CN101374804A - 用于治疗呼吸系统疾病的取代的二苯基醚、-胺、-硫醚和-甲烷 - Google Patents

Abstract

本发明涉及取代的二苯基醚、－胺、－硫醚和－甲烷，其可用作用于治疗呼吸系统疾病的药物化合物、包含所述药物化合物的药物组合物和制备它们的方法。

Description

用于治疗呼吸系统疾病的取代的二苯基醚、-胺、-硫醚和-甲烷

技术领域

本发明涉及用作治疗呼吸系统疾病的药物化合物的取代的芳族化合物、包含所述药物化合物的药物组合物和制备它们的方法。

背景技术

现有技术中已知对CRTH2受体有活性的化合物可用于治疗各种呼吸系统疾病，包括哮喘和COPD。

WO2005018529包括相关的化合物，其是苯氧基乙酸。然而，它们是强酸性的并且具有形成酰基葡糖苷酸代谢物的潜在趋势。本发明披露了替代羧酸基团的新颖的酸性生物电子等排体，其可具有不同的物理性质。

因此，本发明的第一个方面提供式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防由前列腺素D2介导的疾病的药物中的用途:

其中:

Y 为(1)选自O、N、S(O)_n、O-CR¹R²、CR¹R²-O、N-CR¹R²、CR¹R²-N、S(O)_n-CR¹R²、CR¹R²-S(O)_n、CR¹R²、CC、CR¹CR²、CR¹R²CR¹R²，其中n＝0、1或2；和

A和D独立选自氢、卤素、CN、OR³、S(O)_nR³(其中n为0、1或2)、硝基、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被卤素原子取代，A和D还可以独立表示具有0至3个独立选自N、S和O的杂原子的五元或六元芳族环；

E 为O、S、NR^3’或CH₂；

V 为CN、氢、卤素、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被一个或多个卤素原子取代；

W 为氢、卤素、CN、SO₂NR⁴R⁵、CONR⁴R⁵、SO₂R⁶、COR⁴、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被一个或多个卤素原子取代；

X 为CN、氢、卤素、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被一个或多个卤素原子取代；

Z 选自以下列表:

或

其中G表示包含两个或多个独立选自N、S和O的杂原子的五元芳族杂环(heterocyclic aromatic ring)；

R¹和R²独立表示氢原子、卤素、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被一个或多个卤素原子取代；

或

R¹和R²一起可形成3-8元环，所述3-8元环任选含有一个或多个选自O、S和NR³的原子，并且所述3-8元环本身任选被一个或多个以下的基团取代:卤素、C_3-8环烷基或C_1-3烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-3烷基任选被一个或多个卤素原子取代；

R³表示氢、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被卤素或NR⁴R⁵取代；

R^3’表示氢、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被卤素原子取代；

R⁴和R⁵独立地表示氢、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代:卤素、CN、C_3-7环烷基、C_1-6烷基、OR³、NR⁷R⁸、芳基、杂芳基、S(O)_nR⁹(其中n＝0、1或2)、CONR⁷R⁸、NR³COR¹⁰、SO₂NR⁴R⁵和NR³SO₂R⁹；

或

R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起可形成3-8元饱和环，所述3-8元饱和环任选含有一个或多个选自O、N、S(O)_n(其中n＝0、1或2)和NR³的原子，并且所述3-8元饱和环本身任选被一个或多个以下的基团取代:卤素、OR³、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被一个或多个卤素原子取代；

R⁶表示芳基、杂芳基、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述芳基、杂芳基、C_3-8环烷基或C_1-6烷基均任选被一个或多个独立选自以下的基团取代:卤素、C_3-7环烷基、C_1-6烷基、OR³、CN、NR⁷R⁸、芳基、杂芳基、S(O)_nR⁹(其中n＝0、1或2)、CONR⁷R⁸、NR³COR¹⁰、SO₂NR⁴R⁵和NR³SO₂R⁹；

R⁷和R⁸独立地表示氢、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被一个或多个卤素原子取代；

或

R⁷和R⁸与它们所连接的氮原子一起可形成3-8元饱和环，所述3-8元饱和环任选被卤素、C_3-8环烷基或C_1-3烷基取代；

R⁹表示C_3-8环烷基或C_1-6烷基(任选被卤素原子取代)；

R¹⁰表示氢、芳基、杂芳基、OR³、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，所述最后三个基团任选被卤素原子取代；

R¹¹和R¹²独立地表示氢、芳基、杂芳基、C_3-8环烷基或C_1-8烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-8烷基任选被一个或多个以下的基团取代:卤素原子、OR³、＝O或NR¹³R¹⁴；

或

R¹¹和R¹²与它们所连接的氮原子一起可形成3-8元环，所述3-8元环任选含有一个或多个选自O、S和NR³的原子；所述3-8元环本身任选被一个或多个以下的基团取代:C_3-8环烷基、C_1-3烷基、卤素、OR³或NR¹³R¹⁴；

R¹³和R¹⁴独立地表示氢、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代:卤素、OR³、CN、S(O)_nR⁹(其中n＝0、1或2)、CONR⁷R⁸、NR³COR¹⁰、SO₂NR⁴R⁵和NR³SO₂R⁹；

或

R¹³和R¹⁴与它们所连接的氮原子一起可形成5-10元不饱和杂芳基环，所述5-10元不饱和杂芳基环任选含有一个或多个选自O、N、S(O)_n(其中n＝0、1或2)和NR³的原子，并且所述5-10元不饱和杂芳基环本身任选被卤素、CN、S(O)_nR⁹(其中n＝0、1或2)、OR³、C_3-8环烷基或C_1-3烷基取代；

R¹⁵表示一个或多个独立地选自以下的取代基:氢、卤素、CN、OR³、S(O)_nR⁹(其中n＝0、1或2)、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被卤素原子取代；

条件是:

·A和D不同时为氢；

·V、W和X中的一个必须是不为氢的取代基，

或Y为(2)键，并且

A、D、V和X为如上所定义；

E为O或S；

W为SO₂R⁶；

Z表示:

其中G和R¹⁵如上所定义；

条件是:

·R¹⁵取代基中的至少一个必须是羟基或相应的互变异构羰基取代基(the respective tautomeric carbonyl substituent)；

·上述羟基或互变异构羰基取代基中的至少一个必须是取代在相对于将Z连接至苯环的键Y的邻位；和

·E相对于Y以间位与苯环连接。

在本发明说明书的上下文中，除非另有说明，烷基或烯基或取代基中的烷基或烯基部分可为直链、支链或环状，并且可以任选被一个或多个卤素原子取代。

芳基的实例包括苯基、联苯基和萘基。

杂芳基定义为5-7元芳族环，或可以是6，6-或6，5-稠合的二环，所述杂芳基含有一个或多个选自N、S和O的杂原子。所述二环可通过碳或氮来连接，可通过5或6元环来连接，并且可以是完全或部分饱和的。

实例包括但不限于吡啶、嘧啶、噻唑、噁唑、吡唑、咪唑、呋喃、异噁唑、吡咯、异噻唑、甘菊环(azulene)、萘基、茚、喹啉、异喹啉、吲哚、吲嗪、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、嘌呤、4H-喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，8-二氮杂萘、蝶啶、喹诺酮和1，2-亚甲二氧基苯。

作为取代基的芳基或杂芳基可以任选被一个或多个独立选自以下的基团取代:卤素、CN、OR⁷、SO₂R³、CONR⁷R⁸、SO₂NR⁴R⁵、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被一个或多个独立选自卤素和OR³取代。

作为G的芳族杂环的实例包括但不限于噁唑、咪唑、噻唑、异噁唑、吡唑、异噻唑、噁二唑、噻二唑、三唑、四唑、噁三唑和噻三唑。

互变体和异构体构成本发明的一个方面。特别是当R¹⁵为羟基时，G包括其所有可能的互变体形式。

优选地，A和D独立地选自氢、卤素、苯基和C_1-3烷基，其中所述C_1-3烷基任选被卤素原子取代；更优选地，A和D独立地选自氢、卤素或C_1-3烷基，其中所述C_1-3烷基任选被卤素原子取代；最优选地，A和D独立地选自氢、卤素或CF₃。

优选地，A为氢，此时D为卤素或C_1-3烷基，其中所述C_1-3烷基任选被卤素原子取代；当D为氢时，则A优选为卤素、苯基或C_1-3烷基，所述C_1-3烷基任选被卤素原子取代；

优选地，E为O或S。

优选地，Y为O-CR¹R²、CR¹R²、CR¹R²CR¹R²；更优选地，Y为CR¹R²。

优选地，V为卤素、CN或C_1-3烷基，其中所述C_1-3烷基任选被卤素原子取代；

优选地，Z选自:

或

更优选地，Z选自:

或

优选地，X为氢或CF₃；

优选地，W选自SO₂R⁶或COR⁴；

更优选地，W选自SO₂R⁶；

最优选地，W为SO₂甲基、SO₂乙基、SO₂芳基、SO₂CH₂芳基或SO₂CH₂杂芳基；

优选地，R¹和R²都为氢；

优选地，E相对于Y以邻位与芳族环连接；

优选地，当Y为键时，则A为C_1-3烷基，其中所述C_1-3烷基任选被卤素原子取代；优选地，D为氢；

优选地，当Y为键时，则E为氢；

优选地，当Y为键时，则V为卤素；

优选地，当Y为键时，则R⁶为C_1-3烷基；

优选地，当Y为键时，则Z表示:

本发明优选的化合物或其可药用盐，所述化合物包括:

2-[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

5-(2-{4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}乙基)-1H-四唑；

5-{[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-1H-四唑；

5-{[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-1H-四唑；

5-[(2-{[2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]硫基}-4-氟苯氧基)甲基]-1H-四唑；

N-({4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苄基}磺酰基)乙酰胺；

5-[(4-氯-2-{[4-(甲磺酰基)苯基]硫基}苯氧基)甲基]-1H-四唑；

4-[(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯基]硫基}苯氧基)甲基]-1H-咪唑；

2-{4-氯-3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

5-{4-氯-3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苄基}-1H-四唑；

2-{3-氯-5-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

1-({4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯氧基}乙酰基)氮杂环丁烷-3-胺

5-[3-{2-氟-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

5-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苄基}-1H-四唑；

5-{3-氯-5-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苄基}-1H-四唑；

5-{3-氯-5-[2-氯-4-(苯磺酰基)苯氧基]苄基}-1H-四唑；

5-(3-氯-5-{2-氯-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}苄基)-1H-四唑；

2-[3-氯-5-(1H-四唑-5-基甲基)苯氧基]-5-(苯磺酰基)苯甲腈；

5-{3-氯-5-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苄基}-1H-四唑；

{3-氯-4-[3-氯-5-(1H-四唑-5-基甲基)苯氧基]苯基}(苯基)甲酮；

5-{3-[4-(苯甲基磺酰基)-2-氟苯氧基]-5-氯苄基}-1H-四唑；

5-{3-[4-(苯甲基磺酰基)-2-氯苯氧基]-5-氯苄基}-1H-四唑；

5-[3-{2-氯-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

1-{3-氯-5-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺；

2-(3-氯-5-{[2-氟-4-(苯磺酰基)苯基]硫基}苯基)-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

2-[3-{2-氯-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

2-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

2-[3-[2-氰基-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

2-[3-[4-(乙磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

2-[3-[2-氰基-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(乙磺酰基)乙酰胺；

3-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮；

5-[3-{2-氯-4-[(3-氟苯甲基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

5-[3-[4-(苯甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；5-{3-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-5-甲基苯氧基}-1H-四唑；

5-[3-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

2-[3-[2-氯-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

2-[3-[2-氯-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(乙磺酰基)乙酰胺；

2-[3-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(乙磺酰基)丙酰胺；

2-[3-{[2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]硫基}-5-(三氟甲基)苯基]-N-(乙磺酰基)乙酰胺；

2-[3-{[2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]硫基}-5-(三氟甲基)苯基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

5-[3-[4-(苯甲基磺酰基)-2-氯苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

N-(叔丁基磺酰基)-2-[3-[2-氰基-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

2-[3-[2-氰基-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(异丙基磺酰基)乙酰胺；

5-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯氧基}-1H-四唑；

5-[3-{2-氯-4-[(2-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

5-[3-[4-(苯磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

5-(甲磺酰基)-2-[3-(1H-四唑-5-基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基]苯甲腈；

2-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-[(2，2，2-三氟乙基)磺酰基]乙酰胺；

5-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

2-[({3-氯-4-[3-(1H-四唑-5-基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}磺酰基)甲基]吡啶；

5-[3-[4-(甲磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

2-(4-氯-2-{[2-氯-3-(甲磺酰基)苯基]氨基}苯氧基)-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

2-{2-[2-氯-3-(甲磺酰基)苄基]-4-氟苯氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

2-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(乙磺酰基)乙酰胺；

2-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(丙基磺酰基)乙酰胺；

N-(苯甲基磺酰基)-2-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

N-(乙磺酰基)-2-[3-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

2-[3-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(丙基磺酰基)乙酰胺；

2-{5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]联苯-3-基}-N-(乙磺酰基)乙酰胺；

1-(1-{[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑；

4-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；

2-{3-氯-5-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-N-[(三氟甲基)磺酰基]乙酰胺；

5-[3-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苄基]-5-(三氟甲基)苯氧基]-1H-四唑；

2-{3-氯-5-[2-氯-4-(4-氟苯甲酰基)苯氧基]苯基}-N-[(2，2，2-三氟乙基)磺酰基]乙酰胺；

2-[3-[2-氰基-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(丙基磺酰基)乙酰胺；

2-{3-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-5-氟苯基}-N-(丙基磺酰基)乙酰胺；

5-[3-[2-氯-4-(异丙基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

2-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基}-N-(丙基磺酰基)乙酰胺；

2-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基}-N-(乙磺酰基)乙酰胺；

2-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基}-N-(异丁基磺酰基)乙酰胺。

某些式(I)化合物能以立体异构形式存在。应该理解的是，本发明涵盖式(I)化合物的所有几何异构体和旋光异构体及其混合物，包括外消旋体。互变异构体和其混合物也构成本发明的一个方面。

可将以上式(I)化合物转化成其可药用盐或溶剂化物，优选为碱加成盐(诸如钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、锂盐、镁盐、锌盐、苄星盐、氯普鲁卡因盐、胆碱盐、二乙醇胺盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、叔丁胺盐、葡甲胺盐、氨丁三醇盐或普鲁卡因盐)或酸加成盐(诸如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐)。

本领域技术人员应该理解的是，在本发明的方法中，起始试剂或中间体化合物中的某些官能团可能需要用保护基保护。因而，式(I)化合物的制备可能涉及在合适的阶段除去一个或多个保护基。官能团的保护和脱保护完全地记载在’Protective Groups in Organic Chemistry’，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和’Protective Groups in Organic Synthesis’，3rdedition，T.W.Greene & P.G。M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中。

Z 为四唑的式(I)化合物可由式(II)化合物合成得到:通过使式(II)化合物与合适叠氮试剂(如叠氮化钠或叠氮三甲基硅(trimethylsilyl azide))发生环化加成反应，

Y 为OCH₂的式(II)化合物可根据方案(1)合成:

其中A、D、E、V、W和X如对式(I)化合物所定义或者为其受保护的衍生基团。P¹为醇保护基团，如甲基。使式(III)化合物与式(IV)的芳基卤化物偶合，得到式(V)化合物。该反应在碱(诸如碳酸钾或碳酸铯)的存在下，在合适的极性溶剂(优选NMP或DMF)中，在0℃至200℃的合适温度(优选50℃至80℃)进行反应。当基团P¹为烷基，例如甲基时，将其在合适的有机溶剂如DCM中使用三溴化硼除去。使用合适碱(诸如碳酸钾)，在极性溶剂(优选DMF)中，在较高温度，用溴代乙腈对式(VI)化合物中的醇基进行烷基化。

式(III)化合物或其受保护的衍生物是商购的，或可利用本领域技术人员所已知的文献方法来容易地制备。

式(IV)化合物或其受保护的衍生物可利用本领域技术人员所已知的文献方法来容易地制备，或者通过WO2005018529中所述的方法制备。

或者，W为SO₂R⁶的一些式(IV)化合物可通过方案(1A)中所示的一般反应制备:

                          方案(1A)

其中V、X和R⁶如对式(I)化合物所定义或者为其受保护的衍生基团。重氮化在升高的温度(如60℃)，在合适的极性溶剂如乙腈中进行。在氯化溶剂例如二氯甲烷中使用合适的氧化剂(例如mCPBA或过硫酸氢钾制剂(oxone))来氧化对应的硫化物。

式(IV)的某些化合物可通过反应方案(1B)中所概述的制备:

                            方案(1B)

其中V、X和R⁹如对式(I)化合物所定义或者为其受保护的衍生基团。L¹为合适的离去基团，诸如卤素，优选为碘、溴或氯。合适的氧化剂包括mCPBA或过硫酸氢钾制剂。

Y 为CH₂CH₂的式(II)化合物可根据方案(2)合成:

                         方案(2)

其中A、D、E、V、W和X如对式(I)化合物所定义或者为其受保护的衍生基团。P¹为合适的保护基团。使用Heck反应条件，例如以Pd(OAc)₂为催化剂和PPh₃为配体，在诸如乙腈或DMF的合适有机溶剂中，使式(VII)化合物或其衍生物与丙烯腈反应。同样，将碱(诸如三乙胺)加至反应中，该反应升高的温度进行。生成的式(VIII)化合物中的烯烃在氢气气氛中使用合适的催化剂如钯/碳或铂/碳来还原。当E为O时，保护基团P¹可以如对式(VI)化合物所概述的，使用三溴化硼来除去。然后使用如对式(V)化合物(方案(1))所述的翻译功能条件，使式(X)化合物与式(IV)化合物偶合。

Y 为CH₂和E为O的式(II)化合物可通过反应方案(3)中所概述的进行合成:

                          方案(3)

其中A、D、E、V、W和X如对式(I)化合物所定义或者为其受保护的衍生基团。L¹为合适的离去基团，如氟或氯。L²为卤素基团，如氯或溴。P¹为合适的保护基团，优选为烷基。在极性溶剂(例如DMPU或HMPA)中，在升高的温度，使用例如甲醇钠对式(XI)化合物中含有的基团L¹进行置换，得到式(XII)化合物。当基团P¹为烷基时，其使用三溴化硼来脱保护。使用合适的还原剂(优选为硼烷或氢化锂铝)，在合适的有机溶剂(如THF)中使酸转化成苄基醇。随后使用亚硫酰氯或亚硫酰溴在溶剂(例如包含DMF的DCM)中对醇进行卤化。然后用氰化钠或氰化钾在升高的温度、在溶剂(如DMSO)中置换卤素，以及用合适的试剂(如HBr)水解腈，得到式(XV)化合物。如方案(1)中所述的，使式(XV)化合物与式(IV)化合物进行偶合，得到式(XVI)化合物，然后使用标准酰胺偶合方法(例如在合适溶剂(如DCM)中与CDI形成活性酸酐，然后加入氨水)，将式(XVI)化合物转化成伯酰胺(primaryamide)。式(II)化合物可以使用标准的脱水条件获得，如磷酰氯或三甲基乙酰氯和吡啶在合适溶剂(如DCM)中进行。

Y 为CH₂、E为O和Z是四唑的式(I)化合物还可通过反应方案(3A)中所概述的进行合成:

                                      方案(3A)

其中A、D、E、V、W和X如对式(I)化合物所定义，以及其中L²如对式(XIV)化合物所定义。在升高的温度，在合适溶剂(如DMSO或DMF)中，用氰化钠或氰化钾对基团L²进行置换，以及按照前述所进行的环化加成，得到式(XIVa)化合物。使用前述的反应条件(方案1)，使式(XIVa)化合物与式(IV)化合物偶合，获得式(I)化合物。

Y 为OCH₂和Z是咪唑的式(I)化合物可通过反应方案(4)中所概述的进行合成:

                             方案(4)

其中A、D、E、V、W和X如对式(I)化合物所定义或者为其受保护的衍生基团。P¹为合适的保护基团如苄基、对甲苯磺酰基、三苯甲基或叔丁氧羰基，优选为三苯甲基。当L³为合适的离去基团如卤素或活性醇，则式(VI)化合物可以在合适碱的存在下与式(XVIII)化合物进行置换反应。或者，当L³为羟基时，则式(VI)化合物可以在标准三信反应(Mitsunobu reaction)条件下与式(XVIII)化合物进行三信反应。当P²为三苯甲基时，其通过使用酸溶液如三氟乙酸水溶液进行脱保护。

式(XVIII)化合物或其受保护的衍生物是商购的，或可利用本领域技术人员所已知的文献方法来容易地制备。

Z为C(O)NHSO₂R⁶的式(I)化合物可以通过反应方案(5)中所概述的进行合成，其中式(XX)化合物使用试剂(如草酰氯)转化成为酰氯，随后使用合适碱(如N，N-二异丙基乙胺(hunigs碱))在合适溶剂(如DCM)中与式(XXI)的磺酰氯进行反应。或者，使用合适的偶合试剂，如PyBOP、HATU或CDI与合适碱(如Hunigs碱)在合适溶剂(如DCM或THF)中，使式(XX)化合物与式(XXI)的磺酰胺直接偶合。

