子1，1992，Immunology，77，543-549)。因此，可溶性粘附分子(更尤其是E-选择素)循环水平的提高指示内皮细胞的激活(Smith CW，循环E-选择素的可能意义，1997，Circulation，95，1986-1988)。
已经在肥胖症中确立血浆E-选择素水平的提高，并已证明其与体重指数(body mass index)正相关(Ferri C，Desideri G，Valenti等，内皮粘附分子在肥胖高血压男性中的早期上调，1999，Hypertension，34，568-573)。这些患者的心血管系统中提高的氧化应激和/或代谢刺激物例如与内皮接触的胰岛素可解释这些观察结果。事实上，E-选择素水平和血管危险之间的相关性也存在于患有I型或II型糖尿病的糖尿病患者中(Bannan S，MansfieldMW，Grant PJ，在NIDD患者的一级亲属中以及在NIDDM患者中可溶性血管细胞粘附分子1和E选择素的水平与血管危险因素相关并与E选择素基因型相关，1998，Diabetologia，41，460-466)。另外，E-选择素水平也被认为是与糖尿病相关的血管并发症的标记物。胰岛素抗性、高血糖症和高胰岛素血症提高E-选择素表达，从而解释了在这些患者中观察到的对动脉粥样硬化的易感性。
在高血脂症患者中已经广泛地发现了循环的E-选择素水平的提高，这些水平在降血脂治疗后降低(Hackman A，Abe Y，Insull W等，在异常脂血症患者中可溶性粘附分子的水平，1996，Circulation，93，1334-1338)。这提示胆固醇水平影响可溶性E-选择素的水平。严重的异常脂血症事实上引起内皮的功能障碍，其中内皮细胞中E-选择素表达提高。大量研究已经显示E-选择素的表达及水平和高胆固醇血症及动脉粥样硬化之间的相关性。考虑到E-选择素合成被细胞因子诱导的事实，E-选择素水平的提高可能是血管炎症的标记物。
大量研究也已经证明，在患有慢性静脉疾病的患者中，由静脉高压导致的内皮细胞的激活和由此造成的粘附分子循环水平的提高(Saharay M，Shields DA，Georgiannos SN等人，在慢性静脉疾病患者中内皮的激活，1998，Eur J Vasc Surg，15，342-349；Verbeuren TJ，Bouskela E，Cohen RA等，粘附分子的调节：治疗慢性静脉功能不全的新靶点，2000，Microcirculation，7，S41-S48)。
另外，在高血压患者中也描述了提高的E-选择素水平(Ferri C，BelliniC，Desideri G等人，在人类盐敏感性高血压中血管损伤的内皮标记物的聚类，膳食钠负载和耗竭的影响，1998，Hypertension，32，862-868)。
类似地，文献中的大量参考资料描述了E-选择素在肾系统并发症中的作用(Singbartl K，Ley K，通过阻断E选择素防止缺血-再灌注诱导的验证急性肾衰竭，2000，Crit.Care.Med.28(7)，2507-2514，Nakatani K，Fujii H，Hasegawa H等，内皮粘附分子在肾小球损伤中：在狼疮模型中与其严重性和多样性有关，Kidney Int.，65(4)，1290-1300)。
也已经证明了E-选择素涉及患有阿尔茨海默病的患者，事实上在这些患者中已观察到提高的E-选择素水平(Borroni B，Volpi R，Martini G，DelBono R，Archetti S，Colciaghi F，Akkawi NM，Di luca M，Romanelli G，Caimi L，和Padovani A，阿尔茨海默病的外周血异常：早期内皮功能障碍的证据，2002，Alzheimer’s diseaseand Associated disorders，16(3)，150-155)。
最后，大量出版物证明E-选择素水平涉及瘤转移过程并因此涉及癌症(Kobayashi H，Boelte KC，Lin PC，内皮细胞粘附分子及癌症进程，2007，Current Medical Chemistry，14，377-386；Kneuer C，Ehrhardt C，Radomski MW，Bakowsky U，选择素——潜在的药理学靶标？，2006，DrugDiscovery Today，Vol.11，N°21/22，1034-1040)。
发明内容
本发明涉及抗动脉粥样硬化血栓形成剂和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)的联合，其中：
-抗动脉粥样硬化血栓形成剂化合物是外消旋形式或旋光纯异构体形式的式(I)：
