CN101374512A

CN101374512A - 苯并稠杂环磺酰胺作为神经保护剂的用途

Info

Publication number: CN101374512A
Application number: CNA2006800529659A
Authority: CN
Inventors: V·L·史密斯-斯温托斯基; A·B·赖茨
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2005-12-19
Filing date: 2006-12-19
Publication date: 2009-02-25
Anticipated expiration: 2026-12-19
Also published as: TWI435722B; TW200744582A; UA96747C2; CN101374512B; PE20071008A1; AR058392A1

Abstract

本发明为一种用于神经保护、用于治疗急性神经变性病症、用于治疗慢性神经变性病症和/或预防脑、头部和/或脊髓创伤或损伤后神经元死亡或破坏的方法，其包括给药需要其的受试者治疗有效量的一种或多种如本文定义的新的式(I)和式(II)的苯并稠杂环磺酰胺衍生物。

Description

苯并稠杂环磺酰胺作为神经保护剂的用途

交叉参考相关申请

本申请要求2005年12月19日申请的美国临时申请60/751,494的利益，将其全部内容引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及苯并稠杂环磺酰胺衍生物作为神经保护剂的用途。本发明进一步涉及苯并稠杂环磺酰胺衍生物用于治疗急性和/或慢性神经变性病症的用途，更特别地，用于治疗以神经元破坏或死亡为特征的急性或慢性神经变性病症。

背景技术

神经变性病症折磨美国和国外的大量个体。例如，许多个人患有神经变性疾病。这些疾病包括大量严重使人虚弱的病症，比如帕金森症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS，“Lou Gehrig病”)、多发性硬化症、亨廷顿氏疾病、阿尔茨海默病、糖尿病性视网膜病、多发性脑梗塞痴呆、黄斑变性等。

人类寿命的增加引起提高了对神经变性疾病普遍的意识。这些疾病的相对高的发病率-2(报道，在70岁以上的人群中为2-15％之间)对患者、护理者和一般公众造成显著的医学负担、社会负担和财政负担。在发病之后，这些疾病可以导致立即死亡，或者，它们可以在几年期间缓慢地发展，通常达到顶峰时，患者需要被送到专门的机构进行护理。

患者被诊断为患有神经变性疾病，尤其是影响智力的疾病比如阿尔茨海默病的频率随着人群的年龄显著地增长。患有阿尔茨海默病的个体数量按指数增长，有人据计今天全世界可能有2千4百万个体受这一病症的折磨。

阿尔茨海默病(AD)是由患者的衰退过程引起，其特征在于基底前脑、脑皮层及其它脑区域的细胞渐进性损失。乙酰胆碱传递神经元及其靶向神经特别受影响。出现老年斑和神经原纤维缠结(neurofibrillarytangle)。皮克氏病与阿尔茨海默病具有类似的临床现象，但具有更慢一些的临床过程和有限的萎缩，主要影响额骨和颞叶。阿尔茨海默病及其它痴呆的一个动物模型显示出这样的斑块形成的遗传趋势。人们认为如果药物在所述模型中具有作用，则其也可能在至少某些形式的阿尔茨海默病和皮克氏病中是有益的。目前，除了姑息疗法，没有其它恢复阿尔茨海默病患者功能的方式。

帕金森症(PD)是一种中年或老年疾病，具有非常渐进性的发展和持续长时间的病程。HARRISON′S PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE，第2卷，第23版，Isselbacher，Braunwald，Wilson，Martin，Fauci和Kasper，McGraw-Hill Inc.编，New York City，1994，第2275页。在患有帕金森症的患者中观察到的最有规律的变化是脑干(黑质，蓝斑20)中包含黑色素的神经细胞聚集，其中存在不同程度的神经细胞损失与反应性神经胶质增生(最主要在黑质中)以及不同的嗜曙红细胞的胞浆内包含体。在其完全发展的形式中，在病人中PD容易被确认，其中弯腰体位、运动强直和迟缓、面部表情僵化、肢体间歇性震颤、其中运动或完全松弛的能动意愿消退是常见特征。通常，伴随所述充分发展的病症的其它特征为慌张步态，其中患者前进或走步时具有加速步伐的快速地拖着脚走的脚步，似乎要追上身体的重心。

药理学上用左旋多巴与立体定位性外科手术组合治疗帕金森症仅仅最好也只不过表现出部分治愈。在大部分治疗下，困难是这些治疗方法中没有一种对由包括神经元退化的疾病过程具有作用。最终，似乎达到的治疗点是其中药理学不再能补偿基底神经节多巴胺的损失。

其它折磨人类的神经变性病症至少部分是由中风或其它创伤或损伤引起或其它原因引起。根据一个来源，每年发生700,000个之多的新的中风病例。在美国，中风在每分钟都发生。大部分中风患者保持终身残废，并且中风是成年人中神经失能的主要原因，影响3-4百万的美国国民。

仍需要提供一种用于急性和慢性神经变性病症的有效的治疗方法。而且，还需要提供一种神经保护且因此可有用地预防神经元死亡和/或破坏的试剂。

发明概述

本发明涉及一种用于神经保护的方法，其包括给药需要其的受试者治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐：

其中

R¹和R²各自独立地选自氢和低级烷基；

R⁴选自氢和低级烷基；

a为从1至2的整数；

选自

或

其中b为0至4的整数；和其中c为0至2的整数；R⁵各自独立地选自卤素、低级烷基和硝基；条件是当

为

或

时，则a为1。

本发明进一步涉及一种用于神经保护的方法，其包括给药需要其的受试者治疗有效量的式(II)的化合物或其可药用盐：

举例来说，本发明涉及一种用于神经保护的方法，其包括给药需要其的受试者治疗有效量的任一种如上所述的化合物。

在一个实例中，本发明涉及一种用于治疗急性神经变性病症的方法，其包括给药需要其的受试者治疗有效量的任一种如上所述的化合物。在另一个实例中，本发明涉及一种用于治疗慢性神经变性病症的方法。

进一步举例来说，本发明为一种预防脑、中枢神经系统或周围神经系统损害或损伤后神经元死亡或破坏的方法。

发明详述

其中

a、R¹、R²和R⁴如本文定义的。本发明进一步涉及一种用于治疗急性或慢性神经变性病症的方法。本发明进一步涉及一种预防损伤后神经元死亡或破坏的方法。

如本文使用的术语“神经保护”指保护脑、中枢神经系统或周围神经系统中(优选地脑或脊髓中)神经元免于死亡和/或破坏。优选地，保护所述神经元免于由氧化应激，例如氧自由基引起的死亡或破坏。

包括在本发明的方法中的“急性神经变性病症”包括，但不限于各种类型的与神经元死亡或损破坏相关的急性神经变性病症，包括脑血管功能不全、局部脑外伤、弥漫性脑损伤和脊髓损伤，即包括栓塞性闭塞(embolic occlusion)和血栓形成性闭塞的脑缺血或梗塞、急性局部缺血后再灌注、围产期缺氧-缺血性损伤、心脏停搏以及各种类型的颅内出血(包括，但不限于硬膜外出血、硬膜下出血、蛛网膜下出血和脑内出血)，和颅内和脊柱内损害(包括，但不限于挫伤、穿透、剪切、压迫和裂伤)及婴儿头部振摇综合征(whiplash shaken infant syndrome)。优选地，所述急性神经变性病症为中风、急性局部缺血性损伤、颅脑损伤或脊椎损伤的后果。

包括在本发明的方法之内的“慢性神经变性病症”包括，但不限于阿尔茨海默病、皮克氏病、弥漫性Lewy体病、进行性核上性麻痹(steel-Richardson综合征、多系统变性(Shy-Drager综合征)、与神经变性相关的慢性癫痫病症、运动神经元疾病包括肌萎缩性侧索硬化症、退化性共济失调、皮层基底变性、ALS-帕金森-痴呆综合征、亚急性硬化性全脑炎、亨廷顿氏疾病、帕金森症、synucleinopathies(包括多系统萎缩症)、原发渐进性失语症、纹状体黑质变性、Machado-Joseph疾病/脊髓小脑共济失调3型和橄榄体脑桥小脑变性、吉累斯·德拉图雷特氏病、延髓性麻痹和假延髓病性麻痹、脊髓和脊髓延髓的肌肉萎缩(Kennedy疾病)、多发性硬化症、原生性脊髓侧索硬化、家族的痉挛性截瘫、韦-霍二氏病、库-韦病、Tay-Sach′s疾病、桑德霍夫病、家族的痉挛疾病、沃-库-韦病(Wohlfart-Kugelberg-Welander disease)、痉挛性下肢轻瘫、进行性多灶性白质脑病、家族性自主神经异常(Riley-Day综合症)和朊病毒病(包括，但不限于Creutzfeldt-Jakob、Gerstmann-Straussler-Scheinker疾病、库鲁病(Kuru)和致命性家族性失眠症)。优选地，所述慢性神经变性病症选自阿尔茨海默病、帕金森症、多发性硬化症或大脑性瘫痪。