                                方案(5)

Y 为OCH₂的式(XX)化合物或其受保护的衍生物可利用本领域技术人员所已知的文献方法来制备，或通过WO2005018529.中所描述的方法制备。

Y 为CH₂的式(XX)化合物或其受保护的衍生物可以如方案(3)中所描述的制备。

式(XXI)化合物或其受保护的衍生物是商购的，或可利用本领域技术人员所已知的文献方法来容易地制备。

Z为C(O)NR¹¹R¹²的式(I)化合物可以通过反应方案(6)中所概述的进行合成，其中式(XX)化合物使用试剂(如草酰氯)转化成为酰氯，随后在合适溶剂(如DCM)中与式(XXII)的胺反应。或者，使用合适的偶合试剂，如PyBOP或HATU，利用合适碱(如Hunigs碱)在合适溶剂(如DCM)中，使式(XX)化合物与式(XXI)的酰胺直接偶合。

                               方案(6)

式(XXII)化合物或其受保护的衍生物是商购的，或可利用本领域技术人员所已知的文献方法来容易地制备。

Y 为CH₂和Z为SO₂NHCOR⁶的式(I)化合物可以通过反应方案(7)中所概述的进行合成。

                                方案(7)

其中A、D、E、V、W和X如对式(I)化合物所定义或者为其受保护的衍生基团。其中L⁴为卤素如溴或氯。P⁴为合适的酸保护基团如甲基、乙基或叔丁基。R⁶为如先前式(I)化合物中基团Z所述。使用如对式(V)化合物所述的条件(方案(1))，使式(XXIII)化合物与式(IV)化合物偶合。使用标准碱性条件如氢氧化钠在合适溶剂(如甲醇和THF)中，可以水解式(XXIV)化合物中的酯基。或者，当P⁴为叔丁基时，使用标准酸性条件如(三氟乙酸)，在合适溶剂(如DCM)中，水解式(XXIV)化合物中的酯基。使用合适的还原剂(如硼烷或氢化锂铝)在合适溶剂(如THF)中来还原生成的酸，以及使用合适的试剂(如三溴化磷、亚硫酰溴或亚硫酰氯)来卤化生成的醇。式(XXVII)化合物与合适的试剂如硫代乙酸钾发生置换反应，得到式(XXVIII)化合物，其通过磺酰氯使用氯气在合适溶剂(如乙酸水溶液)中然后在合适溶剂(如二氧六环)中用氨处理转化成伯磺酰胺化合物(XXIX)。然后式(XXIX)化合物在合适溶剂(如DCM或乙酸)中与式(XXX)化合物偶合。

式(XXIII)和式(XXX)化合物或其受保护的衍生物是商购的，或可利用本领域技术人员所已知的文献方法来容易地制备。

Y为O和Z为四唑的式(I)化合物可根据方案(8)合成:

                                            方法(8)

其中A、D、E、V、W和X如对式(I)化合物所定义或者为其受保护的衍生基团。在合适溶剂(如醚类)、在0℃至100℃的合适的温度(优选0℃至20℃)，使苯酚与合适的氰化剂如溴化氰反应。环化加成可以使用合适的叠氮试剂如叠氮化钠来进行。

Z为噁二唑酮的式(I)化合物可根据方案(9)合成:

                                     方案(9)

其中A、D、E、V、W和X如对式(I)化合物所定义或者为其受保护的衍生基团。利用合适碱(如NaHCO₃或K₂CO₃)在合适溶剂(如甲醇)中、在升高的温度(优选50℃至70℃)，使腈与羟胺发生反应。利用合适碱(如DBU或Hunigs碱)在合适溶剂(如二氧六环或二甲苯)中、在升高的温度(如100℃)，加热式(XXXI)化合物与合适的偶合试剂如CDI来促进闭环。

Y为CR¹R²和Z为C(O)NHSO₂R⁶的式(I)化合物可根据方案(10)合成:

                                       方案(10)

其中A、D、E、V、W、X、R¹和R²如对式(I)化合物所定义或者为其受保护的衍生基团。P¹为合适的保护基团，如甲基、乙基或叔丁基。L为合适的离去基团如卤素。式(XV)化合物使用标准条件如与酸性甲醇反应，或者在合适碱(如碳酸钾)存在下、在合适溶剂(如DMF)中用碘甲烷处理，得到式(XXXII)化合物。使用标准条件如用合适碱(如t-BuLi、n-BuLi或NaH)在合适溶剂(如THF)中去质子化，然后在合适的温度下(通常-78℃至0℃)加入烷基化试剂，来进行烷基化，得到式(XXXIII)化合物。随后脱保护，与式(V)化合物偶合和使用前述的标准方法形成磺胺。

E 为S和Z为C(O)NHSO₂R⁶的式(I)化合物可根据方案(11)合成:

                                     方法(11)

其中A、D和Y如对式(I)化合物所定义或者为其受保护的衍生基团。式(XXXIV)化合物与N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯进行偶合，随后在合适溶剂(如十四烷或二苯醚)中加热至升高的温度来重排。接着同合适碱如氢氧化钠水解得到式(XXXV)化合物。通过使式(XXXV)化合物与式(IV)化合物和随后与如前述的式(XXI)的磺酰胺偶合，得到式(I)化合物。

A 为CN、C_1-6烷基、芳基或杂芳基和Z为C(O)NHSO₂R⁶的式(I)化合物可根据方案(11)合成:

                                          方案(12)

其中A、D、E、V、W、X、Y和R⁶如对式(I)化合物所定义或者为其受保护的衍生基团。使用标准金属催化偶合技术进行反应。例如，可以通过在合适碱(如碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯)存在下，在合适溶剂(如甲苯、THF或二氧六环)中，利用适当的活性钯催化剂(如(双(二苯膦基)二茂铁)钯(II))，使式(XX)化合物与A的硼酸加合物反应以进行偶合反应。反应通常在升高的温度下进行，如80℃。或者，在升高的温度下(如80℃)，在合适溶剂(如甲苯、THF或二氧六环)中，利用适当的活性钯催化剂(如(双(二苯膦基)二茂铁)钯(II))，使使式(XIVa)化合物与A的锌加合物反应以进行偶合反应。通过与如前述的式(XXI)的磺酰胺偶合，得到式(I)化合物。

Z为吡唑酮的式(I)化合物可根据方案(13)合成:

                      方案(13)

其中A、D、E、V、W、X、Y和R¹⁵如对式(I)化合物所定义或者为其受保护的衍生基团。使用本领域技术人员所已知标准条件对酸进行酯化，以及使用如下条件合成吡唑酮:在合适溶剂(如THF)中用叔丁氧基-双(二甲氨基)甲烷处理，随后在合适溶剂(如甲醇)中、在升高的温度(合适的为80℃)，在式(XXVI)的肼存在下进行闭环反应。

式(I)化合物或其可药用盐具有作为药物特别是作为CRTh2受体活性调节剂的活性，并且可用于处置(治疗性或预防性)人类和非人类动物中的由于PGD₂和其代谢物的过量或失调产生而恶化或导致的病症/疾病。

本发明的化合物或其可药用盐可用于治疗以下疾病:

1.呼吸道:气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，间歇性哮喘和持续性哮喘，及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；

2.骨和关节:与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’s disease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’s syndrome)；晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病(Behcet’s disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(FamilialHibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease)；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；

3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌肉骨骼疾病:关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget’s disease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结缔组织病、脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；

4.皮肤:牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’ssyndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；

5.眼:睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；

6.胃肠道:舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn’s disease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；

7.腹部:肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；

8.生殖泌尿系统:肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner’s ulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie’s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)；

9.同种异体移植物排斥:在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；

10.CNS:阿耳茨海默病(Alzheimer’s disease)和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱疹后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；

11.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’sdisease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；

12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezary syndrome)和瘤外综合征；

13.心血管:影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；

14.肿瘤:对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；和

15.胃肠道:腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。

16.与PGD₂或其代谢物水平升高相关的疾病。

因而，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物，其用于治疗。

优选地，本发明的化合物用于治疗其中趋化因子受体属于CRTh2受体亚科的疾病。

可用本发明化合物治疗的具体疾病为哮喘、鼻炎和其中PGD₂或其代谢物水平升高的其它疾病。优选的是，将本发明的化合物用于治疗哮喘。

在另一个方面，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。

在另一个方面，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备与用于治疗哮喘和鼻炎的药物(诸如吸入和口服的甾类、吸入的β₂受体激动剂和口服的白三烯受体拮抗剂)联用而用于治疗的药物中的用途。

本发明还涉及联合治疗，其中本发明的化合物或其可药用盐或包括本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种治疗剂或多种治疗剂同时或先后给予，或与另一种治疗剂或多种治疗剂一起作为组合制剂来给予，用于治疗所列病症中的一种或多种。

具体地，为了治疗炎症疾病，诸如(但不限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎性肠病，可将本发明的化合物与以下所列出的药物组合:

非甾类抗炎药(在下文中为NSAID)，包括无论局部应用还是全身应用的非选择性环氧化酶COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康；双氯芬酸；丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone)；吡唑酮类，例如保泰松；水杨酸盐(酯)，例如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧化酶的一氧化氮供体(CINODs)；糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；甲氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它非经肠或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内治疗剂，例如透明质酸衍生物；和营养补剂，例如氨基葡萄糖。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合:细胞因子或细胞因子功能的激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导路径的药物，例如SOCS系统的调节剂)，包括α-、β-和γ-干扰素；I型胰岛素样生长因子(IGF-1)；白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗剂或抑制剂(例如阿那白滞素)；α肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受体拮抗剂(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物(例如己酮可可碱(pentoxyfylline)))。

另外，本发明涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合:靶向于B淋巴细胞的单克隆抗体(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aIL16R)和靶向于T淋巴细胞的单克隆抗体(CTLA4-Ig、HuMax I1-15)。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合:趋化因子受体功能调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗剂；和CX₃CR1(C-X₃-C家族)的拮抗剂。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合:基质金属蛋白酶(MMPs)即溶基质蛋白酶(stromelysin)、胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(尤其是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-1(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12)的抑制剂，包括药物，例如多西环素。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合:白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃，例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739，010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530；或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAY×1005。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合:白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-基化合物，例如L-651，392；脒基化合物，例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL 284/260；和化合物，例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY×7195。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合:磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如甲基黄嘌呤(methylxanthanine)，包括茶碱和氨茶碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂、同工型PDE4D抑制剂或PDE5抑制剂。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合:组胺1型受体拮抗剂，例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮

斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或非经肠给药。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合:质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护性组胺2型受体拮抗剂。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合:组胺4型受体拮抗剂。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合:α1/α2肾上腺素受体激动剂、血管收缩药、拟交感神经药，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉、盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去甲肾上腺素。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合:抗胆碱能药，包括毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品、东莨菪碱、格隆铵(glycopyrrrolate)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、噻托溴铵(tiotropium bromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)、哌仑西平(pirenzepine)或替仑西平(telenzepine)。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合:β肾上腺素受体(包括β受体亚型1-4)激动剂，诸如异丙肾上腺素、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗或吡布特罗或它们的手性对映异构体。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合:色原酮，例如色甘酸钠或奈多罗米钠。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合:糖皮质激素，例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合:调节核激素受体(例如PPARs)的药物。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合:免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或调节Ig功能的拮抗剂或抗体，例如抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合:另一种全身或局部应用的抗炎药，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类维生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合:氨基水杨酸盐(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奥沙拉嗪)的组合；和免疫调节药，例如硫代嘌呤和皮质类固醇(例如布地奈德)。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合:抗菌药，例如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、β-内酰胺、氟喹诺酮、甲硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他宾或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合:心血管药，例如钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂；降脂药，例如抑制素或贝特类；血细胞形态学调节剂，例如配妥西菲林(pentoxyfylline)；溶栓药或抗凝药，例如血小板聚集抑制剂。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合:CNS药，例如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森药(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、罗匹尼罗、普拉克索、MAOB抑制剂(例如司来吉兰和雷沙吉兰)、comP抑制剂(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制剂、多巴胺重摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶抑制剂)或抗阿耳茨海默药(例如多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯)。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合:用于治疗急性或慢性疼痛的药物，例如在中枢或外周发挥作用的止痛药(例如阿片样物质或其衍生物)、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药、对乙酰氨基酚或非甾类抗炎药。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合:非经肠或局部应用的(包括吸入的)局麻药，例如利诺卡因或其衍生物。

本发明的化合物或其可药用盐也可与以下物质联用:抗骨质疏松药，包括激素药物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸盐(例如阿伦膦酸盐(alendronate))。

本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合:(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)或甲磺酸伊马替尼(imatinib))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如MAP激酶(例如p38，JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制剂)或在细胞周期调节中牵涉的激酶(例如细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽B₁受体或激肽B₂受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板源性生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK₁受体或速激肽NK₃受体拮抗剂，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418；(xx)弹性酶抑制剂，例如UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(例如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂；(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药物；(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7；或(xxvii)转录因子活化抑制剂，例如NFkB、API或STATS。

也可将本发明的化合物或其可药用盐与现有的治疗药物联用，用于治疗癌症，合适的药物例如包括:

(i)在医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，例如氟吡啶样5-氟尿吡啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛或长春瑞滨；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere))；或拓扑同工酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜树碱)；

(ii)细胞生长抑制药，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)；雌激素受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如为阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；

(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他)或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；

(iv)生长因子功能抑制剂，例如:生长因子抗体(例如抗erb b2抗体曲妥单抗或抗erb b1抗体西妥昔单抗[C225])；法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))；血小板源性生长因子家族抑制剂；或肝细胞生长因子家族抑制剂；

(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、在WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中披露的化合物)；或通过另一种机制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂或血管生长抑素)；

(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4或在WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中披露的化合物；

(vii)在反义治疗中使用的药物，例如指向以上所列靶标之一的反义治疗药物，例如ISIS 2503、抗ras反义物；

(viii)在例如以下基因治疗方法中使用的药物:置换异常基因(例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介导的酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的GDEPT方法；和提高患者化疗或放疗耐受的方法，例如多种药物抵抗基因治疗；或

(ix)在例如以下免疫治疗方法中使用的药物:提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。

在另一个方面，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗对CRTh2受体活性的调节是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。

在本说明书的上下文中，术语“治疗”也包括“预防”，除非另有相反的具体说明。术语“治疗的”和“治疗地”也应该相应地解释。

本发明还提供治疗由PGD₂或其代谢物介导的疾病(其中类前列腺素与其受体(尤其是CRTh2受体)结合)的方法，所述方法包括将治疗有效量的上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药给予患者。

本发明也提供治疗患有炎性疾病(尤其是牛皮癣)或面临所述疾病危险的患者中所述疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物给予所述患者。

就以上所提及的治疗用途而言，所给予的剂量当然随所使用的化合物、给药模式、所期望的治疗和适应症而变化。

式(I)化合物或其前药、可药用盐和溶剂化物可单独使用，但通常以药物组合物的形式来给予，其中式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性成分)与可药用辅料、稀释剂或载体组合。基于给药模式，药物组合物可优选地包括0.05至99％w(重量百分比)更优选为0.05至80％w仍然更优选为0.10至70％w甚至更优选为0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比都是基于总组合物。

本发明也提供药物组合物，其包括上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物及可药用辅料、稀释剂或载体。

药物组合物可按以下形式来局部给药(例如给药至肺和/或气道或给药至皮肤):溶液剂、混悬剂、七氟烷烃气雾剂和干粉制剂；或可例如通过以下方法来全身给药:以片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或颗粒剂的形式来口服给药，或以溶液剂或混悬剂的形式来肠胃外给药，或皮下给药，或以栓剂的形式来直肠给药，或经皮给药。优选地，本发明的化合物通过口服来给药。

本发明现通过以下非限制性的实施例来说明，其中，除非另有说明:

(i)当给出时，以主要特征质子的δ值形式引用¹H NMR数据，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)的形式表示；

(ii)质谱(MS):一般只报道指示母体质量的离子(MM＝MultiMode)；

(iii)实施例和方法的标题化合物利用ACD/Name和ACD/NameBatch(6.0版)(Advanced Chemical Development Inc，Canada)来命名；

(iv)除非另有说明，反相HPLC(RPHPLC)利用Symmetry，NovaPak或Ex-Terra反相硅胶柱来进行；

(v)溶剂用MgSO₄或Na₂SO₄干燥；

(vi)除非另有说明，反应在室温进行；

(vii)使用以下缩写:

aq.              含水，水溶液

BBr₃             三溴化硼

Boc              叔丁氧羰基

BuLi             丁基锂

CDI              1，1’-羰基二咪唑

Conc.            浓

MCPBA            3-氯过氧苯甲酸(Aldrich 77％max)

DCM              二氯甲烷

DMF              N，N-二甲基甲酰胺

DMPU             1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮

DMSO             二甲基亚砜

Ether            乙醚

EtOAc            乙酸乙酯

HATU             O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基

六氟

                 磷酸盐

HBr              溴化氢

HCl              盐酸

HMPA             六甲基磷酰胺

HPLC             高效液相色谱

K₂CO₃            碳酸钾

MeI              碘甲烷

MgSO₄            无水硫酸镁

Na₂CO₃           碳酸钠

NaHCO₃           碳酸氢钠

NaOH             氢氧化钠

Na₂SO₄           硫酸钠

NBS              N-溴代丁二酰亚胺

NMP              N-甲基吡咯烷酮

NMR              核磁共振

Pd(OAc)₂         乙酸钯(II)

PPh₃             三苯基膦

PyBOP            (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐

RT               室温

THF              四氢呋喃

实施例1

2-[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-(甲磺酰基)乙 酰胺

向2-[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸(WO2005018529)(0.4g)的DCM搅拌溶液中，加入草酰氯(10ml)。添加DMF(催化剂)。对反应混合物进行减压蒸发，然后与甲苯共沸。将残余物溶于DCM(20ml)中，加入Hunigs碱(0.35ml)，然后加入甲磺酰胺(0.19g)，搅拌20小时。用水淬灭反应。干燥有机层(MgSO₄)，然后减压蒸发。残余物用RPHPLC纯化，得到标题化合物(0.05g)。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.07(1H，s)，7.77(1H，d)，7.66(1H，d)，7.60(1H，s)，7.21(1H，d)，7.09(1H，d)，6.95(1H，s)，4.56(2H，s)，3.25(3H，s)，2.87(3H，s).

MS:ESI(-ve)500(M-H)

实施例2

5-(2-{4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}乙基)-1H-四唑

(i)(2E)-3-(4-氯-2-甲氧基苯基)丙烯腈

1-溴-4-氯-2-甲氧基苯(1g)、丙烯腈(0.45ml)、DMF(4ml)、乙酸钯(0.1g)、三苯基膦(0.24g)和三乙胺(0.9g)装入烧瓶中，加热至90℃，持续4天。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸发。残余物经快速柱色谱(洗脱液为1:4乙酸乙酯/己烷)纯化，得到小标题化合物(0.31g)，为黄色油状物。

(ii)3-(4-氯-2-甲氧基苯基)丙腈

将步骤(i)的产物(0.3g)溶于乙酸乙酯(10ml)中。加入钯/碳(5％，0.1g)，反应混合物在1巴氢气气氛中搅拌过夜。过滤反应混合物除去催化剂，对滤液进行减压蒸发。然后使用快速柱色谱(洗脱液为1:4乙酸乙酯/己烷)纯化，得到小标题化合物(0.25g)。

¹H NMR CDCl₃:δ 7.1(1H，d)，6.9(1H，dd)，6.85(1H，d)，3.83(3H，s)，2.91(2H，t)，2.6(2H，t).

(iii)3-(4-氯-2-羟基苯基)丙腈

BBr₃(1M的DCM溶液，3.5ml)滴加至步骤(ii)的产物(0.23g)在DCM(10ml)中的溶液，在室温搅拌过夜。用冰水淬灭反应。分离有机层，盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸发。

MS:ESI(-ve)180(M-H).

(iv)3-{4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}丙腈

将步骤(iii)的产物(0.2g)、2-氯-1-氟-4-(甲磺酰基)苯(0.23g)、乙酸钯(0.18g)和DMF(5ml)装入烧瓶中，搅拌24小时。用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(两次)。干燥有机萃取物(MgSO₄)，然后减压蒸发。残余物经快速柱色谱(洗脱液为1:4乙酸乙酯/己烷)纯化，得到小标题化合物(0.15g)。

¹H NMR CDCl₃:δ 8.1(1H，d)，7.82(1H，dd)，7.23(1H，d)，7.21(1H，dd)，7.06(1H，d)，6.83(1H，d)，3.1(3H，s)，2.9(2H，t)，2.71(2H，t).

(v)5-(2-{4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}乙基)-1H-四唑

向步骤(iv)的产物(0.12g)和氯化铵(0.04g)的DMF搅拌溶液中，加入叠氮化钠(0.07g)，加热至100℃，持续4天。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，洗涤(水)，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸发。残余物经RPHPLC纯化，得到标题化合物(0.02g)。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.15(1H，d)，7.85(1H，dd)，7.4(1H，d)，7.3(1H，dd)，7.18-7.1(2H，m)，3.37(3H，s)，3.23(2H，t)和3.02(2H，t).

