CN101374513B - 苯并稠杂环磺酰胺衍生物在制备用于治疗癫痫的药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明是一种用于治疗、预防、逆转、阻止或抑制发作或发作相关病症的发生、发展和成熟的方法。更特别地，本发明涉及如本文描述的式(I)和式(II)的苯并稠杂环磺酰胺衍生物用于治疗或预防性治疗、预防、逆转、阻止或抑制癫痫发生和癫痫的方法。

Description

苯并稠杂环磺酰胺衍生物在制备用于治疗癫痫的药物中的用途

交叉参考相关申请

本申请要求2005年12月19日申请的美国临时申请60/751,496的利益，将其全部内容引入本文作为参考。 

技术领域

本发明是涉及苯并稠杂环磺酰胺衍生物用于治疗、预防、逆转、阻止或抑制发作或发作相关病症的发生、发展和成熟(maturation)的用途。更特别地，本发明涉及苯并稠杂环磺酰胺衍生物用于治疗或预防性治疗、预防、逆转、阻止或抑制癫痫发生和癫痫的方法。 

背景技术

对中枢神经系统(CNS)或周围神经系统(PNS)的多种损伤或创伤可产生深远而持久的神经病学和精神病学症状和病症。产生这些作用的一个共同的机制是CNS中或PNS的神经和神经节中发作活动或发作样现象的诱导。CNS或PNS电活动发作性紊乱的症状性，发作或发作样神经病学机制被认为是导致多种神经病学和精神病学病症中许多病理现象的原因。 

癫痫是一种以发作为特征的严重的神经病学病症。癫痫是一种普遍但破坏性的病症，仅在美国，其就影响超过两百五十万人。癫痫是一种其中人由于慢性、潜在的过程而反复发作的病症。癫痫指一种临床现象，而不是指单一的疾病实体，因为存在多种癫痫的形式和原因。使用将两次或多次非刺激性的发作作为癫痫的定义，全世界不同人群中癫痫的发病率估计为约0.3至0.5％，估计每1000人中就有5至10人患有癫痫。 

根据临床现象和脑照相术结果，可识别四个亚类的癫痫：癫痫大发作(具有亚型：全身性癫痫、局限性癫痫、jacksonian氏癫痫)、癫痫小发作、精神运动性癫痫或颞叶性癫痫(具有亚型：伴有扭转性或扭转运动或咀嚼现象的运动性癫痫或强直性癫痫，伴有遗忘症的自发性癫痫、或伴有幻觉或睡梦状态的感觉性癫痫)，和植物神经性癫痫或间脑性癫痫(伴有面红、苍白、心动过速、高血压、出汗或其它内脏症状)。 

虽然癫痫是发作相关病症的一个最重要的实例，但还有多种神经病学和精神病学症状和病症可能具有发作或相关发作样神经病学现象作为其病因。简言之，发作或相关发作样神经病学现象是通过被称为“发作产生(ictogenesis)”的过程，由神经元集合或发作敏感的神经元簇的过度放电所引起的单一的不连续的临床事件。因而，产生的发作可能仅仅是疾病的症状。然而，癫痫及其它类似的发作相关病症为动态的且通常是渐进性的疾病，其成熟过程以复杂的、理解不足的病理学转化顺序为特征。 

这样的变化的发展和成熟是“癫痫发生”的过程，其中正常脑部的更大的神经元集合被改变，继而对异常的、自发的、突然的、复发性的、过度的放电，即发作敏感。致癫痫过程的成熟导致“致癫痫病灶”的发展，其中使异常放电神经元或对发作敏感的神经元的结合形成遍布皮层组织的局部群体或“致癫痫区”。 

所述致癫痫区是以生物化学方式互连的，因此异常发作产生的放电能在区带之间级联。随着癫痫发生的发展，涉及的神经系统区域对发作变得更加敏感，使发作变的更容易被触发，导致发作或发作相关病症的进行性虚弱症状。 

虽然发作产生和癫痫发生可能具有在某些生化学现象中的共同的起因，并在多种疾病中具有共同的神经元通路，但这两个过程并不相同。发作发生是发作在离散时间和空间内的开始和传播，是在几秒至几分钟的时间期间内发生的快速和确定的电/化学事件。 

相对而言，癫痫发生是逐渐的生化或神经元重构过程，其中正常脑由发作产生事件转变为致癫痫发生病灶的脑，神经元回路被致敏并对发作产生事件有反应，使个体对复发性自发的、偶发的、限时的发作敏感，导致发作或发作相关病症的渐进地虚弱症状，并渐进性导致对治疗无反应。“致癫痫病灶”的成熟是缓慢的生化的和/或结构性过程，其通常要经历几个月至几年。 

癫痫发生是一个两个阶段的过程：“癫痫发生阶段1”是在第一次癫痫发作之前或类似的发作相关病症的第一次症状之前，致癫痫过程的开始，该阶段通常是脑部的某种损伤或创伤的结果，所述损伤或创伤，即中风、疾病(例如感染比如脑膜炎)、或创伤比如对头部的意外打击或对脑部进行的外科手术过程。“癫痫发生阶段2”指对其中癫痫发作或 类似的发作相关病症的发作相关现象已经敏感的脑组织对频率和严重性递增的发作变得更敏感和/或对治疗的反应变得更低的过程。 

虽然癫痫发生所涉及的过程还没有被最终鉴定，一些研究人员认为该过程涉及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体介导的神经元间兴奋性偶联的上调。其它研究人员认为该过程涉及γ-氨基丁酸(GABA)受体介导的神经元间抑制偶联的下调。该过程可能涉及与NO(一氧化氮)或铁、钙或锌离子的存在、浓度或活性有关的许多其它因素。 

尽管癫痫发作很少致命，但大量患者需要药物来避免发作的破坏性及可能的危险性结果。在许多情况下，用于控制癫痫发作或类似的发作相关病症药物需要长时间使用，并且在某些情况下，患者必须一生持续服用这样的处方药物。而且，这样的药物仅仅对控制症状有效，并且有与长期、延续使用相关的副作用。 

用于控制癫痫发作的有效的多种药物包括较老的药剂比如苯妥英、丙戊酸盐和卡马西平(离子通道阻滞药)，以及较新的药剂比如非尔氨酯、加巴喷丁、托吡酯和硫加宾。另外，例如β-丙氨酸已被报道具有抗发作活性、NMDA抑制活性和GABA能的刺激活性，但在临床上还没有被用于治疗癫痫。 

用于治疗癫痫的可接受的药物为抗惊厥药剂，或更确切地称为，抗癫痫药物(AEDs)，其中术语“抗癫痫”与“抗发作”或“抗发作产生”是同义词。这些药物通过阻断单个发作产生事件的开始而治疗性地抑制发作。但目前临床上可获得的那些AED不能阻止癫痫发生的过程。 

在治疗发作或类似的发作相关病症的相关症状中，也就是说，对于伴有可能明显地涉及发作病症的发作样神经病学现象的疾病和病症，或对于脑损伤引起的发作，一些AED也可能是治疗有用的，所述神经病学现象比如双相性精神障碍中的情绪循环、冲动控制障碍病症的患者中的冲动行为。然而，现在批准的那些AED不能预防性地或治疗性预防癫痫发生向致癫痫病灶的开始发展或渐进性成熟，所述致癫痫病灶也具有类似于发作相关病症的特征。 

对于癫痫发生基础的病理机制理解不足，所述病理机制当然在癫痫和类似的发作相关病症的发展中起作用，所述癫痫和类似的发作相关病症可以处于包括自发性发展的多种临床情况下，或者是中枢神经系统或周围神经系统的多种损伤或创伤的结果。 

目前的癫痫治疗集中于在明显的临床癫痫已经发展后，给药AED以抑制发作活性。尽管AED在抑制发作中具有积极的作用，但现有的那些在预防癫痫发生中，即癫痫及其它相关发作样疾病的最初发展或进展和恶化中普遍是不成功的。即使用AED预治疗，也不能预防对神经系统损伤或创伤后癫痫的发展。而且，如果用AED的治疗被中断，发作典型地会复发，在不幸的情况下，会随时间变的更加严重。目前，临床上不存在用于治疗、预防、逆转、阻止或抑制癫痫或其它发作病症或许多类似的发作相关病症的发病和/或发展的可获得的方法。 

另外，还认为与癫痫发生相当的类似的神经病学机制可能涉及与临床上类似于癫痫的许多发作相关病症的进展和发展，所述发作相关病症不表现出明显的“癫痫性”，所述类似于癫痫的许多发作相关病症的进展和发展比如在双相性精神障碍、冲动控制病症、强迫症、情感性分裂病症、药物滥用或成瘾性病症和许多其它精神病学和神经病学病症的成熟疾病中观察到的开始发展和渐进性恶化。 

因此，尽管有许多药物可用于治疗癫痫(即，通过抑制癫痫发作，即与癫痫发作相关的惊厥)及其它类似发作相关病症，但没有用于治疗、预防、逆转、阻止或抑制潜在的癫痫发生过程的普遍接受的药物，所述潜在的癫痫发生过程可能是许多破坏性的神经病学和精神病学病症，如癫痫和包括双相性精神障碍的类似的发作相关病症的病因学。 

目前，还没有已知的方法可抑制致癫痫过程，从而对还没有出现临床症状，但已不知不觉地患有该疾病或具有发展该疾病危险的患者，预防其癫痫或其它类似的发作相关病症的发展。另外，还没有已知的方法可预防癫痫发生过程的发展或逆转癫痫发生的过程，从而将致癫痫区内作为发作活动来源、或者易于参与或者能够参与发作活动的神经元集合，转变为不显示出异常的、自发的、突然的、复发性的或过度放电，或者对这样的发作活动敏感或不能产生这样的发作活动的神经组织。而且，还没有批准的或未批准的药物被公认为具有这样的抗癫痫发生性质，即，还没有真正的抗癫痫发生药物(AEGD)(参见，Schmidt，D.和Rogawski，M.A.，Epilepsy Research，2002，50；71-78)。 

因此，非常需要开发安全有效的药物或AED和治疗方法，其除了抑制已经出现这类症状的患者的发作或惊厥或发作相关症状，还可有效地治疗、预防、阻止、抑制和/或逆转发作相关神经病学和/或精神病学 病症中的癫痫发生。 

发明概述 

本发明涉及一种用于治疗、预防、阻止、抑制和/或逆转癫痫发生的方法，其包括给药需要其的受试者治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐： 

