KR20090027167A - 항-죽상혈전제 및 안지오텐신-전환 효소 억제제의 회합체 - Google Patents

항-죽상혈전제 및 안지오텐신-전환 효소 억제제의 회합체

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KR20090027167A
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패트리시아 상실베스트리-모렐
알랭 루핀
마리-오딜리 발레즈
마리에-도미니크 프라타치
로렌스 레론드
길버트 라비엘르
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Abstract

본 발명은 항-죽상혈전제 및 안지오테닌-전환 효소 억제제(ACEI)의 회합체, 및 이를 함유한 약제 조성물, 및 약제에 관한 것이다.

Description

항-죽상혈전제 및 안지오텐신-전환 효소 억제제의 회합체 {ASSOCIATION BETWEEN AN ANTI-ATHEROTHROMBOTIC AND AN ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME INHIBITOR}
본 발명은 항-죽상혈전제 및 안지오텐신-전환 효소 억제제(ACEI)의 회합체(association), 및 이를 함유한 약제 조성물에 관한 것이다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 TP 수용체의 특정 길항제와 ACEI의 회합체에 관한 것이다. 놀랍게도, 본 출원인은 이러한 회합체가 염증 메카니즘에 관련된 115 kDa의 접착 분자인 E-셀렉틴(E-selectin) 유전자의 발현을 억제할 수 있음을 입증하였으며, 이러한 E-셀렉틴은 실제로 여러 병리, 예를 들어, 당뇨병, 죽상혈전 질환, 고혈압, 비만, 알츠하이머 질환 등에 특징을 나타내는 염증 조직에서 과발현된다.
보다 정확하게는, E-셀렉틴은 임의의 염증 과정을 위한 필수불가결한 전제조건을 구성하는 백혈구와 내피 세포 간의 가역적 접착을 증진시킨다[Frenette P.S. and Wagner D.D., Insights into selectin function from knockout mice, 1997, Thromb. and Haem., 78, 60-64]. "롤링(rolling)"이라 불리우는 이러한 단계는 내피 세포의 표면에서, 이후 이러한 백혈구 리간드("시알릴화된(sialylated) 탄수화물 리간드," "P-셀렉틴 글리코단백질 리간드 1" 또는 "PSGL1)와 상호작용하는 셀렉틴 패밀리(P-셀렉틴 (또는 CD62P) 및 E-셀렉틴 (또는 "내피 백혈구 접착 분자"를 나타내는 CD62E 또는 ELAM)으로부터 접착 분자의 유도를 필연적으로 동반한다. 따라서, 혈관의 내피벽에서 백혈구 롤링의 진행은 느려진다. 이는 이후 백혈구가 혈관의 표면에 자체적으로 고정되는 동안 "점착(sticking)"으로 불리우는 견고한 접착의 단계가 이어진다. 마지막으로, 백혈구는 주화 인자(TNF-α, IL-1, IL-8)의 구배에 의하여 혈관 벽을 통해 염증 조직쪽으로 이동한다(유출).
E-셀렉틴 발현은 내피에 제한되고 염증 자극, 예를 들어, IL-1, TNF-α, 또는 박테리아 지질다당류 (LPS)에 대해 반응함을 인식하는 것이 중요하다. 세포의 표면에 존재하는 E-셀렉틴의 수준은 자극 후 최대 4 내지 6 시간이다. 이러한 시기는 긴 시간인데, 이는 세포의 자극 후에 새로이 합성되기 때문이다. E-셀렉틴의 수준은 활성화 후 24 시간 후에 이의 기준선(baseline) 수준으로 되돌아가지만, 생체내에서, 특정 상황에서, E-셀렉틴은 세포의 표면에서 보다 긴 시간 동안 지속한다.
E-셀렉틴을 포함하는 다양한 접착 분자의 순환 형태가 존재한다. 이러한 가용성 형태는 대개 막에 삽입점에 가까운 사이트에서 효소적 분열에 의해 발생된다. 이러한 가용성 분자의 양은 내피 세포의 표면에 존재하는 접착 분자의 수준과 관련이 있다[Leeuwenberg JFM, Smeets EF, Neefjes JJ et al, E-selectin and intercellular adhesion molecule-1 are released by human endothelial cells in vitro, 1992, Immunology, 77, 543-549]. 따라서, 가용성 접착 분자, 및 더욱 구체적으로 E-셀렉틴의 순환 수준의 증가는 내피 세포의 활성을 나타내는 것이다[Smith CW, Potential significance of circulating E-selectin, 1997, Circulation, 95, 1986-1988].
혈장 E-셀렉틴 수준의 증가는 비만에서 입증된 것으로서, 체중지수와의 포지티브 상관관계를 나타낸다[Ferri C, Desideri G, Valenti, et al, Early upregulation of endothelial adhesion molecules in obese hypertensive men, 1999, Hypertension, 34,568-573]. 예를 들어, 내피와 접촉한 인슐린와 같은 대사 자극 및/또는 환자의 심혈관계에서 산화성 스트레스의 증가는 이러한 결과를 설명할 수 있을 것이다. E-셀렉틴의 수준과 혈관 위험간의 상관관계는 또한 실제로 제 I형 및 제 II형 당뇨병에 걸린 당뇨병 환자에서 나타난다[Bannan S, Mansfield MW, Grant PJ, Soluble vascular cell adhesion molecule-1 and E-selectin levels in relation to vascular risk factor and to E-selectin genotype in the first degree relatives of NIDDM patients and in NIDDM patients, 1998, Diabetologia, 41,460-466]. 더욱이, E-셀렉틴의 수준은 당뇨병과 관련된 혈관 합병증에 대한 마커(marker)인 것으로 여겨진다. 인슐린 저항, 고혈당증 및 고인슐린혈증은 E-셀릭틴 발현을 증가시키며, 이에 의해 이러한 환자들에서 관찰된 죽상동맥경화증에 대한 소인을 설명한다.
순환하는 E-셀렉틴 수준의 증가는 고지혈증 환자에게서 널리 발견되었으며, 저지혈성 치료 후에 이의 수준이 감소함을 발견하였다[Hackman A, Abe Y, Insull W et al, Levels of soluble cell adhesion molecules in patients with dyslipemia, 1996, Circulation, 93, 1334-1338]. 이는 콜레스테롤 수준이 가용성 E-셀렉틴의 수준에 영향을 미침을 제시하는 것이다. 심각한 이상지혈증은 실제로 내피 기능부전을 초래하며, 내피 세포에서 E-셀렉틴 발현을 증가시킨다.
