CN101381336A - 维生素d3的制备方法及设备 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种维生素D₃的制备方法及所用的设备。现有方法中后处理的结晶过程必须更换溶剂，加热时间长，影响了最终产品的含量。本发明在光化反应中所用的溶剂为由一种高熔点溶剂和一种低熔点溶剂组成的混合溶剂，光化反应完毕后，对得到的光化反应液进行冷冻结晶、过滤后处理，滤液经浓缩后得到维生素D₃粗油；滤饼加热溶解后，补加7－去氢胆固醇和滤液浓缩出的低熔点溶剂，作为光化反应的原料，所述的高熔点溶剂为熔点在－10℃～10℃的醇类溶剂或烃类溶剂，所述的低熔点溶剂为熔点在≤－50℃的醇类溶剂。本发明得到的维生素D₃含量高，聚合副反应少，后处理过程中无需更换溶剂，维生素D₃的质量好。

Description

维生素D3的制备方法及设备

技术领域

本发明涉及维生素领域，具体地说是一种由7-去氢胆固醇进行光化反应得到的维生素D₃的制备方法及所用的设备。

背景技术

维生素D₃的合成通常采用将7-去氢胆固醇溶解在合适的溶剂中，通过光化反应器进行光化反应。由于7-去氢胆固醇溶液的自吸收效应，使得反应的溶液浓度不能太高(通常低于5％的重量浓度)；同时太高的反应浓度会造成反应液黏度的增加，传质效果下降易形成过照射副产物。通常要得到高的维生素D₃含量必须采用低浓度的反应液、低黏度的溶剂、低的转化率(不超过40％)，有时为降低溶液黏度需要采用稍低于溶液沸点的温度。如采用乙醚、四氢呋喃等溶剂虽然在光化反应中可以得到比较高的选择性，但后处理的结晶过程必须更换溶剂，这就造成了后处理工艺的过分复杂；且由于光化反应的溶剂与后处理过程的溶剂不相同，必须要先脱除光化反应中的溶剂，造成加热时间过长，影响了最终产品的含量。

要进行光化反应的溶剂首先对紫外光不能有吸收或对大于210nm的光吸收较少，并且对7-去氢胆固醇要有很好的溶解性。一般的醇类溶剂基本可以满足光化反应的要求，缺点是黏度太大，溶解度太小。而黏度小，溶解度大的苯环类溶剂由于对紫外线吸收大基本不考虑使用。单一的烃类溶剂由于极性太弱易引发自由基氧化反应造成聚合副反应太多。不考虑工业化实现最好的溶剂是乙醚及四氢呋喃。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种采用高、低熔点溶剂组合而成的混合溶剂作为光化反应溶剂的维生素D₃的制备方法，混合溶剂既能对7-去氢胆固醇有大的溶解性，又具有低的黏度，以得到高含量的维生素D₃；混合溶剂的极性高，可以使聚合副反应降到最低；同时采用的混合溶剂使后处理过程中无需更换溶剂，缩短了后处理过程中的加热时间，且处理后的料液可作为光化反应的原料。

为此，本发明采用如下的技术方案：维生素D₃的制备方法，维生素D₃由7-去氢胆固醇通过光化反应得到，其特征在于光化反应所用的溶剂为由一种高熔点溶剂和一种低熔点溶剂组成的混合溶剂，光化反应完毕后，对得到的光化反应液进行冷冻结晶、过滤后处理，过滤时采用的洗涤溶剂为低熔点溶剂，滤液经浓缩后得到维生素D₃粗油；滤饼加热溶解后，补加7-去氢胆固醇和滤液浓缩出的低熔点溶剂，作为光化反应的原料，所述的高熔点溶剂为熔点在-10℃～10℃的醇类溶剂或烃类溶剂，所述的低熔点溶剂为熔点在≤-50℃的醇类溶剂。冷冻结晶时的温度为-20.0～0.0℃，过滤时的操作压力为-0.1～0.5MPa。

所述的维生素D₃的制备方法，高熔点溶剂为苯、环己烷、叔丁醇、叔戊醇，优选为环己烷；所述的低熔点溶剂为甲醇、乙醇或异戊醇，优选为甲醇或乙醇，高熔点溶剂与低熔点溶剂的体积比为10：1-1：10。