其中 

R¹和R²各自独立地选自氢和低级烷基； 

R⁴选自氢和低级烷基； 

a为1至2的整数； 

选自 

和 

其中b为0至4的整数；和其中c为0至2的整数；R⁵各自独立地选自卤素、低级烷基和硝基； 

条件是当 

为 

或 

时，则a为1。 

本发明进一步涉及一种用于治疗、预防、阻止、抑制和/或逆转癫痫发生的方法，其包括给药需要其的受试者治疗有效量的式(II)的化合物或其可药用盐： 

在一个实施方案中，本发明涉及治疗、预防、阻止、抑制和/或逆转发作相关神经病学和/或精神病学病症中癫痫发生的方法，其包括给药需要其的受试者治疗有效量的如本文描述的式(I)和/或式(II)的化合物。 

在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗、预防、阻止、抑制和/或逆转具有发展癫痫、发作病症或类似发作相关病症危险的患者中癫痫发生的方法。 

在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和预防需要其的受试者中发作和发作相关病症的改善的方法。该方法包括预防性或治疗性给药需要其的受试者治疗有效量的任一项本文描述的化合物，所述化合物可治疗和预防受试者中发作、惊厥或发作相关病症的出现，同时抑制癫痫发生。 

在本发明的实施方案中，将一种预防有效量或治疗有效量的药物组合物，其用于预防或治疗已经表现出这样的病症的症状的患者中发作或 惊厥或发作相关病症，给药至需要这样的治疗的受试者，所述组合物包括一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物与可药用载体或赋形剂的混合物。 

在另一个实施方案中，提供一种预防有效量或治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物用于预防、治疗、逆转、阻止和/或抑制癫痫发生，其包括一种或多种式(I)或式(II)的化合物与可药用载体或赋形剂的混合物，其中将这样的组合物给药至需要用AEGD治疗的受试者。将包括至少一种式(I)和/或式(II)的化合物和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物给药至需要其的受试者。 

本发明进一步涉及用于治疗、预防、阻止、抑制和/或逆转癫痫发生的方法，其包括治疗有效量的至少一种合适的药剂和至少如本文描述的式(I)和/或式(II)的化合物的共同治疗。 

发明详述 

本发明涉及一种用于治疗和/或预防癫痫发生、癫痫及相关病症的方法，其包括给药需要其的受试者治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐： 

其中 

a、R¹、R²和R⁴如本文定义的。 

式(I)和式(II)的化合物为抗惊厥药，且可以抑制癫痫发作。另外，式(I)和式(II)的化合物已被非专业地(inexpertly)被认为是强效的抗癫痫发生化合物，其可以预防使发作和相关现象出现和/或扩散的神经系统中病变的开始发展和成熟。式(I)和式(II)的化合物可进一步能逆转由癫痫发生引起的变化。因此，如在本发明的方法中所用的本发明的式(I)和式(II)的化合物是真实的抗癫痫发生药物(AEGD)，并且具有明显不同于和不被任何目前批准的AED药物所具有的性质。 

因此，本发明涉及治疗、预防、逆转、阻止和/或抑制癫痫发生的方法。在某些实施方案中，这些方法包括给药需要其的受试者预防或治疗有效量的式(I)或式(II)的化合物。 

本领域技术人员将认识到在预防性或治疗性给药本文描述的用于治疗、预防、抑制、逆转或阻止癫痫发生的任何化合物之前，进行测定有关所述受试者是否患有癫痫或类似发作相关病症或被认为具有发展为这样的发作或发作相关病症的高危险。 

在本发明的一个实施方案中，需要治疗的受试者或患者可能是在给药时间前已经显示出癫痫的症状，即发作或惊厥的受试者，或可能是在给药时间前显示出类似的发作相关病症的症状的受试者。在本发明的另一个实施方案中，需要用抗癫痫发生的药物(AEGD)治疗的受试者或患者可能是在给药时间前已经显示出癫痫或类似的发作相关病症的症状，即发作或惊厥的受试者。在本发明的另一个实施方案中，需要治疗的受试者或患者在给药时确定为具有发展为癫痫或类似发作相关病症的危险和在该基础上被认为是需要用AEGD治疗的患者。 

在一个实施方案，本发明涉及用于治疗、预防、抑制、阻止和/或逆转不考虑引发原因和/或潜在原因的癫痫发生的方法。 

在一个实施方案中，本发明提供治疗、预防、逆转、阻止和/或抑制癫痫发生的方法，其包括给药还没有发展为癫痫或任何类型的发作病症或类似发作相关病症，但由于下述原因可能为发展为发作或类似发作相关病症高危险人群的患者治疗有效量的如本文描述的式(I)或式(II)的化合物，所述原因为出现的对神经系统的损伤或创伤，包括但不限于头部损伤或中风或可能将来出现的头部损伤或中风，包括但不限于预定的神经外科手术过程，或某些已知的生化或基因诱因，或者发现一种或多种这些病症的证实的生物标记。 

在治疗癫痫发生中，本发明的方法可以预先阻止(forestall)发作的发展，特别是癫痫发作。因此，这样的方法可用于治疗和预防癫痫和癫痫发作，减少发展为癫痫的危险、阻止癫痫的发展(特别是为发作产生的来源或对其敏感的神经元的集合的发展)、抑制癫痫的发展和成熟(特别是致癫痫区和致癫痫病灶的发展)、降低受试者中癫痫的严重性和逆转癫痫中癫痫发生的过程。另外，根据本发明的方法通过治疗、预防、抑制、阻止和/或逆转癫痫发生，将治疗、预防、抑制、阻止和/或逆转其病因 学部分地或完全地基于发作样作用机制的类似神经病学和/或精神病学病症的发展或进展。 

如本文使用的术语“癫痫发生”指生化的、基因的、组织学或其它的结构或功能的过程或变化，所述过程或变化使神经组织/，包括中枢神经系统(CNS)对于复发性的、自发性的发作敏感。另外，本文使用的术语“癫痫发生”在广义上也指有助于患者的临床进展的变化和/或过程，所述患者患有癫痫或其它发作病症或类似发作相关病症，所述变化和/或过程包括，但不限于病症及其症状的恶化或发展，或“药物抗性”的发展，在药物抗性发展中病症变得更加难于治疗，原因是神经生物学变化导致疾病对药物的敏感性降低，或者导致疾病通过癫痫发生过程蔓延到非发作易感的神经组织。 

而且，本文使用的术语“癫痫发生”在最广义上指明显非癫痫性病症的体征和症状随时间而渐进性恶化的类似现象，所述明显非癫痫性病症包括病因学似乎与发作相关的精神病学病症。 

如本文使用的术语“抑制的癫痫发生”指预防、减缓、停止和/或逆转癫痫发生的过程。 

如本文使用的术语“抗癫痫发生药剂或药物”和缩写“AEGD”指当将该药剂给药至需要其的受试者时能抑制癫痫发生的药剂。 

如本文使用的术语“惊厥性病症”或“发作病症”指其中所述受试者患有惊厥由于癫痫发作引起的惊厥的病症。惊厥性病症包括，但不限于癫痫和非癫痫性惊厥，例如由于给药受试者惊厥药剂或毒素引起的惊厥。 

如本文使用的术语“类似的发作相关病症”或“癫痫相关发作样神经病学现象”指可以显示出几乎没有明显的发作活动，但仍被认为完全地或部分地由发作样或相关神经学机制的结果，并且通常被发现用AED治疗的神经生物学病症或精神病学病症。 

如本文使用的术语“受试者”指动物，优选哺乳动物，最优选人类，其为治疗、观察或试验的对象。如本文使用的术语“受试者”或“患者”还包括受试者，优选人类，其还没有显示出癫痫或类似发作相关病症的症状，但可能处于高危险人群中。 

如本文使用的术语“需要用AEGD治疗的受试者”包括具有如下疾病史或目前具有如下疾病的任何个体：癫痫，发作病症或类似的癫痫相 关发作如神经病学现象或发作相关病症，或符合以下条件的任何病症：患者当前的临床病症或预后可能受益于压制或抑制癫痫发生的过程以预防任何神经病学或精神病学病症的蔓延、发展、恶化或对治疗的抵抗性增加。 

术语“需要用AEGD治疗的受试者”也包括任何没有患有癫痫或类似发作相关病症，但因为中枢神经系统(CNS)或周围神经系统(PNS)的损伤或创伤可能处于发展为发作或发作相关病症的高危险中的任何个体。个体或患者被认为处于发展为这样的发作或发作相关病症的高危险中，可能是因为对CNS或PNS的损伤或创伤、因为癫痫或类似的发作相关病症的一些已知的生化或基因诱因，或因为一种或多种这些病症的已证实的生物标记或代用品标记物被发现。 

术语“需要用AEGD治疗的受试者”也包括其临床病症或预后可以受益于用AEGD治疗的任何个体。这包括，但不限于由于任何诱病因素而被确定为处于发展为如上定义的癫痫、发作病症或类似的发作相关病症或癫痫相关发作样神经病学现象或发作相关病症的高危险的任何个体。诱病因素包括，但不限于：对CNS的任何种类型的损伤或创伤；CNS的感染，例如脑膜炎或脑炎；缺氧；中风(CVAs)，即脑血管意外；影响CNS的自身免疫性疾病，例如狼疮；产伤，例如围产期窒息；心脏停搏；治疗或诊断血管的外科手术过程，例如颈动脉内膜切除术或脑血管造影术；心脏分流手术；脊髓创伤；低血压；CNS血流灌注栓塞、过多或不足对CNS造成的损伤；影响CNS的低氧；已知对AEGD有反应的疾病的已知的基因诱因；CNS的占位性病变；脑肿瘤，例如成胶质细胞瘤；CNS内或周围的出血或溢血，例如脑内出血或硬脑膜下血肿；脑水肿；发热性惊厥；过热症；接触毒性或有毒试剂；药物例如可卡因中毒；发作病症或癫痫相关发作的家族史，如神经障碍或发作相关病症的家族史，癫痫持续状态史；用降低发作阈值的药物例如碳酸锂、氯丙嗪或氯氮平的当前治疗；证明患者需要用抗癫痫发生药物治疗的来自代用品标记物或生物标记的证据，例如显示出的海马硬化的MRI扫描、神经元降解产物的血清水平升高 