여러 연구에서는 E-셀렉틴의 수준 및 발현과, 고콜레스테롤혈증 및 죽상동맥경화증 간의 상관관계를 나타내었다. E-셀렉틴 합성이 시토카인에 의해 유도된다는 사실에 비추어, E-셀렉틴 수준의 증가는 혈관 염증의 마커일 수 있다.
여러 연구에서는 또한 만성 정맥 부전증에 걸린 환자에게서, 정맥성 고혈압으로 인한 내피 세포의 활성, 이에 따라 접착 분자의 순환 수준의 증가를 나타내었다[Saharay M, Shields DA, Georgiannos SN et al, Endothelial activation in patients with chronic venous disease, 1998, Eur J Vase Surg, 15, 342-349; Verbeuren TJ, Bouskela E, Cohen RA et al, Regulation of adhesion molecules: a new target for the treatment of chronic venous insufficiency, 2000, MicrocircuIation, 7, S41-S48].
더욱이, E-셀렉틴 수준의 증가는 또한 고혈압 환자에게서 나타난다[Ferri C, Bellini C, Desideri G et al, Clustering of endothelial markers of vascular damage in human salt-sensitive hypertension. Influence of dietary sodium load and depletion, 1998, Hypertension, 32, 862-868].
유사하게는, 문헌에서의 수많은 참고문헌에서는 신장계의 합병증에서 E-셀렉틴의 역할이 기재되어 있다[Singbartl K, Ley K, Protection from ischemia-reperfusion induced severe acute renal failure by blocking E-selectin, 2000, Crit. Care. Med., 28(7), 2507-2514, Nakatani K, Fujii H, Hasegawa H et al, Endothelial adhesion molecules in glomerular lesions: association with their severity and diversity in lupus models, 2004, Kidney Int., 65(4), 1290-1300].
알츠하이머 질환에 걸린 환자의 경우에서 E-셀렉틴의 관련은 또한 실제로 이러한 환자에게서 관찰된 E-셀렉틴 수준의 증가로 증명되었다[Borroni B, Volpi R, Martini G, Del Bono R, Archetti S, Colciaghi F, Akkawi NM, Di Luca M, Romanelli G, Caimi L, and Padovani A, Peripheral blood abnormalities in Alzheimer Disease: Evidence for early endothelial dysfunction, 2002, Alzheimer's disease and Associated disorders, 16 (3), 150-155].
마지막으로, 여러 공개문헌에서는 전이 과정에서의 E-셀렉틴 수준의 관련 및 이에 따라 암에서의 E-셀렉틴 수준의 관련을 증명하고 있다[Kobayashi H, Boelte KC, Lin PC, Endothelial Cell Adhesion Molecules and Cancer Progression, 2007, Current Medical Chemistry, 14,377-386; Kneuer C, Ehrhardt C, Radomski MW, Bakowsky U, Selectins - potential pharmacological targets ?, 2006, Drug Discovery Today, Vol.11, N°21/22, 1034-1040].
본 발명은 항-죽상혈전제 및 안지오텐신-전환 효소 억제제 (ACEI)의 회합체에 관한 것으로서, 여기서:
- 항-죽상혈전 화합물은 라세미 형태이거나 임의적으로 순수한 이성질체 형태의 하기 화학식 (I)의 화합물 (A), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가염이다:
특허 명세서 EP 648741호에는, 이러한 화합물은 TP 수용체의 강력한 길항제, 더욱 구체적으로 트롬복산 A2 및 프로스타글란딘-엔도퍼옥사이드 수용체(PGG2-PGH2)의 특이적 길항제인 것으로 기재되어 있다. 더욱이, 이러한 화합물은 당뇨병 아테롬성(atheromatous) Apo E-/- 마우스에서 접착 분자 VCAM-1의 내피 발현을 현저하게 감소시키는 것으로 나타났다[Zuccollo A, Shi C, Mastroianni R et al, The thromboxane A2 receptor antagonist S 18886 prevents enhanced atherogenesis caused by diabetes mellitus, 2005, Circulation, 112, 3001-3008].
- 안지오테닌-전환 효소 억제제(ACEI)는 하기 화합물로부터 선택되지만, 이에 제한되지 않는다: 임의적으로 활성 대사물 페린도프릴레이트 형태의 페린도프릴, 임의적으로 활성 대사물 라미프릴레이트 형태의 라미프릴, 임의적으로 활성 대사물 에날라프릴레이트 형태의 에날라프릴, 카프토프릴, 리시노프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴나프릴, 스피라프릴, 이미다프릴, 임의적으로 활성 대사물 트란돌라프릴레이트 형태의 트란돌라프릴, 베나제프릴, 실라자프릴, 테모카프릴, 알라세프릴, 세로나프릴, 모벨티프릴 또는 모엑시프릴, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기를 지닌 이의 부가염. 특정 ACEI는 안지오텐신 II가 주입된 Apo E-/- 마우스의 내피 세포에서 접착 분자 발현의 유도를 억제하는 것으로 인식될 수 있다[da Cunha V, Tham DM, Martin-McNulty B et al, Enalapril attenuates angiotensin II-induced atherosclerosis and vascular inflammation, 2005, Atherosclerosis, 178, 9-17].
트롬복산 A2-TP 수용체와 레닌-안지오텐신 시스템 간의 상호작용을 연구하므로써, 본 출원인은 접착 분자의 발현과 관련하여 이러한 경로의 실질적 상승작용을 증명하였다.
이러한 목적을 위하여, TP 수용체의 길항제는 인간 내피 세포에서 TNF-α에 의해 유도된 E-셀렉틴의 발현에 대해 효과를 나타내지 않는 농도로 사용되었다. 이러한 동일한 농도는 이후 여러 ACEI의 다양한 유사하게 비활성인 농도의 존재하에 시험되었다. 인간 내피 세포에서 TNF-α에 의해 유도된 E-셀렉틴 발현의 현저한 감소는 이후 두개의 화합물의 회합체에서 관찰되었으며, 이는 두개의 화합물 간의 상승 작용은 예측할 수 없음을 나타내는 것이다.