Figure A200810213551D00081
的化合物(A)，或者是其可药用的加成盐。在专利说明书EP648741中描述了该化合物是TP受体的有效拮抗剂，更具体地是血栓烷A2和前列腺素-内过氧化物受体(PGG2-PGH2)的特异拮抗剂。另外还证实该化合物在糖尿病性动脉粥样化的Apo E-/-小鼠中显著降低粘附分子VCAM-1的内皮表达(Zuccollo A，Shi C，Mastroianni R et al，血栓烷A2受体拮抗剂S 18886防止由糖尿病引起的动脉粥样化形成增加，2005，Circulation，112，3001-3008)。
-血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)选自但不仅限于以下化合物：培哚普利(perindopril)(任选地以其活性代谢物培哚普利拉(perindoprilate)的形式)，雷米普利(ramipril)(任选地以其活性代谢物雷米普利拉(ramiprilate))的形式，依拉普利(enalapril)(任选地以其活性代谢物依拉普利拉(enalaprilate))的形式，卡托普利(captopril)，赖诺普利(lisinopril)，地拉普利(delapril)，福辛普利(fosinopril)，喹那普利(quinapril)，螺普利(spirapril)，咪达普利(imidapril)，群多普利(trandolapril)(任选地以其活性代谢物群多普利拉(trandolaprilate))的形式，贝那普利(benazepril)，西拉普利(cilazapril)，替莫普利(temocapril)，阿拉普利(alacepril)，西洛普利(ceronapril)，莫替普利(moveltipril)和莫西普利(moexipril)，及其与可药用酸或碱的加成盐。可注意到某些ACEI在用血管紧张素II灌注的Apo E-/-小鼠的内皮细胞中抑制对粘附分子表达的诱导(da Cunha V，Tham DM，Martin-McNulty B等，依拉普利减弱血管紧张素II诱导的动脉粥样硬化和血管炎症，2005，Atherosclerosis，178，9-17)。
通过研究血栓烷A2-TP受体和肾素-血管紧张素系统之间的相互作用，我们已经证明这些途径在粘附分子表达方面的实质性协同作用。为此，在下述浓度下使用TP受体拮抗剂，所述浓度对人内皮细胞中由TNF-α诱导的E-选择素表达没有影响。然后针对此相同的浓度，在存在几种ACEI的多种相似的无活性浓度时实施检测。然后用两种化合物的联合观察到人内皮细胞中由TNF-α诱导的E-选择素表达的显著降低，证明这两种化合物之间的协同作用，该协同作用是无法预见到的。
也已在大鼠的血栓形成和动脉压试验中证明了该协同作用。在该试验的过程中显示式(I)的化合物(A)的抗血栓形成活性在存在化合物(B)时被加强，并以极为实质性的且完全不可预见的方式提高。该试验也证明了式(I)的化合物(A)的存在以实质性的和不可预见的方式加强化合物(B)的抗高血压作用。
式(I)的化合物(A)和化合物(B)的联合也使得可以在糖尿病性动脉粥样化小鼠模型中清楚并实质性地降低血管细胞粘附分子1(VCAM-1)在主动脉中的表达和纤连蛋白在肾中的表达。
这些结果使得可以想到在药物的制造中利用联合[TP受体拮抗剂/ACEI]，所述药物用于治疗血管的和更特别地是心血管和脑血管的并发症，所述并发症与糖尿病、动脉粥样硬化血栓形成病、高血脂症、高血压症、慢性静脉疾病、炎症、肥胖相关代谢综合征或癌症相关。在动脉粥样硬化血栓形成疾病中，根据本发明的组合物特别适用于治疗心肌梗死、心绞痛、脑卒中综合征、主动脉瘤或下肢动脉炎。另外，与糖尿病、高血压或炎性疾病相关的肾病也是该联合[TP受体拮抗剂/ACEI]特别适用的适应症。最后，糖尿病性视网膜病变也属于本发明优选的治疗适应症。
血管危险因素和血管疾病如高血压、肥胖症、糖尿病、心脏病、脑血管疾病和高血脂症及因此动脉粥样硬化涉及痴呆如阿尔茨海默病和血管性痴呆的发生(Qiu C.，De Ronchi D.和Fratiglioni L.，痴呆的流行病学：更新，2007，Current Opinion in Psychiatry，20，380-385)。另外，在神经变性疾病如阿尔茨海默病中，已观察到isoprostane水平的提高。这些isoprostane是可能处于疾病源头的氧化应激的标记物以及介质(MontuschiP.，Barnes PJ.和Jackson Roberts II L.，Isoprostanes：氧化应激的标记物和介质，2004，The FASEB Journal，18，1791-1800)。所述isoprostane通过刺激TP受体展示它们的至少部分活性(Montuschi P.，Barnes PJ.AndJackson Roberts II L.，Isoprostanes：氧化应激的标记物和介质，2004，TheFASEB Journal，18，1791-1800)，因此它们的活性可以被本联合阻断。