所述的维生素D₃的制备方法中后处理所用的设备，其由结晶—过滤器和与其串联的尾气冷凝器组成，所述的结晶—过滤器包括容器体、置于容器体内的多根列管、套在容器体上的夹套和安装在容器体上的蒸汽进口阀门、氮气进口阀门、光化反应液进料口阀门、洗涤溶剂进口阀门、7-去氢胆固醇投料口阀门、出液阀门和滤液出料阀门，夹套和尾气冷凝器上都装有冷冻盐水回水、进水阀门，所述的滤液出料阀门与一滤液浓缩釜连接。滤液进滤液浓缩釜进行浓缩，得到维生素D3的粗油，浓缩出的溶剂为低溶点溶剂。出液阀门与光化反应器连接，出来的料液作为光化反应的原料，直接进入光化反应器。在-20.0℃～0.0℃下向结晶—过滤器的夹套中通入冷冻盐水进行冷冻、结晶。结晶完毕，向结晶—过滤器中通入N₂进行增压过滤。过滤完毕，向结晶—过滤器中加入低熔点溶剂进行洗涤，洗涤完毕，再次进行增压过滤。将过滤与洗涤的滤液合并后减压、通N₂浓缩得到维生素D₃粗油。向结晶—过滤器中投入与维生素D₃粗油数量等质量的7-去氢胆固醇(7-DHC)，将浓缩滤液得到的低熔点溶剂加入结晶—过滤器中，结晶—过滤器夹套中通入蒸汽进行溶解，溶解完毕得到的料液进入光化反应容器中继续进行光化反应。本发明利用混合溶剂中两种溶剂的熔点差别，通过冷冻结晶，使高熔点溶剂和未反应完全的7-去氢胆固醇成为滤饼，而低熔点溶剂及维生素D₃粗油成为滤液，然后用过滤进行分离。本发明的过滤也可采用真空抽滤方式。

所述的后处理设备，列管外表面包裹滤袋，滤袋底部用铁丝扎紧，列管的上口封闭，列管表面开有内径1-3mm的小孔。本发明的滤袋起到过滤作用，结晶物从滤袋处滤出，滤液流向滤液浓缩釜。

所述的后处理设备，开孔总面积占列管总外表面积的10-30％。

所述的后处理设备，结晶—过滤器的下封头采用快开式结构，便于定期清理滤袋外表面的铁锈。

所述的后处理设备，结晶—过滤器的容积为一次结晶过滤料液容积数量的1.2-1.5倍，生产效率高。

本发明采用由一种高熔点溶剂和一种低熔点溶剂组成的混合溶剂作为光化反应的溶剂，具有以下有益效果：7-去氢胆固醇在混合溶剂中有很好的溶解性，混合溶剂又具有低黏度，得到的维生素D₃含量高；极性高，聚合副反应少；混合溶剂使后处理过程中无需更换溶剂，缩短了维生素D₃的加热时间，在最大程度上避免了维生素D₃在后处理过程中的变质，维生素D₃的质量好，且处理后的料液可直接作为光化反应的原料，提高了原料利用率。

下面结合说明书附图和具体实施方式对本发明作进一步的说明。

附图说明

图1为本发明的后处理过程的工艺流程图。

图2为本发明的后处理过程所用的设备。

具体实施方式

实施例1

如图所示，后处理过程所用的设备由结晶—过滤器14和与其串联的尾气冷凝器15组成，所述的结晶—过滤器14由容器体、置于容器体内的多根列管16、套在容器体上的夹套5和安装在容器体上的蒸汽进口阀门1、氮气进口阀门3、光化反应液进料口阀门4、洗涤溶剂进口阀门6、7-去氢胆固醇投料口阀门7、出液阀门10和滤液出料阀门11组成，夹套5上装有冷冻盐水回水9、进水阀门8，尾气冷凝器15上也装有冷冻盐水回水12、进水阀门13，所述的滤液出料阀门11与一滤液浓缩釜连接，出液阀门10直接与光化反应器连接。列管16外表面包裹滤袋，滤袋底部用铁丝扎紧，列管的上口封闭，列管表面开有内径2mm的小孔，开孔总面积占列管总外表面积的20％。结晶—过滤器的下封头采用快开式结构，结晶—过滤器的容积为一次结晶过滤料液容积数量的1.4倍。根据实际需要，小孔的内径在1-3mm，开孔总面积占列管总外表面积的10-30％，控制结晶—过滤器的容积为一次结晶过滤料液容积数量的1.2-1.5倍。