表现出神经元死亡或破坏并因而包括在本发明的方法中的其它病症包括痴呆，不考虑其病因学，包括年龄相关性痴呆及具有记忆力丧失的其它痴呆和病症，包括与阿尔茨海默病相关的痴呆、血管性痴呆、弥漫性白质疾病(Binswanger′s疾病)、内分泌或代谢来源的痴呆、头部创伤和弥漫性脑损伤的痴呆、拳击员痴呆和额叶痴呆。

也包括在本发明之内的为脑、中枢神经系统或周围神经系统损伤后的神经保护的方法(即预防神经元死亡和/或损伤的方法)，其中所述损伤由化学损伤、中毒性损伤、感染性损伤、放射损伤和/或跌打损伤引起。优选地，本发明的方法涉及预防脑、头部和/或脊髓创伤或损伤后的神经元死亡或破坏，与病因无关。

如本文使用的术语“受试者”指动物，优选哺乳动物，最优选人类，其为治疗、观察或试验的对象。

如本文使用的术语“治疗有效量”指在组织系统、动物或人类中引发研究人员、兽医、医学医生或其它临床医师寻求的生物学或医学应答的活性化合物或药物试剂的用量，所述应答包括减轻要治疗的疾病或病症的症状。

在本发明的一个实施方案中，R¹选自氢和甲基。在本发明的另一个实施方案中，R²选自氢和甲基。在本发明的还一个实施方案中，R¹和R²各自为氢或R¹和R²各自为甲基。

在本发明的一个实施方案中，-(CH₂)_a-选自-CH₂-和-CH₂-CH₂-。在本发明的另一个实施方案中，-(CH₂)_a-为-CH₂-。

在本发明的一个实施方案中，R⁴选自氢和甲基，优选地，R⁴为氢。

在本发明的一个实施方案中，a为1。

在本发明的一个实施方案中，b为0至2的整数。在本发明的一个实施方案中，c为0至2的整数。在本发明另一个实施方案中，b为0至1的整数。在本发明另一个实施方案中，c为0至1的整数。在本发明的另一个实施方案中，b和c的总和为0至2的整数，优选地0至1的整数。在本发明另一个实施方案中，b为0至2的整数且c为0。

在本发明的一个实施方案中，

选自

和

在本发明的一个实施方案中，

选自

和

在本发明的一个实施方案中，

选自2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基(dioxinyl))、2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基(dioxolyl))、3-(3，4-二氢-苯并[1，4]二氧杂环庚三烯基(dioxepinyl))、2-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(6-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(苯并二氢吡喃基)、2-(5-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)、2-(7-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(5-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(6-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(8-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(2，3-二氢-萘并[2，3-b][1，4]二噁烯基)和2-(4-甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)。

在本发明的另一个实施方案中，选自2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)、2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(6-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)和2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)。在本发明的另一个实施方案中，

选自2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)和2-(6-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)。

在本发明的一个实施方案中，R⁵选自卤素和低级烷基。在本发明的另一个实施方案中，R⁵选自氯、氟、溴和甲基。

在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物的立体中心为S-构型。在本发明的另一个实施方案中，式(I)的化合物的立体中心为R-构型。

在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物以对映体富集(enantiomerically enriched)的混合物存在，其中％对映体富集为大于约75％，优选地大于约90％，更优选地大于约95％，最优选地大于约98％。

本发明的另一个实施方案包括其中作为本文定义的一个或多个变量选择的取代基(即R¹、R²、R³、R⁴、X-Y和A)独立地选自任何选自如本文定义的一览表的任何独立的取代基或任何取代基的亚型。

本发明的代表性的化合物列在下表1中。本发明的另外的化合物列在表3中。在下述表1和2中，列标题中的“立体构型”定义结合加星号的键的杂环的碳原子的立体构型。当没有给出指定时，所述化合物作为立体构型混合物制备。当给出“R”或“S”时，所述立体构型是基于对映体富集的起始原料。

表1：式(I)的代表性的化合物

表2：本发明的另外的化合物

除非另有说明，如本文使用的“卤素”指氯、溴、氟和碘。

除非另有说明，如本文使用的术语“烷基”无论单独使用或作为取代基的一部分使用，包括直链和支链。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另有说明，当对烷基使用时，“低级”指1-4个碳原子的碳链组成。

除非另有说明，如本文使用的“烷氧基”表示上述的直链或支链烷基的氧醚基团。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。

如本文使用的符号“*”表示存在立体构型(stereogenic)中心。

当特定的基团是“取代的”(例如烷基、芳基等)时，所述基团可以具有一个或多个取代基，优选一至五个取代基，更优选一至三个取代基最优选一至两个取代基，独立地选自列出的取代基。

对于取代基，术语“独立地”指当可能多于一个这样的取代基时，这样的取代基可以彼此相同或不同。

在本文公开内容中使用标准命名法，首先描述指定侧链的末端部分，然后朝着连接点的方向描述相邻功能基团。因此，例如“苯基-烷基-氨基-羰基-烷基”取代基指下式基团：

在说明书中，特别是所述方案和实施例中的缩写如下：

DCC ＝二环己基碳二亚胺

DCE ＝二氯乙烷

DCM ＝二氯甲烷

DIPEA或DIEA ＝二异丙基乙胺

DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺

DMSO ＝二甲亚砜

EDC ＝乙基碳二亚胺

Et₃N或TEA ＝三乙胺

Et₂O ＝乙醚

EA或EtOAc ＝乙酸乙酯

EtOH ＝乙醇

IPA ＝2-丙醇

Hept ＝庚烷

HOBT ＝1-羟苄基三唑

HPLC ＝高压液相色谱

LAH ＝氢化铝锂

M或MeOH ＝甲醇

NMR ＝核磁共振

Pd-C ＝钯碳催化剂

RP HPLC ＝反相高压液相色谱

RT或rt ＝室温

TEA ＝三乙胺

TFA ＝三氟乙酸

THF ＝四氢呋喃

TLC ＝薄层色谱法

当根据本发明的化合物具有至少一个手性中心时，它们可因而作为对映异构体存在。当所述化合物具有两个或多个手性中心时，它们还可作为非对映体存在。应当理解所有的这样的异构体及其混合物都包围在本发明的范围内。

而且，所述化合物一些结晶形式可作为多晶型物存在，并因而意味着包括在本发明之内。而且，一些化合物可与水(即水合物)或常见有机溶剂形成溶剂合物，这样的溶剂合物也意味着包括在本发明的范围内。

对于在医学中的应用，本发明的化合物的盐指无毒的“可药用盐”。然而，其它盐可用于制备根据本发明的化合物或其可药用盐。所述化合物的适当的可药用盐包括酸加成盐，其可以例如通过混合所述化合物的溶液与可药用酸的溶液形成，所述可药用酸比如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。而且，当本发明的化合物载有酸部分时，适当的其可药用盐可包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；和与适当的有机配体形成的盐，例如季铵盐。因此，代表性的可药用盐包括下述的：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、洒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐(clavulanate)、柠檬酸盐、二盐酸化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙二醇阿散酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚酸盐(hexylresorcinate)、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴化物、盐酸化物、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(embonate)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。

在制备可药用盐中使用的代表性的酸和碱包括下述的：酸包括乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化的氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧-戊二酸、乙醇酸、马尿酸(hipuric acid)、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸(palmitric acid)、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、sebaic acid、硬脂酸、丁二酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一烯酸；和

碱包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星青霉素(benzathine)、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明盐、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。

式(I)的化合物可以根据在方案1中给出的方法制备。

方案1

因此，在有机溶剂比如THF、二噁烷等中，优选地在约50℃至约100℃的高温下，更优选在约回流温度下，使一种适当地取代的式(X)的化合物(一种已知的化合物或根据已知的方法制备的化合物)与磺酰胺(一种已知的化合物)反应，其中磺酰胺的存在量为约2至约5当量，得到相应的式(1a)的化合物。