如本专利申请中所述研究所证明的，本联合作用于血管疾病，所述血管疾病是痴呆的危险因素。
优选的ACEI是式(B)的培哚普利和式(C)的雷米普利及其盐，更特别的是式(B)的培哚普利及其盐：
Figure A200810213551D00101
在培哚普利的加成盐中，可以提到但不仅限于与可药用碱的加成盐，如叔丁胺盐、精氨酸盐、钠盐、钾盐等。
培哚普利优选地是叔丁胺盐或精氨酸盐的形式。
在根据本发明的联合中，化合物(A)优选地是3-[(6R)-6-[[(4-氯苯基)磺酰]氨基]-2-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]丙酸，也称作terutroban。也可设想涉及其他TP受体拮抗剂如伊非曲班(ifetroban)或雷马曲班(ramatroban)的类似联合。
在化合物(A)的加成盐中，可以提到但不仅限于与可药用碱的加成盐，如钠盐、钾盐、叔丁胺盐、二乙胺盐等等。更特别地优选terutroban的钠盐。
在根据本发明的药物组合物中，ACEI和TP受体拮抗剂的量与这些活性成分的性质匹配，因此它们的相对比例将随着活性成分的不同而是可变的。
当化合物(A)是钠盐形式的terutroban且ACEI是叔丁胺盐或精氨酸盐形式的培哚普利时，比例为占活性成分总重量10％到40％的培哚普利和占活性成分总重量60％到90％的terutroban。
该联合优选的百分比为15％到25％的叔丁胺盐形式的培哚普利对75％到85％的钠盐形式的terutroban，和20％到30％的精氨酸盐形式的培哚普利对70％到80％的钠盐形式的terutroban。
本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含化合物(A)和ACEI的联合与一种或多种适宜的、惰性的、无毒性的载体或赋形剂，所述化合物(A)和ACEI之一或二者是可药用盐的形式。
在根据本发明的药物组合物中，活性成分的重量比例(活性成分重量占组合物总重的比例)为从5％到50％。
关于可药用的赋形剂，可以提到但不仅限于粘合剂、稀释剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂、芳香剂、香料或甜味剂。
在根据本发明的药物组合物中，更特别地选择适用于通过下述途径施用的那些组合物：经口、肠胃外并特别为静脉内、经皮或透皮的、鼻的、直肠的、经舌的、眼的或呼吸途径，更特别地为片剂或锭剂、舌下片剂、硬明胶胶囊、glossettes、胶囊、糖锭、可注射制剂、气雾剂、滴眼剂、滴鼻剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶等等。
优选的施用途径是口服途径，且相应的药物组合物可以允许活性成分的瞬时或延期释放。
优选的药物组合物是片剂。
可以根据病症的性质和严重性、施用途径以及患者的年龄和体重改变单位剂量。在根据本发明的组合物中，对于化合物(A)而言单位剂量在从1mg到100mg的范围内；并且根据ACEI的性质为每24小时0.5mg到100mg，分一次或多次施用。当ACEI是培哚普利时，施用的每日剂量为从0.5mg到20mg，分一次或多次施用。
给出下文的组合物实施例而不含有任何限制的意味。
Terutroban/培哚普利片剂：
实施例1：
 
组成 用量(mg)
Terutroban，钠盐培哚普利，叔丁胺盐疏水胶态二氧化硅 3080.4
淀粉硬脂酸镁微晶纤维素乳糖 6250103.6
一片总计 200
实施例2：
 
组成 用量(mg)
Terutroban，钠盐培哚普利，精氨酸盐疏水胶态二氧化硅 30100.4
淀粉硬脂酸镁微晶纤维素乳糖 6250101.6
一片总计 200
药理学结果
体外抑制 E-选择素表达
1)细胞培养物
在人内皮细胞HUVEC(人脐静脉内皮细胞，Clonetics Co)上进行研究。在补充有2％ FCS(胎牛血清)和EGM2(内皮生长培养基，CloneticsCo)的EBM2培养基(内皮基础培养基，clonetics Co)中培养细胞。
2)E-选择素启动子克隆
a)通过PCR扩增启动子