对光化反应得到的反应液进行后处理时，开结晶—过滤器排空口阀门，开尾气冷凝器冷冻盐水回水12、进水阀门13。开进料口阀门4向结晶—过滤器内放入1200Kg已经转位好的光化反应液(其中含环己烷500Kg，甲醇600Kg，7-去氢胆固醇83Kg，维生素D₃粗油17Kg)。进料完毕，开结晶—过滤器夹套冷冻盐水回水阀门2及进水阀门8，向结晶—过滤器夹套内通入-15℃冷冻盐水，进行冷冻结晶。当结晶—过滤器内的温度达到-5℃以下开始计时，结晶约5小时后可以结束。

结晶完毕，关尾气冷凝器冷冻盐水进水13、回水阀门12。开结晶—过滤器底部的滤液出料阀门11及与其相连接的浓缩釜进料阀门。开N₂进口阀门5，控制N₂阀门5开度，使过滤器内压力不超过0.3MPa，进行过滤。过滤至结晶—过滤器底部视盅中的流量极小，关闭N₂进口阀门5及结晶—过滤器底部的滤液出料阀门11，开结晶—过滤器排空口阀门，开洗涤溶剂进口阀门6向结晶—过滤器内加入甲醇50Kg进行洗涤。加料完毕，关闭洗涤溶剂进口阀门6，关闭结晶—过滤器排空口阀门。开结晶—过滤器底部的滤液出料阀门11及与其相连接的浓缩釜进料阀门。开N₂进口阀门5，控制N₂阀门5开度，使过滤器内压力不超过0.3MPa，进行过滤洗涤。

滤液在浓缩釜中减压充N₂浓缩掉甲醇后得到维生素D₃粗油16.6Kg，回收出溶剂622Kg(甲醇含量95.2％，环己烷3.8％)。

洗涤完毕，关闭N₂进口阀门5及结晶—过滤器底部滤液出料阀门11，开结晶—过滤器排空口阀门，关闭结晶—过滤器夹套冷冻盐水进水阀门8及回水阀门2。开夹套冷冻盐水回水阀门9，开N₂进口阀门3，控制夹套N₂压力不超过0.5Mpa，将夹套中的冷冻盐水压到回水管中。盐水压完后，开7-去氢胆固醇(7-DHC)投料口阀门7，投入7-DHC 16.6Kg，开洗涤溶剂进口阀门，投入浓缩回收出的溶剂600Kg(剩余的22Kg溶剂根据溶剂损耗情况补充到光化配料中)。关闭冷冻盐水回水阀门9，关闭N₂进口阀门3。开蒸汽进口阀门1，控制蒸汽压力不超过0.1MPa，进行加热溶解。溶解完毕，关闭结晶—过滤器夹套冷冻盐水进水阀门8、回水阀门2，出液阀门10使料液去光化反应器进行光化反应。

实施例2

对光化反应得到的反应液进行后处理时，开结晶—过滤器排空口阀门，开尾气冷凝器冷冻盐水回水12、进水阀门13。开进料口阀门4向结晶—过滤器内放入1000Kg已经转位好的光化反应液(其中含环己烷700Kg，乙醇200Kg，7-去氢胆固醇56Kg，维生素D₃粗油14Kg)。进料完毕，开结晶—过滤器夹套冷冻盐水回水阀门2及进水阀门8，向结晶—过滤器夹套内通入-20℃冷冻盐水，进行冷冻结晶。当结晶—过滤器内的温度达到-5℃以下开始计时，结晶约5小时后可以结束。

结晶完毕，关尾气冷凝器冷冻盐水进水13、回水阀门12。开结晶—过滤器底部的滤液出料阀门11及与其相连接的浓缩釜进料阀门。开N₂进口阀门5，控制N₂阀门5开度，使过滤器内压力不超过0.3MPa，进行过滤。过滤至结晶—过滤器底部视盅中的流量极小，关闭N₂进口阀门5及结晶—过滤器底部的滤液出料阀门11，开结晶—过滤器排空口阀门，开洗涤溶剂进口阀门6向结晶—过滤器内加入甲醇30Kg进行洗涤。加料完毕，关闭洗涤溶剂进口阀门6，关闭结晶—过滤器排空口阀门。开结晶—过滤器底部的滤液出料阀门11及与其相连接的浓缩釜进料阀门。开N₂进口阀门5，控制N₂阀门5开度，使过滤器内压力不超过0.3MPa，进行过滤洗涤。