可选地，在碱比如TEA、DIPEA、吡啶等的存在下，在有机溶剂比如DMF、DMSO等中，使适当取代的式(X)的的化合物(一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)与适当取代的式(XI)的化合物(一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)反应，得到相应的式(I)的化合物。

其中

为

的式(X)的化合物可以根据在方案2中给出的方法制备。

方案2

因此，任选地在有机溶剂比如乙腈等中，使适当取代的式(XII)的化合物(一种已知的化合物或通过已知的方法(例如如在上述方案3中描述的)制备的化合物)与NH₄OH(一种已知的化合物)反应，得到相应的式(XIII)的化合物。

在有机溶剂比如THF、乙醚等中，使式(XIII)的化合物与适当选择的还原剂，比如LAH等反应，得到相应的式(Xa)的化合物。

其中为

的式(X)的化合物可以根据在方案3中给出的方法制备。

方案3

因此，在偶联剂比如DCC等的存在下，任选地在有机溶剂比如乙腈等中，使适当取代的式(XIV)的化合物(一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)与NH₄OH反应，得到相应的式(XV)的化合物。

在有机溶剂比如THF、乙醚等中，使式(XV)的化合物与适当选择的还原剂，比如LAH等反应，得到相应的式(Xb)的化合物。

其中

为

且其中a为2的式(X)的化合物可以根据在方案4中给出的方法制备。

方案5

因此，在有机溶剂比如DMSO、DMF、THF等中，使适当取代的式(XVI)的化合物(其中J¹为适当的离去基团比如Br、Cl、I、甲苯磺酰基、甲磺酰根、三氟甲磺酸根(triflyl)等，一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物(例如，通过活化其中J¹为OH的相应化合物))与氰化物比如氰化钾、氰化钠等反应，得到式(XVII)的相应化合物。

根据已知的方法还原式(XVII)的化合物。例如通过与适当的还原剂比如LAH、硼烷等反应，得到相应的式(Xc)的化合物。

其中

为

且其中a为1的式(X)的化合物可以根据在方案5中给出的方法制备。

方案5

因此，根据已知的方法活化适当取代的式(XVIII)的化合物(一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)，得到相应的式(XIX)的化合物，其中J²为适当的离去基团，比如甲苯磺酸根、Cl、Br、I、甲磺酸根、三氟甲磺酸根等。

在有机溶剂比如DMF、DMSO、乙腈等中，优选地在50℃至约200℃的高温下，更优选地在约回流温度下，使式(XIX)的化合物与邻苯二甲酰亚胺盐比如邻苯二甲酰亚胺钾、邻苯二甲酰亚胺钠等反应，得到相应的式(XX)的化合物。

在有机溶剂比如乙醇、甲醇等中，优选地在约50℃至约100℃的高温下，更优选地在约回流温度下，使式(XX)的化合物与N₂H₄(一种已知的化合物)反应，得到相应的式(Xd)的化合物。

本领域技术人员应当认识到其中

选自

或的式(X)的化合物可以根据已知的方法或根据在上述方案2至方案5中给出的方法，通过选择相应萘基-稠合的化合物和用相应萘基-稠合的化合物代替苯并稠合起始原料类似地制备。

本领域技术人员应当认识到其中式(X)的化合物的单一对映异构体(或其中富集一种对映异构体的对映异构体的混合物)是期望的，可以通过用相应单一对映异构体(或其中富集一种对映异构体的对映异构体的混合物)代替适当的起始原料来实施如在方案1至5中描述的上述方法。

本领域技术人员应当认识到其中本发明的反应步骤可以在多种溶剂或溶剂体系中进行，所述反应步骤也可以在适当的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。

当用于制备根据本发明的化合物的方法得到立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规方法比如制备色谱分离。所述化合物可以以外消旋形式制备，或者单个对映异构体可以通过对映特异性(enantiospecific)合成或通过拆分制备。例如，可以通过标准技术将所述化合物拆分成它们的组分对映异构体，比如通过与光学活性的酸比如(-)二-对甲苯酰基-D-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯酰基-L-酒石酸形成盐来形成非对映体对，接着分步结晶和再生游离碱。所述化合物也可以通过形成非对映体的酯或酰胺，接着色谱分离和除去手性助剂来拆分。可选地，可以使用手性HPLC柱拆分所述化合物。

在用于制备本发明的化合物的任一种方法过程中，可能需要和/或期望保护感兴趣的任何分子上的敏感的或活性的基团。这可以利用常规保护基来实现，所述保护基比如在Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编著，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中描述的那些。所述保护基可以在方便的随后步骤中使用本领域已知的方法除去。

本发明进一步包括药物组合物，其包含一种或多种式(I)的化合物和可药用载体。包含作为活性成分的一种或多种本文描述的本发明的化合物的药物组合物可以通过根据常规药物混合技术紧密地混合所述化合物与药物载体来制备。所述载体可以根据期望的给药途径(例如口服、非肠道)采取多种形式。因此，对于液体口服制剂比如混悬剂、酏剂和溶液剂，适当的载体和添加剂包括水、二醇、油、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂比如粉剂、胶囊和片剂，适当的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、结合剂、崩解剂等。固体口服制剂也可以是用物质比如糖来包衣的或肠包衣的，以便调节主要的吸收部位。对于非肠道给药，所述载体将通常由无菌水及其它可以加入以增加溶解性或防腐性的成分组成。可注射的混悬剂或溶液剂也可以通过利用含水载体与适当的添加剂一起制备。

为了制备本发明的药物组合物，根据常规药物混合技术，将一种或多种作为活性成分的本发明的化合物与药物载体紧密地混合，其中载体可以根据期望用于给药例如口服或非肠道比如肌内给药的制剂形式采取多种形式。在制备口服剂型的组合物中，可以采用任何常见的药物介质。因此，对于液体口服制剂比如例如混悬剂、酏剂和溶液剂，适当的载体和添加剂包括水、二醇、油、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂比如例如粉剂、胶囊、胶囊形片剂、gelcaps和片剂，适当的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、结合剂、崩解剂等。因为片剂和胶囊易于给药，它们代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下，显然采用固体药物载体。如果期望，可以通过标准技术对片剂进行糖包衣或肠溶包衣。对于非肠道给药，所述载体通常包括无菌水以及其它成分，例如可以包括用于辅助溶解或永远防腐的目的的成分。也可以制备可注射的混悬剂，在这种情况下，可以采用适当的液体载体、助悬剂等。本发明的药物组合物将在每剂量单位例如片剂、胶囊、粉剂、注射剂、茶匙剂(teaspoonful)等中包含一定量的活性成分，其为递送有效量的如上所述成分所需的用量。本发明的药物组合物每单位剂量单位例如片剂、胶囊、粉剂、注射剂、栓剂、茶匙剂等包含约0.1至约1000mg，可以给出的剂量为约0.01-200.0mg/kg，优选约0.1至100mg/kg/天，更优选约0.5-50mg/kg/天，更优选约1.0-25.0mg/kg/天或任何其中的范围。然而，所述剂量可以根据患者的需要、要治疗的病症的严重性和应用的化合物改变。可以应用每日给药用法或定期后剂量给药用途。

优选地，这些组合物为单位剂型，比如片剂、丸剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、无菌非肠道溶液或混悬液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于口服非肠道给药、鼻内给药、舌下给药或直肠给药或用于吸入或吹入给药。可选地，所述组合物可以是适于每周一次或每月一次给药的形式；例如活性化合物的不溶性盐，比如癸酸盐可适于提供用于肌肉注射的贮库制剂(depot preparation)。对于制备固体组合物，比如片剂，将主要的活性成分与药物载体混合形成包含本发明的化合物或其可药用盐的均相混合物的预制剂组合物，所述药物载体例如常规压片成分比如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，及其它药物稀释剂例如水。当提及呈均相的这些预制剂组合物时，其是指所述活性成分均匀地分散在所述组合物内，以便可以容易地将所述组合物再分成同样有效的剂型，比如片剂、丸剂和胶囊。然后，将该固体预制剂组合物再分成如上所述类型的单位剂型，其包含0.1至约1000mg的本发明的活性成分。可以包衣新的组合物的片剂或丸剂或者混合其以提供赋予长效作用优点的剂型。例如，所述片剂或丸剂可以包括内部剂量和外部剂量组分，后者为前者外包封(envelope)的形式。所述两种组分可以通过肠溶层分离，所述肠溶层起抗胃分解并使内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放的作用。对于这样的肠溶层或包衣，可以使用多种物质，这样的物质包括大量具有这样的物质的高分子酸，如紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素。