通过PCR扩增并亚克隆一条850bp的片段，该片段对应于人E-选择素启动子，从位置-800的核苷酸延长至+50的核苷酸(登录号no.M64485；Tamaru等人，激活的经典蛋白激酶C和由白介素-1β而非肿瘤坏死因子α引起的信号的共存在协同地诱导E选择素基因表达，1999，J.Biol.Chem，274，3753-3763)。在100μl的最终反应体积中，在存在1μg人基因组DNA(Clontech)、200μM dNTP(三磷酸脱氧核苷酸)(Clontech)和200ng引物时，向含有酶特异的缓冲液的介质中添加5个单位的天然pyrococcusfuriosus(Pfu)DNA聚合酶(Stratagene)。使用的引物组如下：5’-GGATCCGGTACCGAGATGGCGTTTCTCCATGT(SEQ ID NO.1)和5’-GAGCTTAAGCTTCTGTCTCAGGTCAGTATAGG(SEQ ID NO.2)
在Gene Amp PCR系统9700设备上进行的PCR程序包括在94℃起始1分钟，然后扩增35个循环(94℃ 1分钟，55℃ 1分钟，72℃ 3分钟)。然后在存在pH5.2的0.3M乙酸钠和乙醇时在-20℃过夜沉淀PCR产物。于4℃在14000rpm离心后，将沉淀物重悬于70％乙醇中并再次于4℃在14000rpm离心。然后干燥获得的沉淀并随后溶于水中。
b)消化启动子序列
然后用限制性酶Kpn I和Hind III在两个步骤中消化扩增的序列。在存在30个单位酶和100μg/ml BSA(牛血清白蛋白)时，于30℃将扩增的序列消化1小时30分钟。每次消化后，将获得的产物在Micro Bio-Spin
Figure A200810213551D0013093423QIETU
色谱柱(Bio-Rad)上系统地纯化，以去除缓冲盐。
c)构建PGL3/E-选择素质粒
根据与插入物相同的方案用限制性酶Kpn I和Hind III消化含有萤火虫萤光素酶基因的pGL3 Basic质粒(Promega)，然后在低熔点的1％琼脂糖凝胶上纯化。
使用T4-DNA连接酶(来自Promega的LigaFastTM快速DNA连接系统)进行pGL3-Basic质粒载体与对应于E-选择素启动子的插入物的连接。常规地，在连接期间使用等于载体量三倍的过量的插入物。另外，因为该插入物是载体长度的六分之一(0.85kb对4.8kb)，维持化学计量平衡需要载体量的六倍。因此，在存在3个单位的T4连接酶时，在室温下将10.6ng插入物和25ng pGL3 Basic载体反应。
3)HUVEC细胞的转染
在第四次传代之前将PGL3/E-选择素质粒转染进HUVEC细胞中。转染在50％细胞汇合的平板中进行，在每孔中存放(Invitrogen)和3μg PGL3/E-选择素质粒。先在OPTI-MEM培养基(GIBCOTM)中将
Figure A200810213551D00142
(6μg/ml)活化30分钟，然后与先已用培养基稀释的质粒接触15分钟。在含5％ CO2和95 ％O2的空气中将细胞于37℃下孵育4小时。去除转染培养基并用滋养培养基置换过夜，从而稳定细胞。
在不含血清的M199培养基(GIBCOTM)中经4小时诱导报告基因的表达。刮取细胞并在裂解缓冲液(
Figure A200810213551D00143
试剂盒，Promega)中裂解，然后储存于-20℃。
HUVEC细胞的诱导期在存在100U/ml肿瘤坏死因子-α(TNF-α)时为4小时。在该诱导期内，一方面添加不同浓度的：
-培哚普利拉(0到100μM)，terutroban钠盐(0到100μM)，或terutroban钠盐(30μM)+不同浓度的培哚普利拉(10、30和100μM)(表1)，
另一方面添加不同浓度的：
-雷米普利拉(0到100μM)，terutroban钠盐(0到100μM)，或terutroban钠盐(10μM)+不同浓度的雷米普利拉(30和100μM)(表2)。
4)测定启动子活性
通过定量产生的萤光素酶活性(
Figure A200810213551D00144
试剂盒，Promega)确定E-选择素启动子活性。向每孔中添加萤火虫萤光素酶的底物萤光素溶液。这导致光的发射。因为萤光素酶活性是光敏性的，故将平板在暗中孵育10分钟，然后开始发光计读数，从而定量发射的光子(Wallac，PerkinElmer)，获得的结果是为期5秒的平均cpm(每分钟的计数)。
5)terutroban-培哚普利的结果
用TNF-α诱导后在HUVEC细胞上以不同浓度(0、10、30、100μM)分开地测试钠盐形式的terutroban(化合物A)和活性代谢物培哚普利拉形式的培哚普利(化合物B)。以类似的方式，研究钠盐形式的化合物A(30μM)+不同浓度的活性代谢物形式的化合物B(0、10、30、100μM)。在该诱导的状态下在对照条件下和在存在产品时测量E-选择素启动子的活性。活性在表1中给出，所述活性以cpm表示并表示为对照观察结果的百分比。