滤液在浓缩釜中减压充N₂浓缩掉乙醇后得到维生素D₃粗油13.3Kg，回收出溶剂250Kg(乙醇含量94.7％，环己烷3.9％)。

洗涤完毕，关闭N₂进口阀门5及结晶—过滤器底部滤液的出料阀门11，开结晶—过滤器排空口阀门，关闭结晶—过滤器夹套冷冻盐水进水阀门8及回水阀门2。开夹套冷冻盐水回水阀门9，开N₂进口阀门3，控制夹套N₂压力不超过0.5Mpa，将夹套中的冷冻盐水压到回水管中。盐水压完后，开7-去氢胆固醇(7-DHC)投料口阀门7，投入7-DHC13.3Kg，开洗涤溶剂进口阀门，投入浓缩回收出的溶剂200Kg(剩余的50Kg溶剂根据溶剂损耗情况补充到光化配料中)。关闭冷冻盐水回水阀门9，关闭N₂进口阀门3。开蒸汽进口阀门1，控制蒸汽压力不超过0.1MPa，进行加热溶解。溶解完毕，关闭结晶—过滤器夹套冷冻盐水进水阀门8、回水阀门2，出液阀门10使料液去光化反应器进行光化反应。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已。凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均落入本发明的保护范围内。

Claims (9)

1、维生素D₃的制备方法，维生素D₃由7-去氢胆固醇通过光化反应得到，其特征在于光化反应所用的溶剂为由一种高熔点溶剂和一种低熔点溶剂组成的混合溶剂，光化反应完毕后，对得到的光化反应液进行冷冻结晶、过滤后处理，过滤时采用的洗涤溶剂为低熔点溶剂，滤液经浓缩后得到维生素D₃粗油；滤饼加热溶解后，补加7-去氢胆固醇和滤液浓缩出的低熔点溶剂，作为光化反应的原料，所述的高熔点溶剂为熔点在-10℃～10℃的醇类溶剂或烃类溶剂，所述的低熔点溶剂为熔点在≤-50℃的醇类溶剂。

2、根据权利要求1所述的维生素D₃的制备方法，其特征在于所述的高熔点溶剂为苯、环己烷、叔丁醇、叔戊醇，所述的低熔点溶剂为甲醇、乙醇或异戊醇，高熔点溶剂与低熔点溶剂的体积比为10：1-1：10。

3、根据权利要求2所述的维生素D₃的制备方法，其特征在于所述的高熔点溶剂为环己烷，所述的低熔点溶剂为甲醇或乙醇。

4、根据权利要求1所述的维生素D₃的制备方法，其特征在于冷冻结晶时的温度为-20.0～0.0℃，过滤时的操作压力为-0.1～0.5MPa。

5、实现权利要求1所述的维生素D₃的制备方法中后处理所用的设备，其特征在于所述的设备由结晶—过滤器(14)和与其串联的尾气冷凝器(15)组成，所述的结晶—过滤器(14)包括容器体、置于容器体内的多根列管(16)、套在容器体上的夹套(5)和安装在容器体上的蒸汽进口阀门(1)、氮气进口阀门(3)、光化反应液进料口阀门(4)、洗涤溶剂进口阀门(6)、7-去氢胆固醇投料口阀门(7)、出液阀门(10)和滤液出料阀门(11)，夹套(5)和尾气冷凝器(15)上都装有冷冻盐水回水、进水阀门，所述的滤液出料阀门(11)与一滤液浓缩釜连接。

6、根据权利要求5所述的设备，其特征在于所述的列管外表面包裹滤袋，滤袋底部用铁丝扎紧，列管的上口封闭，列管表面开有内径1-3mm的小孔。

7、根据权利要求6所述的设备，其特征在于开孔总面积占列管总外表面积的10-30％。

8、根据权利要求5所述的设备，其特征在于结晶—过滤器的下封头采用快开式结构。

9、根据权利要求5所述的设备，其特征在于结晶—过滤器的容积为一次结晶过滤料液容积数量的1.2-1.5倍。

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