除非另有说明，如本文使用的术语“癫痫”指其中受试者(优选成年人、孩子或婴儿)经历一种或多种发作和/或震颤。适当的实例包括，但不限于癫痫(包括，但不限于局限相关的癫痫、全身性癫痫、同时具有全 身性和局限性发作的癫痫等)、作为疾病或病症并发症的发作(比如与下述相关的发作：脑病、苯丙酮酸尿症、幼年型Gaucher病、Lundborg′s进行性肌肉阵挛性癫痫、中风、头部创伤、应激、荷尔蒙改变、毒品应用或戒除、酒精应用或戒除、睡眠缺乏等)等。该术语用来指临床病症，与发作类型、发作来源、发作的发展或潜在原因或病因学无关。 

如本文使用的术语“抗癫痫药物”和缩写“AED”可以与“抗惊厥药剂”可互换地使用，都指当将该药剂给药受试者或患者时，能够治疗、抑制或预防发作活动或发作发生的药剂。 

如本文使用的术语“需要用AED治疗的受试者”包括已知患有癫痫或者已经出现多次发作或惊厥或不考虑这些症状的病因学已显示出类似的发作-相关病症的症状的任何个体。 

如本文使用的术语“治疗”指使损伤、病变、症状或病症的预防或改善方面出现任何成功迹象的行为，所述成功迹象的行包括任何客观或主观参数，比如症状减轻、缓和、减少或使损伤、病变或病症对患者而言更能容许了；退化或衰退的速率减慢；使退化终点的虚弱程度减轻；或改善受试者的身体或精神状态。 

因此，术语“治疗”包括改善、预防、逆转、阻止和/或抑制癫痫发生的病理过程的任何行为，如本文定义的和使用的术语。症状的治疗或改善可以基于客观的或主观的参数；包括体检、神经病学检查和/或精神病学评价的结果。因此，术语“治疗”包括给药本发明的化合物或药剂来治疗、预防、逆转、阻止和/或抑制癫痫发生的过程。在某些情况下，用本发明的化合物的治疗将预防、抑制、和/或阻止与癫痫相关的脑功能障碍或脑兴奋过度的发展。 

如本文使用的术语“治疗效果”指治疗、抑制、减轻、逆转和/或预防受试者中癫痫发生、癫痫发生的后果或症状、或癫痫发生的副作用。 

如本文使用的术语“治疗有效量”指在组织系统、动物或人类中引发研究人员、兽医、医学医生或其它临床医师寻求的生物学或医学应答的活性化合物或药物试剂的用量，所述应答包括减轻要治疗的疾病或病症的症状。因此，本文中，术语“治疗有效量”或“治疗有效剂量”可互换地使用，指本发明的一种或多种化合物或组合物的足够的数量或剂量，该量可以在需要的受试者或患者中产生如上定义的治疗效果；可以治疗、抑制、减轻、逆转和/或预防癫痫发生、癫痫发生的后果或症状、 或癫痫发生的副作用。这些不同的治疗效果所需的剂量范围根据受试者或患者的特征和要治疗的病症的确切性质而不同。 

其中本发明涉及共同治疗(co-therapy)或联合治疗，其包括给药一种或多种式(I)或式(II)的化合物和一种或多种“合适的药剂”，  “治疗有效量”指药剂合在一起以便引发期望的生物学或医学应答的联合效应的用量。例如，治疗有效量的共同治疗包括给药式(I)或式(II)的化合物和至少一种合适的药剂，其中所述量的式(I)或式(II)的化合物和所述量的所述合适的药剂当一起给药或顺次给药时具有治疗学有效的联合效应。进一步，本领域技术人员应当认识到在用如在上述实例中的治疗有效量药物的共同治疗情况下，所述量的式(I)或式(II)的化合物和/或所述量的合适的药剂可能分别是治疗有效的或可能不是治疗有效的。 

如本文使用的术语“共同治疗”和“联合治疗”将指通过给药一种或多种式(I)或式(II)的化合物与一种或多种合适的药剂的组合来治疗需要其的受试者，其中式(I)或式(II)的化合物和所述合适的药剂是通过任何合适的方法同时、顺次、分别或在单一药物制剂中给药。当所述式(I)或式(II)和所述合适的药剂在单独的剂型中给药时，对于各种化合物每天给药的剂量数量可以相同或不同。当所述式(I)或式(II)和所述合适的药剂可以经由相同的或不同的给药途径给药。适当的给药方法的实例包括，但不限于口服给药、静脉内(iv)给药、肌内(im)给药、皮下(sc)给药、透皮给药和直肠给药。也可以将化合物直接给药至神经系统，包括，但不限于通过经由颅内针或脊柱内针和/或有或者没有泵装置的导管递送的脑内的、心室内的、脑室内的、鞘内的、脑池内的、脊柱内的和/或脊柱周围的给药途径。在治疗过程中，所述式(I)或式(II)的化合物和所述合适的药剂可以根据同时或交替方案在相同的或不同的时间给药，同时是分离的或单独的形式。 

除非另有说明，如本文使用的术语“合适的药剂”指具有一种或多种下述性质的任何药剂：抗氧剂活性；NMDA受体拮抗剂活性、增强内源性GABA抑制；NO合酶抑制剂活性；铁结合能力，例如铁螯合剂；钙结合能力，例如Ca(II)螯合剂；锌结合能力，例如Zn(II)螯合剂；有效地阻断患者的CNS中钠或钙离子通道的能力，或者有效地开放患者的CNS中钾或氯离子通道的能力，其包括已知的AEDs或在治疗药物滥用和成瘾中有用的治疗剂，包括但不限于美沙酮、双硫仑、安非他酮、抗 精神病药、抗抑郁剂、苯二氮 

类、丁螺环酮、纳洛酮或纳屈酮。 

优选地，所述合适的药剂通过结合NMDA受体(例如，通过结合NMDA受体的甘氨酸结合位点)从而对抗NMDA受体，和/或该药剂通过减少神经胶质GABA摄取而增强GABA抑制。 

另外，所述“合适的药剂”可以是已知抑制发作活动的任何药剂，即使还不知道该化合物能抑制癫痫发生。这样的药剂将包括，但不局限于本领域技术人员已知的或将来发现的任何有效的AED或抗惊厥药，例如合适的药剂包括，但不限于卡马西平、氯巴占、氯硝西泮、乙琥胺、非尔氨酯、加巴喷丁、法莫替吉(famotigine)、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普加巴林、麦扑米酮、瑞替加滨、他仑帕奈、噻加宾、托吡酯、丙戊酸盐、氨己烯酸、唑尼沙胺、苯二氮 

类、巴比妥酸盐或镇静催眠药。 

术语“癫痫”指以周期性的和不可预见性发作出现为特征的脑功能病症(参见，The Treatment of Epilepsy.Principles & Practice.Third Edition，Elaine Wyllie，M.D.编著，Lippincott Williams & Wilkins，2001；Goodman & Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，1996)(将两篇参考文献都引入本文作为参考)。在没有明显的刺激因素下出现的发作属于癫痫性的。癫痫可能是先天性的，或者可能与生命任何阶段的中枢性神经质的某种损伤、畸形或破坏有关。当受试者经历两次或多次出现相隔超过24小时的发作时，其被典型地认为患有癫痫。 

临床上的，癫痫发作是由来源于脑中或神经系统中的其它部分的互连的神经元的结合突然的和异常的放电引起。根据涉及的癫痫的种类，导致的神经细胞活动可以表现为多种临床症状，比如不可控制的运动原运动(motor movements)，患者意识水平的变化等。癫痫和癫痫发作及综合征可按多种方式分类(参见，The Treatment of Epilepsy.Principles &Practice，第3版，Elaine Wyllie，M.D.编著，Lippincott Williams & Wilkins，2001)。然而，如本文使用的术语“癫痫”、“癫痫发作”和“癫痫综合征”指包括所有已知的癫痫发作和综合征类型，包括：部分发作，包括简单的、复杂的和演变成全身强直-阵挛性惊厥的部分发作和全身发作，惊厥性的和非惊厥性的及未归类的癫痫发作。 

“致癫痫过程”的“癫痫发生”通常由两个阶段组成。其指本发明的方法包括在第一个或第二个致癫痫阶段中或前述这些阶段中预防性 和/或治疗性给药本文描述的任何化合物，以治疗、抑制、预防、阻止或逆转需要其的受试者中癫痫或者其它类似的发作-相关病症的的继发发展。 

第一个致癫痫阶段被称为开始损害(insult)或损伤阶段。开始损害或损伤通常为由一个或多个大量的可能因素引起的脑破坏性损伤，所述因素包括，例如外伤性脑损伤，包括钝器和穿透性头部创伤或神经外科手术过程；CNS感染，比如例如细菌性脑膜炎、病毒性脑炎、细菌大脑脓肿或神经囊虫病)；脑血管疾病(比如中风或脑肿瘤，包括例如有害的神经胶质瘤；神经外科手术(比如，例如开颅术)和癫痫持续状态。在某些情况下，所述开始损害将是分娩前发展性问题的后果(比如，但不限于产时窒息、产期的颅内创伤、脑的代谢障碍或先天性畸形)或基因确定的后果。第二个致癫痫阶段被称为“潜伏期阶段”。第二个致癫痫阶段包括神经元重构过程，其以反复发作(例如症状性癫痫)或在类似的发作-相关病症中显示的症状为特征。在实际上患有癫痫或类似的发作-相关病症的人中也可观察到致癫痫过程。患有癫痫的人所经历的发作本身就是致癫痫的，其中这些发作可以使继发的发作更可能易于出现，或者可以扩大经历发作活动的神经组织的区域，或使该发作病症对治疗的抵抗性更强。对于发作病症的患者而言，患有该过程的结果是，发作倾向于变得更加频繁和更加严重，且常常对常规AED的治疗的抵抗性更强。按类似的方法，类似于癫痫的神经病学或精神病学病症的相关发作样反应可随时间变得越来越严重，或者随病症的成熟变得对治疗更具抵抗性。 

阶段1的癫痫发生可以由上列之外的因素引发，比如摄入具有致癫痫潜在性的化合物，例如治疗精神病药物，比如例如三环抗忧郁药、氯氮平和锂等本发明的方法也是用于治疗、预防、阻止、抑制和/或逆转癫痫发生的发展，所述癫痫发生已经被易于增加受试者变成致癫痫的可能性的因素引发。 

如本文描述的式(I)和式(II)的化合物用于治疗癫痫和类似发作相关病症。另外，本文描述的式(I)和式(II)的化合物用于抑制、控制和预防癫痫发生的过程，该过程会导致癫痫和相关发作病症恶化、临床进展或对治疗的抵抗性增强，或引起作为对神经系统的某些形式的损伤或创伤的后果新(de-novo)引发这些病症及其症状。 