Figure A200810213551D00151
表1：在TNF-α诱导的条件(100U/ml)下，在存在化合物A的钠盐或化合物B的活性代谢物，或存在化合物A的钠盐(30μM)+化合物B的活性代谢物时测量E-选择素启动子的活性。＊p<0.05；＊＊p<0.01相对于对照单因数ANOVA，及Dunnett后检验(post-test Dunnett)(n＝4-5)
Terutroban钠盐和活性代谢物培哚普利拉形式的培哚普利在测试的浓度下对E-选择素基因的表达没有影响。将培哚普利拉与terutroban钠盐(30μM)共同孵育时，从10μM培哚普利拉起观察到E-选择素基因表达的抑制(与无产品时的100％相比，60.8％的E-选择素基因表达活性；p<0.01，单因数ANOVA，及Dunnett后检验)。
结果非常清楚地显示联合施用这两种化合物使得可以获得完全出乎预料的实质性协同作用。
6)terutroban-雷米普利的结果
用TNF-α诱导后在HUVEC细胞上以不同浓度(0、30、100μM)分开地测试钠盐形式的terutroban(化合物A)和活性代谢物雷米普利拉形式的雷米普利(化合物C)。以类似的方式，研究钠盐形式的化合物A(10μM)+不同浓度的活性代谢物形式的化合物C(0、30、100μM)。在该诱导的状态下在对照条件下和在存在产品时测量E-选择素启动子的活性。活性在表2中给出，所述活性以cpm为单位并表示为对照观察结果的百分比。
表2：在TNF-α诱导的条件(100U/ml)下，在存在化合物A的钠盐或化合物C的活性代谢物时，或在存在化合物A的钠盐(10μM)+化合物C的活性代谢物时测量E-选择素启动子的活性。＊＊p<0.01相对于对照单因数ANOVA，及Dunnett后检验(n＝3)。
钠盐形式的terutroban和活性代谢物雷米普利拉形式的雷米普利在测试的浓度下对E-选择素基因的表达没有影响。将雷米普利拉与terutroban钠盐(10μM)共同孵育时，从30μM雷米普利拉起观察到E-选择素基因表达的抑制(与无产品的100％相比，55.2％的E-选择素基因表达活性；p<0.01，单因数ANOVA，及Dunnett后检验)。
结果非常清楚地显示联合施用这两种化合物使得可以获得完全出乎预料的实质性协同作用。
一方面，钠盐形式的terutroban(化合物A)和活性代谢物形式的培哚普利(化合物B)的联合，另一方面钠盐形式的terutroban(化合物A)和活性代谢物形式的雷米普利(化合物C)的联合的结果显示，式(I)的化合物(A)与血管紧张素转化酶抑制剂之间的联合具有完全出乎预料的实质性协同作用。
在大鼠中抑制血栓形成和动脉压
1)设备和方法
使用的血栓形成技术是Tanaka和同事的技术(Eur.J.Pharmacol.，2008；401，：413-18)。
a)动脉血栓形成
使用戊巴比妥50mg/kg IP麻醉CD大鼠(350-375g)并置于恒温控制的毯子上。剖腹手术后，暴露主动脉。通过将用FeCl3 50％饱和的滤纸(8mm)小球置于适当位置10分钟诱导血栓形成。去除小球后20分钟，将动脉结扎并切开；称重形成的凝块。用0.1mg/kg剂量的钠盐形式的terutroban(化合物A)处理一些动物，用1mg/kg剂量的叔丁胺盐形式的培哚普利(化合物B)处理另一些动物，并用0.1mg/kg剂量的钠盐形式的terutroban(化合物A)加1mg/kg剂量的叔丁胺盐形式的培哚普利(化合物B)处理其它动物。
b)
动脉压
使用戊巴比妥(50mg/kg IP)麻醉后，将动物置于恒温控制的毯子上。暴露颈动脉并引入导管，从而借助于与AcqKnowledge软件相连的Gould感应器监测动脉压。在处理后1小时记录30分钟动脉压。用0.1mg/kg剂量的钠盐形式的terutroban(化合物A)处理一些动物，用0.3mg/kg剂量的叔丁胺盐形式的培哚普利(化合物B)处理另一些动物，并用0.1mg/kg剂量的钠盐形式的terutroban(化合物A)加0.3mg/kg剂量的叔丁胺盐形式的培哚普利(化合物B)处理其它动物。
2)结果
a)动脉血栓形成
对照大鼠中的凝块重量是17.1±1.3mg；用0.1mg/kg terutroban(化合物A)钠盐处理不改变该重量：16.8±1.3mg。对照大鼠中的凝块重量是15.6±0.7mg；用1mg/kg培哚普利(化合物B)叔丁胺盐处理不改变该重量：15.2±1.1mg。对照大鼠中凝块的重量为16.3±0.8mg；用0.1mg/kg terutroban(化合物A)钠盐与1mg/kg培哚普利(化合物B)叔丁胺盐的联合处理使凝块的重量显著地降低至10.1±0.6mg。这些结果证明两种物质在动脉血栓形成方面具有预料不到的协同作用。