用于口服给药或注射给药的其中可以包括本发明的新的组合物的液体形式包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、含水或油混悬液、和用可食用油调味的乳剂以及酏剂和类似的药物载体，所述可食用油比如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。用于含水混悬剂的适当的分散剂或助悬剂包括合成的和天然的树胶，比如西黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯-吡咯烷酮或明胶。

在本发明中描述的治疗抑郁症的方法也可使用包括如本文定义的任何化合物和可药用载体的药物组合物进行。所述药物组合物可包含约0.1mg至1000mg，优选约50至500mg的所述化合物，并可以制备适于选择的给药方式的任何形式。载体包括必需的和惰性的药用赋形剂，包括，但不限于结合剂、助悬剂、润滑剂、香料、甜味剂、防腐剂、染料和包衣。适于口服给药的组合物包括固体形式，比如丸剂、片剂、胶囊形片剂、胶囊(各自包括立即释放制剂、延时释放制剂和缓释释放制剂)、颗粒剂和粉剂，和液体形式，比如溶液剂、糖浆剂、酏剂(elixirs)、乳剂和混悬剂。用于非肠道给药的形式包括无菌溶液、乳剂和混悬剂。

有利地，本发明的化合物可以以每日单剂量给药或者可以以每日总剂量给药，其中可以以每日二、三或四次的单独的剂量给药。而且，本发明的化合物可以以鼻内形式经由局部使用适当的鼻内赋形剂或经由本领域普通技术人员众所周知的透皮皮肤贴剂给药。对于以透皮递送系统形式给药，在整个给药方案中，给药剂量将当然是持续的而不是周期性的。

例如，对于以片剂或胶囊形式口服给药，可以将所述活性药物组分与口服、无毒的可药用惰性载体比如乙醇、甘油、水等混合。而且，当期望或必需时，可以将适当的结合剂；润滑剂、崩解剂和着色剂加入所述混合物中。适当的结合剂包括，但不限于淀粉、明胶、天然糖比如葡萄糖或β-乳糖、谷物甜味剂、天然的和合成的树胶比如阿拉伯胶、西黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨胀土、黄原胶等。

所述液体在适当调味的助悬剂或分散剂比如合成的和天然的树胶，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等中形式。对于非肠道给药，无菌混悬剂和溶液剂是期望的。当期望静脉内给药时，应用通常包含适当的防腐剂的等渗制剂。

当需要治疗抑郁症时，本发明的化合物可以以任何前述组合物和根据本领域熟悉的给药方案给药。

所述产品的每日剂量可以在0.01至200mg/kg每个成年人每天的宽范围内改变。对于口服给药，所述组合物优选地以片剂形式提供，其包含用于要治疗的患者的症状调节剂量的0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500和1000毫克的活性成分。所述药物的有效量通常以约0.01mg/kg至约200mg/kg体重每天的剂量水平提供。优选地，所述范围为约0.1至约100.0mg/kg体重每天，更优选约0.5mg/kg至约50mg/kg，更优选约1.0至约25.0mg/kg体重每天。所述化合物可以以1至4次每天的服药方案给药。

给药的最佳剂量可以由本领域技术人员容易地确定，并且其将随使用的特定化合物、给药方式、制剂的强度、给药方式和疾病状况的进展而改变。而且，与要治疗的特定患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间，将导致需要调节剂量。

本领域技术人员应当认识到使用适当的、已知的和普遍接受的细胞和/或动物模型的体内和体外试验能预测试验化合物治疗或预防所给病症的能力。

本领域技术人员应当进一步认识到在健康患者和/或患有给定病症的患者中的临床试验，包括首次人类试验(first-in-human)、剂量范围试验和功效试验，可以根据临床和医学领域众所周知的方法完成。

阐述下述实施例以帮助理解本发明，而并不意味着和不应当解释为以任何方式限制在其后的权利要求书中阐述的本发明。

实施例1

((3，4-二氢-2H-苯并[1，4]二氧杂环庚三烯-3-基)甲基)磺酰胺(化合物#3)

在乙腈中混合儿茶酚(5.09g，46.2mmol)和碳酸钾，并加热回流一小时。加入2-氯甲基-3-氯-1-丙烯(5.78g，46.2mmol)，并继续回流该反应24小时。将该溶液冷却至室温并过滤。蒸发滤液，并用水稀释残余物，和用乙醚(3x)萃取。经MgSO₄干燥混合的有机溶液，并浓缩。色谱(在己烷中2％的乙醚)得到呈无色油状的3-亚甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯。

MS(ESI)：163.2(M+H⁺)

¹H NMR(300 MHz，CDCl₃)，δ：6.94(m，4H)，5.07(s，2H)，4.76(s，4H)。

将3-亚甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(5.00g，30.8mmol)溶于无水THF(100ml)中。在0℃，加入硼烷-THF(在THF中1.0M，10.3ml)。在室温下，搅拌该反应5小时。加入氨基磺酸(6.97g，61.6mmol)。加热回流该反应过夜。将反应冷却至室温，并加入氢氧化钠水溶液(3.0M，100mL)。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取该溶液。经无水MgSO₄干燥混合的有机溶液。在真空下浓缩该溶液，并用色谱(在二氯甲烷中2％至8％的甲醇)纯化，得到呈无色油状的((3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-3-基)甲基)胺。

MS(ESI)：180.1(M+H⁺)

¹H NMR(300MHz，DMSO)，δ：6.92(m，4H)，4.21(m，2H)，4.07(m，2H)13.33(宽峰，2H)，3.16(d，J＝4Hz，1H)，2.72(d，J＝4Hz，1H)，2.30(m，1H)。

在无水二噁烷(60ml)中，混合((3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-3-基)甲基)胺(2.90g，16.2mmol)和磺酰胺(3.11g，32.4mmol)，并加热回流过夜。加入氯仿，并通过过滤除去沉淀物。在真空下浓缩该滤液，并用色谱(在二氯甲烷中2％至8％的丙酮)纯化，得到呈黄白色固体的标题化合物。258.8(M+H⁺)

¹H NMR(300MHz，DMSO)，δ：6.92(m，4H)，6.71(宽峰，1H)，6.59(宽峰，2H)，4.19(m，2H)，4.04(m，2H)，3.00(m，2H)，2.39(m，1H)。

实施例2

N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-磺酰胺(化合物#1)

在1，4二噁烷(100ml)中混合外消旋的2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-2-基甲胺(4.4g，26mmol)和磺酰胺(5.1g，53mmol)，并回流2小时。将反应冷却至室温，过滤少量固体并弃去。在真空中蒸发该滤液，并使用快速柱色谱(DCM：甲醇-10:1)纯化，得到白色固体。从DCM中重结晶该固体，得到呈白色固体的标题化合物。

mp：97.5-98.5℃。

元素分析：

分析理论值：C，44.25；H，4.95；N，11.47；S，13.13

分析实测值：C，44.28；H，4.66；N，11.21；S，13.15

¹H NMR(DMSO d6)δ 6.85(m，4H)，6.68(bd s，3H，NH)，4.28(m，2H)，3.97(dd，J＝6.9，11.4Hz，1H)，3.20(m，1H)，3.10(m，1H)。

实施例3

(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基甲基)磺酰胺(化合物#2)

在无水甲醇(100ml)中混合儿茶酚(10.26g，93.2mmol)、甲醇钠(在甲醇中25％重量，40.3g，186mmol)和二氯乙酸甲酯(13.3g，93.2mmol)。加热回流该溶液过夜。将该反应冷却至室温，通过加入浓盐酸酸化，然后在真空中将体积减少为约50ml。加入水，并用乙醚萃取该混合物(3×100ml)。用MgSO₄干燥该混合的有机溶液，浓缩至褐色固体，并用色谱分析(在己烷中2％的乙酸乙酯)，得到呈无色油状的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-羧酸甲酯。MS(ESI)：195.10(M+H⁺).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ：6.89(宽峰，4H)，6.29(s，1H)，4.34(q，J＝7Hz，2H)，1.33(t，J＝7Hz，3H)。

向苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-羧酸甲酯(7.21g，40.0mmol)中加入氢氧化铵(在水中29％，10mL)和足够的乙腈，得到均匀的混合物(～5mL)。在室温下搅拌该溶液两小时，然后加入蒸馏水。沉淀出呈白色固体的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(dioxole)-2-羧酸酰胺，并过滤收集，使用而无需进一步纯化。

MS(ESI)：160.00(M+H⁺)

¹H NMR(300MHz，DMSO)，δ：7.99(s，宽峰，1H)，7.72(s，宽峰，1H)，6.94(m，2H)，6.86(m，2H)，6.30(s，1H)。

将苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-羧酸酰胺(5.44g，32.9mmol)溶于四氢呋喃(THF，100mL)中。在室温下，将氢化铝锂(LAH，在THF中1M，39.5mL，39.5mmol)慢慢地加入该溶液中。在室温下，搅拌该反应24小时。加入蒸馏水以破坏过量的LAH。加入氢氧化钠水溶液(3.0M，100mL)，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取该溶液。用水洗涤该混合的有机溶液，并经MgSO₄干燥。蒸发该溶剂，得到呈无色油状的C-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲胺。

MS(ESI)：152.1(M+H⁺)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ：6.87(m，4H)，6.09(t，J＝4Hz，1H)，3.13(d，J＝4Hz，2H)。

在无水二噁烷(50mL)中混合C-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲胺(2.94g，19.4mmol)和磺酰胺(3.74g，38.9mmol)，并加热回流该溶液过夜。浓缩该反应，用色谱分析(在二氯甲烷中2％至10％的丙酮)残余物，得到呈白色固体的标题化合物。

MS(ESI)：230.0(M+H⁺)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ：6.87(m，4H)，6.25(t，J＝4Hz，1H)，4.79(宽峰，1H)，4.62(宽峰，1H)，3.64(d，J＝4Hz，2H)。

实施例4

(2S)-(-)-N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-磺酰胺(化合物#4)

在DMF(250mL)中搅拌儿茶酚(13.2g，0.12mol)和碳酸钾(16.6g，0.12mol)，加入(2R)-缩水甘油基甲苯磺酸酯(22.8g，0.10mol)，并在60℃下搅拌该反应24小时。将该反应冷却至室温，用冰水(1L)稀释，并用乙醚萃取(4次)。用10％的碳酸钾洗涤混合的有机溶液3次，用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，并在真空中蒸发，得到白色固体，将其用快速柱色谱(DCM:甲醇-50:1)纯化，得到呈白色固体的((2S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基)-甲醇。

将固体(13.3g，68mmol)溶于吡啶(85mL)中，冷却至0℃，加入对-甲苯磺酰氯(13.0g，68mmol)，并在室温下搅拌该反应混合物20小时。用乙醚(1L)和1N HCl(1.2L)稀释该反应。有机层分离，并用1N HCl(500mL)洗涤2次，用水(150mL)过洗涤4次，用盐水洗涤一次，干燥(MgSO₄)并蒸发，得到白色固体，将其用快速柱色谱(Hept：EA-2:1)纯化，得到呈白色固体的甲苯-4-磺酸(2S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲酯。

在DMF(250mL)中混合该白色固体与邻苯二甲酰亚胺钾(14.4g，78mmol)，并加热回流1小时，冷却至室温，倾入强力搅拌的水(1.5L)中，并搅拌30分钟。过滤白色固体，并用水、2％ NaOH和再次用水洗涤该固体几次，风干，得到呈白色粉末状固体的(2S)-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮。

在EtOH(225ml)中混合该粉末状白色固体与肼(2.75g，86mmol)，并加热回流2小时，冷却至室温，加入1N HCl至pH 1.0，并搅拌15分钟。过滤白色固体，并用新制EtOH(固体弃去)洗涤，在真空中蒸发滤液至得到固体，将其分配在乙醚和稀的NaOH水溶液中。干燥该乙醚溶液(Na₂SO₄)，并在真空中蒸发，得到淡黄色油状物。用快速柱色谱(DCM:MeOH-10:1)纯化该油状物，得到油状物。用1N HCl(30ml)处理在2-丙醇(250mL)中的一部分该油状物(4.82g，29mmol)，并在蒸气浴中加热直到均匀，然后将其冷却至室温。在3小时后，用冰冷却该混合物2小时。过滤出白色薄片状固体((2S)-C-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基)-甲胺的相应HCl盐)，然后再次从2-丙醇中重结晶，得到白色固体。

[α]_D＝-69.6(c＝1.06，EtOH)

将该白色固体分配在DCM和稀NaOH中，干燥(NaSO₄)DCM，并在真空中蒸发，得到呈油状的(2S)-C-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基)-甲胺。

[α]_D＝-57.8(c＝1.40，CHCl₃)

在二噁烷(75mL)中回流该油状物(2.1g，12.7mmol)和磺酰胺(2.44g，25.4mmol)2小时，并用快速柱色谱(DCM：MeOH—10:1)纯化该粗产物，得到白色固体，将其从DCM中重结晶，得到呈白色结晶固体的标题化合物。

mp 102-103℃

[α]_D＝-45.1°(c＝1.05，M)；

¹H NMR(DMSO d6)δ 6.86(m，4H)，6.81(bd s，3H，NH)14.3(m，2H)，3.97(dd，J＝6.9，11.4Hz，1H)，3.20(dd，J＝5.5，13.7Hz，1H)，3.10(dd，J＝6.9，13.7Hz，1H)。

元素分析：分析理论值：C，44.25；H，4.95；N，11.47；S，.13.13

分析实测值：C，44.20；H，4.69；N，11.40；S，13.22.

实施例5

N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-N′，N′-二甲基磺酰胺(化合物#6)

在DMF(10ml)中混合外消旋的2，3-二氢-1，4-苯并间二氧杂环戊烯-2-基甲胺(8.25g，5.0mmol)和三乙胺(1.52g，15mmol)，并在冰浴中冷却，同时加入二甲基氨磺酰氯化(1.44g，10mmol)。然后，搅拌该反应混合物3小时，同时继续冷却。将该反应混合物分配在乙酸乙酯和水中，用盐水洗涤该乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO₄)并在真空中蒸发，得到油状物。使用快速柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷-1:1)纯化该油状物，得到白色固体，将其重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到呈白色絮凝状固体的标题化合物。mp76-78℃

MS 273(MH⁺)

元素分析：分析理论值：C，48.52；H，5.92；N，10.29；S，11.78

分析实测值：C，48.63；H，5.62；N，10.20；S，11.90

¹H NMR(CDCl₃)56.87(m，4H)，4.59(bd m，1H，NH)，4.35(m，1H)，4.27(dd，J＝2.3，11.4Hz，1H)，4.04(dd，J＝7.0，11.4，1H)，3.36(m，2H)，2.82(s，6H)。

实施例6

N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-N-甲基磺酰胺(化合物#7)

将外消旋的2，3-二氢-1，4-苯并间二氧杂环戊烯-2-基甲胺(825mg，5mmol)溶于甲酸乙酯(15mL)中，回流30分钟，并在真空中蒸发，得到呈油状的N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-甲酰胺。

在0℃，用在THF(9.0mL，9.0mmol)中的1M LAH处理在乙醚(25mL)中的该油状物，并在室温下搅拌5小时。在冰浴中冷却该反应，并用水(0.50mL)，接着用3N NaOH(0.50mL)和水(0.50mL)淬灭。然后，在室温下搅拌该混合物1小时。过滤固体，并在真空中蒸发滤液，得到残余物，将其分配在1N HCl和乙醚中。用1N NaOH碱化该水相，并用乙醚萃取。干燥(MgSO₄)有机相，并在真空中蒸发，得到呈油状的(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-甲胺。

MS 180(MH⁺)

¹H NMR(CDCl₃)δ 6.85(m，4H)，4.30(m，2H)，4.02(dd，J＝7.9，11.6Hz，1H)，2.85(m，2H)，2.50(s，3H)。

在二噁烷(15mL)中混合该油状物(380mg，2.1mmol)和磺酰胺(820mg，8.5mmol)，回流1.5小时，并在真空中蒸发，得到粗残余物。经由柱色谱(乙酸乙酯/庚烷1:1)纯化该残余物，并从乙酸乙酯/己烷中重结晶得到的固体，得到呈白色固体的标题化合物。mp 97-98℃

MS 257(M^-1)