MS:APCI(-ve)411(M-H).

实施例3

5-{[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-1H-四唑

(i)2-氯-1-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯氧基]-4-(甲磺酰基)苯

将2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯酚(1.5g)、2-氯-1-氟-4-甲磺酰基)苯(1.5g)、碳酸钾(1.38g)和DMF(10ml)装入烧瓶中，加热至100℃，持续4小时。反应冷却至室温，反应混合物在乙醚和水之间分配。分离有机层，洗涤(1MNaOH)，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸发得到小标题化合物(2.7g)，其可以直接使用而没有进一步纯化。

(ii)2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯酚

通过实施例2步骤(iii)的方法，由步骤(i)的产物制备小标题化合物。

(iii)[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯氧基]乙腈

步骤(ii)的产物(0.75g)，溴乙腈(0.30g)，碳酸钾(0.50g)和DMF(10ml)装入烧瓶中，加热至70℃，持续2小时。反应冷却至室温，反应混合物在乙醚和水之间分配。分离有机层，洗涤(水)，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸发。残余物经快速柱色谱(洗脱液为30-40％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到小标题化合物(0.48g)。

¹H NMR CDCl₃:δ 8.08(1H，d)，7.76(1H，dd)，7.6(1H，d)，7.4(1H，s)，7.28(1H，d)，6.83(1H，d)，4.85(2H，s)，3.1(3H，s).

(iv)5-{[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-1H-四唑

通过实施例2步骤(v)的方法，由步骤(iii)的产物制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.05(1H，s)，7.74-7.6(4H，m)，6.9(1H，d)，5.61(2H，s)，3.25(3H，s)

MS:APCI(-ve)447(M-H).

实施例4

5-{[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-1H-四唑

(i)(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯基]硫基}苯氧基)乙腈

通过实施例3步骤(iii)的方法，由4-氯-2-{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯基]硫基}苯酚(WO2005018529)制备小标题化合物。

¹H NMR CDCl₃:δ 7.94(1H，d)，7.63(1H，dd)，7.57(1H，d)，7.52(1H，dd)，7.11(1H，d)，6.85(1H，d)，4.79(2H，s)，3.05(3H，s).

(ii)5-{[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-1H-四唑

通过实施例2步骤(v)的方法，由步骤(i)的产物制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 7.95(1H，s)，7.67-7.59(3H，m)，7.44(1H，d)，6.91(1H，d)，5.56(2H，s)，3.25(3H，s).

MS:ESI(-ve)429(M-H).

实施例5

5-[(2-{[2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]硫基}-4-氟苯氧基)甲基]-1H-四唑

(i)2-氯-4-(乙磺酰基)-1-[(5-氟-2-甲氧基苯基)硫基]苯

将5-氟-2-甲氧基苯硫酚(0.6g)、2-氯-4-(乙磺酰基)-1-氟苯(0.84g)、碳酸钾(0.52g)和NMP(20ml)装入烧瓶中，加热至90℃，持续3小时。反应混合物用水稀释，萃取(乙酸乙酯)，干燥(MgSO₄)，然后真空浓缩。残余物经快速柱色谱(洗脱液为2:1乙醚/己烷)纯化，得到小标题化合物(0.67g)。

¹H NMR CDCl₃:δ 7.87-6.79(6H，m)，3.8(3H，s)，3.14-3.06(2H，q)，1.32-1.2(3H，t).

(ii)2-{[2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]硫基}-4氟苯酚

通过实施例2步骤(iii)的方法，由步骤(i)的产物制备小标题化合物。

MS:ESI(-ve)345(M-H).

(iii)(2-{[2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]硫基}-4-氟苯氧基)乙腈

通过实施例3步骤(iii)的方法，由步骤(ii)的产物制备小标题化合物。

MS:ESI(+ve)386(M+H).

(iv)5-[(2-{[2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]硫基}-4-氟苯氧基)甲基]-1H-四唑

通过实施例2步骤(v)的方法，由步骤(iii)的产物制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 7.9(1H，s)，7.6(1H，d)，7.6-7.38(3H，m)，6.9(1H，d)，5.46(2H，s)，3.8-3.12(2H，m)，1.12(3H，t)

MS:APCI(+ve)446(M+H).

实施例6

N-({4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苄基}磺酰基)乙酰胺

(i)4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯甲酸甲酯

将4-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(5.9g)、碳酸钾(4.2g)、2-氯-1-氟-4-(甲磺酰基)苯(6.2g)和DMF(40ml)装入烧瓶中，在85℃搅拌过夜，然后在105℃过夜。反应在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用2M NaOH、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸发。残余物用甲醇重结晶得到白色固体(8.8g)。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.12(1H，d)，8.0(1H，d)，7.79(1H，dd)，7.55(1H，dd)，7.51(1H，d)，6.97(1H，d)，3.70(3H，s)，3.27(3H，s).

MS:ESI(-ve)429(M-H).

(ii)4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯甲酸

将步骤(i)的产物(8.8g)、氢氧化钠(28.1ml)、甲醇(205ml)和THF(60ml)装入烧瓶中，在85℃搅拌过夜。反应减压蒸发。残余物用水稀释，用浓盐酸酸化和用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸发，得到小标题化合物(8.2g)，为白色固体。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.10(1H，d)，7.97(1H，d)，7.78(1H，dd)，7.52(1H，dd)，7.47(1H，d)，6.92(1H，d)，3.26(3H，s).

MS:ESI(-ve)359(M-H).

(iii){4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}甲醇

在0℃，向步骤(ii)的产物(5.7g)的THF(120ml)溶液中滴加硼烷(1M的THF溶液，120ml)，在室温搅拌过夜，然后加热至40℃，持续1小时。反应冷却至室温，用冰水淬灭，萃取(乙酸乙酯3次)。用NaHCO₃水溶液、盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸发，得到白色固体(4.8g)。该固体溶于甲醇中，加入浓盐酸。溶液加热回流1小时，然后减压蒸发，得到小标题化合物(4.8g)，为白色固体。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.13(1H，dd)，7.61(1H，d)，7.38(1H，dd)，7.14(1H，d)，7.05(1H，d)，5.34(1H，t)，4.47(2H，d)，3.28(3H，s).

MS:ESI(-ve)405(M-H).

(iv)1-(溴甲基)-4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯

将步骤(iii)的产物(0.72g)悬浮在乙醚中，用三溴化磷(0.43ml)处理，搅拌过夜。用NaHCO₃水溶液淬灭反应混合物，然后用乙醚萃取。干燥(MgSO₄)有机萃取物，然后减压蒸发，得到白色固体(4.9g)。

¹H NMR CDCl₃:δ 8.09(1H，d)，7.82(1H，dd)，7.44(1H，d)，7.19(1H，dd)，6.99(1H，d)，6.83(1H，d)，4.54(2H，s)，3.1(3H，s).

(v)硫代乙酸S-{4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苄基}酯

向步骤(iv)的产物(0.32g)的DMF(3ml)搅拌溶液中，加入硫代乙酸钾(0.11g)，搅拌过夜。用水淬灭反应，然后萃取(乙酸乙酯)。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸发，得到白色固体(0.3g)。

¹H NMR CDCl₃:δ 8.09(1H，t)，7.81(1H，dt)，7.43(1H，dd)，7.07(1H，dt)，7.01(1H，d)，6.82(1H，t)，4.13(2H，s)，3.1(3H，s)，2.33(3H，s).

MS:ESI(-ve)361(M-H).

(vi)1-{4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺

向步骤(v)产物(0.3g)的DCM(3ml)溶液中，加入水(10ml)和乙酸(0.5ml)。混合物在冰浴中冷却，通氯气15分钟，形成白色沉淀。反应混合物用水稀释，分离DCM层，然后干燥(MgSO₄)。向溶液中加入氨的二氧六环溶液(0.5M，9ml)，搅拌2小时。用水淬灭反应，分离DCM层，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸发，得到灰白色固体(0.28g)。

¹H NMR CDCl₃:δ 8.12-8.09(1H，m)，7.84-7.8(1H，m)，778-7.43(1H，m)，7.23-7.18(2H，m)，6.87-6.82(1H，m)，4.62(2H，s)，4.4(2H，s)，3.1(3H，s).

(vii)N-({4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苄基}磺酰基)乙酰胺

向步骤(vi)的产物(0.1g)中，加入乙酰氯(5ml)，所得悬浮液加热回流24小时。进一步加入乙酸(3ml)，在室温搅拌反应2天，然后减压蒸发。残余物用DCM稀释，用水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸发。残余物经RPHPLC纯化，得到白色标题化合物(45mg)。

¹H NMR DMSO-d6:δ 11.7(1H，s)，8.15(1H，s)，7.88(1H，d)，7.55(1H，d)，7.39(1H，d)，7.21(1H，d)，7.12(1H，s)，4.74(2H，s)，3.3(3H，s)，1.87(3H，s).

MS:APCI(-ve)449(M-H).

实施例7

5-[(4-氯-2-{[4-(甲磺酰基)苯基]硫基}苯氧基)甲基]-1H-四唑

(i)(4-氯-2-{[4-(甲磺酰基)苯基]硫基}苯氧基)乙腈

通过实施例3步骤(iii)的方法，利用4-氯-2-{[4-(甲磺酰基)苯基]硫基}苯酚(WO 2005018529)制备小标题化合物。

MS:ESI(-ve)397(M-H).

(ii)5-[(4-氯-2-{[4-(甲磺酰基)苯基]硫基}苯氧基)甲基]-1H-四唑

向步骤(i)的产物(0.32g)和氯化铵(0.1g)的甲苯(10ml)搅拌溶液中，加入叠氮化钠(0.18g)，加热至100℃，持续24小时。用水淬灭反应，然后减压蒸发。残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机层。水层用2M盐酸酸化，萃取(乙酸乙酯)，干燥有机层(MgSO₄)，然后减压蒸发。残余物用乙醚/己烷研磨得到白色标题化合物(0.19g)。

¹H NMR DMSO-d6:δ 7.78(2H，d)，7.56(1H，dd)，7.43-7.3(4H，m)，5.52(2H，s)，3.2(3H，s).

MS:ESI(-ve)397(M-H).

实施例8

4-[(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯基]硫基}苯氧基)甲基]-1H-咪唑

(i)2-氯-1-[(5-氯-2-甲氧基苯基)硫基]-4-(甲磺酰基)苯

在室温，向5-氯-2-甲氧基苯基磺酰氯(6.0g)的THF(60ml)溶液中分批加入三苯基膦(22.8g)。5分钟后，加入水(8ml)，混合物搅拌2小时，然后减压蒸发。残余物在1M NaOH和乙醚之间分配，分离有机层，萃取水层(乙醚)，酸化至pH1，再次萃取(乙醚)。洗涤酸层的乙醚萃取物(水)，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸发。残余物溶于DMF(70ml)和碳酸钾(5.5g)，然后加入2-氯-1-氟-4-(甲磺酰基)苯(6.0g)，混合物加热至80℃，持续2小时。冷却后，混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机层，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸发。残余物用乙醚/异己烷研磨，过滤得到的固体，得到标题化合物(8.25g)。

¹H NMR CDCl₃:δ 7.91(1H，s)，7.59-7.45(3H，m)，6.97(1H，d)，6.78(1H，d)，3.81(3H，s)，3.04(3H，s).

(ii)4-氯-2-{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯基]硫基}苯酚

通过实施例2步骤(iii)的方法，由步骤(i)的产物制备小标题化合物(6.6g)。

¹H NMR CDCl₃:δ 7.94(1H，s)，7.65-7.44(3H，m)，7.10(1H，d)，6.75(1H，d)，6.16(1H，s)，3.03(3H，s).

MS:ESI(-ve)347/9(M-H).

(iii)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇

在室温，向4-羟甲基咪唑盐酸盐(1.0g)和三乙胺(3.1ml)在DCM(25ml)中的混合物中，加入三苯甲基氯(2.1g)。进一步加入DCM(20ml)，混合物搅拌18小时。过滤沉淀，用水洗涤，然后得到小标题化合物(2.0g)。

¹H NMR DMSO-d6:δ 7.44-7.36(9H，m)，7.29(1H，s)，7.10-7.08(6H，m)，6.72(1H，s)，4.87(1H，t)，4.33(2H，d).

(iv)4-[(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯基]硫基}苯氧基)甲基]-1H-咪唑

在室温，向步骤(ii)的产物(0.8g)、步骤(iii)的产物(0.92g)和三苯基膦(0.66g)在THF(40ml)中的搅拌混合物中，加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.49ml)。混合物搅拌18小时，然后减压蒸发溶剂，残余物经快速柱色谱(洗脱液为1:1乙酸乙酯/异己烷)纯化。残余物溶于三氟乙酸/水(95:5，20ml)，中，在室温搅拌2小时，然后减压蒸发。加入甲醇(10ml)和4M HCl的二氧六环溶液(10ml)，然后减压蒸发。残余物在乙酸乙酯和NaHCO₃水溶液之间分配，分离有机层，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸发。残余物经快速柱色谱(洗脱液为乙酸乙酯)纯化，然后用乙醚研磨，得到标题化合物(0.22g)。

¹H NMR DMSO-d6:δ 12.04(1H，s)，7.97(1H，s)，7.68-7.52(5H，m)，6.94(1H，s)，6.87(1H，d)，5.06(2H，s)，3.24(3H，s).

MS:ESI(+ve)429/31(M+H).

实施例9

2-{4-氯-3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺

(i)4-(溴甲基)-1-氯-2-甲氧基苯

将2-氯-5-甲基苯酚(20g)、K₂CO₃(30g)、丙酮(200ml)和碘甲烷(9.4ml)装入烧瓶中，搅拌24小时。溶液减压蒸发，残余物在乙醚和水之间分配。分离有机层，用2M NaOH然后用水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸发。残余物溶于乙酸乙酯，然后加入NBS(25g)和过氧化苯甲酰(0.5g)，反应混合物用卤素灯照射3小时。减压蒸发溶剂，经快速柱色谱(洗脱液为异己烷)纯化，得到小标题化合物(30g)，其可以直接使用而没有进一步纯化或表征。

(ii)(4-氯-3-甲氧基苯基)乙酸

在室温，将步骤(i)的产物、DMF(200ml)和氰化钠(20g)装入烧瓶中，搅拌2小时，残余物在乙醚和水之间分配；分离有机层，用水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸发。加入氢氧化钾(40g的水溶液)，混合物加热回流24小时。反应混合物冷却至室温，用乙醚萃取。水层用浓盐酸酸化至pH 1，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸发。残余物用异己烷/乙醚研磨，过滤得到小标题化合物(12.2g)。

(iii)(4-氯-3-羟苯基)乙酸

将步骤(ii)的产物(12.2g)、HBr(48％水溶液)(10ml)和乙酸(10ml)装入烧瓶中，加热回流24小时，冷却，然后减压蒸发。残余物用异己烷/乙醚研磨，过滤得到小标题化合物(10.6g)。

¹H NMR CDCl₃-d6:δ 7.32(1H，d)，6.85(1H，s)，6.82(1H，d)，3.9(3H，s)，3.63(2H，s).

(iv)(4-氯-3-羟苯基)乙酸乙酯

向乙酰氯(10ml)在乙醇(40ml)中的溶液中，加入步骤(iii)的产物(4g).。室温混合物搅拌1小时，然后减压蒸发。残余物经快速柱色谱(洗脱液为2:1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到小标题化合物(4.4g)。

(v){4-氯-3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸乙酯

步骤(iv)的产物(4.4g)、3-氯-4-氟苯基甲基砜(4.27g)、碳酸铯(6.5g)和NMP(40ml)装入烧瓶中，在90℃搅拌2小时。反应用水稀释，萃取(乙酸乙酯)，干燥(MgSO₄)，减压蒸发。残余物经快速柱色谱(洗脱液为2:1异己烷/乙醚)纯化，得到小标题化合物(3.6g)。

MS:ESI-ve401(M-H)

(vi){4-氯-3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸

向步骤(v)的产物(3.6g)在THF(40ml)中，加入氢氧化钠(0.72g)的水(40ml)溶液，在室温搅拌过夜。反应用2M HCl淬灭，萃取(乙酸乙酯)，干燥(MgSO₄)，减压蒸发。残余物在乙酸乙酯/异己烷中重结晶得到化合物(2.6g)。

¹H NMR DMSO-d6:δ 12.46(1H，s)，8.15-8.14(1H，s)，7.84(1H，d)，7.63-7.59(1H，d)，7.28-7.24(2H，m)，6.93(1H，d)，3.64(2H，s)，3.27(3H，s).

MS:ESI-ve372(M-H).

(vii)2-{4-氯-3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺

向步骤(vi)的产物(0.38g)、PyBOP(0.78g)和甲磺酰胺(0.11g)在DCM(7.7ml)中的搅拌悬浮液中，加入Hunigs碱(0.87ml)。混合物在室温搅拌2天，然后洗涤(水)，分离有机层，然后减压蒸发。残余物用RPHPLC纯化。得到的固体溶于乙腈，加入氢氧化钠(1当量)的甲醇溶液，搅拌1小时。对反应混合物进行减压蒸发，得到标题化合物(0.20g)，为吸湿白色固体。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.15(1H，d)，7.85(1H，dd)，7.58(1H，d)，7.24(1H，d)，7.22(1H，s)，6.97(1H，d)，3.38(2H，s)，3.29(3H，s)，2.78(3H，s).

MS:APCI(-ve)450(M-H).

实施例10

5-{4-氯-3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苄基}-1H-四唑

(i){4-氯-3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}乙腈

将实施例9步骤(vi)的产物(0.39g)悬浮在DCM(5ml)中，加入CDI(0.19g)。混合物在室温搅拌16小时，滴加7N氨/甲醇(15ml)，在室温搅拌2小时。对反应混合物进行减压蒸发，向残余物中加入乙酸乙酯/水，分离有机层，洗涤(NaHCO₃水溶液然后2M HCl)，干燥(Na₂SO₄)，减压蒸发得到黄色油状物。油状物吸收至DCM(2ml)中，加入三甲基乙酰氯(0.14ml)，随后加入吡啶(0.11ml)。然后室温搅拌16小时。进一步加入三甲基乙酰氯(0.14ml)和吡啶(0.11ml)，混合物回流6小时。冷却混合物，然后减压蒸发。残余物溶于乙酸乙酯，洗涤(2M HCl，然后Na₂CO₃水溶液)，干燥(Na₂SO₄)，减压蒸发，得到小标题化合物，其可作为粗品直接用于下一步骤。

MS:ESI(-ve)354(M-H).

(ii)5-{4-氯-3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苄基}-1H-四唑

将步骤(i)的粗产物(0.35g)、叠氮三甲基硅烷(0.20ml)和氟化四丁基铵(1M的THF溶液，0.5ml)在甲苯(2ml)中的混合物加热至120℃，持续4小时。冷却混合物，加入乙酸乙酯/2M HCl，分离有机层，干燥(Na₂SO₄)。残余物通过NH₂树脂(洗脱液为乙酸乙酯、甲醇、10％乙酸的DCM溶液，然后是20％乙酸的DCM溶液)纯化。合并酸级分，减压蒸发得到浅黄色固体，其用冷乙腈进行研磨。过滤固体得到标题化合物(0.07g)。

¹H NMR DMSO d6:8.17(1H，d)，7.86(1H，dd)，7.67(1H，d)，7.33(1H，d)，7.29(1H，dd)，6.98(1H，d)，4.34(2H，s)，3.30(3H，s).

MS:APCI(+ve)399(M+H).

实施例11

2-{3-氯-5-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺

(i)3-氯-5-甲氧基苯甲酸

向3，5-二氯苯甲酸(2g)在DMPU(10ml)中的搅拌溶液中，加入甲醇钠(25％wt.，7ml)，加热至170℃，持续5天。将反应混合物倾倒至1M HCl(50ml)中。过滤出所形成的固体，用水洗涤，真空干燥得到小标题化合物(0.8g)。

¹H NMR DMSO-d6:δ 13.34(1H，s)，7.46(1H，s)，7.38(1H，s)，7.3(1H，s)，3.77(3H，s).

(ii)(3-氯-5-甲氧基苯基)甲醇

步骤(i)的产物(1.63g)在THF(40ml)中的搅拌溶液中滴加氢化锂铝(1M的THF溶液，8.76ml)，搅拌2小时。反应用水稀释和用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，减压蒸发得到小标题化合物(1.53g)。

¹H NMR CDCl₃-d6:δ 6.93(1H，s)，6.82-6.71(2H，m)，4.63(2H，s)，3.79(3H，s).