b)动脉压
对照大鼠的动脉压是131±7mmHg。0.1mg/kg terutroban(化合物A)钠盐或0.3mg/kg(这在大鼠中是无活性的剂量)培哚普利(化合物B)叔丁胺盐均不改变该动脉压：分别为126±7mmHg和120±9mmHg。Terutroban(化合物A)钠盐与培哚普利(化合物B)叔丁胺盐的联合将动脉压明显地且显著地降低至95±7mmHg。
这些结果证明两种物质在调节动脉压方面具有预料不到的协同作用。
该试验证明terutroban(化合物A)与培哚普利(化合物B)的联合在血栓形成和动脉压方面的抑制活性，并相应地阐明了使用该联合治疗动脉病如血栓形成疾病(心肌梗死、心绞痛、脑卒中综合征、下肢动脉炎等)和高血压症的潜力。
体内抑制主动脉血管细胞粘附分子1(VCAM-1)和肾纤连蛋白的表达
在该研究中使用四组载脂蛋白E缺陷的小鼠(Apo E-/-，它们的主动脉中自发形成动脉粥样化斑)，每组9只。在8周龄时，通过在5天内5次腹膜内注射70mg/kg链唑霉素使小鼠患糖尿病。在第9周将动物分为四组：不处理的对照组、用terutroban(化合物A)钠盐处理(食物中1mg/kg/天)的组、用培哚普利(化合物B)叔丁胺盐处理(饮水中0.1mg/kg/天)的组，和用terutroban(化合物A)钠盐(食物中1mg/kg/天)与培哚普利(化合物B)叔丁胺盐(饮水中0.1mg/kg/天)的联合处理的组。
对于肾纤连蛋白的表达而言，将小鼠处理6周然后在使用异氟烷麻醉后处死。
对于主动脉VCAM-1的表达而言，将小鼠处理13周然后处死。切下主动脉和右侧肾，解剖并冷冻在液氮中。将组织冷冻磨碎并使用
Figure A200810213551D00191
微量试剂盒(Qiagen)提取总RNA。然后使用SuperscripTMIII第一链cDNA合成试剂盒(Invitrogen)在1μg总RNA上进行反转录。通过实时PCR定量主动脉VCAM-1的表达和肾纤连蛋白的表达，并根据3个参考基因将其标准化：β-肌动蛋白、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)和磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)。使用IQTM
Figure A200810213551D00192
 Green supermix试剂盒(Biorad)，2μl cDNA和每种引物各150nM。将样品在95℃变性5分钟并根据以下的方案扩增40个循环：在95℃下变性20秒，对于纤连蛋白而言在52℃下、对于VCAM-1、β-肌动蛋白和HPRT而言在54℃下、对于GAPDH而言在56℃下杂交和延伸1分钟。根据参考基因(视为100％)将未处理动物的主动脉VCAM-1和肾纤连蛋白的阈值循环(定义为荧光被认为显著高于背景噪音时的循环)标准化，然后与处理动物的进行比较。
使用的特异引物如下：
VCAM-1：
5’-AGA GCA GAC TTT CTA TTT CAC-3’(有义)(SEQ ID NO.3)和5’-CCA TCT TCA CAG GCA TTTC-3’(反义)(SEQ ID NO.4)
纤连蛋白：
5’-TGA CAA ATA CAC TGG GAA C-3’(有义)(SEQ ID NO.5)和5’-GCC AAT CTT GTA GGA CTG-3’(反义)(SEQ ID NO.6)
β-肌动蛋白：
5’-AAG ACC TCT ATG CCA ACA CAG-3’(有义)(SEQ ID NO.7)和5’-AGC CAC CGA TCC ACA CAG-3’(反义)(SEQ ID NO.8)
HPRT：
5’-AGC TAC TGT AAT GAT CAG TCA ACG-3’(有义)(SEQ ID NO.9)和5’-AGA GGT CCT TTT CAC CAG CA-3’(反义)(SEQ ID NO.10)
GAPDH：
5’-GCC TTC CGT GTT CCT ACC C-3’(有义)(SEQ ID NO.11)和5’-TGC CTG CTT CAC CAC CTT-3’(反义)(SEQ ID NO.12)。
通过将主动脉VCAM-1和肾纤连蛋白的表达水平与未处理的动物(视为100％)比较来评价化合物terutroban(化合物A)钠盐、培哚普利(化合物B)叔丁胺盐及它们的联合的活性。
肾纤连蛋白