因此，在一个实施方案中，本发明涉及使临床医师治疗癫痫、其它 的发作病症的症状和/或类似的发作相关病症的症状，同时抑制致癫痫过程的方法，所述致癫痫过程是原发疾病过程恶化、发展、蔓延或对治疗抵抗性增加的原因。所述方法包括，预防性或治疗性给药需要其的受试者抗癫痫发生有效量或有效剂量的如本文描述的式(I)和/或式(II)的化合物，同时治疗发作或该病症的其它症状，和另外能阻止、抑制和逆转受试者中癫痫发生的过程。 

在某些实施方案中，需要治疗的受试者或患者(优选需要用AEGD治疗的受试者或患者)可能是在给药前或给药时，已经显示出癫痫的症状，即发作或惊厥的受试者，或在给药前或给药时已显示出类似的发作-相关病症的症状(例如情绪循环、冲动行为、成瘾行为等)的患者。因此，在一个方面，本发明提供一种用于治疗和预防需要其的受试者中发作和发作相关病症的症状的改善的方法。所述方法包括预防性或治疗性给药需要其的受试者治疗有效量的如本文描述的式(I)和/或式(II)的化合物的步骤，所述受试者需要治疗和预防发作、惊厥或发作相关病症出现。 

在某些其它的实施方案中，需要治疗的受试者或患者(优选需要用AEGD治疗的受试者或患者)可能是在给药前还没有显示出癫痫的症状，即发作惊厥或类似的发作-相关病症的症状的受试者。在该实施方案中，所述受试者患者将在给药时确定为具有发展为癫痫或类似发作相关病症的危险和在该基础上被认为是需要用AEGD治疗的患者。在这一方面，本发明提供一种阻止、抑制和/或逆转癫痫发生的方法。所述方法包括预防性或治疗性给药需要其的受试者预防或治疗有效量的本文描述的任何化合物的步骤，所述受试者需要治疗、预防发作、阻止、抑制和逆转癫痫发生。通过抑制癫痫发生的过程，可以预防持续具有某些对神经系统的损伤或破坏或另有其它危险的受试者中发作病症或相关病症的发展。因此，本发明提供用于治疗、预防、阻止、抑制和/或逆转需要其的受试者中癫痫发生的方法，其包括给药所述受试者预防或治疗有效量的包括至少一种式(I)和/或式(II)的化合物的组合物。 

在本发明的一个实施方案中，所述方法有利地用于治疗未患有或已知患有本领域已知的病症的患者，所述病症为用目前已知的抗惊厥药或抗癫痫药(AED)能有效地治疗的病症。这些病症包括，但不限于类似的发作-相关病症。在这些情况下，将以测定所述患者是否是如上述定义的术语“需要用抗癫痫发生药物(AEGD)治疗的患者”来决定使用本发明 的方法和化合物。 

在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或预防患者的方法，所述患者患有癫痫或其它的发作病症和/或发作相关病症中类似的症状，所述方法能同时抑制癫痫发生的过程，从而预防原发疾病过程的蔓延或恶化或非发作易感神经组织的癫痫发生过程的恢复。 

本发明的方法旨在治疗具有发展为癫痫或发作相关病症或类似的发作相关病症，但不具有癫痫发作的临床迹象的受试者中的癫痫发生。具有发展为癫痫或类似的发作相关病症但不具有癫痫或其它发作病症或类似的发作相关病症的受试者可以是还没有诊断为患有癫痫或类似的发作相关病症但比一般人群具有发展为癫痫或类似的发作相关病症更高的危险的受试者。该“更高的危险”可以通过识别受试者中任一种因素或其家族病史、体检或试验来测定，其表现出比发展为癫痫或类似的发作相关病症的平均危险更高。因此，通过任何可获得的方法测定患者可能具有“更高的危险”，可用于确定所述患者是否应当用本发明的方法治疗。 

具有更高的危险的患者包括，但不限于还没有遭受对其中枢神经系统的破坏或损伤，但具有由于其医学病症或其所处环境引起的这样的破坏或损伤的高可能性的那些人。这将包括，但不局限于具有短暂缺血性发作(TIA)史或已知颈动脉狭窄或仅仅已知患有显著动脉硬化的患者，以及将要进行神经外科手术过程的患者。另外，对可能由于战争或运动损伤而遭受神经学损伤的个体可以预防性给药本发明的化合物；这样的人将包括在战斗的士兵或在剧烈接触性运动比如拳击的运动员。 

可受益于用本发明的方法治疗的受试者可以使用可接受的筛选方法来测定与癫痫发生、癫痫或其它的发作病症或类似的发作相关病症的危险因数来鉴定。测定受试者具有或可能具有发展为癫痫、另外的发作病症或类似的发作相关病症的测定还将包括，例如包括详细病史、体检和一系列相应的血液测定的医学评价。其还可以包括脑电图(EEG)、计算机X线层扫描术(CT)、磁共振成像(MRI)或正电子发射断层扫描术(PET)。也可通过基因试验，包括基因表达分布或蛋白组学技术来进行发展为癫痫或类似的发作相关病症的危险增加的测定。(参见Schmidt，D.Rogawski，M.A.Epilepsy Research 50；71-78(2002)，和Loscher，W，Schmidt D.Epilepsy Research 50，3-16(2002)) 

这些筛选方法包括，例如用于确定可能与癫痫发生相关的危险因素的常规医学检查，所述危险因素包括，但不限于例如头部创伤，闭合性或穿透性神经外科手术过程、细菌性或病毒性CNS感染、三叉神经痛、脑血管疾病包括但不限于中风或TIA史、脑肿瘤、脑水肿、囊尾蚴病、血卟啉症、代谢性脑病、药物戒除包括但不限于镇静催眠药或酒精戒除、异常围产期史包括出生时缺氧或任何类型的产伤、脑性麻痹、学习不能、活动过度、发热性惊厥史、癫痫持续状态史、癫痫或任何发作相关病症家族史、脑或血管的炎性疾病包括狼疮、直接的或通过胎盘转移的药物中毒包括但不限于可卡因和脱氧麻黄碱中毒、近亲生育以及降低发作阈值的药物包括治疗精神病药物比如抗抑郁剂或抗精神病药物的治疗。 

可以基于多种“代用品标记物”或“生物标记”，在没有癫痫其它的发作病症或类似的发作相关病症的临床征兆或症状的患者中，确定用AEGD治疗哪些患者可能得益。这样的生物标记包括，但不限于组织、血液或CSF中基因或蛋白质表达分布图，或者基因标记比如SNP的存在。 

如本文使用的术语“代用品标记物”和“生物标记”可互换地使用，指任何解剖的、生化的、结构的、电的、基因的或化学的指示剂或标记物，所述指示剂或标记物与癫痫或发作病症或类似的发作相关病症的目前存在或将来发展之间具有可靠的相关性。在某些情况下，脑成像技术，比如计算机X线层扫描术(CT)、磁共振成像(MRI)或正电子发射断层扫描术(PET)或其它的神经病学成像技术可用于确定受试者是否具有发展为上述病症的危险。 

适用于本发明的方法的生物标记的实例包括，但不限于：通过MRI、CT或其它的成像技术确定海马中的硬化、萎缩或体积损失，或者确定近中颞叶硬化(MTS)或类似的相关解剖病理学的存在；在患者血液、血清或组织中检测某些种类的分子，比如蛋白质或其它生化的生物标记，例如睫状节神经营养因子(CNTF)水平升高或神经元的降解产物的血清水平升高；或者来源于代用品标记物或生物标记的其它证据，表明患者需要用抗癫痫发生药物治疗，例如提示发作病症或类似的发作相关病症癫痫相关发作样神经病学现象或发作相关病症的EEG。 

期望将来能开发出更多使用多种检测技术的这样的生物标记，如本文使用的后文的术语是指发作病症、癫痫或类似的发作相关病症的现有 或将来可能开发出任何这样的标记物或指示剂可以用于本发明的方法，以确定是否需要用本发明的组合物和方法进行治疗。 

在本发明的一个实施方案中，治疗是针对患有如上定义的癫痫或癫痫相关发作样神经病学现象或类似的发作相关病症的患者，并且利用本发明的化合物逆转癫痫发生的能力能使需要用于控制所述患者的如上定义的癫痫或癫痫相关发作样神经病学现象或类似的发作相关病症所需要的治疗维持药物的剂量或强度逐渐减少。 

因此，当用本发明的方法治疗产生潜在病症改善时，所述患者可以不再维持药物，其包括但不限于本发明本身的化合物，如果它们被用作单一治疗。因此，用常规AED维持治疗的癫痫患者，在使用一种或多种本发明的化合物治疗逆转了潜在癫痫病症之后，可以摆脱AED。 

本领域技术人员可以基于临床征兆和症状，包括EEG的结果、爆发发作或潜在病症的其它适合的生物标记，可以确定逐渐减小剂量的速度。 

本发明涉及用于治疗、预防、压制、阻止和/或抑制癫痫发生的方法，其包括给药需要需要其的受试者，优选优选需要用AEGD治疗的受试者治疗和/或预防有效量的如本文描述的式(I)和/或式(II)的化合物。 

在本发明的一个实施方案中，R¹选自氢和甲基。在本发明的另一个实施方案中，R²选自氢和甲基。在本发明的还一个实施方案中，R¹和R²各自为氢或R¹和R²各自为甲基。 

在本发明的一个实施方案中，-(CH₂)_a-选自-CH₂-和-CH₂-CH₂-。在本发明的另一个实施方案中，-(CH₂)_a-为-CH₂-。 

在本发明的一个实施方案中，R⁴选自氢和甲基，优选地，R⁴为氢。 

在本发明的一个实施方案中，a为1。 

在本发明的一个实施方案中，b为0至2的整数。在本发明的一个实施方案中，c为0至2的整数。在本发明另一个实施方案中，b为0至1的整数。在本发明另一个实施方案中，c为0至1的整数。在本发明的另一个实施方案中，b和c的总和为0至2的整数，优选地0至1的整数。在本发明另一个实施方案中，b为0至2的整数且c为0。 