(iii)(3-氯-5-甲氧基苯基)乙腈

在0℃，向步骤(ii)的产物(1.55g)在乙醚(20ml)中的溶液中，加入三溴化磷(0.28ml)，搅拌30分钟。反应混合物在乙醚和碳酸氢钠水溶液之间分配，分离有机层，然后干燥(MgSO₄)，减压蒸发。将残余物溶于DMF(20ml)中，加入氰化钠(0.5g)。混合物搅拌过夜，然后在乙醚和水之间分配；分离有机层，用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后干燥(MgSO₄)和减压蒸发。残余物经快速柱色谱(洗脱液1:1乙醚/异己烷)纯化，得到小标题化合物(0.53g)。

¹H NMR CDCl₃-d6:δ 6.91-6.9(1H，m)，6.86-6.85(1H，m)，6.77-6.76(1H，m)，3.79(3H，s)，3.69(2H，s).

(iv)(3-氯-5-羟苯基)乙酸

将步骤(iii)的产物(0.53g)、氯化四丁基铵(0.123g)和48％HBr溶液(5ml)在冰醋酸(5ml)中的混合物装入烧瓶中，加热至125℃，持续36小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机层，然后干燥(MgSO₄)和减压蒸发。

¹H NMR DMSO-d6:δ 12.33(1H，s)，9.87(1H，s)，6.75-6.65(3H，m)，3.50(2H，s).

(v){3-氯-5-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸

将步骤(iv)的产物(0.50g)和3-氯-4-氟苯基甲基砜(0.56g)，碳酸铯(1.75g)和NMP(20ml)装入烧杯中，加热至80℃，持续5小时。溶液用1M NaOH溶液稀释，用乙醚萃取。酸化水层(1M HCl)，用乙酸乙酯萃取。干燥有机萃取物(MgSO₄)，减压蒸发。残余物用RPHPLC纯化，得到小标题化合物(0.45g)。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.14(1H，s)，7.87(1H，d)，7.33-7.02(4H，m)，3.62(2H，s)，3.27(3H，s).

MS:APCI(+ve)392(M+NH₄).

(vi)2-{3-氯-5-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺

向步骤(v)的产物(0.29g)、PyBOP(0.60g)和甲磺酰胺(0.09g)在DCM(6ml)中的悬浮液中，加入Hunigs碱(0.67ml)。混合物在室温搅拌2小时，然后洗涤(2M HCl)，分离有机层，然后干燥(Na₂SO₄)，减压蒸发。残余物通过NH₂树脂(洗脱液为DCM、乙腈、甲醇、DCM然后是10％乙酸/DCM)纯化。酸级分减压蒸发得到白色固体，其用甲苯研磨，过滤，真空干燥，得到标题化合物(0.12g)。

¹H NMR DMSO-d6:δ 11.95(1H，s)，8.16(1H，d)，7.89(1H，dd)，7.26(1H，d)，7.25(1H，s)，7.19(1H，t)，7.03(1H，m)，3.68(2H，s)，3.29(3H，s)，3.23(3H，s).

MS:APCI(-ve)450(M-H).

实施例12

1-({4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯氧基}乙酰基)氮杂环丁烷-3-胺

向{4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯氧基}乙酸(WO2005018529)(4.0g)在DCM中的搅拌溶液中，加入草酰氯(1.0ml)。加入DMF(催化剂)。反应搅拌6小时然后减压蒸发。固体溶于DCM(40ml)，10ml该溶液加入三乙胺(1.5ml)、氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(0.53g)和另外的10mlDCM中。将混合物在室温搅拌72小时，在DCM和水之间分配，分离有机层，洗涤(NaHCO₃水溶液然后水)，干燥(MgSO₄)，减压蒸发。残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到的固体在三氟乙酸/水的溶液(1:1，20ml)中搅拌，减压蒸发，然后经RPHPLC纯化，得到标题化合物(0.07g)。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.10(1H，d)，7.78(1H，dd)，7.39-7.34(2H，m)，7.15(1H，d)，6.98(1H，d)，4.64(2H，s)，4.18-4.15(1H，m)，4.01-3.97(1H，m)，3.67-3.60(2H，m)，3.47-3，44(1H，m)，3.26(3H，s)，2.00(2H，s).

MS:ESI(+ve)445/7(M+H).

实施例13

5-[3-{2-氟-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑

(i)3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸

向3-氟-5-三氟甲基苯甲酸(25.0g)在DMPU(200ml)中的搅拌溶液中，加入甲醇钠(13.0g)，在120℃加热过夜。将反应混合物倾倒至2M HCl(800ml)中。过滤出所形成的固体，用水洗涤，然后真空干燥得到小标题化合物(23.0g)。

¹H NMR DMSO-d6:7.75(1H，s)，7.70(1H，s)，7.51(1H，s)，3.90(3H，s).

(ii)[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲醇

在5℃，向步骤(i)的产物(22.7g)在THF(100ml)中的搅拌溶液中滴加氢化锂铝(1M的THF溶液，113ml)，在室温搅拌2小时。冷却反应，加入水(4.3ml)然后15％ NaOH(4.3ml)。过滤除去形成的沉淀，用THF洗涤，滤液浓缩成油状物，该油状物经快速柱色谱(洗脱液4:1异己烷/乙酸乙酯)纯化，得到小标题化合物(12.0g)。

¹H NMR DMSO-d6:

7.24(1H，s)，7.17(1H，s)，7.09(1H，s)，5.40(1H，t)，4.55(2H，t)，3.83(3H，s).

(iii)[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙腈

向步骤(ii)的产物(3.02g)在DCM(30ml)中的溶液中，加入三乙胺(2.04ml)，冷却至0℃，然后加入甲基磺酰氯(1.13ml)。反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用水稀释，DCM萃取，然后干燥(MgSO₄)，减压蒸发得到油状物。该油状物溶于DMF(20ml)，加入氰化钠(1.07g)，在100℃搅拌2小时。反应混合物用水稀释，乙醚萃取，干燥(MgSO₄)和减压蒸发。残余物经快速柱色谱(洗脱液乙醚)得到小标题化合物(1.9g)。

¹H NMR CDCl₃-d6:

7.16-7.06(3H，m)，3.87(3H，s)，3.78(2H，s).

(iv)[3-羟基-5-(三氟甲基)苯基]乙酸

将步骤(iii)的产物(0.53g)、氯化四丁基铵(0.123g)和48％HBr溶液(5ml)在冰醋酸(5ml)中的混合物装入烧杯，加热至125℃，持续36小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机层然后干燥(MgSO₄)和减压蒸发，得到小标题化合物(0.35g)。

¹H NMR DMSO-d6:12.33(1H，s)，9.87(1H，s)，6.75-6.65(3H，m)，3.50(2H，s).

(v)3，4-二氟苯基4-氟苄基砜

将3，4-二氟苯硫酚(1.0g)、1-(溴甲基)-4-氟苯(1.28g)、碳酸钾(0.94g)和DMF(10ml)的溶液装入烧杯，搅拌2小时。溶液在乙醚和水之间分配。干燥(MgSO₄)有机萃取物和减压蒸发得到油状物，其溶于DCM(20ml)，加入MCPBA(2.94g)。混合物搅拌过夜，用DCM稀释，焦亚硫酸钠水溶液和NaHCO₃水溶液洗涤。干燥(MgSO₄)有机相，减压蒸发，得到小标题化合物(1.4g)。

¹H NMR CDCl₃-d6:

7.51-7.46(1H，m)，7.41-7.37(1H，m)，7.29-7.23(1H，m)，7.12-7.00(4H，m)，4.29(2H，s).

(vi)[3-{2-氟-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸

步骤(iv)的产物(200mg)、步骤(v)的产物(310mg)、碳酸铯(590mg)和NMP(10ml)装入烧杯，加热至80℃，持续8小时。酸化溶液(1M HCl)，用乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO₄)有机萃取物，减压蒸发。残余物经RPHPLC纯化，得到标题化合物(0.16g)。

¹H NMR DMSO-d6:δ 7.80-7.76(1H，d)7.53-7.48(2H，m)，7.34-7.12(7H，m)，4.76(2H，s)，3.74(2H，s).

(vii)5-[3-{2-氟-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑

将步骤(vi)的产物(110mg)溶于DCM(2ml)，加入CDI(40mg)。搅拌1小时后进一步加入CDI(15mg)。继续搅拌1小时，然后滴加氨溶液(10ml，7N的MeOH溶液)，反应在室温搅拌6小时。除去挥发物得到粗制的伯酰胺。其溶于DCM(2ml)，加入特戊酰氯(0.14ml)和吡啶(0.11ml)，反应加热回流72小时。冷却至室温后，其倾入乙酸乙酯和2M HCl水溶液中，分离有机层。用2M HCl洗涤有机相，然后是用NaHCO₃水溶液，干燥(MgSO₄)，减压蒸发得到粗腈。将其溶于甲苯(1ml)，用氮气冲洗，加入叠氮三甲基硅烷(0.1ml)和TBAF(0.25ml，1M的THF溶液)，反应加热至110℃，持续6小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯和2M HCl水溶液，分离有机层。有机相通过NH2树脂，用乙酸乙酯、MeCN、MeOH和DCM，和随后用20％AcOH/DCM洗脱。收集酸级分，减压蒸发。最后经RPHPLC纯化，得到标题化合物(0.16g)，为白色固体。

¹H NMR DMSO-d6:δ 7.78(1H，d)，7.57(1H，s)，7.49(1H，d)，7.39(2H，s)，7.32(1H，t)，7.27-7.11(4H，m)，4.77(2H，s)，4.39(2H，s).

MS:APCI(-ve):509(M-H).

实施例14

5-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苄基}-1H-四唑

(i)3-氯-5-甲氧基苯甲酸

向3，5-二氯苯甲酸(25g)的HMPA(140ml)的溶液中，加入甲醇钠(22g)，加热至170℃，持续48小时。将反应混合物倾倒至1M HCl(400ml)，将混合物倾倒至冰上。过滤出所形成的固体，用水洗涤，真空干燥，得到小标题化合物(15.2g)。

¹H NMR DMSO-d6:δ 13.34(1H，s)，7.46(1H，s)，7.38(1H，s)，7.30(1H，s)，3.77(3H，s)

(ii)(3-氯-5-甲氧基苯基)甲醇

向步骤(i)的产物(15.2g)在THF(80ml)中的搅拌溶液中滴加氢化锂铝(1M的THF溶液，90ml)，搅拌2小时。反应用2M HCl稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，减压蒸发，得到小标题化合物(9.8g)。

¹H NMR CDCl₃-d6:δ 6.93(1H，s)，6.82-6.71(2H，m)，4.63(2H，s)，3.79(3H，s).

(iii)1-氯-3-(氯甲基)-5-甲氧基苯

在5℃，向步骤(ii)的产物(9.8g)在DCM(100ml)的溶液中，加入亚硫酰氯(5ml)。加入DMF(0.4ml)，混合物在室温搅拌20小时，然后洗涤(水洗涤。然后盐水洗涤)，干燥有机层(MgSO₄)，减压蒸发得到小标题化合物，为褐色油状物，其静置后凝固(9.6g)。

¹H NMR CDCl₃-d6:δ 6.99(1H，t)，6.85(1H，t)，6.82(1H，t)，4.50(2H，s)，3.81(3H，s).

(iv)(3-氯-5-甲氧基苯基)乙腈

向步骤(iii)的产物(9.6g)在DMF(100ml)中的溶液中，加入氰化钠(2.9g)。混合物在室温搅拌72小时，然后倾入水(1200ml)中，将有机提取物倾入乙醚中，然后洗涤(盐水)，干燥(MgSO₄)，减压蒸发得到小标题化合物，为黄色油状物，其静置后凝固(6.5g)。

¹H NMR CDCl₃-d6:δ 6.91(1H，s)，6.86(1H，d)，6.77(1H，s)，3.81(3H，s)，3.69(2H，s).

(v)(3-氯-5-羟基苯基)乙腈

在5℃，步骤(iv)的产物(1.8g)在DCM(60ml)中的溶液中滴加三溴化硼(1M的DCM溶液，20ml)，将混合物升温至室温搅拌16小时。进一步加入三溴化硼(10ml)，混合物进一步搅拌24小时，然后小心加入水，混合物用DCM萃取。干燥有机层(MgSO₄)，减压蒸发得到小标题化合物(1.2g)，为黄色油状物。

MS:MM(-ve):166(M-H).

(v)3-氯-5-(1H-四唑-5-基甲基)苯酚

向步骤(iv)的产物(1.2g)在甲苯中(15ml)的溶液中，加入叠氮三甲基硅(1.4ml)和TBAF(3.5ml)。混合物加热至120℃搅拌22小时。加入2M HCl和乙酸乙酯，干燥有机层(MgSO₄)，减压蒸发得到小标题化合物(1.4g)，为褐色固体，该粗品没有进一步纯化。

MS:MM(-ve):209(M-H).

(vi)5-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苄基}-1H-四唑

将步骤(v)的产物(230mg)、2-氯-4-(乙磺酰基)-1-氟苯(240mg)和碳酸铯(1.1g)在NMP(3ml)中的溶液加热至80℃，持续4小时。冷却混合物，用1M HCl稀释，用EtOAc萃取。干燥有机层(MgSO₄)，减压蒸发，残余物经RPHPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体，产量170mg。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.09(1H，d)，7.84(1H，dd)，7.29-7.27(2H，m)，7.23(1H，t)，7.10(1H，s)，4.35(2H，s)，3.37(2H，q)，1.13(3H，t).

MS:MM(+ve):413(M+H).

实施例15

5-{3-氯-5-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苄基}-1H-四唑

通过实施例14步骤(vi)的方法，由实施例14步骤(v)的产物和2-氯-4-(甲磺酰基)-1-氟苯合成标题化合物，得到白色固体。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.15(1H，d)，7.88(1H，dd)，7.27(2H，d)，7.20(1H，t)，7.10(1H，t)，4.35(2H，s)，3.29(3H，s).

MS:MM(+ve):399(M+H).

实施例16

5-{3-氯-5-[2-氯-4-(苯磺酰基)苯氧基]苄基}-1H-四唑

(i)3-氯-4-氟苯基苯基砜

向3-氯-4-氟磺酰氯(1.5g)和苯(10ml)的搅拌混合物中，加入氯化铁(0.47g)。反应混合物加热回流18小时，然后冷却至室温。减压蒸发出溶剂，残余物在DCM和NaHCO₃(水溶液)之间分配，然后用DCM(2次)萃取。合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，减压蒸发。残留固体从乙醇中重结晶得到标题化合物(1.1g)，为浅黄色晶体。

1H NMR CDCl₃:δ 8.02-7.31(8H，m).

(ii)5-{3-氯-5-[2-氯-4-(苯磺酰基)苯氧基]苄基}-1H-四唑

通过实施例14步骤(vi)的方法，由实施例14步骤(v)的产物和步骤(i)的产物合成标题化合物，得到白色固体。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.19(1H，d)，8.03(1H，s)，8.01(1H，t)，7.91(1H，dd)，7.72(1H，tt)，7.65(2H，tt)，7.28(1H，t)，7.24(1H，t)，7.16(1H，d)，7.10(1H，t)，4.32(2H，s).

MS:MM(+ve):461(M+H).

实施例17

5-(3-氯-5-{2-氯-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}苄基)-1H-四唑

(i)2-氯-1-氟-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯

将3-氯-4-氟苯硫酚(1.0g)，1-(溴甲基)-4-氟苯(1.15g)和碳酸钾(0.85g)在DMF(10ml)中的溶液在室温搅拌过夜，然后用水稀释，乙醚萃取，干燥有机层(MgSO₄)，减压蒸发。得到的油状物溶于DCM(10ml)，加入MCPBA(1.2g)，在室温搅拌过夜。溶液用焦亚硫酸钠水溶液和NaHCO₃水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，减压蒸发得到油状物，该油状物经快速柱色谱(洗脱液3:2异己烷/乙醚)纯化，得到小标题化合物，其为白色固体(1.3g).

¹H NMR CDCl₃:δ 7.74-7.71(1H，d)，7.53-7.49(1H，m)，7.28-7.20(2H，m)，7.08-7.06(1H，m)，6.92-6.86(2H，m)，4.31(2H，s).

(ii)5-(3-氯-5-{2-氯-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}苄基)-1H-四唑

通过实施例14步骤(vi)的方法，由实施例14步骤(v)的产物和步骤(i)的产物合成标题化合物，得到白色固体。

¹H NMR DMSO-d6:δ 7.90(1H，d)，7.60(1H，dd)，7.28-7.14(7H，m)，7.06(1H，s)，4.77(2H，s)，4.33(2H，s).

MS:MM(+ve):491(M+H).

实施例18

2-[3-氯-5-(1H-四唑-5-基甲基)苯氧基]-5-(苯磺酰基)苯甲腈

(i)2-氯-5-(苯磺酰基)苯甲腈

将5-氨基-2-氯苯甲腈(6.6g)、二苯基二硫醚(11.0g)和亚硝酸异戊酯(10ml)在乙腈(100ml)中的溶液在60℃加热6小时，然后减压蒸发。残余物经快速柱色谱(洗脱液:异己烷至1％ EtOAc/异己烷)，将得到的固体溶于DCM中。分批加入MCPBA(8.0g)，混合物搅拌2小时，过滤，滤液用焦亚硫酸钠水溶液、NaHCO₃水溶液然后水洗涤，干燥有机层(MgSO₄)，减压蒸发得到小标题化合物(2.9g)。

¹H NMR CDCl₃:δ 8.22(1H，s)，8.08(1H，d)，7.95(2H，d)，7.68-7.54(4H，m).

(ii)2-[3-氯-5-(1H-四唑-5-基甲基)苯氧基]-5-(苯磺酰基)苯甲腈

通过实施例14步骤(vi)的方法，由实施例14步骤(v)的产物和步骤(i)的产物合成标题化合物，得到白色固体。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.60(1H，d)，8.17(1H，ddd)，8.03(2H，d)，7.75-7.62(3H，m)，7.44(1H，t)，7.38(1H，s)，7.25(1H，s)，7.09(1H，d)，3.31(2H，s).

MS:MM(+ve):452(M+H).

实施例19

5-{3-氯-5-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苄基}-1H-四唑

通过实施例14步骤(vi)的方法，由实施例14步骤(v)的产物和1-氟-4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯合成标题化合物，得到白色固体。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.28(1H，s)，8.15(1H，d)，7.30(1H，s)，7.23(1H，d)，7.16(1H，s)，7.10(1H，s)，4.38(2H，s)，3.19(3H，s)

MS:MM(+ve):433(M+H).

实施例20

{3-氯-4-[3-氯-5-(1H-四唑-5-基甲基)苯氧基]苯基}(苯基)甲酮

(i)(3-氯-4-氟苯基)(苯基)甲酮

将3-氯-4-氟苯甲酰氯(1.0g)、苯(2ml)和氯化铁(0.28g)加热回流16小时，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO₄)，减压蒸发，得到小标题化合物(0.8g)，为褐色固体。

¹H NMR CDCl₃:δ 7.91-7.88(1H，d)，7.77-7.48(6H，m)，7.28-7.22(1H，t).

ii){3-氯-4-[3-氯-5-(1H-四唑-5-基甲基)苯氧基]苯基}(苯基)甲酮

通过实施例14步骤(vi)的方法，由实施例14步骤(v)的产物和步骤(i)的产物合成标题化合物，得到白色固体。

¹H NMR DMSO-d6:δ 7.93(1H，s)，7.79(1H，s)，7.77(1H，d)，7.73(1H，d)，7.72-7.69(1H，m)，7.59(2H，t)，7.26-7.22(2H，m)，7.17(1H，t)，7.09(1H，t)，4.36(2H，s).

MS:MM(+ve):425(M+H).

实施例21

5-{3-[4-(苯甲基磺酰基)-2-氟苯氧基]-5-氯苄基}-1H-四唑

(i)4-(苯磺酰基)-1，2-二氟苯

通过实施例17步骤(i)的方法，由3，4-二氟苯硫酚(1.3g)和苄基溴(1.5ml)制备标题化合物，得到白色固体(2.4g)。

¹H NMR CDCl₃:δ 7.48-7.20(8H，m)，4.33(2H，s).

ii)5-{3-[4-(苯甲基磺酰基)-2-氟苯氧基]-5-氯苄基}-1H-四唑

通过实施例14步骤(vi)的方法，由实施例14步骤(v)的产物和步骤(i)的产物合成标题化合物，得到白色固体。

¹H NMR DMSO-d6:δ 7.74(1H，dd)，7.52-7.48(1H，m)，7.35-7.30(4H，m)，7.26(1H，t)，7.20-7.17(2H，m)，7.13(1H，t)，7.06(1H，t)，4.74(2H，s)，4.33(2H，s).

MS:MM(-ve):457(M-H).

实施例22

5-{3-[4-(苯甲基磺酰基)-2-氯苯氧基]-5-氯苄基}-1H-四唑

(i)4-(苯甲基磺酰基)-2-氯-1-氟苯

通过实施例17步骤(i)的方法，由3-氯-4-氟苯硫酚(1.0g)和苄基溴(0.73ml)制备小标题化合物，得到白色固体(1.2g)。

¹H NMR CDCl₃:δ 7.68-7.65(1H，d)，7.49-7.09(7H，m)，4.31(2H，s).

ii)5-{3-[4-(苯甲基磺酰基)-2-氯苯氧基]-5-氯苄基}-1H-四唑

通过实施例14步骤(vi)的方法，由实施例14步骤(v)的产物和步骤(i)的产物合成标题化合物，得到白色固体。

¹H NMR DMSO-d6:δ 7.87(1H，s)，7.62(1H，d)，7.33-7.28(4H，m)，7.23-7.20(3H，m)，7.13(1H，s)，7.07(1H，s)，4.75(2H，s)，4.35(2H，s).