이러한 상승 효과는 또한 랫트에서 혈전증 및 동맥압 시험에서 증명되었다. 이러한 시험 과정에서, 화학식 (I)의 화합물 (A)의 죽상혈전 활성이 화합물 (B)의 존재하에 강력하게 되고 매우 실질적이고 전체적으로 예측가능하지 않은 방식으로 증가함을 나타내었다. 이러한 시험은 또한 화학식 (I)의 화합물 (A)의 존재가 실질적이고 예측가능하지 않는 방식으로 화합물 (B)의 항-고혈압 효과를 강력하게 함을 증명한다.
화학식 (I)의 화합물 (A) 및 화합물 (B)의 회합체는 또한 당뇨병 아테롬성 마우스의 모델에서 대동맥에서의 혈관 세포 접착 분자 1 (VCAM-1)의 발현 및 신장에서 피브로넥틴의 발현을 명확하고 실질적으로 감소시킬 수 있다.
이러한 결과는 당뇨병, 죽상혈전 질환, 고지혈증, 고혈압, 만성 정맥 부전증, 염증, 비만과 관련된 대사 증후군, 또는 암과 관련된 혈관 합병증의 치료, 및 더욱 구체적으로 심혈관 및 뇌혈관 합병증의 치료에서 이용하기 위한 약제의 제조에서 회합체 [TP 수용체 길항제/ACEI]의 사용을 생각할 수 있게 한다. 죽상혈전 질환 중에서, 본 발명에 따른 조성물은 특히 심근경색증, 협심증, 뇌졸중(cerebral vascular accidents), 대동맥류 또는 하지의 동맥염의 치료에서 유용하다. 더욱이, 당뇨병, 고혈압 또는 염증 질환과 관련된 신장병에서 또한 회합체 [TP 수용체 길항제/ACEI]가 특히 유용한 것으로 나타난다. 마지막으로, 당뇨병성 망막병증은 또한 본 발명의 바람직한 치료학적 질환에 속한다.
혈관 위험 인자 및 혈관 질환, 예를 들어 고혈압, 비만, 당뇨병, 심장 질환, 뇌혈관 질환 및 고지혈증, 및 이에 따른 죽상동맥경화증은 치매, 예를 들어 알츠하이머 질환 및 혈관성 치매의 발생과 관련이 있다[Qiu C., De Ronchi D. and Fratiglioni L., The epidemiology of the dementias: an update, 2007, Current Opinion in Psychiatry, 20, 380-385]. 더욱이, 퇴행성 신경질환, 예를 들어 알츠하이머 질환에서, 이소프로스탄 수준의 증가가 관찰되었다. 이러한 이소프로스탄은 질환의 기원에 속할 수 있는 산화성 스트레스의 마커지만 또한 매개체이다[Montuschi P., Barnes PJ. and Jackson Roberts II L., Isoprostanes: markers and mediators of oxidative stress, 2004, The FASEB Journal, 18, 1791-1800]. 이소프로스탄은 TP 수용체를 자극하므로써 이들의 활성의 적어도 일부에 영향을 미치며[Montuschi P., Barnes PJ. and Jackson Roberts II L., Isoprostanes: markers and mediators of oxidative stress, 2004, The FASEB Journal, 18, 1791-1800], 이에 따라, 이들의 활성은 본 회합체에 의해 차단될 것이다. 본 특허 출원에 기재된 연구에 의해 증명된 바와 같이, 이러한 회합체는 치매에 대한 위험 인자인 혈관 질환에 대해 작용한다.
바람직한 ACEI는 하기 화학식 (B)의 페린도프릴 및 하기 화학식 (C)의 라미프릴, 및 이들의 염, 더욱 상세하게는 화학식 (B)의 페린도프릴 및 이의 염이다:
페린도프릴의 부가염 중에서, 약제학적으로 허용되는 염기를 지닌 부가염, 예를 들어 3차-부틸아민, 아르기닌, 나트륨, 칼륨의 염 등이 언급될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
페린도프릴은 바람직하게는 3차-부틸아민 염 또는 아르기닌 염의 형태일 것이다.
본 발명에 따른 회합체에서, 화합물 (A)는 바람직하게는 테루트로반(terutroban)으로 알려진 3-[(6R)-6-[[(4-클로로페닐)술포닐]아미노]-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프트-1-일]프로판산이다. 이페트로반 또는 라마트로반과 같은 다른 TP 수용체 길항제를 포함한 유사 회합체가 또한 고려될 수 있다.
화합물 (A)의 부가염 중에서, 약제학적으로 허용되는 염기를 지닌 부가염, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 3차-부틸아민, 디에틸아민의 염 등이 언급될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 테루트로반의 나트륨 염은 더욱 특히 바람직할 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물에서, ACEI 및 TP 수용체 길항제의 양은 이러한 활성 성분의 특성과 매칭되며, 따라서, 이들의 상대적 비율은 활성 성분의 함수로서 가변적이다.
화합물 (A)가 나트륨 염 형태의 테루트로반이며, ACEI가 3차-부틸아민 또는 아르기닌 염 형태의 페린도프릴일 때, 이들의 비율은 페린도프릴에 대해 총량의 10 내지 40%의 활성 성분, 및 테루트로반에 대해 총량의 60 내지 90%의 활성 성분이다.
이러한 회합체에 대한 바람직한 백분율은 나트륨 염 형태의 테루트로반 75 내지 85%에 대해 15 내지 25%의 3차-부틸아민 염 형태의 페린도프릴, 및 나트륨 염 형태의 테루트로반 70 내지 80%에 대해 20 내지 30%의 아르기닌 염 형태의 페린도프릴이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 적절한 불활성의 비독성 담체 또는 부형제와 함께, 하나 또는 둘모두가 임의적으로 약제학적으로 허용되는 염 형태의 화합물 (A) 및 ACEI의 회합체를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물에서, 활성 성분의 중량 비율(조성물의 총량에 대한 활성 성분의 중량)은 5 내지 50%이다.