在本发明的一个实施方案中， 

选自 

和 

在本发明的一个实施方案中， 

选自 

和 

在本发明的一个实施方案中， 

选自2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基(dioxinyl))、2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基(dioxolyl))、3-(3，4-二氢-苯并[1，4]二氧杂环庚三烯基(dioxepinyl))、2-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(6-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(苯并二氢吡喃基)、2-(5-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)、2-(7-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(5-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(6-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(6，7-二氯 -2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(8-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(2，3-二氢-萘并[2，3-b][1，4]二噁烯基)和2-(4-甲基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)。 

在本发明的另一个实施方案中， 选自2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)、2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(6-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)和2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)。在本发明的另一个实施方案中， 

选自2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)、2-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)和2-(6-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基)。 

在本发明的一个实施方案中，R⁵选自卤素和低级烷基。在本发明的另一个实施方案中，R⁵选自氯、氟、溴和甲基。 

在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物的立体中心为S-构型。在本发明的另一个实施方案中，式(I)的化合物的立体中心为R-构型。 

在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物以对映体富集(enantiomerically enriched)的混合物存在，其中％对映体富集(％ee)为大于约75％，优选地大于约90％，更优选地大于约95％，最优选地大于约98％。 

本发明的另一个实施方案包括其中作为本文定义的一个或多个变量选择的取代基(即R¹、R²、R³、R⁴、X-Y和A)独立地选自任何选自如本文定义的一览表的任何独立的取代基或任何取代基的亚型。 

本发明的代表性的化合物列在下表1中。本发明的另外的化合物列在表3中。在下述表1和2中，列标题中的“立体构型”定义结合加星号的键的杂环的碳原子的立体构型。当没有给出指定时，所述化合物作为立体构型混合物制备。当给出“R”或“S”时，所述立体构型是基于对映体富集的起始原料。 

表1：式(I)的代表性的化合物

表2：本发明的另外的化合物

除非另有说明，如本文使用的“卤素”指氯、溴、氟和碘。 

除非另有说明，如本文使用的术语“烷基”无论单独使用或作为取代基的一部分使用，包括直链和支链。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另有说明，当对烷基使用时，“低级”指1-4个碳原子的碳链组成。 

除非另有说明，如本文使用的“烷氧基”表示上述的直链或支链烷基的氧醚基团。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。 

如本文使用的符号“^*”表示存在立体构型(stereogenic)中心。 

当特定的基团是“取代的”(例如烷基、芳基等)时，所述基团可以具有一个或多个取代基，优选一至五个取代基，更优选一至三个取代基最优选一至两个取代基，独立地选自列出的取代基。 

对于取代基，术语“独立地”指当可能多于一个这样的取代基时，这样的取代基可以彼此相同或不同。 

在本文公开内容中使用标准命名法，首先描述指定侧链的末端部分，然后朝着连接点的方向描述相邻功能基团。因此，例如“苯基-烷基-氨基-羰基-烷基”取代基指下式基团： 

在说明书中，特别是所述方案和实施例中的缩写如下： 

DCC＝二环己基碳二亚胺 

DCE＝二氯乙烷 

DCM＝二氯甲烷 

DIPEA或DIEA＝二异丙基乙胺 

DMF＝N，N-二甲基甲酰胺 

DMSO＝二甲亚砜 

EDC＝乙基碳二亚胺 

Et₃N或TEA＝三乙胺 

Et₂O＝乙醚 

EA或EtOAc＝乙酸乙酯 

EtOH＝乙醇 

IPA＝2-丙醇 

Hept＝庚烷 

HOBT＝1-羟苄基三唑 

HPLC＝高压液相色谱 

LAH＝氢化铝锂 

M或MeOH＝甲醇 

NMR＝核磁共振 

Pd-C＝钯碳催化剂 

RP HPLC＝反相高压液相色谱 

RT或rt＝室温 

TEA＝三乙胺 

TFA＝三氟乙酸 

THF＝四氢呋喃 

TLC＝薄层色谱法 

当根据本发明的化合物具有至少一个手性中心时，它们可因而作为对映异构体存在。当所述化合物具有两个或多个手性中心时，它们还可作为非对映体存在。应当理解所有的这样的异构体及其混合物都包围在本发明的范围内。而且，所述化合物一些结晶形式可作为多晶型物存在，并因而意味着包括在本发明之内。而且，一些化合物可与水(即水合物)或常见有机溶剂形成溶剂合物，这样的溶剂合物也意味着包括在本发明的范围内。 

对于在医学中的应用，本发明的化合物的盐指无毒的“可药用盐”。然而，其它盐可用于制备根据本发明的化合物或其可药用盐。所述化合物的适当的可药用盐包括酸加成盐，其可以例如通过混合所述化合物的溶液与可药用酸的溶液形成，所述可药用酸比如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。而且，当本发明的化合物载有酸部分时，适当的其可药用盐可包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；和与适当的有机配体形成的盐，例如季铵盐。因此，代表性的可药用盐包括下述的：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、洒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐(clavulanate)、柠檬酸盐、二盐酸化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙二醇阿散酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚酸盐(hexylresorcinate)、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴化物、盐酸化物、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(embonate)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三 乙基碘化物和戊酸盐。 

在制备可药用盐中使用的代表性的酸和碱包括下述的：酸包括乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化的氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧-戊二酸、乙醇酸、马尿酸(hipuric acid)、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸(palmitric acid)、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、sebaic acid、硬脂酸、丁二酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一烯酸；和 

碱包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星青霉素(benzathine)、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明盐、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。 

式(I)的化合物可以根据在方案1中给出的方法制备。 

方案1 

因此，在有机溶剂比如THF、二噁烷等中，优选地在约50℃至约 100℃的高温下，更优选在约回流温度下，使一种适当地取代的式(X)的化合物(一种已知的化合物或根据已知的方法制备的化合物)与磺酰胺(一种已知的化合物)反应，其中磺酰胺的存在量为约2至约5当量，得到相应的式(1a)的化合物。 

可选地，在碱比如TEA、DIPEA、吡啶等的存在下，在有机溶剂比如DMF、DMSO等中，使适当取代的式(X)的的化合物(一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)与适当取代的式(XI)的化合物(一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)反应，得到相应的式(I)的化合物。 

其中 

为 

的式(X)的化合物可以根据在方案2中给出的方法制备。 

方案2 

因此，任选地在有机溶剂比如乙腈等中，使适当取代的式(XII)的化合物(一种已知的化合物或通过已知的方法(例如如在上述方案3中描述的)制备的化合物)与NH₄OH(一种已知的化合物)反应，得到相应的式(XIII)的化合物。 

在有机溶剂比如THF、乙醚等中，使式(XIII)的化合物与适当选择的还原剂，比如LAH等反应，得到相应的式(Xa)的化合物。 

其中 

为 

的式(X)的化合物可以根据在方案3中给出的方法制备。 

方案3 

因此，在偶联剂比如DCC等的存在下，任选地在有机溶剂比如乙腈等中，使适当取代的式(XIV)的化合物(一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)与NH₄OH反应，得到相应的式(XV)的化合物。 

在有机溶剂比如THF、乙醚等中，使式(XV)的化合物与适当选择的还原剂，比如LAH等反应，得到相应的式(Xb)的化合物。 

其中 

为 

且其中a为2的式(X)的化合物可以根据在方案4中给出的方法制备。 

方案5 

因此，在有机溶剂比如DMSO、DMF、THF等中，使适当取代的式(XVI)的化合物(其中J¹为适当的离去基团比如Br、Cl、I、甲苯磺酰基、甲磺酰根、三氟甲磺酸根(triflyl)等，一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物(例如，通过活化其中J¹为OH的相应化合物))与氰化物比如氰化钾、氰化钠等反应，得到式(XVII)的相应化合物。根据已知的方法还原式(XVII)的化合物。例如通过与适当的还原剂比如LAH、硼烷等反应，得到相应的式(Xc)的化合物。 

其中 

为 

且其中a为1的式(X)的化合物可以根据在方案5中给出的方法制备。 

方案5 

因此，根据已知的方法活化适当取代的式(XVIII)的化合物(一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)，得到相应的式(XIX)的化合物，其中J²为适当的离去基团，比如甲苯磺酸根、Cl、Br、I、甲磺酸根、三氟甲磺酸根等。 

在有机溶剂比如DMF、DMSO、乙腈等中，优选地在50℃至约200℃的高温下，更优选地在约回流温度下，使式(XIX)的化合物与邻苯二 甲酰亚胺盐比如邻苯二甲酰亚胺钾、邻苯二甲酰亚胺钠等反应，得到相应的式(XX)的化合物。 

在有机溶剂比如乙醇、甲醇等中，优选地在约50℃至约100℃的高温下，更优选地在约回流温度下，使式(XX)的化合物与N₂H₄(一种已知的化合物)反应，得到相应的式(Xd)的化合物。 

本领域技术人员应当认识到其中其中 

选自 

或 

的式(X)的化合物可以根据已知的方法或根据在上述方案2至方案5中给出的方法，通过选择相应萘基-稠合的化合物和用相应萘基-稠合的化合物代替苯并稠合起始原料类似地制备。 

本领域技术人员应当认识到其中式(X)的化合物的单一对映异构体(或其中富集一种对映异构体的对映异构体的混合物)是期望的，可以通过用相应单一对映异构体(或其中富集一种对映异构体的对映异构体的混合物)代替适当的起始原料来实施如在方案1至5中描述的上述方法。 

本领域技术人员应当认识到其中本发明的反应步骤可以在多种溶剂或溶剂体系中进行，所述反应步骤也可以在适当的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。 

当用于制备根据本发明的化合物的方法得到立体异构体的混合物 时，这些异构体可以通过常规方法比如制备色谱分离。所述化合物可以以外消旋形式制备，或者单个对映异构体可以通过对映特异性(enantiospecific)合成或通过拆分制备。例如，可以通过标准技术将所述化合物拆分成它们的组分对映异构体，比如通过与光学活性的酸比如(-)二-对甲苯酰基-D-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯酰基-L-酒石酸形成盐来形成非对映体对，接着分步结晶和再生游离碱。所述化合物也可以通过形成非对映体的酯或酰胺，接着色谱分离和除去手性助剂来拆分。可选地，可以使用手性HPLC柱拆分所述化合物。 

在用于制备本发明的化合物的任一种方法过程中，可能需要和/或期望保护感兴趣的任何分子上的敏感的或活性的基团。这可以利用常规保护基来实现，所述保护基比如在Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编著，Plenum Press，1 973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中描述的那些。所述保护基可以在方便的随后步骤中使用本领域已知的方法除去。 