MS:MM(+ve):475(M+H).

实施例23

5-[3-{2-氯-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑

(i)3-(1H-四唑-5-基甲基)-5-(三氟甲基)苯酚

通过实施例14步骤(i)至(v)的方法，由3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸制备小标题化合物。

(ii)5-[3-{2-氯-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑

通过实施例14步骤(vi)的方法，由步骤(i)的产物和实施例17步骤(i)的产物合成标题化合物，得到白色固体。

¹H NMR DMSO-d6:δ 7.92(1H，d)，7.59(2H，dd)，7.40(2H，s)，7.26-7.22(3H，m)，7.16(2H，t)，4.77(2H，s)，4.45(2H，s).

MS:MM(-ve):525(M-H).

实施例24

1-{3-氯-5-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺

i)(3-氯-5-甲氧基苯基)甲磺酸

将实施例14步骤(iii)的产物(0.5g)和亚硫酸钠(0.36g)在水(10ml)和丙酮(3ml)中的混合物加热至90℃持续7小时。冷却混合物，加入甲苯，对混合物进行减压蒸发，得到白色固体，其可以使用没有进一步纯化。

MS:ES(-ve):235(M-H).

ii)1-(3-氯-5-甲氧基苯基)甲磺酰胺

将步骤(i)的产物悬浮在乙腈(15ml)和DMF(0.31ml)中，然后滴加草酰氯(0.34ml)。混合物搅拌3小时然后升温至45℃，进一步加入DMF(0.31ml)和草酰氯(0.31ml)。混合物继续加热1小时，然后冷却至室温，在0℃滴加甲醇氨(15ml)。混合物升温至室温，加入氨(1ml)，混合物搅拌16小时。对混合物进行减压蒸发，残余物悬浮在中，过滤。滤液用NaHCO₃水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)，减压蒸发得到黄色油状物(0.51g)。

¹H NMR DMSO-d6:δ 7.07(2H，s)，6.98(1H，s)，6.94(2H，s)，4.32(2H，s)，3.84(3H，s).

iii)1-(3-氯-5-羟基苯基)甲磺酰氨

通过实施例14步骤(v)的方法，由步骤(ii)的产物制备小标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 10.04(1H，s)，6.91(3H，m)，6.83(2H，m)，4.25(2H，s).

iv)1-{3-氯-5-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺

通过实施例14步骤(vi)的方法，由步骤(iii)的产物和2-氯-1-氟-4-甲磺酰基)苯制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.17(1H，s)，7.88(1H，d)，7.34(3H，m)，7.14(1H，s)，6.92(2H，s)，4.35(2H，s)，3.31(3H，s).

MS:MM(-ve):408(M-H).

实施例25

2-(3-氯-5-{[2-氟-4-(苯磺酰基)苯基]硫基}苯基)-N-(甲磺酰基)乙酰胺

i)(3-氯-5-羟基苯基)乙酸甲酯

向乙酰氯(5ml)在甲醇(30ml)中的预制溶液中，加入实施例11步骤(iv)的产物(1.20g)。溶液在室温搅拌过夜。对混合物进行减压蒸发得到褐色油状物(1.70g)。

ii)(3-氯-5-{[(二甲基氨基)硫代羰基]氧基}苯基)乙酸甲酯

将步骤(i)的产物(1.70g)、硫代氨甲酰氯(1.60g)，DMAP(0.103g)、三乙胺(2.40ml)在无水二氧六环(20ml)中的混合物在100℃搅拌15小时。混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO₄)减压干燥成油状物。油状物用快速柱色谱(洗脱液2:1乙醚/异己烷)纯化，得到小标题化合物(2.10g)。

¹H NMR CDCl3:

 7.18-7.16(1H，m)，7.02-7.01(1H，m)，6.93-6.92(1H，m)，3.70(3H，s)，3.61(2H，s)，3.44(3H，s)，3.32(3H，s).

iii)(3-氯-5-巯基苯基)乙酸甲酯

将步骤(ii)的产物(2.10g)在十四烷(20ml)中的混合物加热至200℃，持续20小时。反应混合物用快速柱色谱(洗脱液2:1乙醚/异己烷)纯化，得到小标题化合物(1.68g)。

¹H NMR CDCl3:

 7.42-7.41(1H，m)，7.31(2H，s)，3.69(3H，s)，3.53(2H，s)，3.05(6H，bm).

iv)(3-氯-5-巯基苯基)乙酸

将步骤(iii)的产物(1.68g)溶于甲醇(10ml)和2M NaOH(10ml)中，在室温搅拌过夜。混合物用2M HCl稀释，乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO₄)，减压蒸发得到固体(1.60g)。

¹H NMR CDCl3: 7.32-7.31(1H，s)，7.26(1H，s)，7.08-7.07(1H，s)，3.56(2H，s)，2.9(1H，s).

v)3，4-二氟苯基苯基砜

将3，4-二氟苯胺(3.5g)、乙腈(60ml)、二苯基二硫醚(6g)和亚硝酸异戊酯(8ml)装入烧瓶中，并加热至60℃，持续2小时，然后减压浓缩。残余物经快速柱色谱(洗脱液，异己烷)纯化。将生成的产物(3，4-二氟苯基苯基砜)溶于乙腈(60ml)。加入水(10ml)和过硫酸氢钾制剂(20g)室温搅拌72小时。反应混合物在乙醚/水之间分配，分离有机层，用水洗涤，然后干燥(MgSO₄)和减压蒸发。残余物经快速柱色谱(洗脱液5-10％乙酸乙酯/异己烷)纯化，得到小标题化合物(2.14g)。

¹H NMR CDCl₃-d6:δ 7.93(2H，d)，7.81-7.71(2H，m)，7.64-7.51(3H，m)，7.34-7.28(1H，m).

vi)(3-氯-5-{[2-氟-4-(苯磺酰基)苯基]硫基}苯基)乙酸

通过实施例14步骤(vi)的方法，由步骤(iv)的产物和步骤(v)的产物制备小标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:12.51(1H，s)，8.00-7.91(3H，m)，7.73-7.60(4H，m)，7.49-7.29(3H，m)，7.24-7.18(1H，t)，3.65(2H，s).

MS:APCI(-ve):435(M-H).

vii)2-(3-氯-5-{[2-氟-4-(苯磺酰基)苯基]硫基}苯基)-N-(甲磺酰基)乙酰胺

通过实施例11步骤(vi)的方法，由步骤(v)的产物和甲磺酰胺制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:11.93(1H，s)，8.00-7.92(3H，m)，7.75-7.61(4H，m)，7.52(1H，s)，7.45(1H，s)，7.39(1H，s)，7.25-7.21(1H，t)，3.73(2H，s)，3.21(3H，s).

MS:MM(-ve):512(M-H).

实施例26

2-[3-{2-氯-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]-N-(甲磺酰 基)乙酰胺

i)[3-羟基-5-(三氟甲基)苯基]乙酸

通过实施例11步骤(i)至(iv)的方法，由3-氟-5-三氟甲基苯甲酸制备小标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:d7.02-6.83(3H，m)，3.60(2H，s).

(ii)[3-{2-氯-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸

通过实施例14步骤(vi)的方法，由步骤(i)的产物和实施例17步骤(i)的产物制备小标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 7.92(1H，d)，7.61(1H，dd)，7.55(1H，s)，7.35(2H，d)，7.27-7.13(5H，m)，4.77(2H，s)，3.76(2H，s).

MS:MM(-ve):501(M-H).

(iii)2-[3-{2-氯-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺

通过实施例11步骤(vi)的方法，由步骤(ii)的产物和甲磺酰胺制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 11.99(1H，s)，7.93(1H，d)，7.61(1H，d)，7.55(1H，s)，7.40(1H，s)，7.34(1H，s)，7.28-7.13(5H，m)，4.78(2H，s)，3.80(2H，s)，3.23(3H，s).

MS:MM(-ve):578(M-H).

实施例27

2-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(甲磺酰基)乙酰 胺

(i)[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸

将实施例26步骤(i)的产物(150mg)、2-氯-1-氟-4-(甲磺酰基)苯(184mg)和碳酸铯(442mg)在DMF(1ml)中的溶液微波加热至80℃，持续40分钟。冷却混合物，用1M HCl稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，减压蒸发得到粗制的小标题化合物(185mg)，为油状物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 12.52(1H，s)，8.17(1H，d)，7.89(1H，dd)，7.56(1H，s)，7.42(1H，s)，7.36(1H，s)，7.26(1H，d)，3.76(2H，s)，3.29(3H，s).

(ii)2-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺

通过实施例11步骤(vi)的方法，由步骤(ii)的产物和甲磺酰胺制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.15(1H，d)，7.91-7.86(1H，m)，7.50(1H，s)，7.35(1H，s)，7.31(1H，s)，7.26(1H，d)，3.46(2H，s)，3.29(3H，s)，2.78(3H，s)

MS:MM(-ve):484(M-H).

实施例28

2-[3-[2-氰基-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(甲磺酰基)乙 酰胺

(i)[3-[2-氰基-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸

通过实施例27步骤(ii)的方法，由实施例26步骤(i)的产物和实施例18步骤(i)的产物制备小标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 12.57(1H，s)，8.62(1H，d)，8.17(1H，d)，8.03(2H，m)，7.76-7.61(5H，m)，7.54(1H，s，)，7.04(1H，d)，3.77(2H，s)

MS:MM(-ve):416(M-CO₂H).

(ii)2-[3-[2-氰基-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺

通过实施例11步骤(vi)的方法，由步骤(i)的产物制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.62(1H，s)，8.18(1H，d)，8.03(2H，d)，7.73(1H，t)，7.69-7.64(4H，m)，7.52(1H，s)，7.06(1H，d)，3.78(2H，s)，3.17(3H，s).

MS:MM(-ve):537(M-H)

实施例29

2-[3-[4-(乙磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(甲磺酰 基)乙酰胺

(i)[3-[4-(乙磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸

通过实施例27步骤(ii)的方法，由4-(乙磺酰基)-1-氟-2-(三氟甲基)苯制备小标题化合物。

¹H NMRDMSO-d6:δ 8.20(1H，s)，8.14(1H，d)，7.63(1H，s)，7.54(1H，s)，7.47(1H，s)，7.27-7.20(1H，m)，3.78(2H，s)，3.41(2H，d)，1.13(3H，t).

(ii)2-[3-[4-(乙磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺

通过实施例11步骤(vi)的方法，由步骤(i)的产物制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.22(1H，d)，8.16(1H，m)，7.63(1H，s)，7.58(1H，s)，7.48(1H，s)，7.27(1H，d)，3.83(2H，s)，3.47-3.38(2H，m)，3.24(3H，s)，1.15(3H，t).

MS:MM(-ve):532(M-H).

实施例30

2-[3-[2-氰基-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(乙磺酰基)乙 酰胺

通过实施例11步骤(vi)的方法，由实施例28步骤(i)的产物和乙磺酰胺制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.59(1H，d)，8.15(1H，dd)，8.00(2H，d)，7.72-7.58(5H，m)，7.49(1H，s)，7.02(1H，d)，3.78(2H，s)，3.36-3.22(2H，m)，1.13(3H，t)

MS:MM(-ve):551(M-H)

实施例31

3-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮

(i)2-(3-氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺

将30％过氧化氢的水(10ml)溶液滴加至实施例14步骤(iv)的产物(2.0g)和K₂CO₃(1.0g)在DMSO(10ml)中的冰冷溶液中，保持温度低于20℃。加入水(50ml)，过滤白色沉淀，用水洗涤(50ml)，干燥得到白色固体(1.4g).

¹H NMR DMSO-d6:δ 7.46(1H，s)，6.89(3H，s)，6.80(1H，s)，3.76(3H，s)，3.34(2H，s).

(ii)2-(3-氯-5-羟基苯基)乙酰胺

通过实施例14步骤(v)的方法，由步骤(i)的产物和乙磺酰胺制备小标题化合物，得到白色固体(1.0g)。

¹H NMR DMSO-d6:δ 9.81(1H，s)，7.45(1H，s)，6.89(1H，s)，6.73(1H，s)，6.64(2H，s)，3.34(2H，s).

(iii)2-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基}乙酰胺

通过实施例14步骤(vi)的方法，由步骤(ii)的产物(1.0g)和2-氯-4-(乙磺酰基)-1-氟苯(1.2g)制备小标题化合物，得到米色固体(1.5g)。

MS:ES(+ve):388(M+H).

(iv){3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基}乙腈

将步骤(iii)的产物(1.5g)和甲磺酰氯(0.6ml)在吡啶(30ml)中的溶液在室温搅拌72小时，然后减压蒸发，在乙酸乙酯和水之间分配，有机层干燥(MgSO₄)，减压蒸发，经快速柱色谱(洗脱液2:1异己烷/乙酸乙酯)纯化，得到灰白色固体(1.4g)。

MS:MM(-ve):368(M-H).

(v)3-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮

向步骤(iv)的产物(100mg)在甲醇(2ml)中的溶液中，加入甲酸酰肼(50mg)和K₂CO₃(50mg)，混合物加热回流过夜，然后冷却，减压蒸发。残余物在乙酸乙酯和水之间分配，干燥有机层(MgSO₄)，蒸发，残余物经RPHPLC纯化，得到白色固体。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.28(1H，s)，8.08(1H，d)，7.83(1H，dd)，7.24(2H，d)，7.17(1H，t)，7.06(1H，s)，4.10(2H，s)，3.37(2H，q)，1.13(3H，t).

MS:MM(+ve):412(M+H).

实施例32

5-[3-{2-氯-4-[(3-氟苯甲基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑

(i)2-氯-1-氟-4-[(3-氟苄基)磺酰基]苯

将3，4-二氟苯硫酚(1.0g)、1-(溴甲基)-3-氟苯(1.28g)和碳酸钾(0.94g)在DMF(10ml)中的溶液在室温搅拌过夜然后用水稀释，用乙醚萃取，干燥有机层(MgSO₄)，减压蒸发。将得到的油状物溶于DCM(10ml)中，加入MCPBA(2.94g)，在室温搅拌过夜。然后溶液用焦亚硫酸钠水溶液和NaHCO₃水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，减压蒸发得到固体，用异己烷研磨得到小标题化合物(1.4g)，为白色固体。

¹H NMR CDCl₃:δ 7.53-7.39(2H，m)，7.32-7.22(2H，m)，7.09-7.03(1H，m)，6.90-6.86(2H，m)，4.30(2H，s).

(ii)5-[3-{2-氯-4-[(3-氟苯甲基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑

通过实施例14步骤(vi)的方法，由步骤(i)的产物和实施例23步骤(i)的产物制备标题化合物，得到白色固体。

¹H NMR DMSO-d6:δ 7.94(1H，d)，7.64-7.60(2H，d)，7.41-7.35(3H，m)，7.25(1H，d)，7.17(1H，td)，7.07-7.03(2H，m)，4.82(2H，s)，4.45(2H，s).

MS:MM(-ve):525(M-H).

实施例33

5-[3-[4-(苯甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四 唑

(i)4-(苯甲基磺酰基)-1-氟-2-(三氟甲基)苯

将3-三氟甲基-4-氟苯胺(2.0g)、乙腈(30ml)、二苄基二硫醚醚(3.02g)和亚硝基戊酯(1.5ml)装入烧瓶中，加热至60℃，持续2小时，然后减压蒸发。残余物经快速柱色谱(洗脱液异己烷)纯化，将得到的油状物溶于DCM(40ml)，加入MCPBA(1.4g)，在室温搅拌2小时。反应混合物在DCM/焦亚硫酸钠溶液之间分配，分离有机层，用碳酸氢钠溶液洗涤，然后干燥(MgSO₄)和减压蒸发。残余物用异己烷研磨得到小标题化合物(0.42g)。

¹H NMR CDCl₃:δ 7.80-7.77(2H，m)，7.39-7.25(4H，m)，7.10-7.07(2H，d)，4.34(2H，s).

(ii)5-[3-[4-(苯甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑

通过实施例14步骤(vi)的方法，由步骤(i)的产物和实施例23步骤(i)的产物制备标题化合物，得到白色固体。

¹H NMR DMSO-d6:δ 7.93-7.91(2H，m)，7.67(1H，s)，7.50(2H，s)，7.36-7.29(3H，m)，7.24(1H，d)，7.18(1H，dd)，4.78(2H，s)，4.47(2H，s).

MS:MM(-ve):541(M-H).

实施例34

5-{3-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-5-甲基苯氧基}-1H-四唑

(i)3-甲基-5-(1H-四唑-5-基氧基)苯酚

向地衣酚(200mg)在无水乙醚(3ml)中的冰冷溶液中，加入溴化氰(170mg)，接着历时5分钟滴加三乙胺(0.22ml)。然后滴加叠氮化钠(104mg)在水(1ml)中的溶液，混合物升温至室温，搅拌1小时。然后加入NaHCO₃水溶液，分离水层，酸化(1M HCl)，然后用乙醚萃取。干燥有机层(MgSO₄)，减压蒸发得到灰白色固体，其作为粗品直接使用不需要进一步纯化。

(ii)5-{3-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-5-甲基苯氧基}-1H-四唑

通过实施例14步骤(vi)的方法，由步骤(i)的产物和2-氯-4-(乙磺酰基)-1-氟苯制备标题化合物，得到白色固体。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.07(1H，d)，7.83(1H，dd)，7.21(1H，d)，6.99(2H，d)，6.86(1H，s)，3.36(2H，q)，2.33(3H，s)，1.13(3H，t).

MS:MM(-ve):393(M-H).

实施例35

5-[3-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑

通过实施例14步骤(vi)的方法，由实施例23步骤(i)的产物和1-氟-4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯制备标题化合物，得到白色固体。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.28(1H，s)，8.18(1H，dd)，7.67(1H，s)，7.54(2H，d)，7.28(1H，d)，4.45(2H，s)，3.32(3H，s).

MS:MM(+ve):465(M+H).

实施例36

2-[3-[2-氯-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(甲磺酰基)乙酰 胺

(i)[3-[2-氯-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸

通过实施例14步骤(vi)的方法，由实施例26步骤(i)的产物和实施例16步骤(i)的产物制备小标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.17(1H，s)，8.01-7.99(2H，d)，7.91-7.88(1H，d)，7.72-7.61(3H，m)7.50(1H，s)7.37-7.31(2H，d)，7.12-7.09(1H，d)，3.57(2H，s).

MS:ESI(-ve)425(M-CO2).

(ii)2-[3-[2-氯-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺

通过实施例11步骤(vi)的方法，由步骤(i)的产物制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.18(1H，d)，8.03-8.01(2H，d)，7.93-7.91(1H，d)，7.74-7.34(6H，m)，7.17-7.15(1H，d)，3.76(2H，s)，3.20(3H，s).

MS:MM(-ve):546(M-H).

实施例37

2-[3-[2-氯-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(乙磺酰基)乙酰 胺

通过实施例11步骤(vi)的方法，由实施例36步骤(i)的产物和乙磺酰胺制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.19(1H，s)，8.02-8.00(2H，d)，7.91-7.88(1H，d)，7.73-7.62(3H，m)，7.50-7.30(3H，m)，7.15-7.13(1H，d)，3.42(2H，s)，2.92-2.86(2H，q)，0.98-0.95(3H，t).

MS:MM(-ve):560(M-H)

实施例38

2-[3-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(乙磺酰基)丙酰 胺

(i)[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯

将实施例13步骤(iv)的产物(1.0g)溶于无水DMF(10ml)中，用碘甲烷(0.6ml)和碳酸钾(1.25g)处理。将混合物在室温搅拌过夜。混合物用水稀释，用乙醚萃取，干燥(MgSO₄)，减压蒸发得到油状物。该油状物经快速柱色谱(洗脱液2:1异己烷/乙醚)纯化(1.30g).

¹H NMR DMSO-d6:7.13(1H，s)，7.04-7.01(2H，d)，3.85(3H，s)，3.70(3H，s)，3.65(2H，s)

(ii)2-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯

在-78℃，向2.5M丁基锂/己烷(2.51ml)和二异丙胺(0.88ml)/无水THF(30ml)的预制溶液中，加入步骤(i)的产物(1.3g)。混合物保持在-78℃1小时，然后加入碘甲烷(0.4ml)。混合物缓慢升温至室温过夜。混合物用2MHCl稀释，用乙醚萃取，干燥(MgSO₄)，减压蒸发得到油状物。油状物经快速柱色谱(洗脱液2:1异己烷/乙醚)纯化(0.8g)。

¹H NMR DMSO-d6:δ 7.17-7.13(1H，s)，7.02(2H，s)，3.84(3H，s)，3.74(1H，q)，3.68(3H，s)，1.52-1.50(3H，d).