元素分析：分析理论值：C，46.50；H，5.46；N，10.85；S，12.41

分析实测值：C，46.48；H，5.65；N，10.90；S，12.07

¹H NMR(CDCl₃)δ 6.86(m，4H)，4.52(bs，2H)，4.46(m，1H)，4.29(dd，J＝2.3，11.5Hz，1H)，4.05(dd，J＝6.5，11.5Hz，1H)，3.51(dd，J＝6.7，14.9Hz，1H)，3.40(dd，J＝5.9，14.9Hz，1H)，2.99(s，3H)。

实施例7

(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-磺酰胺(化合物#8)

按在上述实施例4中给出的方法，用4-氯儿茶酚反应，得到(2S)-C-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基)-甲胺和(2S)-C-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基)-甲胺的混合物(RP HPLC测定，6-氯：7-氯异构体的比例为大约3:1)。

将该混合物溶于2-丙醇(100ml)中，并加入在乙醚中的1N HCl，直到获得pH＝1.0。过滤沉淀的盐酸化物(2.65g)，并从甲醇/IPA中重结晶，得到白色晶体。将该白色晶体分配在DCM和稀NaOH中。干燥DCM，并在真空中蒸发，得到呈油状的纯的(2S)-C-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基)-甲胺。

[α]_D＝-67.8(c＝1.51，CHCl₃)

在二噁烷(50mL)中混合该油状物(7.75mmol)和磺酰胺(1.50g，15.5mmol)，回流2.0小时，冷却至室温，并在真空中蒸发，得到固体。经由使用DCM/甲醇20:1的快速柱纯化该产物，得到呈白色固体的标题化合物。

MS 277(M^-1)

[α]_D＝-59.9°(c＝1.11，M)

¹H NMR(CDCl₃)δ 6.90(d，J＝2.2Hz，1H)，6.81(m，2H)，4.76(m，1H)，4.55(S，2H)，4.40(m，1H)，4.29(dd，J＝2.4，11.5Hz，1H)，4.05(dd，J＝7.1，11.5Hz，1H)，3.45(m，2H)。

元素分析：

分析理论值：C，38.78；H，3.98；N，10.05

分析实测值：C，38.80；H，3.67；N，9.99。

回收上述制备的(2S)-C-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基)-甲胺的结晶的盐酸化物盐的滤液(大约1:1的6-氯：7-氯异构体)，并在真空中蒸发，得到固体，将其分配在DCM(200ml)和稀NaOH(0.5M，50ml)中。用盐水洗涤该DCM溶液一次，干燥(Na₂SO₄)并在真空中蒸发，得到油状物，将其经由反相HPLC(10-50％的ACN与在水中的0.16％ TFA与0.20％ TFA)纯化，得到作为残余物的(2S)-C-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基)-甲胺。

在二噁烷(25mL)中混合该残余物和磺酰胺(0.90g，9.4mmol)，回流2.5小时，冷却至室温，并在真空中蒸发，得到油状物。通过使用DCM/甲醇-10:1的快速柱色谱纯化该油状物，得到呈白色固体的(2S)-(-)-N-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-磺酰胺。MS 277(M^-1)

¹H NMR(CDCl₃/CD₃OD)δ 6.88(d，J＝0.7Hz，1H)，6.81(m，2H)，4.37(m，1H)，4.30(dd，J＝2.3，11.6Hz，1H)，4.04(dd，J＝7.0，11.6Hz，1H)，3.38(m，2H)。

实施例8

苯并二氢吡喃-2-基甲基磺酰胺(化合物#10)

在DCM(40ml)和DMF(10mL)中，混合苯并二氢吡喃-2-羧酸(4.5g，25mmol)和HOBT(3.86g，25mmol)。在室温下，加入二甲基氨基丙基乙基碳二亚胺(EDC，4.84g，25mmol)，并搅拌该反应混合物30分钟。加入氢氧化铵(2.26mL，33.4mmol)，并搅拌该反应混合物16小时。用DCM(50mL)和水(50mL)稀释该反应混合物，并用1N HCl调节该混合物的pH至约pH＝3.0。分离DCM，用DCM萃取水相两次。干燥(Na₂SO₄)混合的DCM相，并在真空中蒸发，得到油状物，将其用快速柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到油状物。

在THF(90mL)中搅拌该油状物(5.35g，30mmol)，同时加入在THF(36mL，36mmol)中的1M LAH，然后，在室温下搅拌该反应混合物20小时。用水淬灭该反应，搅拌2小时，倾出该溶液，干燥(Na₂SO₄)并在真空中蒸发，得到呈含油胺的C-苯并二氢吡喃-2-基-甲胺。

在二噁烷(50mL)中混合该含油胺(1.63g，10mmol)和磺酰胺(1.92g，20mmol)，并回流2小时。冷却该溶液，并在真空中蒸发，得到油状物，经由柱色谱(DCM:甲醇10:1)纯化，得到白色固体。从乙酸乙酯/己烷中重结晶该固体，得到呈白色固体的苯并二氢吡喃-2-基甲基磺酰胺。

mp 100-101℃ MS 241(M^-1)

元素分析：

分析理论值：C，49.57；H，5.82；N，11.56；S，13.23

分析实测值：C，49.57；H，5.80；N，11.75；S，13.33。

实施例9

2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基)-乙基磺酰胺(化合物#16)

将氰化钾(2.05g，31.5mmol)加入到在DMSO(90mL)中的2-溴乙基-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯(dioxine))中，并在环境温度下搅拌20小时。然后，用水(250mL)稀释该反应混合物，并用乙醚萃取两次。用水洗涤乙醚，然后用盐水洗涤两次，干燥(Na₂SO₄)并在真空中蒸发，得到呈白色固体的2-氰基甲基-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯)。¹H NMR(CDCl₃)δ6.89(m，4H)，4.50(m，1H)14.31(dd，J＝2.3，11.5Hz，1H)，4.08(dd，J＝6.2，11.6Hz，1H)，2.78(d，J＝6.1，Hz，2H)。

将2-氰基甲基-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯)溶于THF(50ml)中，加入在THF(80ml，80mmol)中的1M BH3，并回流该反应混合物5小时，然后在环境温度下搅拌16小时。用冰浴冷却，加入2N HCl，直到得到pH＝1.0。然后，在室温下搅拌该反应混合物1小时，并在真空中蒸发，得到油状物。将该油状物分配在3N NaOH和乙醚中，并用盐水洗涤该乙醚溶液，干燥(Na₂SO₄)并在真空中蒸发，得到粗2-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-2-基)乙胺。

MS(M+H)⁺180

将在二噁烷(100ml)中的粗2-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-基)乙胺与磺酰胺(3.0g，31mmol)混合，并加热回流2小时。冷却该溶液，并在真空中蒸发，得到橙色固体，用柱色谱(DCM:MeOH-10:1)纯化，得到白色固体。从DCM中重结晶该固体，得到呈固体的标题化合物。

MS(M-¹)257

MP 101-103℃(校正)(corr)

¹H NMR(CDCl₃)：δ 6.86(m，4H)，4.70(m，1H)14.52(s，2H)，4.30(m，2H)，3.94(dd，J＝7.4，11.3Hz，1H)，3.43(dd，J＝6.4，12.9Hz，2H)，1.94(dd，J＝6.5，12.9，2H)。

元素分析：实测值：C，46.48；H，5.60；N，10.81；S，12.41

理论值：C，46.50；H，5.46；N，10.85；S，12.41

实施例10

(2S)-(-)-N-(6，7-二氯-2.3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-磺酰胺 (化合物#29)

在DMF(200ml)中搅拌4，5-二氯儿茶酚(8.6g，48mmol)和碳酸钾(6.64g，48mmol)。加入(2R)-缩水甘油基甲苯磺酸酯(9.12g，40mmol)，并在60℃搅拌该反应混合物24小时。将该反应混合物冷却至室温，然后，用冰水(600ml)稀释，并用乙醚萃取(4次)。用10％的碳酸钾洗涤该混合的有机溶液3次，用盐水洗涤两次，干燥(MgSO₄)并在真空中蒸发，得到(2S)-2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]-二噁烯)甲醇的粘性油状物。

将该(2S)-2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯)甲醇油(6.4g，27mmol)溶于冷却至0℃的吡啶(50ml)中。接着，加入对-甲苯磺酰氯(5.2g，27mmol)，并在室温下搅拌该反应混合物20小时。用乙醚和1N HCl(750mL)稀释该反应混合物，分离有机层，并用1N HCL(250mL)洗涤2次，用水(150mL)洗涤一次，用盐水洗涤两次，干燥(MgSO₄)并在真空中蒸发，得到甲苯-4-磺酸(2S)-6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲酯的浅黄色固体。