약제학적으로 허용되는 부형제와 관련하여, 결합제, 희석제, 붕해제, 안정화제, 보존제, 윤할제, 방향제, 아로마(aroma) 또는 감미제가 언급될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 약제 조성물에 중에서, 특히 경구, 비경구 및 특히 정맥내, 통피적 또는 경피적, 비강, 직장, 설하, 구강 또는 호흡기 경로에 의해 투여하기에 적합한 것으로 선택될 것이며, 더욱 상세하게는 정제 또는 정(dragees), 설하 정제, 경질 젤라틴 캡슐, 설염, 캡슐, 로젠지, 주사가능한 제조물, 에어로졸, 안약, 코약, 좌약, 크림, 연고, 피부 겔 등으로 선택될 것이다.
바람직한 투여 경로는 경구 경로이며, 상응하는 약제 조성물은 활성 성분의 즉시 또는 지연된 방출을 허용할 수 있다.
바람직한 약제 조성물은 정제이다.
단위 용량은 질환의 특성 및 중증도, 투여 경로, 및 환자의 나이 및 체중에 따라 변경될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물에서, 이는 1회 이상의 투여에서 24 시간 당 화합물 (A)에 대해 1 내지 100 mg 및 ACEI의 특성에 따라 0.5 내지 100 mg의 범위이다. ACEI가 페린도프릴인 경우, 투여되는 일일 용량은 1회 이상의 투여에서 0.5 내지 20 mg이다.
하기에 조성의 예를 제공하였으며, 이는 임의로 제한하지 않는다.
테루트로반/페린도프릴 정제:
실시예 1:
실시예 2:
약리학적 결과
E-셀렉틴 발현의 시험관내 억제
1) 세포 배양
본 연구를 인간 내피 세포 HUVEC(제대 정맥 내피 세포, Human Umbilical Vein Endothelial Cells, Clonetics Co.) 상에서 수행하였다. 세포를 2% FCS(우태아혈청, Foetal Calf Serum) 및 EGM2 (내피 성장 매질, Endothelial Growth Medium, Clonetics Co.)가 보충된 EBM2 매질(내피 기본 매질, Endothelial Basal Medium, Clonetics Co.)에서 배양하였다.
2) E-셀렉틴 프로모터 클로닝
a) PCR에 의한 프로모터의 증폭
위치 -800 내지 +50에서 뉴클레오티드로부터 연장하는 인간 E-셀렉틴 프로모터에 상응하는 850 bp 분절(수탁번호 M64485 ; Tamaru et al., E-selectin gene expression is induced synergistically with the coexistence of activated classic protein kinase C and signals elicited by interleukin-1β but not tumor necrosis factor-α, 1999, J. Biol. Chem, 274, 3753-3763)을 PCR로 증폭시키고, 서브-클로닝하였다. 100 ㎕의 최종 반응 부피에서, 5 유닛의 본래 피로코쿠스 푸리오수스(Pyrococcus furiosus (Pfu)) DNA 폴리머라제 (Stratagene)를 효소에 대해 특이적인 완충액을 함유한 매질 중에 1 ㎍의 인간 게놈 DNA(Clontech), 200 μM의 dNTP(데옥시누클레오티드 트리포스페이트, deoxynucleotide triphosphate) (Clontech) 및 200 ng의 프라이머의 존재하에 배치시켰다. 사용된 프라이머의 세트는 하기와 같다:
Gene Amp PCR system 9700 장치에서 PCR 프로그램은 94℃에서 1 분 동안 개시, 이후 35 사이클(94℃에서 1분, 55℃에서 1분, 72℃에서 3분)에 걸친 증폭을 포함한다. PCR 생성물을 이후 0.3M 나트륨 아세테이트 pH 5.2 및 에탄올의 존재하, -20℃에서 하룻밤 동안 침전시켰다. 4℃에서 14000 rpm으로 원심분리한 후, 침전물을 에탄올 70%에 다시 현탁시키고, 4℃에서 14000 rpm으로 다시 원심분리하였다. 얻어진 침전물을 이후 건조시키고, 후속하여 물에 용해시켰다.
b) 프로모터 서열의 동화
증폭된 서열을 이후 제한 효소 Kpn I 및 Hind III로 두 단계에서 동화시켰다. 증폭된 서열을 30 유닛의 효소 및 100 ㎍/ml의 BSA(소혈청 알부민, Bovine Serum Albumin)의 존재하, 37℃에서 1 시간 30분 동안 동화시켰다. 각 동화 후에, 얻어진 생성물을 완충염을 제거하기 위하여 Micro Bio-Spin® 크로마토그래피 컬럼 (Bio-Rad) 상에서 계통적으로 정제하였다.
c) PGL3/E-셀렉틴 플라스미드의 제조
반딧불의 루시페라제 유전자를 함유한 pGL3 염기성 플라스미드 (Promega)를 삽입물에 대해 동일한 프로토콜에 따라 제한 효소 Kpn I 및 Hind III으로 동화시키고, 이후 저용융 1% 아가로즈 겔 상에서 정제하였다.
E-셀렉틴 프로모터에 상응하는 삽입물과 pGL3-염기성 플라스미드 벡터의 결찰을 T4 DNA 리가제(Promega로부터의 LigaFastTM Rapid DNA Ligation System)를 사용하여 수행하였다. 통상적으로, 결찰 동안, 벡터 양의 3배에 해당하는 과량의 삽입물을 사용한다. 더욱이, 이러한 삽입물이 벡터 길이의 1/6(4.8 kb에 대해 0.85 kb)이기 때문에, 화학양론적 평형의 유지는 벡터 질량의 6배를 요구한다. 그러므로, 10.6 ng의 삽입물 및 25 ng의 pGL3 염기성 벡터를 주변 온도에서 3 유닛의 T4 리가제의 존재하에 반응시켰다.
3) HUVEC 세포의 트랜스펙션
PGL3/E-셀렉틴 플라스미드를 4차 통과(passage) 전에 HUVEC 세포로 트랜스펙션시켰다. 트랜스펙션을 각 웰에 Lipofectin® (Invitrogen) 및 3㎍의 PGL3/E-셀렉틴 플라스미드가 증착되고, 50% 컨플루언스(confluence)에서 세포를 갖는 플레이트에서 수행하였다. Lipofectin® (6 ㎍/ml)을 이전에 OPTI-MEM 매질(GIBCOTM)에서 30분 동안 활성화시킨 후, 이전에 매질로 희석된 플라스미드와 15분 동안 접촉시켰다. 세포를 37℃, 5% CO2 및 95% O2를 함유한 대기하에서 4 시간 동안 인큐베이션하였다. 트랜스펙션 매질을 제거하고, 세포를 안정화시키기 위하여 부유된 배양 매질로 하룻밤 동안 대체하였다.