(iii)2-[3-羟基-5-(三氟甲基)苯基]丙酸

将步骤(ii)的产物(0.8g)溶于冰醋酸(20ml)中，用48％ HBr水溶液处理(20ml)。混合物加热至100℃持续16小时。冷却混合物，用2M NaOH稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO₄)，减压蒸发得到油状物。油状物经RPHPLC纯化，得到无色油状物(0.5g)。

MS:APCI(-ve):233(M-H).

(iv)2-[3-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]丙酸

通过实施例14步骤(vi)的方法，由步骤(iii)的产物和2-氯-4-(乙磺酰基)-1-氟苯制备小标题化合物，得到白色固体。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.20-8.19(1H，s)，8.14-8.11(1H，d)，7.60(1H，s)，7.50-7.47(2H，d)，7.26-7.21(1H，d)，3.85-3.80(1H，q)，3.43-3.38(2H，q)，1.39-1.38(3H，d)，1.15-1.11(3H，t).

MS:ESI(-ve)425(M-CO₂).

(v)2-[3-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(乙磺酰基)丙酰胺

通过实施例11步骤(vi)的方法，由步骤(iv)的产物和乙磺酰胺制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 7.86-7.83(1H，d)，7.54-7.36(4H，m)，7.25-7.23(1H，d)，3.88-3.83(1H，q)，3.41-3.23(4H，m)，1.39-1.38(3H，d)，1.17-1.04(6H，m).

MS:MM(-ve):526(M-H).

实施例39

2-[3-{[2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]硫基}-5-(三氟甲基)苯基]-N-(乙磺酢酰基) 乙酰胺

i)[3-{[(二甲氨基)硫代羰基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸

将实施例26步骤(i)的产物(0.5g)、硫代氨甲酰氯(0.32ml)、DMAP(0.026g)、三乙胺(0.60ml)在无水二氧六环(10ml)中的混合物在100℃搅拌15小时。混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO₄)，减压蒸发得到油状物。油状物经快速柱色谱(洗脱液乙醚)纯化，得到小标题化合物(0.516g).

¹H NMR CDCl₃:

 7.42(1H，s)，7.26-7.23(2H，m)，3.72(5H，m)，3.44(3H，s)，3.35(3H，s).

ii)[3-{[(二甲氨基)羰基]硫基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸

将步骤(i)的产物(0.51g)在二苯醚(5ml)中加热至200℃持续20小时。反应混合物经快速柱色谱(洗脱液:DCM至乙醚)纯化，得到小标题化合物(0.49g)。

MS:APCI(+ve)322(M+H).

iii)[3-巯基-5-(三氟甲基)苯基]乙酸

将步骤(ii)的产物(0.49g)溶于甲醇(10ml)和2M NaOH(10ml)中，在室温搅拌过夜。混合物用2M HCl稀释，乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO₄)，减压干燥得到固体(0.30g)。

¹H NMR CDCl₃:

 7.45(1H，s)，7.32(1H，s)，7.27-7.26(1H，s)，3.76-3.66(2H，s)，2.91(1H，s).

iv)[3-{[2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]硫基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸

通过实施例14步骤(vi)的方法，由步骤(iii)的产物和2-氯-4-(乙磺酰基)-1-氟苯合成小标题化合物，得到白色固体。

¹H NMR DMSO-d6:7.97(1H，s)，7.81-7.79(3H，d)，7.73-7.69(1H，d)，7.01-6.94(1H，d)，3.63(2H，s)，3.41-3.30(2H，q)，1.19-1.06(3H，t).

MS:APCI(-ve)393(M-CO₂).

v)2-[3-{[2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]硫基}-5-(三氟甲基)苯基]-N-(乙磺酰基)乙酰胺

通过实施例11步骤(vi)的方法，由步骤(iv)的产物和乙磺酰胺制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 7.99-7.71(5H，m)，7.03-6.99(1H，d)，3.81(2H，s)，3.37-3.26(4H，m)，1.27-1.07(6H，m).

MS:MM(-ve):528(M-H).

实施例40

2-[3-{[2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]硫基}-5-(三氟甲基)苯基}-N-(甲磺酰基) 乙酰胺

通过实施例11步骤(vi)的方法，由实施例39步骤(iv)的产物和甲磺酰胺制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.01-7.70(5H，m)，7.04-7.00(1H，d)，3.78(2H，s)，3.37-3.31(2H，q)，3.09(3H，s)，1.11-1.07(3H，t).

MS:MM(-ve):513(M-H).

实施例41

5-[3-[4-(苯甲基磺酰基)-2-氯苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑

通过实施例14步骤(vi)的方法，由实施例23步骤(i)的产物和实施例22步骤(i)的产物合成小标题化合物，得到白色固体。

¹H NMR DMSO-d6:δ 7.90(1H，s)，7.62(2H，dd)，7.39(2H，d)，7.35-7.29(3H，m)，7.25-7.19(3H，m)，4.76(2H，s)，4.44(2H，s).

MS:MM(+ve):509(M+H).

实施例42

N-(叔丁基磺酰基)-2-[3-[2-氰基-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基] 乙酰胺

通过实施例11步骤(vi)的方法，由实施例28步骤(i)的产物和叔丁基磺酰胺制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.62(1H，d)，8.18(1h，dd)，8.05-8.01(2H，m)，7.75-7.70(1H，m)，7.69-7.62(4H，m)，7.51(1H，s)，7.04(1H，d)，3.77(2H，s)，1.26(9H，s).

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.62(1H，d)，8.18(1h，dd)，8.05-8.01(2H，m)，7.75-7.70(1H，m)，7.69-7.62(4H，m)，7.51(1H，s)，7.04(1H，d)，3.77(2H，s)，1.26(9H，s).

实施例43

2-[3-[2-氰基-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(异丙基磺酰基) 乙酰胺

通过实施例11步骤(vi)的方法，由实施例28步骤(i)的产物和异丙基磺酰胺制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.62(1H，d)，8.61(1H，d)，8.17(1H，dd)，8.04-8.00(2H，m)，7.75-7.70(1H，m)，7.67-7.61(4H，m)，7.49(1H，s)，7.05(1H，d)，3.62(2H，s)，3.48-3.40(1H，m)，1.12(6H，d).

MS:MM(-ve):565(M-H).

实施例44

5-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯氧基}-1H-四唑

(i)5-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯氧基}-1H-四唑

通过实施例14步骤(vi)的方法，由3-氯-5-甲氧基苯酚和2-氯-4-(乙磺酰基)-1-氟苯制备小标题化合物，得到黄色油状物。

(ii)3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯酚

通过实施例14步骤(vi)的方法，由步骤(i)的产物制备小标题化合物。得到黄色油状物。

MS:MM(-ve):345(M-H).

(iii)5-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯氧基}-1H-四唑

通过实施例34步骤(i)的方法，由步骤(ii)的产物制备标题化合物，得到的黄色油状物经RPHPLC纯化，得到白色固体。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.08(1H，d)，7.85(1H，dd)，7.34(1H，d)，7.27(1H，t)，7.12-7.08(2H，m)，3.37(2H，q)，1.13(3H，t).

MS:MM(-ve):413(M-H).

实施例45

5-[3-{2-氯-4-[(2-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑

(i)2-氯-1-氟-4-[(2-氟苄基)磺酰基]苯

如实施例32步骤(i)所述，制备小标题化合物，不同的是使用3-氯-4-氟苯硫酚和1-(溴甲基)-2-氟苯。

¹H NMR CDCl3:δ 7.71-7.68(1H，m)，7.57-7.51(1H，m)，7.39-7.32(2H，m)，7.27-7.15(2H，m)，6.98-6.92(1H，m)，4.41(2H，s).

(ii)5-[3-{2-氯-4-[(2-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑

通过实施例14步骤(vi)的方法，由实施例23步骤(i)的产物和步骤(i)的产物制备标题化合物，得到白色固体。

¹H NMR DMSO-d6:δ 7.91(1H，d)，7.64(1H，dd)，7.60(1H，s)，7.45-7.36(3H，m)，7.35-7.25(2H，m)，7.21-7.13(2H，m)，4.80(2H，s)，4.43(2H，s).

MS:MM(+ve):527(M+H).

实施例46

5-[3-[4-(苯磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑

(i)1-氟-4-(苯磺酰基)-2-(三氟甲基)苯

将4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(5.0g)、二苯基二硫醚(6.0g)和亚硝基戊酯(8ml)在乙腈(60ml)中的混合物加热至60℃，持续2小时，然后冷却，减压蒸发。残余物经快速柱色谱(洗脱液异己烷)纯化，然后溶于乙腈(60ml)和水(10ml)中，加入过硫酸氢钾制剂(20g)，将混合物在室温搅拌72小时。混合物在乙醚和水中萃取，干燥有机层(MgSO₄)，减压蒸发。残余物经快速柱色谱(洗脱液:5至10％乙酸乙酯/异己烷)纯化，得到小标题化合物(2.14g)。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.24-8.13(2H，m)，7.95(2H，d)，7.66-7.53(3H，m)，7.32(1H，t).

(ii)5-[3-[4-(苯磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑

通过实施例14步骤(vi)的方法，由实施例23步骤(i)的产物和步骤(i)的产物合成标题化合物，得到白色固体。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.27(1H，s)，8.22(1H，dd)，8.06-8.04(2H，m)，7.75-7.64(4H，m)，7.56(1H，s)，7.52(1H，s)，7.20(1H，d)，4.40(2H，s).

MS:MM(+ve):529(M+H).

实施例47

5-(甲磺酰基)-2-[3-(1H-四唑-5-基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基]苯甲腈

(i)2-氯-5-(甲磺酰基)苯甲腈

通过实施例46步骤(i)的方法，由5-氨基-2-氯苯甲腈和二甲基二硫醚制备小标题化合物。

¹H NMR CDCl₃-d6:δ 8.26(1H，s)，8.09(1H，d)，7.76(1H，d)，3.1(3H，s).

(ii)5-(甲磺酰基)-2-[3-(1H-四唑-5-基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基]苯甲腈

通过实施例14步骤(vi)的方法，由实施例23步骤(i)的产物和2-氯-1-氟-4-(甲磺酰基)苯合成标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.50(1H，d)，8.14(1H，dd)，7.71(2H，d)，7.61(1H，s)，7.16(1H，d)，4.47(2H，s)，3.29(3H，s).

MS:MM(-ve):422(M-H).

实施例48

2-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-[(2，2，2-三氟乙基) 磺酰基]乙酰胺

通过实施例11步骤(vi)的方法，由实施例27步骤(i)的产物和2，2，2-三氟乙磺酰胺制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.18(1H，d)，7.90(1H，dd)，7.54(1H，s)，7.47(1H，s)，7.34(1H，s)，7.26(1H，d)，4.74(2H，q)，3.83(2H，s)，3.29(3H，s).

MS:MM(-ve):552(M-H).

实施例49

5-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑

通过实施例14步骤(vi)的方法，由实施例23步骤(i)的产物和2-氯-1-氟-4-(甲磺酰基)苯合成标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.17(1H，d)，7.89(1H，dd)，7.60(1H，s)，7.45(1H，s)，7.42(1H，s)，7.28(1H，d)，4.41(2H，s)，3.30(3H，s).

MS:MM(+ve):433(M+H).

实施例50

2-[({3-氯-4-[3-(1H-四唑-5-基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}磺酰基) 甲基]吡啶

(i)2-{[(3-氯-4-氟苯基)硫基]甲基}吡啶

向3-氯-4-氟苯硫酚(3.0g)和碳酸铯(12.0g)在DMF(50ml)中的搅拌悬浮液中，加入2-氯甲基吡啶盐酸盐(3.03g)，混合物在室温搅拌过夜。将混合物倾入水中，乙醚萃取，乙醚萃取物洗涤(盐水)，干燥(MgSO₄)，减压蒸发得到绿色油状物(4.0g)。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.48(1H，d)，7.74(1H，td)，7.62-7.58(1H，m)，7.43-7.32(3H，m)，7.26(1H，ddd)，4.36(2H，s).

(ii)2-{[(3-氯-4-氟苯基)磺酰基]甲基}吡啶

向步骤(i)的产物(2.0g)在DCM(50ml)中的溶液中，加入TFA(0.59ml)。然后将MCPBA(6.6g)分批加至溶液中，接着进一步加入DCM(20ml)。混合物在室温搅拌2小时，然后加入DCM(150ml)，用NaHCO₃水溶液，然后盐水洗涤混合物。干燥有机层(MgSO₄)，减压蒸发，残余物经快速柱色谱(洗脱液1:1异己烷/乙酸乙酯至10％乙醇/DCM)纯化，得到白色固体产物(1.3g)。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.42(1H，ddd)，7.92(1H，dd)，7.81(1H，td)，7.70-7.61(2H，m)，7.40(1H，d)，7.34(1H，ddd)，4.92(2H，s).

(iii)[3-{2-氯-4-[(吡啶-2-基甲基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸

如实施例14步骤(vi)所述，制备小标题化合物，不同的是使用实施例23步骤(i)的产物和步骤(ii)的产物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.43(1H，dd)，7.89(1H，d)，7.81(1H，td)，7.62(1H，d)，7.59(1H，d)，7.43-7.33(4H，m)，7.21(1H，d)，4.91(2H，s)，4.41(2H，s).

MS:MM+ve510(M+H).

实施例51

5-[3-[4-(甲磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑

(i)4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基甲基砜

通过实施例33步骤(i)的方法，由4-氟-2-(三氟甲基)苯胺和二甲基二硫醚制备小标题化合物。

¹H NMR CDCl₃-d6:δ 8.22(2H，d)，7.44(1H，t)，3.1(3H，s).

(ii)5-[3-[4-(甲磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑

如实施例14步骤(vi)所述，制备小标题化合物，不同的是使用实施例23步骤(i)的产物和步骤(i)的产物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.22(1H，d)，7.66(2H，s)，7.57(1H，s)，7.51(1H，s)，7.44(1H，dd)，4.42(2H，s)，3.29(3H，s).

MS:MM+ve467(M+H).

实施例52

2-(4-氯-2-{[2-氯-3-(甲磺酰基)苯基]氨基}苯氧基)-N-(甲磺酰基)乙酰胺

通过实施例11步骤(vi)的方法，由(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}苯氧基)乙酸(WO2005018529)和甲磺酰胺制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 11.99(1H，s)，7.95(1H，s)，7.88(1H，d)，7.64(1H，dd)，7.36(1H，d)，7.23(1H，dd)，7.05(1H，d)，6.99(1H，d)，4.77(2H，s)，3.24(3H，s)，3.18(3H，s).

MS:MM(+ve):467(M+H).

实施例53

2-{2-[2-氯-3-(甲磺酰基)苄基]-4-氟苯氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺

(i)2-氯-1-(5-氟-2-甲氧基苄基)-3-(甲磺酰基)苯

将1-(溴甲基)-2-氯-3-(甲磺酰基)苯(1.0g)和(5-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(0.6g)在二氧六环(20ml)中的溶液用双(二苯基膦)二茂铁钯(II)(0.13g)和氟化铯(1.13g)处理，加热至80℃持续1小时。混合物用水稀释，乙醚萃取，干燥有机层(MgSO₄)，减压蒸发得到油状物，该油状物经快速柱色谱(洗脱液2:1乙醚/异己烷)纯化，得到白色固体(0.9g)。

MS:APCI(-ve):327(M-H).

(ii)2-[2-氯-3-(甲磺酰基)苄基]-4-氟苯酚

将步骤(i)的产物在48％HBr水溶液(20ml)中的混合物用乙酸(5ml)处理，加热至100℃持续8小时。对混合物进行减压蒸发得到奶油色固体(0.77g)。

(iii){2-[2-氯-3-(甲磺酰基)苄基]-4-氟苯氧基}乙酸

将步骤(ii)的产物(0.2g)、溴代乙酸叔丁酯(0.10ml)和K₂CO₃(0.09g)在DMF(10ml)中的混合物在室温搅拌2小时然后加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。干燥有机层(MgSO₄)，减压蒸发得到油状物，其溶于1:1TFA/DCM(20ml)，在室温搅拌2小时。对混合物进行减压蒸发，得到的油状物经RPHPLC得到小标题化合物(0.18g)，为白色固体。

MS:APCI(-ve):371(M-H).

(iv)2-{2-[2-氯-3-(甲磺酰基)苄基]-4-氟苯氧基}-N-甲磺酰基)乙酰胺

通过实施例11步骤(vi)的方法，由步骤(iii)的产物和甲磺酰胺制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 12.01(1H，s)，7.99(1H，s)，7.81(1H，d)，7.48(1H，d)，7.10(1H，t)，6.96-6.92(2H，m)，4.72(2H，s)，4.17(2H，s)，3.25(6H，s).

MS:MM(-ve):448(M-H).

实施例54

2-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(乙磺酰基)乙酰 胺

通过实施例11步骤(vi)的方法，由实施例27步骤(i)的产物和乙磺酰胺制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.16(1H，s)，7.90-7.87(1H，d)，7.53-7.25(4H，m)，3.64(2H，s)，3.29(3H，s)，3.18-3.12(2H，q)，1.12-1.08(3H，t).

MS:MM(-ve):498(M-H).

实施例55

2-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(丙基磺酰基)乙 酰胺

通过实施例11步骤(vi)的方法，由实施例27步骤(i)的产物和N-丙基磺酰胺制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.15-8.14(1H，s)，7.88-7.86(1H，d)，7.51(1H，s)，7.41(1H，s)，7.31(1H，s)，7.25-7.23(1H，d)，3.70(2H，s)，3.27-3.09(5H，m)，1.64-1.55(2H，m)，0.91-0.88(3H，t).

MS:MM(+ve):514(M+H).

实施例56

N-(苯甲基磺酰基)-2-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基] 乙酰胺

通过实施例11步骤(vi)的方法，由实施例27步骤(i)的产物和1-苯基甲磺酰胺制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.17(1H，s)，7.91-7.88(1H，d)，7.52-7.37(2H，d)，7.34-7.18(7H，m)，4.57(2H，s)，3.61(2H，s)，3.32(3H，s).

MS:MM(+ve):560(M+H).

实施例57

N-(乙磺酰基)-2-[3-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯 基]乙酰胺

(i)[3-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸

通过实施例14步骤(vi)的方法，由实施例26步骤(i)的产物和1-氟-4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯制备小标题化合物。产物作为粗品直接使用不需要进一步纯化或表征。

(ii)N-(乙磺酰基)-2-[3-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺

过实施例11步骤(vi)的方法，由步骤(i)的产物和乙磺酰胺制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.27(1H，s)，8.20-8.18(1H，d)，7.60-7.43(3H，m)，7.27-7.24(1H，d)，3.69(2H，s)，3.31(3H，s)，3.22-3.16(2H，q)，1.13-1.06(3H，t).

MS:MM(-ve):534(M-H).

实施例58

2-[3-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(丙基磺 酰基)乙酰胺

通过实施例11步骤(vi)的方法，由实施例57步骤(i)的产物和N-丙基磺酰胺制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.25(1H，s)，8.18-8.15(1H，d)，7.59-7.42(3H，m)，7.24-7.22(1H，d)，3.77(2H，s)，3.29-3.25(5H，m)，1.66-1.57(2H，q)，0.92-0.89(3H，t).

MS:MM(-ve):546(M-H).

实施例59

2-{5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]联苯-3-基}-N-(乙磺酰基)乙酰胺

(i)3-溴-5-甲氧基苯甲腈

向3-氟-5-溴苯甲腈(5.0g)在DMPU(20ml)中的搅拌溶液中，加入甲醇钠(2.02g)，在室温搅拌2小时。反应用水稀释，过滤出所形成的固体，用水洗涤，然后真空干燥得到小标题化合物(5.10g)。

¹H NMRDMSO-d6:

 7.39-7.38(1H，s)，7.30-7.26(1H，m)，7.11(1H，s)，3.83(3H，s).

(ii)3-溴-5-甲氧基苯甲酸

将步骤(i)的产物(5.10g)溶于甲醇(20ml)和6N NaOH(20ml)中，加热回流6小时。混合物用2M HCl稀释，乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)减压蒸发得到白色固体(5.10g).

MS:APCI(-ve)229(M-H).

(iii)(3-溴-5-甲氧基苯基)甲醇

在0℃，向步骤(ii)的产物(5.1g)在THF(50ml)中的搅拌溶液中滴加氢化锂铝(1M的THF溶液，22.07ml)，在室温搅拌过夜。反应在2M HCl中淬灭，乙醚萃取，干燥(MgSO₄)，减压蒸发得到油状物，该油状物经快速柱色谱(洗脱液1:1异己烷/乙醚)纯化，得到小标题化合物(5.38g).

¹H NMR CDCl3:δ 7.08(1H，s)，6.96-6.91(1H，s)，6.83-6.81(1H，s)，4.62(2H，s)，3.79(3H，s).