本发明提供治疗与潜在原因和发展阶段无关的癫痫发生的方法，其包括给药需要其的受试者治疗有效量的如本文描述的式(I)或式(II)的化合物。因此，本发明的方法提供能够抑制发作、惊厥或类似的发作相关病症的症状、同时预防癫痫发生过程，从而预防原发疾病过程的蔓延或恶化或非发作易感神经组织的癫痫发生过程的恢复的能力。为了实现这一目的，本发明的化合物或组合物必须以如下所述的正确的治疗有效量或有效剂量使用。 

要给药的最佳剂量和方案可以由本领域技术人员容易地确定，并且其将随着使用的特定化合物、给药方式、制剂的强度、给药方式和疾病状况的进展而改变。而且，与要治疗的特定患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间，将导致需要调节剂量。 

在本发明的一个实施方案中，可以在患有足以证实癫痫诊断的发作的受试者或患者中开始用式(I)和/或式(II)的化合物的治疗方案。在该实施方案中，本发明的化合物可以作为AED应用，以抑制患有公认的发作病症或癫痫的患者中的发作。然而，在该方面，根据本发明的方法，这些化合物以特定的剂量范围使用，以便再提供抗癫痫发生效果(AEGD作用)并防止易于进行发作活动的神经组织的蔓延或开展，以致疾病恶 化。在另一个实施方案中，可以在例如受试者遭受脑破坏性损伤或其它初始损伤后，但在该受试者被诊断为患有癫痫之前，例如在所述受试者的第一次和第二次发作之前，开始进行应用本发明的化合物的治疗方案。在一个实施方案中，正在用具有致癫痫潜能的化合物例如精神活性药物治疗的受试者，或患有与发展为癫痫的危险相关的疾病例如孤独症的受试者，可以开始进行应用如本文描述的式(I)或式(II)的化合物的治疗方案。 

在另一个实施方案中，可以在对神经系统的任何伤害或损伤出现之前，但这样的伤害或损害可以预期或可能出现之时，开始进行应用本发明的化合物的治疗方案。例如，可以在受试者遭受神经外科手术过程或者可能遭受其它形式的头部或脑部创伤，例如抗击(combat)、剧烈运动或赛跑、复发性中风、TIA等之前，开始这样的治疗方案。 

在另一个实施方案中，可以在脑部破坏性损伤或最初损伤发生之后，每日给药如本文描述的化合物维持一段规定的时间(周、月、年)。主治医师了解如何确定如本文描述的式(I)或式(II)的化合物已经达到治疗有效水平，例如通过对患者进行临床测定，或者通过测定血液或脑脊液中的药物水平来测定。本领域技术人员能够通过体检确定副作用比如语言不清、嗜睡或协调性受损的存在和严重性，从而确定最大耐受剂量。 

本发明进一步包括药物组合物，其包含一种或多种式(I)和/或式(II)的化合物和可药用载体。包含作为活性成分的一种或多种本文描述的本发明的化合物的药物组合物可以通过根据常规药物混合技术紧密地混合所述化合物与药物载体来制备。所述载体可以根据期望的给药途径(例如口服、非肠道)采取多种形式。因此，对于液体口服制剂比如混悬剂、酏剂和溶液剂，适当的载体和添加剂包括水、二醇、油、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂比如粉剂、胶囊和片剂，适当的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、结合剂、崩解剂等。固体口服制剂也可以是用物质比如糖来包衣的或肠包衣的，以便调节主要的吸收部位。对于非肠道给药，所述载体将通常由无菌水及其它可以加入以增加溶解性或防腐性的成分组成。可注射的混悬剂或溶液剂也可以通过利用含水载体与适当的添加剂一起制备。 

为了制备本发明的药物组合物，根据常规药物混合技术，将一种或多种作为活性成分的本发明的化合物与药物载体紧密地混合，其中载体 可以根据期望用于给药例如口服或非肠道比如肌内给药的制剂形式采取多种形式。在制备口服剂型的组合物中，可以采用任何常见的药物介质。因此，对于液体口服制剂比如例如混悬剂、酏剂和溶液剂，适当的载体和添加剂包括水、二醇、油、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂比如例如粉剂、胶囊、胶囊形片剂、gelcaps和片剂，适当的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、结合剂、崩解剂等。因为片剂和胶囊易于给药，它们代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下，显然采用固体药物载体。如果期望，可以通过标准技术对片剂进行糖包衣或肠溶包衣。对于非肠道给药，所述载体通常包括无菌水以及其它成分，例如可以包括用于辅助溶解或永远防腐的目的的成分。也可以制备可注射的混悬剂，在这种情况下，可以采用适当的液体载体、助悬剂等。本发明的药物组合物将在每剂量单位例如片剂、胶囊、粉剂、注射剂、茶匙剂(teaspoonful)等中包含一定量的活性成分，其为递送有效量的如上所述成分所需的用量。本发明的药物组合物每单位剂量单位例如片剂、胶囊、粉剂、注射剂、栓剂、茶匙剂等包含约0.1至约1000mg，可以给出的剂量为约0.01-200.0mg/kg，优选约0.1至100mg/kg/天，更优选约0.5-50mg/kg/天，更优选约1.0-25.0mg/kg/天或任何其中的范围。然而，所述剂量可以根据患者的需要、要治疗的病症的严重性和应用的化合物改变。可以应用每日给药用法或定期后剂量给药用途。 

优选地，这些组合物为单位剂型，比如片剂、丸剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、无菌非肠道溶液或混悬液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于口服非肠道给药、鼻内给药、舌下给药或直肠给药或用于吸入或吹入给药。可选地，所述组合物可以是适于每周一次或每月一次给药的形式；例如活性化合物的不溶性盐，比如癸酸盐可适于提供用于肌肉注射的贮库制剂(depot preparation)。对于制备固体组合物，比如片剂，将主要的活性成分与药物载体混合形成包含本发明的化合物或其可药用盐的均相混合物的预制剂组合物，所述药物载体例如常规压片成分比如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，及其它药物稀释剂例如水。当提及呈均相的这些预制剂组合物时，其是指所述活性成分均匀地分散在所述组合物内，以便可以容易地将所述组合物再分成同样有效的剂型，比如 片剂、丸剂和胶囊。然后，将该固体预制剂组合物再分成如上所述类型的单位剂型，其包含0.1至约1000mg的本发明的活性成分。可以包衣新的组合物的片剂或丸剂或者混合其以提供赋予长效作用优点的剂型。例如，所述片剂或丸剂可以包括内部剂量和外部剂量组分，后者为前者外包封(envelope)的形式。所述两种组分可以用肠溶层分离，所述肠溶层起抗胃分解并使内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放的作用。对于这样的肠溶层或包衣，可以使用多种物质，这样的物质包括大量具有这样的物质的高分子酸，如紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素。 

用于口服给药或注射给药的其中可以包括本发明的新的组合物的液体形式包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、含水或油混悬液、和用可食用油调味的乳剂以及酏剂和类似的药物载体，所述可食用油比如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。用于含水混悬剂的适当的分散剂或助悬剂包括合成的和天然的树胶，比如西黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯-吡咯烷酮或明胶。 

在本发明中描述的治疗抑郁症的方法也可使用包括如本文定义的任何化合物和可药用载体的药物组合物进行。所述药物组合物可包含约0.1mg至1000mg，优选约50至500mg的所述化合物，并可以制备适于选择的给药方式的任何形式。载体包括必需的和惰性的药用赋形剂，包括，但不限于结合剂、助悬剂、润滑剂、香料、甜味剂、防腐剂、染料和包衣。适于口服给药的组合物包括固体形式，比如丸剂、片剂、胶囊形片剂、胶囊(各自包括立即释放制剂、延时释放制剂和缓释释放制剂)、颗粒剂和粉剂，和液体形式，比如溶液剂、糖浆剂、酏剂(elixirs)、乳剂和混悬剂。用于非肠道给药的形式包括无菌溶液、乳剂和混悬剂。 

有利地，本发明的化合物可以以每日单剂量给药或者可以以每日总剂量给药，其中可以以每日二、三或四次的单独的剂量给药。而且，本发明的化合物可以以鼻内形式经由局部使用适当的鼻内赋形剂或经由本领域普通技术人员众所周知的透皮皮肤贴剂给药。对于以透皮递送系统形式给药，在整个给药方案中，给药剂量将当然是持续的而不是周期性的。 

例如，对于以片剂或胶囊形式口服给药，可以将所述活性药物组分与口服、无毒的可药用惰性载体比如乙醇、甘油、水等混合。而且，当期望或必需时，可以将适当的结合剂；润滑剂、崩解剂和着色剂加入所 述混合物中。适当的结合剂包括，但不限于淀粉、明胶、天然糖比如葡萄糖或β-乳糖、谷物甜味剂、天然的和合成的树胶比如阿拉伯胶、西黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨胀土、黄原胶等。 

所述液体在适当调味的助悬剂或分散剂比如合成的和天然的树胶，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等中形式。对于非肠道给药，无菌混悬剂和溶液剂是期望的。当期望静脉内给药时，应用通常包含适当的防腐剂的等渗制剂。 

当需要治疗抑郁症时，本发明的化合物可以以任何前述组合物和根据本领域熟悉的给药方案给药。 

所述产品的每日剂量可以在0.01至200mg/kg每个成年人每天的宽范围内改变。对于口服给药，所述组合物优选地以片剂形式提供，其包含用于要治疗的患者的症状调节剂量的0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500和1000毫克的活性成分。通常提供的所述药物的有效量以约0.01mg/kg至约1500mg/kg体重每天的剂量水平。优选地，所述范围为约0.1至约100.0mg/kg体重每天，更优选约0.5mg/kg至约50mg/kg，更优选约1.0至约25.0mg/kg体重每天。所述化合物可以以1至4次每天的服药方案给药。 

本领域技术人员应当认识到本发明的化合物的治疗有效剂量可以包括长期治疗方案中的重复剂量，该剂量将获得预防、逆转、阻止或抑制癫痫发生的临床显著的结果。 

本领域技术人员应当认识到使用适当的、已知的和普遍接受的细胞和/或动物模型的体内和体外试验能预测试验化合物治疗或预防所给病症的能力。本领域技术人员应当进一步认识到在健康患者和/或患有给定病症的患者中的临床试验，包括首次人类(first-in-human)试验、剂量范围试验和功效试验，可以根据临床和医学领域众所周知的方法完成。 