리포터 유전자의 발현을 혈청 부재의 M119 매질(GIBCOTM)에서 4 시간에 걸쳐 유도하였다. 세포를 스크래칭하고, 용해 완충액 (Dual-Luciferase® kit, Promega)에 용해시키고, 이후 -20℃에서 고정시켰다.
유도 상은 100 U/ml의 종양 괴사 인자-α(TNF-α)의 존재하에 HUVEC 세포에 대해 4 시간 동안이다. 유도 상 동안에, 한편으로 상이한 농도의 하기 물질을 첨가하였다:
- 페린도프릴레이트 (0 내지 100μM), 테루트로반 나트륨 염 (0 내지 100μM), 또는 테루트로반 나트륨 염 (30μM) + 상이한 농도의 페린도프릴레이트 (10, 30 및 100μM) (표 1), 및 다른 한편으로:
- 라미프릴레이트 (0 내지 100μM), 테루트로반 나트륨 염 (0 내지 100μM), 또는 테루트로반 나트륨 염 (10μM) + 상이한 농도의 라미프릴레이트 (30 및 100μM) (표 2).
4) 프로모터 활성의 결정
E-셀렉틴 프로모터 활성을 생산된 루시페라제 활성의 정량화((Dual-Luciferase® kit, Promega)로 결정하였다. 반딧불 루시페라제의 기재인 루시페린의 용액을 각 웰에 첨가하였다. 이는 빛을 방출한다. 루시페라제 활성이 광-민감성이기 때문에 플레이트를 어두운 곳에서 10분 동안 인큐베이션하고, 이후 방출된 광자를 정량화하기 위하여 발광계 기록을 개시하였으며(Wallac, Perkin Elmer), 얻어진 결과는 5 초에 걸친 평균 cpm(분당 카운트)이다.
5) 테루트로반-페린도프릴에 대한 결과
나트륨 염 형태의 테루트로반 (화합물 A) 및 이의 활성 대사물 페린도프릴레이트 형태의 페린도프릴 (화합물 B)를 TNF-α로 유도한 후 HUVEC 세포 상에서 상이한 농도 (0, 10, 30, 100μM)로 개별적으로 시험하였다. 유사한 방식으로, 나트륨 염 형태의 화합물 A (30μM) + 이의 활성 대사물 형태의 상이한 농도의 화합물 B (0, 10, 30, 100μM)를 연구하였다. E-셀렉틴 프로모터의 활성을 대조군 조건 하에서, 및 유도된 상태의 생성물의 존재하에서 측정하였다. cpm으로 표시되고 대조군 관찰의 백분율로 기재된 활성을 하기 표 1에 나타내었다.
표 1: TNF-α-유도된 조건 (100 U/ml) 하에서 화합물 A의 나트륨 염, 화합물 B의 활성 대사물, 또는 화합물 A의 나트륨 염 (30 μM) + 화합물 B의 활성 대사물의 존재하에서 E-셀렉틴 프로모터 활성 측정. 대조군 단일-인자 ANOVA에 대해 *p<0.05, **P<0.01, 후-시험 Dunnett(n=4-5).
테루트로반 나트륨 염 및 이의 활성 대사물 페린도프릴레이트 형태의 페린도프릴은 시험된 농도에서 E-셀렉틴 유전자의 발현에 대해 효과를 가지지 않았다. 페린도프릴레이트를 테루트로반 나트륨 염(30μM)으로 동시 인큐베이션을 할 때, E-셀렉틴 유전자의 발현 억제는 이후 10 μM 페린도프릴레이트로부터 관찰되었다(생성물 부재 100%와 비교하여 셀렉틴 유전자 발현의 60.8% 활성; p<0.01, 단일-인자 ANOVA, 후-시험 Dunnett).
이러한 결과는 이러한 두가지 화합물의 회합체로서의 투여가 전혀 예상치 못한 실질적인 상승 효과를 얻을 수 있음을 나타낸다.
6) 테루트로반-라미프릴에 대한 결과
나트륨 염 형태의 테루트로반 (화합물 A) 및 활성 대사물 라미프릴레이트 형태의 라미프릴 (화합물 C)를 TNF-α로 유도한 후 HUVEC 세포 상에서 상이한 농도(0, 30, 100μM)에서 개별적으로 시험하였다. 유사한 방식에서, 나트륨 염 형태의 화합물 A (10μM) + 활성 대사물 형태의 상이한 농도의 화합물 C (0, 30, 100μM)를연구하였다. E-셀렉틴 프로모터의 활성을 대조군 조건하에서, 및 유도된 상태의 생성물의 존재하에서 측정하였다. cpm으로 표시되고 대조군 관찰의 백분율로 기재된 활성을 하기 표 2에 나타내었다.
표 2: TNF-α-유도된 조건 (100 U/ml) 하에서 화합물 A의 나트륨 염, 화합물 C의 활성 대사물, 또는 화합물 A의 나트륨 염 (10 μM) + 화합물 C의 활성 대사물의 존재하에 E-셀렉틴 프로모터 활성 측정. ** 대조군 단일-인자 ANOVA에 대해 p<0.01, 후-시험 Dunnett(n=3).
나트륨 염 형태의 테루트로반 및 이의 활성 대사물 라미프릴레이트 형태의 라미프릴은 시험된 농도에서 E-셀렉틴 유전자의 발현에 대해 효과를 가지지 않았다. 라미프릴레이트를 테루트로반 나트륨 염(10μM)으로 동시 인큐베이션을 할 때, E-셀렉틴 유전자의 발현 억제는 이후 30 μM 라미프릴레이트로부터 관찰되었다(생성물 부재 100%와 비교하여 E-셀렉틴 유전자 발현의 55.2% 활성; p<0.01, 단일-인자 ANOVA, 후-시험 Dunnett).
이러한 결과는 이러한 두가지 화합물의 회합체로서의 투여가 전혀 예상치 못한 실질적인 상승 효과를 얻을 수 있음을 나타낸다.