¹H NMR(CDCl₃)：δ 7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)16.94(s，1H)，6.83(s，1H)，4.37(m，1H)，4.2(m，3H)，4.03(dd，J＝6.3，11.7Hz，1H)，2.47(s，3H)。

在DMF(75mL)中混合甲苯-4-磺酸(2S)-6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲酯(8.0g，20.5mmol)与邻苯二甲酰亚胺钾(6.1g，33mmol)，并加热回流1小时，冷却至室温，并倾入强力搅拌的水(0.5L)中，然后搅拌30分钟。过滤白色固体，并用水、2％ NaOH和接着再次用水洗涤该固体几次，然后风干，得到呈白色粉末状固体的(2S)-2-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮(6.0g，80％)。在EtOH(80ml)中，混合该白色粉末状固体与肼(1.06g，33mmol)，并加热回流2小时，然后冷却至室温。加入1N HCL调节该反应混合物的pH至pH1.0，接着搅拌该反应混合物15分钟。过滤白色固体，并用新制EtOH(固体弃去)洗涤，在真空中蒸发滤液至得到固体，将其分配在乙醚和稀的NaOH水溶液中。干燥(MgSO₄)该乙醚溶液，并在真空中蒸发，得到(2S)-2-氨甲基-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]-二噁烯)的粘性油状物。¹H NMR(CDCl₃)：δ 6.98(s，1H)，6.96(s，1H)，4.25(dd，J＝2.0，11.2Hz，1H)，4.15(m，1H)，4.0(m，1H)，2.97(d，J＝5.5Hz，2H)。

在二噁烷(100ml)中回流一部分该油状物(3.8g，16mmol)和磺酰胺(3.1g，32.4mmol)2小时，并用快速柱色谱(DCM:MeOH 20:1)纯化该粗产物，得到呈白色固体的标题化合物，将其从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到呈白色结晶固体的标题化合物。

MS[M-H]^-311.0

mp 119-121℃

[α]_D＝-53.4°(c＝1.17，M)

¹H NMR(DMSOd6)：δ 7.22(s，1H)，7.20(s，1H)，6.91(bd s，1H)，6.68(bd s，2H)，4.35(m，2H)，4.05(dd，J＝6.5，11.5Hz，1H)，3.15(m，2H)。

元素分析：

实测值：C，34.52；H，3.22；N，8.95；Cl，22.64；S，10.24

理论值：C，34.64；H，2.68；N，8.87；Cl，22.94；S，10.35.

实施例11

(2S)-(-)N-(7-氨基-2.3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-磺酰胺 (化合物#36)

根据在实施例4中给出的方法从4-硝基儿茶酚制备(2S)-(-)-N-(2，3-二氢-7-硝基-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-磺酰胺(1.2g，4.15mmol)。在氢气氛(39psi)下，在室温下混合(2S)-(-)-N-(2，3-二氢-7-硝基-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-磺酰胺与在甲醇(120mL)中的10％的Pd/C并振摇3小时。过滤固体，并用在DCM中10％的M洗涤，在真空中蒸发滤液，得到粗产物。将粗产物溶于0.2N HCl(25mL)中冷冻和冻干，得到呈白色薄片状固体的标题化合物，如相应盐酸化物盐。MS(M+H)⁺260

¹H NMR(DMSO d6)：δ 10.2(bd s，3H)，6.86(m，1H)，6.85(s，1H)，6.74(dd，J＝2.5，8.4Hz，1H)，4.22(m，2H)，3.88(dd，J＝6.7，11.4Hz，1H)，3.04(m，2H)

实施例12

(2S)-(-)-N-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)磺酰胺 (化合物#19)

根据在上述实施例4中描述的方法制备标题化合物，从4-甲基儿茶酚开始，得到白色固体，将其从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到呈白色固体的标题化合物。

MS[M-H]^-257

¹H NMR(CDCl₃)：δ 6.76(m，1H)，6.66(m，2H)，4.80(m，1H)14.57(bd s，1H)，4.40(m，1H)，4.28(m，1H)，4.03(dd，J＝6.9，11.4Hz，1H)，3.45(m，2H)，2.25(s，3H)。

元素分析

理论值：C，46.50；H，5.46；N，10.85；S，12.41

实测值：C，46.65；H，5.60；N，10.84；S，12.61。

实施例13

Cell Titer Glow/细胞生存力体外试验

根据购自Promega(参见在本申请结尾的附件)的试剂盒的插页内列出的方法进行该试验。

如下制备细胞培养物。由胚胎的18天大鼠胎儿中建立分离的海马细胞和皮层细胞培养物。根据AVMA Panel on Euthanasia，经由剖腹产从用氟烷麻醉的妊娠的dams(Harlan Sprague-Dawley)中取出胎儿。对该小鼠(Pups)断头，取下脑，并放置在Hank′s平衡盐溶液(1×HBSS；Gibco，Rockville，MD)中。解剖海马和皮层，并根据组织类型集中。使组织受受胰蛋白酶作用15分钟(1mg/ml的胰蛋白酶-HBSS；Worthington，Lakewood，NJ)，用HBSS洗涤，在胰蛋白酶抑制剂(1mg/ml；Sigma，St.Louis；MO)中培养5分钟，再次用新制HBSS洗涤，然后在1ml新制HBSS中用火磨光玻璃吸量管研磨。将分离的细胞以10,000个细胞/孔接种在聚-D-赖氨酸涂层的96孔培养板(BD BioScience，Bedford，MA)上，该培养板包含100ul/孔Eagle′s最小必需培养基(MEM；Gibco)，该培养基中补充有26mM的NaHCO3(Sigma)、40mM的葡萄糖(Sigma)、20mM的KCl(Sigma)、1mM的丙酮酸钠(Sigma)、10％(v/v)的热灭活的胎牛血清(Hyclone，Logan，UT)和0.001％的庆大霉素硫酸盐(Sigma)(pH 7.4)。培养不含血清的培养物，并保存在神经基础培养基+B27补充剂(Gibco)中。在试验性处理之前，使细胞在湿润的37℃、5％ CO₂培养箱中结合24小时。

如下制备试验化合物：将各种化合物在DMSO中的10mM储备(stock)以1:50稀释在DPBS中，得到200μM的最终储备。将该原料进一步稀释在DPBS中，得到在各个100uL孔内的0.1、1和120μM的化合物的最终浓度。向各个培养孔中加入等量的赋形剂或稀释的化合物。

用DPBS以1:100稀释30％的过氧化氢(H₂O₂；Sigma)储备溶液，得到3mM的储备。将五微升的赋形剂或H₂O₂储备溶液加入到100μl培养孔中，得到150uM的最终浓度。

根据如本文描述的方法测定化合物#8，将结果列在下表4和5中。注意在下表所列的数据中，进行各个培养板三份，总共n＝9。

表4：大鼠海马培养物，用150uM的H ₂ O ₂ 攻击(insult)

	赋形剂	化合物#80.1μM	化合物#81μM	化合物#810μM
	赋形剂	化合物#80.1μM	化合物#81μM	化合物#810μM	培养板1	0.5	24	16	10
培养板2	0.6	26	17	14	培养板1	0.5	24	16	10
培养板2	0.6	26	17	14	培养板3	0.5	24	17	15
平均值	0.5	25^**	17	13	培养板3	0.5	24	17	15
平均值	0.5	25^**	17	13	标准偏差	0.1	1	0.6	3

表5：大鼠脑皮层培养物，用150μM的H ₂ O ₂ 攻击

	赋形剂	化合物#80.1μM	化合物#81μM	化合物#810μM
	赋形剂	化合物#80.1μM	化合物#81μM	化合物#810μM	培养板1	1.2	28	19	10
培养板2	1	64	51	18	培养板1	1.2	28	19	10
培养板2	1	64	51	18	培养板3	0.8	97	38	51
平均值	1	63^*	36	26	培养板3	0.8	97	38	51
平均值	1	63^*	36	26	标准偏差	0.2	35	16	22