有效剂量的确定典型地是基于动物模型研究及随后的人类临床试验，并受确定受试者中靶向显露的症状或病症出现或严重性显著地降低而需要的有效的剂量和给药方案的指导。在这方面适合的模型包括，例如鼠类、大鼠、猪、猫、非人灵长类及本领域已知的其它可接受的动物模型受试者。可选地，可以使用体外模型(例如免疫学和组织病理学测定)确定有效剂量。使用这样的模型，典型地仅仅需要常规计算和调整来确 定给药治疗有效量的生物活性剂的适当的浓度和剂量(例如，引起期望的反应的鼻内有效的、经皮有效的、静脉内有效的或肌内注射有效的量) 

阐述下述实施例以帮助理解本发明，而并不意味着和不应当解释为以任何方式限制在其后的权利要求书中阐述的本发明。 

实施例1

((3，4-二氢-2H-苯并[1，4]二氧杂环庚三烯-3-基)甲基)磺酰胺(化合物#3)

在乙腈中混合儿茶酚(5.09g，46.mmol)和碳酸钾，并加热回流一小时。加入2-氯甲基-3-氯-1-丙烯(5.78g，46.2mmol)，并继续回流该反应24小时。将该溶液冷却至室温并过滤。蒸发滤液，并用水稀释残余物，和用乙醚(3x)萃取。经MgSO₄干燥混合的有机溶液，并浓缩。色谱(在己烷中2％的乙醚)得到呈无色油状的3-亚甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯。 

MS(ESI)：163.2(M+H⁺) 

¹H NMR(300 MHz，CDCl₃)，δ：6.94(m，4H)，5.07(s，2H)，4.76(s，4H)。 

将3-亚甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(5.00g，30.8mmol)溶于无水THF(100ml)中。在0℃，加入硼烷-THF(在THF中1.0M，10.3ml)。在室温下，搅拌该反应5小时。加入氨基磺酸(6.97g，61.6mmol)。加热回流该反应过夜。将反应冷却至室温，并加入氢氧化钠水溶液(3.0M，100mL)。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取该溶液。经无水MgSO₄干燥混合的有机溶液。在真空下浓缩该溶液，并用色谱(在二氯甲烷中2％至8％的甲醇)纯化，得到呈无色油状的((3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-3-基)甲基)胺。 

MS(ESI)：180.1(M+H⁺) 

¹H NMR(300 MHz，DMSO)，δ：6.92(m，4H)，4.21(m，2H)，4.07(m，2H)13.33(宽峰，2H)，3.16(d，J＝4Hz，1H)，2.72(d，J＝4Hz，1H)，2.30(m， 1H)。 

在无水二噁烷(60ml)中，混合((3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-3-基)甲基)胺(2.90g，16.2mmol)和磺酰胺(3.11g，32.4mmol)，并加热回流过夜。加入氯仿，并通过过滤除去沉淀物。在真空下浓缩该滤液，并用色谱(在二氯甲烷中2％至8％的丙酮)纯化，得到呈黄白色固体的标题化合物。258.8(M+H⁺) 

¹H NMR(300 MHz，DMSO)，δ：6.92(m，4H)，6.71(宽峰，1H)，6.59(宽峰，2H)，4.19(m，2H)，4.04(m，2H)，3.00(m，2H)，2.39(m，1H)。 

实施例2

N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-磺酰胺(化合物#1)

在1，4二噁烷(100ml)中混合外消旋的2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-2-基甲胺(4.4g，26mmol)和磺酰胺(5.1g，53mmol)，并回流2小时。将反应冷却至室温，过滤少量固体并弃去。在真空中蒸发该滤液，并使用快速柱色谱(DCM∶甲醇-10∶1)纯化，得到白色固体。从DCM中重结晶该固体，得到呈白色固体的标题化合物。 

mp：97.5-98.5℃。 

元素分析： 

分析理论值：C，44.25；H，4.95；N，11.47；S，13.13 

分析实测值：C，44.28；H，4.66；N，11.21；S，13.15 

¹H NMR(DMSO d6)δ6.85(m，4H)，6.68(bd s，3H，NH)，4.28(m，2H)，3.97(dd，J＝6.9，11.4Hz，1H)，3.20(m，1H)，3.10(m，1H)。 

实施例3

(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基甲基)磺酰胺(化合物#2)

在无水甲醇(100ml)中混合儿茶酚(10.26g，93.2mmol)、甲醇钠(在甲醇中25％重量，40.3g，186mmol)和二氯乙酸甲酯(13.3g，93.2mmol)。加热回流该溶液过夜。将该反应冷却至室温，通过加入浓盐酸酸化，然后在真空中将体积减少为约50ml。加入水，并用乙醚萃取该混合物(3×100ml)。用MgSO₄干燥该混合的有机溶液，浓缩至褐色固体，并用色谱分析(在己烷中2％的乙酸乙酯)，得到呈无色油状的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-羧酸甲酯。 

MS(ESI)：195.10(M+H⁺)。 

¹H NMR(300 MHz，CDCl₃)，δ：6.89(宽峰，4H)，6.29(s，1H)，4.34(q，J＝7Hz，2H)，1.33(t，J＝7Hz，3H)。 

向苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-羧酸甲酯(7.21g，40.0mmol)中加入氢氧化铵(在水中29％，10mL)和足够的乙腈，得到均匀的混合物(～5mL)。在室温下搅拌该溶液两小时，然后加入蒸馏水。沉淀出呈白色固体的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(dioxole)-2-羧酸酰胺，并过滤收集，使用而无需进一步纯化。 

MS(ESI)：160.00(M+H⁺) 

¹H NMR(300 MHz，DMSO)，δ：7.99(s，宽峰，1H)，7.72(s，宽峰，1H)，6.94(m，2H)，6.86(m，2H)，6.30(s，1H)。 

将苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-羧酸酰胺(5.44g，32.9mmol)溶于四氢呋喃(THF，100mL)中。在室温下，将氢化铝锂(LAH，在THF中1M，39.5mL，39.5mmol)慢慢地加入该溶液中。在室温下，搅拌该反应24小时。加入蒸馏水以破坏过量的LAH。加入氢氧化钠水溶液(3.0M，100mL)，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取该溶液。用水洗涤该混合的有机溶液，并经MgSO₄干燥。蒸发该溶剂，得到呈无色油状的C-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲胺。 

MS(ESI)：152.1(M+H⁺) 

¹H NMR(300 MHz，CDCl₃)，δ：6.87(m，4H)，6.09(t，J＝4Hz，1H)，3.13(d，J＝4Hz，2H)。 

在无水二噁烷(50mL)中混合C-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基-甲胺(2.94g，19.4mmol)和磺酰胺(3.74g，38.9mmol)，并加热回流该溶液过夜。浓缩该反应，用色谱分析(在二氯甲烷中2％至10％的丙酮)残余物，得到呈白色固体的标题化合物。 

MS(ESI)：230.0(M+H⁺) 

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ：6.87(m，4H)，6.25(t，J＝4Hz，1H)，4.79(宽峰，1H)，4.62(宽峰，1H)，3.64(d，J＝4Hz，2H)。 

实施例4

(2S)-(-)-N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-磺酰胺(化合物#4)

在DMF(250mL)中搅拌儿茶酚(13.2g，0.12mol)和碳酸钾(16.6g，0.12mol)，加入(2R)-缩水甘油基甲苯磺酸酯(22.8g，0.10mol)，并在60℃下搅拌该反应24小时。将该反应冷却至室温，用冰水(1L)稀释，并用乙醚萃取(4次)。用10％的碳酸钾洗涤混合的有机溶液3次，用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，并在真空中蒸发，得到白色固体，将其用快速柱色谱(DCM∶甲醇-50∶1)纯化，得到呈白色固体的((2S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基)-甲醇。 

将固体(13.3g，68mmol)溶于吡啶(85mL)中，冷却至0℃，加入对-甲苯磺酰氯(13.0g，68mmol)，并在室温下搅拌该反应混合物20小时。用乙醚(1L)和1 N HCl(1.2L)稀释该反应。有机层分离，并用1N HCl(500mL)洗涤2次，用水(150mL)过洗涤4次，用盐水洗涤一次，干燥(MgSO₄)并蒸发，得到白色固体，将其用快速柱色谱(Hept∶EA-2∶1)纯化，得到呈白色固体的甲苯-4-磺酸(2S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲酯。 

在DMF(250mL)中混合该白色固体与邻苯二甲酰亚胺钾(14.4g，78mmol)，并加热回流1小时，冷却至室温，倾入强力搅拌的水(1.5L)中，并搅拌30分钟。过滤白色固体，并用水、2％NaOH和再次用水洗涤该固体几次，风干，得到呈白色粉末状固体的(2S)-2-(2，3-二氢-苯并[1，4] 二噁烯-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮。 

在EtOH(225ml)中混合该粉末状白色固体与肼(2.75g，86mmol)，并加热回流2小时，冷却至室温，加入1 N HCl至pH1.0，并搅拌15分钟。过滤白色固体，并用新制EtOH(固体弃去)洗涤，在真空中蒸发滤液至得到固体，将其分配在乙醚和稀的NaOH水溶液中。干燥该乙醚溶液(Na₂SO₄)，并在真空中蒸发，得到淡黄色油状物。用快速柱色谱(DCM∶MeOH-10∶1)纯化该油状物，得到油状物。用1 N HCl(30ml)处理在2-丙醇(250mL)中的一部分该油状物(4.82g，29mmol)，并在蒸气浴中加热直到均匀，然后将其冷却至室温。在3小时后，用冰冷却该混合物2小时。过滤出白色薄片状固体((2S)-C-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基)-甲胺的相应HCl盐)，然后再次从2-丙醇中重结晶，得到白色固体。 

_D＝-69.6(c＝1.06，EtOH) 

将该白色固体分配在DCM和稀NaOH中，干燥(NaSO₄)DCM，并在真空中蒸发，得到呈油状的(2S)-C-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基)-甲胺。 

_D＝-57.8(c＝1.40，CHCl₃) 

在二噁烷(75mL)中回流该油状物(2.1g，12.7mmol)和磺酰胺(2.44g，25.4mmol)2小时，并用快速柱色谱(DCM∶MeOH-10∶1)纯化该粗产物，得到白色固体，将其从DCM中重结晶，得到呈白色结晶固体的标题化合物。 

mp 102-103℃ 

_D＝-45.1°(c＝1.05，M)； 

¹H NMR(DMSO d6)δ 6.86(m，4H)，6.81(bd s，3H，NH)14.3(m，2H)，3.97(dd，J＝6.9，11.4Hz，1H)，3.20(dd，J＝5.5，13.7Hz，1H)，3.10(dd，J＝6.9，13.7Hz，1H)。 

元素分析： 

分析理论值：C，44.25；H，4.95；N，11.47；S，.13.13 

分析实测值：C，44.20；H，4.69；N，11.40；S，13.22. 