(iv)(3-溴-5-甲氧基苯基)乙腈

将步骤(iii)的产物(5.38g)溶于无水DCM(50ml)中，加入无水DMF(2.3ml)，接着加入亚硫酰氯(2.17ml)。反应混合物室温搅拌过夜，然后用碳酸氢钠水溶液稀释，用DCM萃取，干燥(MgSO₄)，减压蒸发得到油状物。油状物溶于DMF(20ml)，加入氰化钠(1.30g)，在室温搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用乙醚萃取，干燥(MgSO₄)，减压蒸发。残余物通快速柱色谱(洗脱液1:2乙醚/异己烷)纯化，得到小标题化合物(4.50g)。

¹H NMR CDCl3:

 7.07-7.02(2H，m)，6.81(1H，s)，3.83(3H，s)，3.70(2H，s).

(v)(3-溴-5-羟基苯基)乙酸

将步骤(iv)的产物(4.5g)在冰醋酸(30ml)中的溶液用48％HBr水溶液(30ml)处理，加热至100℃，持续24小时。反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机层然后干燥(MgSO₄)和减压蒸发得到褐色固体，其用乙醚/异己烷研磨(4.24g)。

MS:APCI(-ve)229/231(M-H).

(vi){3-溴-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸

如实施例14步骤(vi)所述，制备小标题化合物，不同的是使用步骤(v)的产物和2-氯-4-(乙磺酰基)-1-氟苯。

¹H NMR DMSO-d6:8.08-8.07(1H，s)，7.84-7.81(1H，d)，7.38-7.20(3H，m)，7.07(1H，s)，3.59(2H，s)，3.39-3.34(2H，q)，1.14-1.07(3H，t).

MS:APCI(-ve)431/433(M-H).

(vii){5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]联苯-3-基}乙酸

将步骤(vi)的产物(0.45g)、苯基硼酸(0.190g)、碳酸钠(0.44g)和双(二苯基膦)二茂铁钯(II)(0.04g)在无水二氧六环(20ml)中的混合物加热至80℃持续20小时。混合物用2M HCl稀释，乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO₄)，减压蒸发得到油状物，该油状物经RPHPLC纯化，得到奶油色固体。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.07(1H，s)，7.82-7.79(1H，d)，7.69-7.66(2H，d)，7.50-7.35(5H，m)，7.18-7.06(2H，m)，3.69(2H，s)，3.39-3.31(2H，q)，1.14-1.09(3H，t).

MS:MM-ve385(M-CO₂).

(viii)2-{5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]联苯-3-基}-N-(乙磺酰基)乙酰胺

步骤(vii)的产物(0.27g)在无水THF(10ml)中的溶液用CDI(0.10g)处理，加热至60℃持续1小时。混合物冷却至室温，加入乙磺酰胺(0.07g)，混合物室温搅拌10分钟加入DBU(0.09ml)。1小时后混合物用2M HCl稀释，乙酸乙酯萃取，干燥有机层(MgSO₄)，减压蒸发得到油状物。油状物溶于甲醇(20ml)和乙酰氯(5ml)的溶液，在室温搅拌1小时，然后减压蒸发得到油状物。油状物经RPHPLC纯化，得到白色固体(0.02g)。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.08-8.06(1H，m)，7.83-7.37(8H，m)，7.19-7.12(1H，d)，6.95(1H，s)，3.70(2H，s)，3.38-3.26(4H，m)，1.16-1.08(6H，m).

MS:MM(+ve):522(M+H).

实施例60

1-(1-{[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氮杂环 丁烷-3-基)-1H-咪唑

通过实施例11步骤(vi)的方法，由实施例27步骤(i)的产物和1-氮杂环丁烷-3-基-1H-咪唑制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 9.30(1H，s)，8.18(1H，s)，8.05(1H，s)，7.90(1H，d)，7.77(1H，s)，7.53(1H，s)，7.44(1H，s)，7.33(1H，s)，7.26(1H，d)，5.37(1H，m)，4.73(1H，t)，4.48(1H，dd)，4.39(1H，t)，4.18(1H，dd)，3.66(2H，m)，3.30(3H，s).

MS:MM(+ve):514(M+H).

实施例61

4-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-1，2-二氢 -3H-吡唑-3-酮

(i)(2Z)-2-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-3-(三甲基氨基)丙烯酸甲酯

在0℃，向实施例27步骤(i)的产物(340mg)在DCM(5ml)中的溶液中，加入草酰氯(0.25ml)，接着加入DMF(1滴)。溶液升温至室温，加入甲醇(5ml)。搅拌1小时后对混合物进行减压蒸发，将残余物吸收至THF(2ml)中。加入叔丁氧基-双(二甲基氨基)甲烷(0.2ml)，混合物室温搅拌16小时，然后减压蒸发。

MS:MM(+ve):478(M+H).

(ii)4-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮

将步骤(i)的产物吸收至乙醇(3.5ml)中，加入甲基肼(0.15ml)。混合物加热至80℃持续2h，冷却，然后减压蒸发得到标题化合物，其经RPHPLC纯化，得到白色固体(20mg)。

¹H NMR DMSO-d6:δ 10.69(1H，s)，8.16(1H，d)，8.14(1H，s)，7.90(1H，s)，7.87(1H，dd)，7.67(1H，s)，7.25(1H，d)，7.22(1H，s)，3.65(3H，s)，3.29(3H，s).

MS:MM(-ve):445(M-H).

实施例62

2-{3-氯-5-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-N-[(三氟甲基)磺酰 基]乙酰胺

(i){3-氯-5-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸

通过实施例11步骤(v)的方法，由实施例11步骤(iv)的产物和1-氟-4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯制备小标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.24-8.15(2H，m)，7.27-7.16(3H，m)，

7.05(1H，s)，3.54(2H，s)，3.46(2H，q)，1.15-1.06(3H，t).

MS:ESI-ve377(M-CO₂).

(ii)2-{3-氯-5-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-N-[(三氟甲基)磺酰基]乙酰胺

步骤(i)的产物(40mg)和1，1，1-三氟甲磺酰胺(42mg)在DCM(2ml)中的溶液用Hunigs碱处理，然后用HATU处理，混合物在室温搅拌过夜。混合物用1M HCl稀释，DCM层直接通过瓦里安(Varian)NH₂柱(用MeCN然后20％ TFA/MeCN洗脱)。浓缩酸级分，残余物经RPHPLC纯化，得到标题化合物(22mg)，为白色固体。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.17(1H，d)，8.11(1H，dd)，7.27(1H，s)，7.14-7.21(3H，m)，3.47(2H，s)，3.40(2H，q)，1.13(3H，t).

MS:MM-ve377(M-H).

实施例63

5-[3-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苄基]-5-(三氟甲基)苯氧基]-1H-四唑

(i)1-(溴甲基)-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基

通过实施例11步骤(i)至(iii)的方法，由3-氟-5-三氟甲基苯甲酸制备小标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 7.45(2H，m)，7.18-7.05(1H，m)，4.48(2H，s)，3.83(3H，s).

(ii)2-氯-1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苄基]-4-(甲磺酰基)苯

将步骤(i)的产物(670mg)、[2-氯-4-(甲硫基)苯基]硼酸(506mg)、氟化铯(785mg)和(1，1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)(100mg)在二氧六环(30ml)中的混合物加热至70℃持续8小时。加入水，混合物用EtOAc萃取，干燥有机层(MgSO₄)，减压蒸发。残余物经快速柱色谱(洗脱液异己烷然后EtOAc)纯化，得到黄色油状物，其溶于DCM(50ml)，分批加入mCPBA(900mg)。室温搅拌2小时后，用焦亚硫酸钠水溶液然后NaHCO₃水溶液洗涤，干燥有机层(MgSO₄)，得到黄色油状物(600mg)。

MS:MM-ve377(M-H).

(iii)3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苄基]-5-(三氟甲基)苯酚

在0℃，向步骤(ii)的产物(600mg)在DCM(25ml)中的溶液中滴加三溴化硼(3.2ml，1M的DCM溶液)。室温搅拌过夜后加入水，干燥有机层(MgSO₄)，减压蒸发得到黄色油状物(510mg)。

MS:MM-ve363(M-H).

(iv)5-[3-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苄基]-5-(三氟甲基)苯氧基]-1H-四唑

通过实施例34步骤(i)的方法，由步骤(iii)的产物制备标题化合物。经RPHPLC纯化，得到白色固体(42mg)。

¹H NMR DMSO-d6:δ8.01(1H，s)，7.88(1H，d)，7.70(2H，d)，7.57(2H，d)，4.33(2H，s)，3.28(3H，s).

MS:MM-ve433(M-H).

实施例64

2-{3-氯-5-[2-氯-4-(4-氟苯甲酰基)苯氧基]苯基}-N-[(2，2，2-三氟乙基)磺 酰基]乙酰胺

(i)(3-氯-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲酮

通过实施例20步骤(i)的方法，由4-氟苯制备小标题化合物。

¹H NMR CDCl3-d6:δ 7.88-7.78(3H，m)，7.57-7.53(1H，m)，7.29-7.15(3H，m).

(ii){3-氯-5-[2-氯-4-(4-氟苄基)苯氧基]苯基}乙酸

如实施例2步骤(iii)所述，制备标题化合物，不同的是使用实施例14步骤(vi)的产物和步骤(i)的产物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 7.92-7.84(3H，m)，7.72-7.69(1H，d)，7.44-7.39(2H，m)，7.21-7.17(2H，m)，7.10-7.08(1H，m)，7.00(1H，s)，3.55(2H，s).

MS:APCI+ve373(M-CO₂).

(iii)2-{3-氯-5-[2-氯-4-(4-氟苯甲酰基)苯氧基]苯基}-N-[(2，2，2-三氟乙基)磺酰基]乙酰胺

通过实施例62步骤(ii)的方法，由步骤(ii)的产物和2，2，2-三氟乙磺酰胺制备标题化合物。经RPHPLC纯化，得到白色固体(32mg)。

¹H NMR DMSO-d6:δ 7.93(1H，d)，7.89-7.85(2H，m)，7.71(1H，dd)，7.41(2H，t)，7.22-7.20(2H，m)，7.16(1H，t)，7.00(1H，s)，4.65-4.58(2H，m)，3.66(2H，s)

MS:MM-ve562(M-H).

实施例65

2-[3-[2-氰基-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(丙基磺酰基) 乙酰胺

通过实施例62步骤(ii)的方法，由实施例28步骤(i)的产物和N-丙基磺酰胺制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.60(1H，s)，8.19-8.13(1H，m)，8.03-7.98(2H，m)，7.50(1H，s)，7.03(1H，dd)，7.72-7.60(5H，m)，3.78(2H，s)，3.32-3.24(2H，m)，1.65-1.58(2H，m)，0.93-0.88(3H，m).

MS:MM(-ve):565(M-H).

实施例66

2-{3-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-5-氟苯基}-N-(丙基磺酰基)乙酰胺

(i)3-氟-5-甲氧基苯甲酸

通过实施例11步骤(i)的方法，由3，5-二氟-苯甲酸制备小标题化合物。

MS:APCI-ve 169(M-H).

(ii)(3-氟-5-甲氧基苯基)甲醇

通过实施例11步骤(ii)的方法，由步骤(i)的产物制备小标题化合物。

¹H NMR CDCl₃-d6:δ 6.68(2H，m)，6.53(1H，m)，4.67(2H，d)，3.8(3H，s).

(iii)(3-氟-5-甲氧基苯基)乙腈

在0℃，向步骤(ii)的产物(0.95ml)在DCM(20ml)中的溶液中，加入亚硫酰氯(0.95ml)，然后搅拌1小时。反应混合物用2M HCl洗涤，分离有机层，干燥(MgSO₄)，减压蒸发。残余物溶于DMF(10ml)，并且加入氰化钠(0.3g)。混合物搅拌2小时，然后在乙醚和水之间分配；分离有机层，然后干燥(MgSO₄)，减压蒸发。残余物经快速柱色谱(洗脱液1:1乙醚/异己烷)纯化，得到小标题化合物(0.47g)。

¹H NMR CDCl₃-d6:δ 6.66(3H，m)，3.81(3H，s)，3.70(2H，s).

(iv)(3-氟-5-羟基苯基)乙酸

通过实施例11步骤(iv)的方法，由步骤(iii)的产物制备小标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 12.10(1H，s)，9.79(1H，s)，6.42(3H，m)，3.44(2H，s).

(v){3-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-5-氟苯基}乙酸

通过实施例11步骤(v)的方法，由步骤(iv)的产物和2-氯-4-(乙磺酰基)-1-氟苯制备小标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.07(1H，m)，7.82(1H，d)，7.22(1H，d)，7.03-6.89(3H，m)，3.58(2H，s)，3.32(2H，q)，1.12(3H，t).

MS:APCI-ve371(M-H).

(vi)2-{3-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-5-氟苯基}-N-(丙基磺酰基)乙酰胺

通过实施例62步骤(ii)的方法，由步骤(v)的产物和N-丙基磺酰胺制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 11.86(1H，s)，8.09(1H，d)，7.84(1H，dd)，7.25(1H，d)，7.07-7.00(2H，m)，6.91(1H，s)，3.67(2H，s)，3.37(2H，q)，3.31(2H，m)，1.64(2H，sextet)，1.13(3H，t)，0.94(3H，t).

MS:MM(-ve):478(M-H).

实施例67

5-[3-[2-氯-4-(异丙基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑

(i)2-氯-1-氟-4-(异丙基磺酰基)苯

通过实施例32步骤(i)的方法，由异丙基碘和3-氯-4-氟苯硫酚制备小标题化合物。

¹H NMR CDCl₃-d6:δ 7.99-7.95(1H，m)，7.82-7.77(1H，m)，7.37-7.26(1H，m)，3.26-3.14(1H，m)，1.33-1.30(6H，d).

(ii)5-[3-[2-氯-4-(异丙基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑

如实施例14步骤(vi)所述，制备标题化合物，不同的是使用实施例23步骤(i)的产物和步骤(i)的产物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.04(1H，s)，7.82-7.78(1H，d)，7.57(1H，s)，7.44-7.40(2H，d)，7.24-7.21(1H，d)，4.31(2H，s)，3.56-3.47(1H，m)，1.19-1.17(6H，d).

实施例68

2-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基}-N-(丙基磺酰基)乙酰胺

通过实施例62步骤(ii)的方法，由实施例11步骤(v)的产物和N-丙基磺酰胺制备标题化合物。

实施例69

2-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基}-N-(乙磺酰基)乙酰胺

通过实施例62步骤(ii)的方法，由实施例11步骤(v)的产物和N-乙基磺酰胺制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 8.16(1H，d)，7.89(1H，dd)，7.27-7.25(2H，m)，7.19(1H，t)，7.02(1H，t)，3.66(2H，s)，3.26-3.25(5H，m)，1.16(3H，t).

MS:MM(-ve):464(M-H).

实施例70

2-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基}-N-(异丁基磺酰基)乙酰胺

通过实施例62步骤(ii)的方法，由实施例11步骤(v)的产物和异丁基磺酰胺制备标题化合物。

¹H NMR DMSO-d6:δ 11.94(1H，s)，8.18-8.17(1H，s)，7.91-7.88(1H，d)，7.54(1H，s)，7.46(1H，s)，7.33-7.26(2H，m)，3.78(2H，s)，3.29-3.25(5H，m)，2.08-2.01(1H，m)，0.97-0.96(6H，d).

MS:MM(-ve):526(M-H).

药理学数据

配体结合测定

[³H]PGD₂购自Perkin Elmer Life Sciences，其比活性为100-210Ci/mmol。所有其它化学物质都为分析级的。

表达rhCRTh2/Gα16的HEK细胞按常规供养保存在DMEM中，所述DMEM含有10％胎牛血清(HyClone)、1mg/ml遗传霉素、2mM L-谷氨酰胺和1％非必需氨基酸。为了进行膜制备，使粘连的转染的HEK细胞在两层组织培养工厂(Fisher，目录号为TKT-170-070E)中生长至融合。受体表达的最高水平在培养的最后18小时，通过添加500mM丁酸钠来诱导受体表达的最高水平。粘连的细胞用磷酸盐缓冲液(PBS，50ml/细胞工厂)洗涤一次，然后通过向每个细胞工厂添加50ml冰冷的膜匀化缓冲液[20mM HEPES(pH7.4)、0.1mM二硫苏糖醇、1mM EDTA、0.1mM苯基甲基磺酰氟和100μg/ml杆菌肽]来使粘连的细胞分开。细胞通过在4℃以220×g离心10分钟来，使细胞沉淀沉积，将沉淀物其重新悬浮于在一半原始体积的新鲜膜匀化缓冲液中，然后利用Polytron匀浆器来进行破碎(2×20秒)，将试管始终保持在冰中。未破碎的细胞通过在4℃以220×g离心10分钟来除去未破碎的细胞，然后使膜级分通过在4℃以90000×g离心30分钟沉淀来沉积。就每个细胞工厂而言，将最终的沉淀重新悬浮在4ml的膜匀化缓冲液中，然后测量蛋白质含量。将膜以合适等分试样物的形式贮存在-80℃温度。

所有测定都是在Corning透明白底96孔NBS板(Fisher)中进行的。测定前，将含有CRTh2的HEK细胞膜涂覆到SPA PVT WGA珠子(Amersham)上。为了进行涂覆，将膜与珠子(通常为25μg膜蛋白/mg珠子)在4℃孵育过夜，同时恒速搅拌。最佳涂覆浓度取决于每批膜。珠子通过离心(在4℃以800×g离心7分钟)使珠子来沉积，用测定缓冲液(50mM HEPES pH 7.4，含有5mM氯化镁)洗涤一次，最后将其重新悬浮在测定缓冲液中，珠子浓度为10mg/ml。

每份测定都含有20μl的6.25nM[³H]PGD₂、20μl膜饱和的SPA珠子(二者都在测定缓冲液中)和10μl的化合物溶液或13，14-二氢-15-酮基前列腺素D₂(DK-PGD₂，用于确定非特异性结合，Cayman Chemical Company)。

将化合物和DK-PGD₂溶于DMSO中，然后在相同的溶剂中稀释至100×所需最终浓度。添加测定缓冲液，使DMSO的最终浓度为10％(化合物浓度现在为10×所需最终浓度)，此为加至测定板中的溶液。将测定板在室温孵育2小时，然后在Wallac Microbeta液体闪烁计数器上计数(1分钟/孔)。

式(I)化合物具有小于(<)10μM的IC₅₀值。具体地，实施例4化合物的pIC₅₀值为6.80，实施例6化合物的pIC₅₀值为6.80，和实施例9化合物的pIC₅₀值为6.85。

Claims (45)

1.式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防由前列腺素D2介导的疾病的药物中的用途：

其中：

Y为(1)选自O、N、S(O)_n、O-CR¹R²、CR¹R²-O、N-CR¹R²、CR¹R²-N、S(O)_n-CR¹R²、CR¹R²-S(O)_n、CR¹R²、CC、CR¹CR²或CR¹R²CR¹R²，其中n＝0、1或2；和

A和D独立选自氢、卤素、CN、OR³、S(O)_nR³(其中n为0、1或2)、硝基、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被卤素原子取代，A和D还可以独立表示具有0至3个独立选自N、S和O的杂原子的五元或六元芳族环；

E为O、S、NR^3’或CH₂；

V为CN、氢、卤素、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被一个或多个卤素原子取代；

W为氢、卤素、CN、SO₂NR⁴R⁵、CONR⁴R⁵、SO₂R⁶、COR⁴、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被一个或多个卤素原子取代；

X为CN、氢、卤素、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被一个或多个卤素原子取代；

Z选自以下列表：

或

其中G表示包含两个或多个独立选自N、S和O的杂原子的五元芳族杂环；

R¹和R²独立表示氢原子、卤素、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被一个或多个卤素原子取代；

或

R¹和R²一起可形成3-8元环，所述3-8元环任选含有一个或多个选自O、S和NR³的原子，并且所述3-8元环本身任选被一个或多个以下的基团取代：卤素、C_3-8环烷基或C_1-3烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-3烷基任选被一个或多个卤素原子取代；

R³表示氢、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被卤素或NR⁴R⁵取代；

R^3’表示氢、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被卤素原子取代；

R⁴和R⁵独立地表示氢、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：卤素、CN、C_3-7环烷基、C_1-6烷基、OR³、NR⁷R⁸、芳基、杂芳基、S(O)_nR⁹(其中n＝0、1或2)、CONR⁷R⁸、NR³COR¹⁰、SO₂NR⁴R⁵和NR³SO₂R⁹；

或

R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起可形成3-8元饱和环，所述3-8元饱和环任选含有一个或多个选自O、N、S(O)_n(其中n＝0、1或2)和NR³的原子，并且所述3-8元饱和环本身任选被一个或多个以下的基团取代：卤素、OR³、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被一个或多个卤素原子取代；

R⁶表示芳基、杂芳基、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述芳基、杂芳基、C_3-8环烷基或C_1-6烷基均任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：卤素、C_3-7环烷基、C_1-6烷基、OR³、CN、NR⁷R⁸、芳基、杂芳基、S(O)_nR⁹(其中n＝0、1或2)、CONR⁷R⁸、NR³COR¹⁰、SO₂NR⁴R⁵和NR³SO₂R⁹；

R⁷和R⁸独立地表示氢、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被一个或多个卤素原子取代；

或

R⁷和R⁸与它们所连接的氮原子一起可形成3-8元饱和环，所述3-8元饱和环任选被卤素、C_3-8环烷基或C_1-3烷基取代；

R⁹表示C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被卤素原子取代；

R¹⁰表示氢、芳基、杂芳基、OR³、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述最后三个基团任选被卤素原子取代；