用terutroban(化合物A)钠盐或培哚普利(化合物B)叔丁胺盐单独处理小鼠对肾纤连蛋白基因的表达没有显著影响(与未处理的100％相比，terutroban(化合物A)钠盐为69±16％，培哚普利(化合物B)叔丁胺盐为86±9.9％，NS，单因数ANOVA，及Dunnett后检验)。当用terutroban(化合物A)钠盐和培哚普利(化合物B)叔丁胺盐的联合处理小鼠时，观察到纤连蛋白基因表达的抑制(与未处理的100％相比为43±9.1％，P<0.01，单因数ANOVA，Dunnett后检验)。
主动脉VCAM-1
用terutroban(化合物A)钠盐或培哚普利(化合物B)叔丁胺盐单独处理小鼠对主动脉VCAM-1基因的表达没有显著影响(与未处理的100％相比，terutroban(化合物A)钠盐的残余表达为88±22％，且培哚普利(化合物B)叔丁胺盐的残余表达为76±21％，NS，单因数ANOVA，Dunnett后检验)。当用terutroban(化合物A)钠盐和培哚普利(化合物B)叔丁胺盐的联合处理小鼠时，观察到VCAM-1基因表达的抑制(与未处理的100％相比，残余表达为27±6.2％，P<0.01，单因数ANOVA，Dunnett后检验)。
因此，用联合terutroban(化合物A)钠盐/培哚普利(化合物B)叔丁胺盐处理动脉粥样化的和糖尿病的动物将使得可以清楚地且显著地降低主动脉中VCAM-1的表达和肾中纤连蛋白的表达，这相对于未处理的动物，或相对于用terutroban(化合物A)钠盐或培哚普利(化合物B)叔丁胺盐单独处理的动物均是事实。该结果非常清楚地说明联合施用这两种化合物使得可以获得完全出乎预料的实质性协同作用。
该试验证明了联合terutroban(化合物A)/培哚普利(化合物B)对粘附分子表达的抑制活性和对肾纤连蛋白的抑制活性和由此的用于治疗动脉病的潜能，所述动脉病如与糖尿病相关的血管并发症、高血压症、动脉粥样硬化、炎症、与肥胖相关的代谢综合征，与肥胖相关的血管并发症、心绞痛、下肢动脉炎和脑卒中综合征。考虑到粘附分子在静脉疾病中所起的作用，该联合也可治疗该疾病。
序列表
<110>瑟维尔实验室(Les Laboratoires Servier)
<120>抗动脉粥样硬化血栓形成剂与血管紧张素转化酶抑制剂的联合
<130>18886-PERINDO
<160>12
<170>PatentIn version 3.5
<210>1
<211>32
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<220>
<221>
<222>(1)..(32)
<400>1
<210>2
<211>32
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<220>
<221>引物结合
<222>(1)..(32)
<400>2
Figure A200810213551D00222
<210>3
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<220>
<221>引物结合
<222>(1)..(21)
<400>3
Figure A200810213551D00231
<210>4
<211>19
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<220>
<221>引物结合
<222>(1)..(19)
<400>4
Figure A200810213551D00232
<210>5
<211>19
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<220>
<221>引物结合
<222>(1)..(19)
<400>5
Figure A200810213551D00241
<210>6
<211>18
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<220>
<221>引物结合
<222>(1)..(18)
<400>6
Figure A200810213551D00242
<210>7
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<220>
<221>引物结合
<222>(1)..(21)
<400>7
Figure A200810213551D00243
<210>8
<211>18
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<220>
<221>引物结合
<222>(1)..(18)
<400>8
Figure A200810213551D00251
<210>9