한편으로, 나트륨 염 형태의 테루트로반(화합물 A)과 활성 대사물 형태의 페린도프릴(화합물 B)의 회합체, 및 다른 한편으로 나트륨 염 형태의 테루트로반(화합물 A)과 활성 대사물 형태의 라미프릴(화합물 C)의 회합체의 결과는 화학식 (I)의 화합물 (A)와 안지오텐신-전환 효소 억제제 간의 회합체가 전혀 예상치 못하는 실질적인 상승 효과를 갖는 것으로 나타낸다.
랫트에서 혈전증 및 동맥압의 억제
1) 장치 및 방법
사용된 혈전증 기술은 타나카(Tanaka) 및 공동 연구자의 기술이다[Eur. J. Pharmacol., 2008; 401: 413-18].
a) 동맥 혈전증
CD 랫트 (350-375 g)를 펜토바르비탈 50 mg/kg IP를 이용하여 마취시키고, 자동으로 온도 조절된 블랭킷 상에 배치시켰다. 개복 후에, 대동맥을 노출시켰다. 혈전증을 FeCl3 50%로 10 분 동안 포화된 필터 페이퍼(8 mm)의 펠렛을 적소에 셋팅하여 유도하였다. 펠렛을 제거하고 20분 후에, 동맥을 결찰하고, 절개하고, 형성된 응혈(clot)을 계량하였다. 몇몇 동물을 0.1 mg/kg의 용량의 나트륨 염 형태의 테루트로반(화합물 A)으로 처리하고, 다른 몇몇 동물을 1 mg/kg의 용량의 3차-부틸아민 염 형태의 페린도프릴(화합물 B)로 처리하고, 다른 몇몇 동물을 0.1 mg/kg 용량의 나트륨 염 형태의 테루트로반(화합물 A) 및 1 mg/kg 용량의 3차-부틸아민 형태의 페린도프릴(화합물 B)로 처리하였다.
b) 동맥압
펜토바르비탈 (50 mg/kg IP)을 이용하여 마취시킨 후에, 동물을 자동으로 온도 조절된 블랭킷 상에 배치시켰다. 목동맥을 노출시키고, AcqKnowledge 소프트웨어에 연결된 고울드(Gould) 센서의 도움으로 동맥압을 모니터하기 위하여 카테터를 도입하였다. 동맥압을 처리하고 1 시간 동안 30분 간격으로 기록하였다. 몇몇 동물을 0.1 mg/kg 용량의 나트륨 염 형태의 테루트로반 (화합물 A)으로 처리하고, 다른 몇몇 동물을 0.3 mg/kg 용량의 3차-부틸아민 염 형태의 페린도프릴 (화합물 B)로 처리하고, 다른 몇몇 동물을 0.1 mg/kg 용량의 나트륨 염 형태의 테루트로반 (화합물 A) 및 0.3 mg/kg 용량의 3차-부틸아민 염 형태의 페린도프릴 (화합물 B)로 처리하였다.
2) 결과
a) 동맥 혈전증
대조군 랫트에서 응혈의 중량은 17.1 ± 1.3 mg이고; 0.1 mg/kg 용량의 테루트로반(화합물 A) 나트륨 염으로 처리는 중량을 변경시키지 않았다: 16.8 + 1.3 mg. 대조군 랫트에서 응혈의 중량은 15.6 ± 0.7 mg이고; 1 mg/kg에서의 페린도프릴 (화합물 B) 3차-부틸아민으로의 처리는 중량을 변경시키지 않았다: 15.2 ± 1.1 mg. 대조군 랫트에서 응혈의 중량은 16.3 ± 0.8 mg이고; 0.1 mg/kg에서의 테루트로반 (화합물 A) 나트륨 염과 1 mg/kg에서의 페린도프릴 (화합물 B) 3차-부틸아민 염의 회합체로의 처리는 10.1 ± 0.6 mg으로 응혈의 중량으로 현저하게 감소시켰다. 이러한 결과는 동맥 혈전증과 관련하여 두 물질 작용의 예상치 못한 상승효과를 나타내는 것이다.
b) 동맥압
대조군 랫트의 동맥압은 131 ± 7 mmHg이다. 0.1 mg/kg에서의 테루트로반(화합물 A) 나트륨 염 또는 0.3 mg/kg에서의 페린도프릴 (화합물 B) 3차-부틸아민(랫트에서 불활성 용량임)은 각각 126 ± 7 mmHg 및 120 ± 9 mmHg 압력으로 변경된다. 테루트로반 (화합물 A) 나트륨 염과 페린도프릴 (화합물 B) 3차-부틸아민 염의 회합체는 95 ± 7 mmHg으로 동맥압을 뚜렷하고 현저하게 감소시켰다. 이러한 결과는 동맥압의 조절과 관련하여 두 물질 작용의 예상치 못한 상승효과를 나타내는 것이다.
이러한 시험은 테루트로반(화합물 A) 및 페린도프릴(화합물 B)의 회합체의 혈전증 및 동맥압과 관련한 억제 활성을 나타내며, 따라서, 이러한 회합체를 사용하여 동맥 병리, 예를 들어 혈전증 질환 (심근경색증, 협심증, 뇌졸중, 하지의 동맥염 등) 및 고혈압의 치료를 위한 가능성을 예증한다.
생체내에서 대동맥 혈관 세포 접착 분자 1 (VCAM-1) 및 신장 피브로넥틴 발현의 억제
아포지질단백질 E 결핍성 9 마리 마우스의 4개 그룹(ApoE-/-는 이들의 대동맥에서 자발적으로 중상판을 발달시킨다)을 본 연구에서 사용하였다. 8주령에서, 마우스를 70 mg/kg의 스트렙토조토신을 5일에 걸쳐 복강내로 주사하여 당뇨병을 유발시켰다. 9주에, 동물을 4개의 그룹으로 분리하였다: 처리되지 않은 대조군, 테루트로반 (화합물 A) 나트륨 염 (음식물 중에 1 mg/kg/일)으로 처리된 군, 페린도프릴 (화합물 B) 3차-부틸아민 염(음료수 중에 0.1 mg/kg/일)으로 처리된 군, 및 테루트로반 (화합물 A) 나트륨 염 (음식물 중에 1 mg/kg/일) 및 페린도프릴 (화합물 B) 3차-부틸아민 염(음료수 중에 0.1 mg/kg/일)의 회합체로 처리된 군.