克-瓦(Kruskal-Wallis)多重比较检验与Dunn′s post-hoc检验；

^*，p＜0.05；^**，p＜0.01

因此，数据表明化合物#8在保护神经元抗氧化应激或氧化损伤例如由氧/过氧化物自由基导致的结果的死亡和/或破坏方面有效。

实施例14

作为口服组合物的一个具体的实施方案，将充分磨碎的乳糖制剂100mg的如在实施例7中制备的化合物#8，其提供580至590mg的总量，填充到尺寸O的硬凝胶胶囊中。

虽然前述说明书教导了本发明的原理，但提供的实施例是用于阐述的目的，应当理解本发明的实施包括所有常见的变化、改进和/或修饰，其都包括在下述权利要求书及其同等物的范围内。

Claims

1.一种用于神经保护的方法，其包括给药需要其的受试者治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐：

其中，

R¹和R²各自独立地选自氢和低级烷基；

R⁴选自氢和低级烷基；

a为1至2的整数；

选自

和

其中b为0至4的整数；和其中c为0至2的整数；

R⁵各自独立地选自卤素、低级烷基和硝基；

条件是当

为

或

时，则a为1。

2.如权利要求1的方法，其中

R¹和R²各自独立地选自氢和低级烷基；

R⁴选自氢和低级烷基；

a为1至2的整数；

选自

和

其中b为0至2的整数；和其中c为0至1的整数；R⁵各自独立地选自卤素、低级烷基和硝基；

条件是当

为

或

时，则a为1；或其可药用盐。

3.如权利要求2的方法，其中

R¹和R²各自独立地选自氢和低级烷基；

R⁴选自氢和低级烷基；

a为1至2的整数；

选自

和

其中b为0至2的整数；和其中c为0；

R⁵各自独立地选自卤素、低级烷基和硝基；

条件是当

为

时，则a为1；或其可药用盐。

4.如权利要求3的方法，其中

R¹和R²各自独立地选自氢和低级烷基；

R⁴选自氢和甲基；

a为1至2的整数；

选自2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)、2-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]二氧杂环庚三烯基)、2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(6-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(苯并二氢吡喃基)、2-(5-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)、2-(7-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(5-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(6-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(8-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(2，3-二氢-萘并[2，3-b][1，4]二噁烯基)和2-(4-甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)；

条件是当

为2-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]二氧杂环庚三烯基)时，则a为1；或其可药用盐。

5.如权利要求4的方法，其中

R¹和R²各自独立地选自氢和甲基；

R⁴选自氢和甲基；

a为1至2的整数；

选自2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)、2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(6-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)和2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)；或其可药用盐。

6.权利要求1的方法，其中式(I)的化合物选自(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-磺酰胺；及其可药用盐。

7.一种用于神经保护的方法，其包括给药需要其的受试者治疗有效量的选自下述的化合物：(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-磺酰胺；及其可药用盐。

8.一种用于神经保护的方法，其包括给药需要其的受试者治疗有效量的式(II)的化合物或其可药用盐：

9.一种治疗急性神经变性病症的方法，其包括给药需要其的受试者治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐：

其中

R¹和R²各自独立地选自氢和低级烷基；

R⁴选自氢和低级烷基；

a为1至2的整数；

选自

和

其中b为0至4的整数；和其中c为0至2的整数；R⁵各自独立地选自卤素、低级烷基和硝基；

条件是当

为

或

时，则a为1。

10.如权利要求9的方法，其中

R¹和R²各自独立地选自氢和低级烷基；

R⁴选自氢和低级烷基；

a为1至2的整数；

选自

和

条件是当

为

或

时，则a为1。

11.如权利要求10的方法，其中

R¹和R²各自独立地选自氢和低级烷基；

R⁴选自氢和低级烷基；

a为1至2的整数；

选自

和

其中b为0至2的整数；和其中c为0；R⁵各自独立地选自卤素、低级烷基和硝基；

条件是当

为

时，则a为1；或其可药用盐。

12.如权利要求11的方法，其中

R¹和R²各自独立地选自氢和低级烷基；

R⁴选自氢和甲基；

a为从1至2的整数；

条件是当

13.如权利要求12的方法，

其中R¹和R²各自独立地选自氢和甲基；

R⁴选自氢和甲基；

a为从1至2的整数；

14.权利要求9的方法，其中式(I)的化合物选自(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-磺酰胺；及其可药用盐。

15.一种治疗急性神经变性病症的方法，其包括给药需要其的受试者治疗有效量选自下述的化合物：(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-磺酰胺及其可药用盐。

16.一种治疗急性神经变性病症的方法，其包括给药需要其的受试者治疗有效量的式(II)的化合物或其可药用盐：

17.一种治疗慢性神经变性病症的方法，其包括给药需要其的受试者治疗有效量的式(I)的化合物：

其中

R¹和R²各自独立地选自氢和低级烷基；

R⁴选自氢和低级烷基；a为从1至2的整数；

选自

和

其中b为0至4的整数；和其中c为0至2的整数；R5各自独立地选自卤素、低级烷基和硝基；

条件是当

为

或时，则a为1；

或其可药用盐。

18.如权利要求17的方法，其中

R¹和R²各自独立地选自氢和低级烷基；

R⁴选自氢和低级烷基；

a为从1至2的整数；

选自

和

条件是当

为

或

时，则a为1；或其可药用盐。

19.如权利要求17的方法，其中

R¹和R²各自独立地选自氢和低级烷基；

R⁴选自氢和低级烷基；a为从1至2的整数；

选自

和

条件是当

为

时，则a为1；

或其可药用盐。

20.如权利要求19的方法，其中

R¹和R²各自独立地选自氢和低级烷基；

R⁴选自氢和甲基；

a为从1至2的整数；

选自2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、2-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]二氧杂环庚三烯基)、2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(6-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(苯并二氢吡喃基)、2-(5-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)、2-(7-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(5-氯-2，3-二氢-苯并[1，4j二噁烯基)、2-(6-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(8-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(2，3-二氢-萘并[2，3-b][1，4]二噁烯基)和2-(4-甲基-苯并f1，3]间二氧杂环戊烯基)；

条件是当

21.如权利要求20的方法，其中

R¹和R²各自独立地选自氢和甲基；

R⁴选自氢和甲基；

a为从1至2的整数；

22.权利要求17的方法，其中式(I)的化合物选自(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-磺酰胺及其可药用盐。

23.一种治疗慢性神经变性病症的方法，其包括给药需要其的受试者治疗有效量选自下述的化合物：(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-磺酰胺及其可药用盐。

24.一种治疗慢性神经变性病症的方法，其包括给药需要其的受试者治疗有效量的式(II)的化合物或其可药用盐：

25.一种预防脑、头部或脊髓创伤或损伤后神经元死亡或破坏的方法，其包括给药需要其的受试者治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐：

其中

R¹和R²各自独立地选自氢和低级烷基；

R⁴选自氢和低级烷基；a为从1至2的整数；

选自

和

条件是当

为

或时，则a为1；

26.如权利要求25的方法，其中

R¹和R²各自独立地选自氢和低级烷基；

R⁴选自氢和低级烷基；

a为从1至2的整数；

选自

和

条件是当

为

或

时，则a为1。

27.如权利要求26的方法，其中

R¹和R²各自独立地选自氢和低级烷基；

R⁴选自氢和低级烷基；

a为从1至2的整数；

选自

和

条件是当

为

时，则a为1；或其可药用盐。

28.如权利要求27的方法，其中

R¹和R²各自独立地选自氢和低级烷基；

R⁴选自氢和甲基；

a为从1至2的整数；

选自2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)、2-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]二氧杂环庚三烯基)、2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(6-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(苯并二氢吡喃基)、2-(5-氟-2，3-二氢-苯并[1，4J二噁烯基)、2-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)、2-(7-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(5-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(6-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(8-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(2，3-二氢-萘并[2，3-b][1，4]二噁烯基)和2-(4-甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)；

条件是当

29.如权利要求28的方法，其中

R¹和R²各自独立地选自氢和甲基；R⁴选自氢和甲基；

a为从1至2的整数；

30.权利要求25的方法，其中式(I)的化合物选自：(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-磺酰胺；及其可药用盐。

31.一种预防脑、头部或脊髓创伤或损伤后神经元死亡或破坏的方法，其包括给药需要其的受试者治疗有效量的选自下述的化合物：(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-磺酰胺及其可药用盐。

32.一种预防脑、头部或脊髓创伤或损伤后神经元死亡或破坏的方法，其包括给药需要其的受试者治疗有效量的式(II)的化合物或其可药用盐：