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<220>
<221>引物结合
<222>(1)..(24)
<400>9
<210>10
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<220>
<221>引物结合
<222>(1)..(20)
<400>10
Figure A200810213551D00253
<210>11
<211>19
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<220>
<221>引物结合
<222>(1)..(19)
<400>11
Figure A200810213551D00261
<210>12
<211>18
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<220>
<221>引物结合
<222>(1)..(18)
<400>12
Figure A200810213551D00262

Claims (23)

1、式(I):
Figure A200810213551C00021
的化合物(A)或其可药用盐之一与血管紧张素转化酶抑制剂或其可药用盐之一的联合，其中所述化合物(A)任选地为光学异构体形式。
2、根据权利要求1的联合，特征在于化合物(A)是terutroban。
3、根据权利要求1或权利要求2的联合，特征在于化合物(A)是钠盐的形式。
4、根据权利要求1、2或3中任一项的联合，特征是血管紧张素转化酶抑制剂是培哚普利，任选地以其活性代谢物培哚普利拉的形式；雷米普利，任选地以其活性代谢物雷米普利拉的形式；依拉普利，任选地以其活性代谢物依拉普利拉的形式；卡托普利，赖诺普利，地拉普利，福辛普利，喹那普利，螺普利，咪达普利；群多普利，任选地以其活性代谢物群多普利拉的形式；贝那普利，西拉普利，替莫普利，阿拉普利，西洛普利，莫替普利或莫西普利，或它们与可药用酸或碱的加成盐。
5、根据权利要求1到4中任一项的联合，特征是血管紧张素转化酶抑制剂是式(B)的培哚普利或其与可药用酸或碱的加成盐。
6、根据权利要求5的联合，特征是式(B)的培哚普利是叔丁胺盐或精氨酸盐的形式。
7、包含根据权利要求1到6中任一项的联合作为活性成分以及一种或多种惰性的、可药用的赋形剂或载体的药物组合物。
8、根据权利要求7的药物组合物，特征是活性成分的总重量被分为60％到90％的化合物(A)和10％到40％的式(B)的培哚普利。
9.根据权利要求7或权利要求8的药物组合物，其被用于治疗与糖尿病、动脉粥样硬化血栓形成病、高血脂症、高血压症、慢性静脉疾病、炎症、肥胖相关代谢综合征或癌症相关的血管并发症。
10、根据权利要求9的药物组合物，其用于治疗与糖尿病、动脉粥样硬化血栓形成病、高血脂症、高血压症、慢性静脉疾病、炎症、肥胖相关代谢综合征或癌症相关的心血管和脑血管并发症。
11、根据权利要求9或权利要求10的药物组合物，其用于治疗心肌梗死、脑卒中综合征、主动脉瘤或下肢动脉炎。
12、根据权利要求9的药物组合物，其用于治疗与糖尿病、高血压症或炎性疾病相关的肾病。
13、根据权利要求9的药物组合物，其用于治疗糖尿病性视网膜病变或肾病。
14.根据权利要求7或权利要求8的药物组合物，其用于治疗痴呆。
15.根据权利要求14的药物组合物，其用于治疗阿尔茨海默病或血管性痴呆。
16.根据权利要求1到6中任一项的联合在制造药物中的用途，所述药物用于治疗与糖尿病、动脉粥样硬化血栓形成病、高血脂症、高血压症、慢性静脉疾病、炎症、肥胖相关代谢综合征或癌症相关的血管并发症。
17.根据权利要求16的联合在制造药物中的用途，所述药物用于治疗与糖尿病、动脉粥样硬化血栓形成病、高血脂症、高血压症、慢性静脉疾病、炎症、肥胖症相关代谢综合征或癌症相关的心血管和脑血管并发症。
18、根据权利要求16或权利要求17的联合的用途，特征是动脉粥样硬化血栓形成病是心肌梗死、脑卒中综合征、主动脉瘤或下肢动脉炎。
19、根据权利要求16的联合的用途，特征是血管并发症是与糖尿病、高血压症或炎性疾病相关的肾病。
20、根据权利要求16的联合的用途，特征是血管并发症是糖尿病性视网膜病变或肾病。
21、根据权利要求1到6中任一项的联合在制造药物中的用途，所述药物用于治疗与糖尿病相关的血管并发症。
22、根据权利要求1到6中任一项的联合在制造药物中的用途，所述药物用于治疗痴呆。
23、根据权利要求22的联合的用途，特征是该痴呆为阿尔茨海默病或血管性痴呆。
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