신장 피브로넥틴의 발현을 위하여, 마우스를 6 주 동안 처리하고, 이후 이소플루란을 이용하여 마취시킨 후 희생시켰다.
대동맥 VCAM-1의 발현을 위하여, 마우스를 13 주 동안 처리하고, 이후 희생시켰다. 대동맥 및 우측 신장을 제거하고, 절개하고, 액체 질소에서 냉동시켰다. 조직을 냉동-분쇄하고, 전체 RNA를 RNeasy® 마이크로 키트(Qiagen)를 이용하여 추출하였다. 역 전사를 이후 SuperscriptTM III 제 1-가닥 cDNA 합성 키트 (Invitrogen)를 이용하여 1 ㎍의 전체 RNA 상에서 수행하였다. 대동맥 VCAM-1의 발현 및 신장 피브로넥틴의 발현을 실시간 PCR로 정량화하고 3개의 기준 유전자와 관련하여 일반화하였다: β-액틴, 히포크산틴-구아닌 포스포리보실 트랜스퍼라제(HPRT) 및 글리세르알데히드 포스페이트 데히드로게나제 (GAPDH). IQTM SYBR® Green 수퍼믹스 키트 (Biorad)를 2 ㎕의 cDNA 및 150 nM의 각 프라이머와 함께 사용하였다. 샘플을 95℃에서 5분 동안 변성시키고, 하기 프로토콜에 따라 40 사이클 동안 증폭하였다: 95℃에서 20초 동안 변성, 및 피브로넥틴에 대해 52℃에서, VCAM-1, β-액틴 및 HPRT에 대해 54℃에서, 및 GAPDH에 대해 56℃에서 1 분 동안 교배 및 신장. 처리되지 않은 동물의 대동맥 VCAM-1 및 피브로넥틴에 대한 문턱 사이클(형광이 배경 노이즈에 비해 현저하게 높다고 여겨지는 사이클로서 규정됨)을 기준 유전자에 대하여 일반화시키고(100%인 것으로 여겨진다), 이후 처리된 동물과 비교하였다.
사용된 특이적 프라이머는 하기와 같다:
화합물 테루트로반 (화합물 A) 나트륨 염, 페린도프릴 (화합물 B) 3차-부틸아민 염, 및 이들의 회합체의 활성을 대동맥 VCAM-1 및 신장 피브로넥틴의 발현 수준을 처리되지 않은 동물(100%인 것으로 간주됨)과 비교하여 평가하였다.
신장 피브로넥틴:
테루트로반 (화합물 A) 나트륨 염 또는 페린도프릴 (화합물 B) 3차-부틸아민 염 단독으로 마우스를 치료한 것은 신장 피브로넥틴 유전자의 발현에 크기 영향을 미치지 않았다(처리되지 않은 것 100%에 대하여 테루트로반 (화합물 A) 나트륨 염에 대해 69 ± 16 % 및 페린도프릴 (화합물 B) 3차-부틸아민 염에 대해 86 ± 9.9 %, NS, 단일-인자 ANOVA, 후-시험 Dunnett). 마우스를 테루트로반 (화합물 A) 나트륨 염 및 페린도프릴 (화합물 B) 3차-부틸아민 염의 회합체로 처리하였을 때, 피브로넥틴의 발현 억제는 이후 관찰되었다(처리되지 않은 것 100%에 대해 43 ± 9.1 %, P<0.01, 단일-인자 ANOVA, 후-시험 Dunnett).
대동맥 VCAM-1:
테루트로반 (화합물 A) 나트륨 염 또는 페린도프릴 (화합물 B) 3차-부틸아민 염 단독으로 마우스의 처리는 대동맥 VCAM-1 유전자의 발현에 대해 큰 효과를 가지지 않았다(잔류 발현은 처리되지 않은 것 100%에 대하여, 테루트로반 (화합물 A) 나트륨 염에 대해 88 ± 22 %이고, 페린도프릴 (화합물 B) 3차-부틸아민 염에 대해 76 ± 21 %임, NS, 단일-인자 ANOVA임, 후-시험 Dunnett). 마우스를 테루트로반 (화합물 A) 나트륨 염 및 페린도프릴 (화합물 B) 3차-부틸아민 염의 회합체로 처리하였을 때, VCAM-1 유전자의 발현 억제는 이후 관찰되었다 (잔류 발현은 처리되지 않은 것 100%에 대하여, 27 ± 6.2 %임, P<0.01, 단일-인자 ANOVA, 후-시험 Dunnett).
따라서 아테롬 및 당뇨병 동물의 테루트로반 (화합물 A) 나트륨 염/페린도프릴 (화합물 B) 3차-부틸아민 염의 회합체로의 처리는 대동맥에서 VCAM-1의 발현 및 신장에서 피브로넥틴의 발현을 명확하고 현저하게 감소시킬 수 있으며, 이는 처리되지 않은 동물 또는 테루트로반 (화합물 A) 나트륨 염 또는 페린도프릴 (화합물 B) 3차-부틸아민 염 단독으로 처리딘 동물과 비교한 경우이다. 이러한 결과는 이러한 두 화합물의 회합체로의 투여가 전혀 예상치 못한 실질적인 상승 효과를 얻을 수 있음을 매우 명확하게 나타내는 것이다.