R¹1和R¹²独立地表示氢、芳基、杂芳基、C_3-8环烷基或C_1-8烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-8烷基任选被一个或多个以下的基团取代：卤素原子、OR³、＝O或NR¹³R¹⁴；

或

R¹¹和R¹²与它们所连接的氮原子一起可形成3-8元环，所述3-8元环任选含有一个或多个选自O、S和NR³的原子，所述3-8元环本身任选被一个或多个以下的基团取代：C_3-8环烷基、C_1-3烷基、卤素、OR³或NR¹³R¹⁴；

R¹³和R¹⁴独立地表示氢、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：卤素、OR³、CN、S(O)_nR⁹(其中n＝0、1或2)、CONR⁷R⁸、NR³COR¹⁰、SO₂NR⁴R⁵和NR³SO₂R⁹；

或

R¹³和R¹⁴与它们所连接的氮原子一起可形成5-10元不饱和杂芳基环，所述5-10元不饱和杂芳基环任选含有一个或多个选自O、N、S(O)_n(其中n＝0、1或2)和NR³的原子，并且所述5-10元不饱和杂芳基环本身任选被卤素、CN、S(O)_nR⁹(其中n＝0、1或2)、OR³、C_3-8环烷基或C_1-3烷基取代；

R¹⁵表示一个或多个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、CN、OR³、S(O)_nR⁹(其中n＝0、1或2)、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被卤素原子取代；

条件是：

·A和D不同时为氢；

·V、W和X中的一个必须是不为氢的取代基，

或Y为(2)键，并且

A、D、V和X为如上所定义；

E为O或S；

W为SO₂R⁶；

Z表示：

其中G和R¹⁵如上所定义；

条件是：

·R¹⁵取代基中的至少一个必须是羟基或相应的互变异构羰基取代基；

·上述羟基或互变异构羰基取代基中的至少一个必须是取代在相对于将Z连接至苯环的键Y的邻位；和

·E相对于Y以间位与苯环连接。

2.权利要求1的用途，其中Y为O-CR¹R²、CR¹R²或CR¹R²CR¹R²。

3.权利要求1或2的用途，其中E为O或S。

4.权利要求1至3的用途，其中A和D独立地选自氢、卤素、苯基或C_1-3烷基，其中所述C_1-3烷基任选被卤素原子取代。

5.权利要求1至3的用途，其中A和D独立地选自氢、卤素或C_1-3烷基，其中所述C_1-3烷基任选被卤素原子取代。

6.权利要求1至3的用途，其中A和D独立地选自氢、卤素或CF₃。

7.权利要求1至6中任一项的用途，其中A为氢时，则D为卤素或C_1-3烷基，其中所述C_1-3烷基任选被卤素原子取代。

8.权利要求1至7中任一项的用途，其中当D为氢时，则A为卤素、苯基或C_1-3烷基，其中所述C_1-3烷基任选被卤素原子取代。

9.权利要求1至8中任一项的用途，其中当A为氢时，则D为卤素或CF₃；当D为氢时，则A为卤素或CF₃。

10.权利要求1至9中任一项的用途，其中Y为CR¹R²。

11.权利要求9或10的用途，其中R¹和R²都为氢。

12.权利要求1至11中任一项的用途，其中V为卤素、CN或C_1-3烷基，其中所述C_1-3烷基任选被一个或多个卤素原子取代。

13.权利要求1至12中任一项的用途，其中Z选自：

或

14.权利要求1至12中任一项的用途，其中Z选自：

或

15.权利要求1至14中任一项的用途，其中X为氢或CF₃。

16.权利要求1至15中任一项的用途，其中W选自SO₂R⁶或COR₄。

17.权利要求1至16中任一项的用途，其中W为SO₂R⁶。

18.权利要求1至17中任一项的用途，其中E相对于Y以邻位与芳族环连接。

19.权利要求1至17中任一项的用途，其中E相对于Y以间位与芳族环连接。

20.权利要求1至19中任一项定义的式(I)化合物的用途，所述化合物选自：

2-[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

5-(2-{4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}乙基)-1H-四唑；

5-{[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-1H-四唑；

5-{[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-1H-四唑；

5-[(2-{[2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]硫基}-4-氟苯氧基)甲基]-1H-四唑；

N-({4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苄基}磺酰基)乙酰胺；

5-[(4-氯-2-{[4-(甲磺酰基)苯基]硫基}苯氧基)甲基]-1H-四唑；

4-[(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯基]硫基}苯氧基)甲基]-1H-咪唑；

2-{4-氯-3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

5-{4-氯-3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苄基}-1H-四唑；

2-{3-氯-5-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

1-({4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯氧基}乙酰基)氮杂环丁烷-3-胺

5-[3-{2-氟-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

5-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苄基}-1H-四唑；

5-{3-氯-5-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苄基}-1H-四唑；

5-{3-氯-5-[2-氯-4-(苯磺酰基)苯氧基]苄基}-1H-四唑；

5-(3-氯-5-{2-氯-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}苄基)-1H-四唑；

2-[3-氯-5-(1H-四唑-5-基甲基)苯氧基]-5-(苯磺酰基)苯甲腈；

5-{3-氯-5-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苄基}-1H-四唑；

{3-氯-4-[3-氯-5-(1H-四唑-5-基甲基)苯氧基]苯基}(苯基)甲酮；

5-{3-[4-(苯甲基磺酰基)-2-氟苯氧基]-5-氯苄基}-1H-四唑；

5-{3-[4-(苯甲基磺酰基)-2-氯苯氧基]-5-氯苄基}-1H-四唑；

5-[3-{2-氯-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

1-{3-氯-5-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺；

2-(3-氯-5-{[2-氟-4-(苯磺酰基)苯基]硫基}苯基)-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

2-[3-{2-氯-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

2-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

2-[3-[2-氰基-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

2-[3-[4-(乙磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

2-[3-[2-氰基-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(乙磺酰基)乙酰胺；

3-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮；

5-[3-{2-氯-4-[(3-氟苯甲基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

5-[3-[4-(苯甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

5-{3-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-5-甲基苯氧基}-1H-四唑；

5-[3-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

2-[3-[2-氯-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

2-[3-[2-氯-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(乙磺酰基)乙酰胺；

2-[3-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(乙磺酰基)丙酰胺；

2-[3-{[2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]硫基}-5-(三氟甲基)苯基]-N-(乙磺酰基)乙酰胺；

2-[3-{[2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]硫基}-5-(三氟甲基)苯基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

5-[3-[4-(苯甲基磺酰基)-2-氯苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

N-(叔丁基磺酰基)-2-[3-[2-氰基-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

2-[3-[2-氰基-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(异丙基磺酰基)乙酰胺；

5-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯氧基}-1H-四唑；

5-[3-{2-氯-4-[(2-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

5-[3-[4-(苯磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

5-(甲磺酰基)-2-[3-(1H-四唑-5-基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基]苯甲腈；

2-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-[(2，2，2-三氟乙基)磺酰基]乙酰胺；

5-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

2-[({3-氯-4-[3-(1H-四唑-5-基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}磺酰基)甲基]吡啶；

5-[3-[4-(甲磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

2-(4-氯-2-{[2-氯-3-(甲磺酰基)苯基]氨基}苯氧基)-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

2-{2-[2-氯-3-(甲磺酰基)苄基]-4-氟苯氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

2-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(乙磺酰基)乙酰胺；

2-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(丙基磺酰基)乙酰胺；

N-(苯甲基磺酰基)-2-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

N-(乙磺酰基)-2-[3-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

2-[3-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(丙基磺酰基)乙酰胺；

2-{5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]联苯-3-基}-N-(乙磺酰基)乙酰胺；

1-(1-{[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑；

4-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；

2-{3-氯-5-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-N-[(三氟甲基)磺酰基]乙酰胺；

5-[3-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苄基]-5-(三氟甲基)苯氧基]-1H-四唑；

2-{3-氯-5-[2-氯-4-(4-氟苯甲酰基)苯氧基]苯基}-N-[(2，2，2-三氟乙基)磺酰基]乙酰胺；

2-[3-[2-氰基-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(丙基磺酰基)乙酰胺；

2-{3-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-5-氟苯基}-N-(丙基磺酰基)乙酰胺；

5-[3-[2-氯-4-(异丙基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

2-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基}-N-(丙基磺酰基)乙酰胺；

2-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基}-N-(乙磺酰基)乙酰胺；和

2-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基}-N-(异丁基磺酰基)乙酰胺；

或其可药用盐。

21.治疗由前列腺素D2介导的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1至20中所定义的式(I)化合物或其可药用盐给予患者。

22.治疗患有呼吸系统疾病诸如哮喘和鼻炎或面临所述疾病危险的患者中所述疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1至20中所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物给予所述患者。

23.式(I)化合物或其可药用盐：

其中：

A和D独立选自氢、卤素、CN、OR³、S(O)_nR³(其中n为0、1或2)、硝基、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被卤素原子取代，A和D还可以独立表示具有0至3个独立选自N、S和O的杂原子的五元或六元芳族环；

E为O、S、NR³’或CH₂；

V为CN、氢、卤素、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被一个或多个卤素原子取代；

W为氢、卤素、CN、SO₂NR⁴R⁵、CONR⁴R⁵、SO₂R⁶、COR⁴、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被一个或多个卤素原子取代；

X为CN、氢、卤素、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被一个或多个卤素原子取代；

Y选自O、S(O)_n、O-CR¹R²、CR¹R²-O、S(O)_n-CR¹R²、CR¹R²-S(O)_n、CR¹R²、CC、CR¹CR²或CR¹R²CR¹R²，其中n＝0、1或2；和

Z选自以下列表：

或

其中G表示包含两个或多个独立选自N、S和O的杂原子的五元芳族杂环；

R¹和R²独立表示氢原子、卤素、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被一个或多个卤素原子取代；

或

R¹和R²一起可形成3-8元环，所述3-8元环任选含有一个或多个选自O、S和NR³的原子，并且所述3-8元环本身任选被一个或多个以下的基团取代：卤素、C_3-8环烷基或C_1-3烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-3烷基任选被一个或多个卤素原子或NR⁴R⁵取代；

R³表示氢、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被卤素取代；

R^3’表示氢、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被卤素原子取代；

R⁴和R⁵独立地表示氢、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：卤素、CN、C_3-7环烷基、C_1-6烷基、OR³、NR⁷R⁸、芳基、杂芳基、S(O)_nR⁹(其中n＝0、1或2)、CONR⁷R⁸、NR³COR¹⁰、SO₂NR⁴R⁵和NR³SO₂R⁹；

或

R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起可形成3-8元饱和环，所述3-8元饱和环任选含有一个或多个选自O、N、S(O)_n(其中n＝0、1或2)和NR³的原子，并且所述3-8元饱和环本身任选被一个或多个以下的基团取代：卤素、OR³、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被一个或多个卤素原子取代；

R⁶表示芳基、杂芳基、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述芳基、杂芳基、C_3-8环烷基或C_1-6烷基均任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：卤素、C_3-7环烷基、C_1-6烷基、OR³、CN、NR⁷R⁸、芳基、杂芳基、S(O)_nR⁹(其中n＝0、1或2)、CONR⁷R⁸、NR³COR¹⁰、SO₂NR⁴R⁵和NR³SO₂R⁹；

R⁷和R⁸独立地表示氢、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被一个或多个卤素原子取代；

或

R⁷和R⁸与它们所连接的氮原子一起可形成3-8元饱和环，所述3-8元饱和环任选被卤素、C_3-8环烷基或C_1-3烷基取代；

R⁹表示C_3-8环烷基或C_1-6烷基，所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被卤素原子取代；

R¹⁰表示氢、芳基、杂芳基、OR³、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，所述最后三个基团任选被卤素原子取代；

R¹¹和R¹²独立地表示氢、芳基、杂芳基、C_3-8环烷基或C_1-8烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-8烷基任选被一个或多个以下的基团取代：卤素原子、OR³、＝O或NR¹³R¹⁴；

或

R¹¹和R¹²与它们所连接的氮原子一起可形成3-8元环，所述3-8元环任选含有一个或多个选自O、S和NR³的原子，所述3-8元环本身任选被一个或多个以下的基团取代：C_3-8环烷基、C_1-3烷基、卤素、OR³或NR¹³R¹⁴；

R¹³和R¹⁴独立地表示氢、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：卤素、OR³、CN、S(O)_nR⁹(其中n＝0、1或2)、CONR⁷R⁸、NR³COR¹⁰、SO₂NR⁴R⁵和NR³SO₂R⁹；

或

R¹³和R¹⁴与它们所连接的氮原子一起可形成5-10元不饱和杂芳基环，所述5-10元不饱和杂芳基环任选含有一个或多个选自O、N、S(O)_n(其中n＝0、1或2)和NR³的原子，并且所述5-10元不饱和杂芳基环本身任选被卤素、CN、S(O)_nR⁹(其中n＝0、1或2)、OR³、C_3-8环烷基或C_1-3烷基取代；

R¹⁵表示一个或多个独立地选自以下的取代基：氢、卤素、CN、OR³、S(O)_nR⁹(其中n＝0、1或2)、C_3-8环烷基或C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基或C_1-6烷基任选被卤素原子取代；

条件是：

·A和D不同时为氢；

·V、W和X中的一个必须是不为氢的取代基；

·当V为氢时，则Y为CR¹R²或O-(CR¹R²)_n，其中n为0、1或2；

·当E为NH且Y为CH₂时，则Z不能为1，3，4-噁二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-三唑-3-酮或1，3，4-噁二唑-2-酮。

24.权利要求23的化合物，其中E为O或S。

25.权利要求23或24的化合物，其中A和D独立地选自氢、卤素、苯基或C_1-3烷基，其中所述C_1-3烷基任选被卤素原子取代。

26.权利要求23或24的化合物，其中A和D独立地选自氢、卤素或C_1-3烷基，其中所述C_1-3烷基任选被卤素原子取代。

27.权利要求23或24的化合物，其中A和D独立地选自氢、卤素或CF₃。

28.权利要求23或24的化合物，其中当A为氢时，则D为卤素或C_1-3烷基，其中所述C_1-3烷基任选被卤素原子取代。

29.权利要求23或24的化合物，其中当D为氢时，则A为卤素、苯基或C_1-3烷基，其中所述C_1-3烷基任选被卤素原子取代。

30.权利要求23或24的化合物，其中当A为氢时，则D为卤素或CF₃；当D为氢时，则A为卤素或CF₃。

31.权利要求23至30中任一项的化合物，其中Y为O-CR¹R²、CR¹R²或CR¹R²CR¹R²。

32.权利要求23至30中任一项的化合物，其中Y为CR¹R²。

33.权利要求31或32的化合物，其中R¹和R²都为氢。

34.权利要求23至33中任一项的化合物，其中V为卤素、CN或C_1-3烷基，其中所述C_1-3烷基任选被一个或多个卤素原子取代。

35.权利要求23至34中任一项的化合物，其中Z选自：

或

36.权利要求23至34中任一项的化合物，其中Z选自：

或

37.权利要求23至36中任一项的化合物，其中X为氢或CF₃。

38.权利要求23至37中任一项的化合物，其中W选自SO₂R⁶或COR⁴。

39.权利要求23至37中任一项的化合物，其中W为SO₂R⁶。

40.权利要求23至39中任一项的化合物，其中E相对于Y以邻位与芳族环连接。

41.权利要求23至39中任一项的化合物，其中E相对于Y以间位与芳族环连接。

42.式(I)化合物：

Y为键，并且

A、D、V和X为式(I)中所定义；

E为O或S；

W为SO₂R⁶；

Z表示：

其中G和R¹⁵如上所定义，且当R¹⁵为羟基时，G包括羟基的任何互变异构体形式；

条件是：

·R¹⁵取代基中的至少一个必须是羟基或相应的互变异构羰基取代基；

·上述羟基或互变异构羰基取代基中的至少一个必须是取代在相对于将Z连接至苯环的键Y的邻位；和

·E相对于Y以间位与苯环连接。

43.权利要求23至41中任一项的式(I)化合物，所述化合物选自：

2-[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

5-(2-{4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}乙基)-1H-四唑；

5-{[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-1H-四唑；

5-{[2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-1H-四唑；

5-[(2-{[2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]硫基}-4-氟苯氧基)甲基]-1H-四唑；

N-({4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苄基}磺酰基)乙酰胺；

5-[(4-氯-2-{[4-(甲磺酰基)苯基]硫基}苯氧基)甲基]-1H-四唑；

4-[(4-氯-2-{[2-氯-4-(甲磺酰基)苯基]硫基}苯氧基)甲基]-1H-咪唑；

2-{4-氯-3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

5-{4-氯-3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苄基}-1H-四唑；

2-{3-氯-5-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

1-({4-氯-2-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯氧基}乙酰基)氮杂环丁烷-3-胺

5-[3-{2-氟-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

5-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苄基}-1H-四唑；

5-{3-氯-5-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苄基}-1H-四唑；

5-{3-氯-5-[2-氯-4-(苯磺酰基)苯氧基]苄基}-1H-四唑；

5-(3-氯-5-{2-氯-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}苄基)-1H-四唑；

2-[3-氯-5-(1H-四唑-5-基甲基)苯氧基]-5-(苯磺酰基)苯甲腈；

5-{3-氯-5-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苄基}-1H-四唑；

{3-氯-4-[3-氯-5-(1H-四唑-5-基甲基)苯氧基]苯基}(苯基)甲酮；

5-{3-[4-(苯甲基磺酰基)-2-氟苯氧基]-5-氯苄基}-1H-四唑；

5-{3-[4-(苯甲基磺酰基)-2-氯苯氧基]-5-氯苄基}-1H-四唑；

5-[3-{2-氯-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

1-{3-氯-5-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}甲磺酰胺；

2-(3-氯-5-{[2-氟-4-(苯磺酰基)苯基]硫基}苯基)-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

2-[3-{2-氯-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

2-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

2-[3-[2-氰基-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

2-[3-[4-(乙磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

2-[3-[2-氰基-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(乙磺酰基)乙酰胺；

3-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苄基}-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮；

5-[3-{2-氯-4-[(3-氟苯甲基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

5-[3-[4-(苯甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

5-{3-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-5-甲基苯氧基}-1H-四唑；

5-[3-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

2-[3-[2-氯-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

2-[3-[2-氯-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(乙磺酰基)乙酰胺；

2-[3-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(乙磺酰基)丙酰胺；

2-[3-{[2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]硫基}-5-(三氟甲基)苯基]-N-(乙磺酰基)乙酰胺；

2-[3-{[2-氯-4-(乙磺酰基)苯基]硫基}-5-(三氟甲基)苯基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

5-[3-[4-(苯甲基磺酰基)-2-氯苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

N-(叔丁基磺酰基)-2-[3-[2-氰基-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

2-[3-[2-氰基-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(异丙基磺酰基)乙酰胺；

5-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯氧基}-1H-四唑；

5-[3-{2-氯-4-[(2-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

5-[3-[4-(苯磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

5-(甲磺酰基)-2-[3-(1H-四唑-5-基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基]苯甲腈；

2-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-[(2，2，2-三氟乙基)磺酰基]乙酰胺；

5-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

2-[({3-氯-4-[3-(1H-四唑-5-基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}磺酰基)甲基]吡啶；

5-[3-[4-(甲磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

2-(4-氯-2-{[2-氯-3-(甲磺酰基)苯基]氨基}苯氧基)-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

2-{2-[2-氯-3-(甲磺酰基)苄基]-4-氟苯氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺；

2-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(乙磺酰基)乙酰胺；

2-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(丙基磺酰基)乙酰胺；

N-(苯甲基磺酰基)-2-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

N-(乙磺酰基)-2-[3-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；

2-[3-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(丙基磺酰基)乙酰胺；

2-{5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]联苯-3-基}-N-(乙磺酰基)乙酰胺；

1-(1-{[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑；

4-[3-[2-氯-4-(甲磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-酮；

2-{3-氯-5-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-N-[(三氟甲基)磺酰基]乙酰胺；

5-[3-[4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苄基]-5-(三氟甲基)苯氧基]-1H-四唑；

2-{3-氯-5-[2-氯-4-(4-氟苯甲酰基)苯氧基]苯基}-N-[(2，2，2-三氟乙基)磺酰基]乙酰胺；

2-[3-[2-氰基-4-(苯磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]-N-(丙基磺酰基)乙酰胺；

2-{3-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]-5-氟苯基}-N-(丙基磺酰基)乙酰胺；

5-[3-[2-氯-4-(异丙基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苄基]-1H-四唑；

2-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基}-N-(丙基磺酰基)乙酰胺；

2-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基}-N-(乙磺酰基)乙酰胺；和

2-{3-氯-5-[2-氯-4-(乙磺酰基)苯氧基]苯基}-N-(异丁基磺酰基)乙酰胺；或其可药用盐。

44.权利要求23至42中任一项的定义的化合物，其用于治疗。

45.下述结构的中间体化合物：

或