이러한 시험은 접착 분자의 발현에 대한 억제 활성, 및 회합체 테루트로반 (화합물 A)/페린도프릴 (화합물 B)의 신장 피브로넥틴에 대한 억제 활성을 증명하였으며, 따라서, 동맥 병리, 예를 들어 당뇨병, 고혈압, 죽상동맥경화증, 염증, 비만과 관련된 대사 증후군과 관련된 혈관 합병증, 비만, 협심증 하지의 동맥염 및 뇌졸중과 관련된 혈관 합병증를 위한 가능성을 나타낸다. 정맥 질환에서 접착 분자에 의해 발생하는 부분의 측면에서, 회합체는 또한 이러한 질환을 치료할 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Les Laboratoires Servier <120> Association entre un anti-ath�othrombotique et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine <130> 18886-PERINDO <160> 12 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 32 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> primer <220> <221> primer_bind <222> (1)..(32) <400> 1 ggatccggta ccgagatggc gtttctccat gt 32 <210> 2 <211> 32 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> primer <220> <221> primer_bind <222> (1)..(32) <400> 2 gagcttaagc ttctgtctca ggtcagtata gg 32 <210> 3 <211> 21 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> primer <220> <221> primer_bind <222> (1)..(21) <400> 3 agagcagact ttctatttca c 21 <210> 4 <211> 19 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> primer <220> <221> primer_bind <222> (1)..(19) <400> 4 ccatcttcac aggcatttc 19 <210> 5 <211> 19 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> primer <220> <221> primer_bind <222> (1)..(19) <400> 5 tgacaaatac actgggaac 19 <210> 6 <211> 18 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> primer <220> <221> primer_bind <222> (1)..(18) <400> 6 gccaatcttg taggactg 18 <210> 7 <211> 21 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> primer <220> <221> primer_bind <222> (1)..(21) <400> 7 aagacctcta tgccaacaca g 21 <210> 8 <211> 18 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> primer <220> <221> primer_bind <222> (1)..(18) <400> 8 agccaccgat ccacacag 18 <210> 9 <211> 24 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> primer <220> <221> primer_bind <222> (1)..(24) <400> 9 agctactgta atgatcagtc aacg 24 <210> 10 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> primer <220> <221> primer_bind <222> (1)..(20) <400> 10 agaggtcctt ttcaccagca 20 <210> 11 <211> 19 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> primer <220> <221> primer_bind <222> (1)..(19) <400> 11 gccttccgtg ttcctaccc 19 <210> 12 <211> 18 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> primer <220> <221> primer_bind <222> (1)..(18) <400> 12 tgcctgcttc accacctt 18

Claims (23)

  1. 광학 이성질체의 형태이거나 이의 형태가 아닌 하기 화학식 (I)의 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중 하나, 및 안지오텐신-전환 효소 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중 하나의 회합체(association):
  2. 제 1항에 있어서, 화합물 (A)가 테루트로반(terutroban)임을 특징으로 하는 회합체.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화합물 (A)가 나트륨 염의 형태임을 특징으로 하는 회합체.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 안지오텐신-전환 효소 억제제가 활성 대사물 페린도프릴레이트의 형태이거나 이의 형태가 아닌 페린도프릴, 활성 대사물 라미프릴레이트의 형태이거나 이의 형태가 아닌 라미프릴, 활성 대사물 에날라프릴레이트의 형태이거나 이의 형태가 아닌 에날라프릴, 카프토프릴, 리시노프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴나프릴, 스피라프릴, 이미다프릴, 활성 대사물 트란돌라프릴레이트의 형태이거나 이의 형태가 아닌 트란돌라프릴, 베나제프릴, 실라자프릴, 테모카프릴, 알라세프릴, 세로나프릴, 모벨티프릴 또는 모엑시프릴, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기를 지닌 이의 부가염임을 특징으로 하는 회합체.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 안지오텐신-전환 효소 억제제가 화학식 (B)의 페린도프릴, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기를 지닌 이의 부가염임을 특징으로 하는 회합체.
  6. 제 5항에 있어서, 화학식 (B)의 페린도프릴이 3차-부틸아민 또는 아르기닌 염의 형태임을 특징으로 하는 회합체.
  7. 하나 이상의 불활성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 조합하여, 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 회합체를 포함하는 약제 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 활성 성분의 총량이 화합물 (A)에 대해 60 내지 90%, 및 화학식 (B)의 페린도프릴에 대해 10 내지 40%로 분배됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  9. 제 7항 또는 제 8항에 있어서, 당뇨병, 죽상혈전 질환, 고지혈증, 고혈압, 만성 정맥 부전증, 염증, 비만과 관련된 대사 증후군, 또는 암과 관련된 혈관 합병증의 치료에 이용하기 위한 약제 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 당뇨병, 죽상혈전 질환, 고지혈증, 고혈압, 만성 정맥 부전증, 염증, 비만과 관련된 대사 증후군, 또는 암과 관련된 심혈관 및 뇌혈관 합병증의 치료에 이용하기 위한 약제 조성물.
  11. 제 9항 또는 제 10항에 있어서, 심근경색증, 뇌졸중(cerebral vascular accidents), 대동맥류 또는 하지의 동맥염의 치료에서 이용하기 위한 약제 조성물.
  12. 제 9항에 있어서, 당뇨병, 고혈압, 또는 염증 질환과 관련된 신장병(nephropathy)의 치료에서 이용하기 위한 약제 조성물.
  13. 제 9항에 있어서, 당뇨병성 망막병증 또는 신장병의 치료에서 이용하기 위한 약제 조성물.
  14. 제 7항 또는 제 8항에 있어서, 치매의 치료에서 이용하기 위한 약제 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 알츠하이머 질환 또는 혈관성 치매의 치료에서 이용하기 위한 약제 조성물.
  16. 당뇨병, 죽상혈전 질환, 고지혈증, 고혈압, 만성 정맥 부전증, 염증, 비만과 관련된 대사 증후군 또는 암과 관련된 혈관 합병증의 치료를 위한 약제의 제조에서 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 회합체의 용도.
  17. 제 16항에 있어서, 당뇨병, 죽상혈전 질환, 고지혈증, 고혈압, 만성 정맥 부전증, 염증, 비만과 관련된 대사 증후군, 또는 암과 관련된 심혈관 및 뇌혈관 합병증의 치료를 위한 약제의 제조에서 회합체의 용도.
  18. 제 16항 또는 제 17항에 있어서, 죽상혈전 질환이 심근경색증, 뇌졸중, 대동맥류, 또는 하지의 동맥염임을 특징으로 하는 회합체의 용도.
  19. 제 16항에 있어서, 혈관 합병증이 당뇨병, 고혈압 또는 염증 질환과 관련된 신장병임을 특징으로 하는 회합체의 용도.
  20. 제 16항에 있어서, 혈관 합병증이 당뇨병성 망막병증 또는 신장병임을 특징으로 하는 회합체의 용도.
  21. 당뇨병과 관련된 혈관 합병증의 치료를 위한 약제의 제조에서 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 회합체의 용도.
  22. 치매의 치료를 위한 약제의 제조에서 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 회합체의 용도.
  23. 제 22항에 있어서, 치매가 알츠하이머 질환 또는 혈관성 치매임을 특징으로 하는 회합체의 용도.
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