实施例5

N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-N′，N′-二甲基磺酰胺(化合物#6)

在DMF(10ml)中混合外消旋的2，3-二氢-1，4-苯并间二氧杂环戊烯-2-基甲胺(8.25g，5.0mmol)和三乙胺(1.52g，15mmol)，并在冰浴中冷却，同时加入二甲基氨磺酰氯化(1.44g，10mmol)。然后，搅拌该反应混合物3小时，同时继续冷却。将该反应混合物分配在乙酸乙酯和水中，用盐水洗涤该乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO₄)并在真空中蒸发，得到油状物。使用快速柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷-1∶1)纯化该油状物，得到白色固体，将其重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到呈白色絮凝状固体的标题化合物。 

mp 76-78℃ 

MS 273(MH⁺) 

元素分析： 

分析理论值：C，48.52；H，5.92；N，10.29；S，11.78 

分析实测值：C，48.63；H，5.62；N，10.20；S，11.90 

¹H NMR(CDCl₃)56.87(m，4H)，4.59(bd m，1H，NH)，4.35(m，1H)，4.27(dd，J＝2.3，11.4Hz，1H)，4.04(dd，J＝7.0，11.4，1H)，3.36(m，2H)，2.82(s，6H)。 

实施例6

N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-N-甲基磺酰胺(化合物#7)

将外消旋的2，3-二氢-1，4-苯并间二氧杂环戊烯-2-基甲胺(825mg，5mmol)溶于甲酸乙酯(15mL)中，回流30分钟，并在真空中蒸发，得到呈油状的N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-甲酰胺。 

在0℃，用在THF(9.0mL，9.0mmol)中的1 M LAH处理在乙醚(25 mL)中的该油状物，并在室温下搅拌5小时。在冰浴中冷却该反应，并用水(0.50mL)，接着用3 N NaOH(0.50mL)和水(0.50mL)淬灭。然后，在室温下搅拌该混合物1小时。过滤固体，并在真空中蒸发滤液，得到残余物，将其分配在1N HCl和乙醚中。用1N NaOH碱化该水相，并用乙醚萃取。干燥(MgSO₄)有机相，并在真空中蒸发，得到呈油状的(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-甲胺。 

MS 180(MH⁺) 

¹H NMR(CDCl₃)δ 6.85(m，4H)，4.30(m，2H)，4.02(dd，J＝7.9，11.6Hz，1H)，2.85(m，2H)，2.50(s，3H)。 

在二噁烷(15mL)中混合该油状物(380mg，2.1mmol)和磺酰胺(820mg，8.5mmol)，回流1.5小时，并在真空中蒸发，得到粗残余物。经由柱色谱(乙酸乙酯/庚烷1∶1)纯化该残余物，并从乙酸乙酯/己烷中重结晶得到的固体，得到呈白色固体的标题化合物。mp 97-98℃ 

MS 257(M^-1) 

元素分析： 

分析理论值：C，46.50；H，5.46；N，10.85；S，12.41 

分析实测值：C，46.48；H，5.65；N，10.90；S，12.07 

¹H NMR(CDCl₃)δ 6.86(m，4H)，4.52(bs，2H)，4.46(m，1H)，4.29(dd，J＝2.3，11.5Hz，1H)，4.05(dd，J＝6.5，11.5Hz，1H)，3.51(dd，J＝6.7，14.9Hz，1H)，3.40(dd，J＝5.9，14.9Hz，1H)，2.99(s，3H)。 

实施例7

(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-磺酰胺(化合物#8)

按在上述实施例4中给出的方法，用4-氯儿茶酚反应，得到(2S)-C-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基)-甲胺和(2S)-C-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基)-甲胺的混合物(RP HPLC测定，6-氯：7-氯异构 体的比例为大约3∶1)。 

将该混合物溶于2-丙醇(100ml)中，并加入在乙醚中的1 N HCl，直到获得pH＝1.0。过滤沉淀的盐酸化物(2.65g)，并从甲醇/IPA中重结晶，得到白色晶体。将该白色晶体分配在DCM和稀NaOH中。干燥DCM，并在真空中蒸发，得到呈油状的纯的(2S)-C-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基)-甲胺。 

_D＝-67.8(c＝1.51，CHCl₃) 

在二噁烷(50mL)中混合该油状物(7.75mmol)和磺酰胺(1.50g，15.5mmol)，回流2.0小时，冷却至室温，并在真空中蒸发，得到固体。经由使用DCM/甲醇20∶1的快速柱纯化该产物，得到呈白色固体的标题化合物。 

MS 277(M^-1) 

_D＝-59.9°(c＝1.11，M) 

¹H NMR(CDCl₃)δ 6.90(d，J＝2.2Hz，1H)，6.81(m，2H)，4.76(m，1H)，4.55(S，2H)，4.40(m，1H)，4.29(dd，J＝2.4，11.5Hz，1H)，4.05(dd，J＝7.1，11.5Hz，1H)，3.45(m，2H)。 

元素分析： 

分析理论值：C，38.78；H，3.98；N，10.05 

分析实测值：C，38.80；H，3.67；N，9.99。 

回收上述制备的(2S)-C-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基)-甲胺的结晶的盐酸化物盐的滤液(大约1∶1的6-氯：7-氯异构体)，并在真空中蒸发，得到固体，将其分配在DCM(200ml)和稀NaOH(0.5M，50ml)中。用盐水洗涤该DCM溶液一次，干燥(Na₂SO₄)并在真空中蒸发，得到油状物，将其经由反相HPLC(10-50％的ACN与在水中的0.16％TFA与0.20％TFA)纯化，得到作为残余物的(2S)-C-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基)-甲胺。 

在二噁烷(25mL)中混合该残余物和磺酰胺(0.90g，9.4mmol)，回流2.5小时，冷却至室温，并在真空中蒸发，得到油状物。通过使用DCM/甲醇-10∶1的快速柱色谱纯化该油状物，得到呈白色固体的(2S)-(-)-N-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-磺酰胺。 

MS 277(M^-1) 

¹H NMR(CDCl₃/CD₃OD)δ 6.88(d，J＝0.7Hz，1H)，6.81(m，2H)， 4.37(m，1H)，4.30(dd，J＝2.3，11.6Hz，1H)，4.04(dd，J＝7.0，11.6Hz，1H)，3.38(m，2H)。 

实施例8

苯并二氢吡喃-2-基甲基磺酰胺(化合物#10)

在DCM(40ml)和DMF(10mL)中，混合苯并二氢吡喃-2-羧酸(4.5g，25mmol)和HOBT(3.86g，25mmol)。在室温下，加入二甲基氨基丙基乙基碳二亚胺(EDC，4.84g，25mmol)，并搅拌该反应混合物30分钟。加入氢氧化铵(2.26mL，33.4mmol)，并搅拌该反应混合物16小时。用DCM(50mL)和水(50mL)稀释该反应混合物，并用1 N HCl调节该混合物的pH至约pH＝3.0。分离DCM，用DCM萃取水相两次。干燥(Na₂SO₄)混合的DCM相，并在真空中蒸发，得到油状物，将其用快速柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到油状物。 

在THF(90mL)中搅拌该油状物(5.35g，30mmol)，同时加入在THF(36mL，36mmol)中的1M LAH，然后，在室温下搅拌该反应混合物20小时。用水淬灭该反应，搅拌2小时，倾出该溶液，干燥(Na₂SO₄)并在真空中蒸发，得到呈含油胺的C-苯并二氢吡喃-2-基-甲胺。 

在二噁烷(50mL)中混合该含油胺(1.63g，10mmol)和磺酰胺(1.92g，20mmol)，并回流2小时。冷却该溶液，并在真空中蒸发，得到油状物，经由柱色谱(DCM∶甲醇10∶1)纯化，得到白色固体。从乙酸乙酯/己烷中重结晶该固体，得到呈白色固体的苯并二氢吡喃-2-基甲基磺酰胺。 

mp 100-101℃ 

MS 241(M^-1) 

元素分析： 

分析理论值：C，49.57；H，5.82；N，11.56；S，13.23 

分析实测值：C，49.57；H，5.80；N，11.75；S，13.33。 

实施例9

2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基)-乙基磺酰胺(化合物#16)

将氰化钾(2.05g，31.5mmol)加入到在DMSO(90mL)中的2-溴乙基-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯(dioxine))中，并在环境温度下搅拌20小时。然后，用水(250mL)稀释该反应混合物，并用乙醚萃取两次。用水洗涤乙醚，然后用盐水洗涤两次，干燥(Na₂SO₄)并在真空中蒸发，得到呈白色固体的2-氰基甲基-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯)。 

¹H NMR(CDCl₃)δ 6.89(m，4H)，4.50(m，1H)14.31(dd，J＝2.3，11.5Hz，1H)，4.08(dd，J＝6.2，11.6Hz，1H)，2.78(d，J＝6.1，Hz，2H)。 

将2-氰基甲基-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯)溶于THF(50ml)中，加入在THF(80ml，80mmol)中的1 M BH3，并回流该反应混合物5小时，然后在环境温度下搅拌16小时。用冰浴冷却，加入2N HCl，直到得到pH＝1.0。然后，在室温下搅拌该反应混合物1小时，并在真空中蒸发，得到油状物。将该油状物分配在3N NaOH和乙醚中，并用盐水洗涤该乙醚溶液，干燥(Na₂SO₄)并在真空中蒸发，得到粗2-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-2-基)乙胺。 

MS(M+H)⁺180。 

将在二噁烷(100ml)中的粗2-(2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯-基)乙胺与磺酰胺(3.0g，31mmol)混合，并加热回流2小时。冷却该溶液，并在真空中蒸发，得到橙色固体，用柱色谱(DCM∶MeOH-10∶1)纯化，得到白色固体。从DCM中重结晶该固体，得到呈固体的标题化合物。 

MS(M^-1)257 

MP 101-103℃(校正)(corr) 

¹H NMR(CDCl₃)：δ 6.86(m，4H)，4.70(m，1H)14.52(s，2H)，4.30(m，2H)，3.94(dd，J＝7.4，11.3Hz，1H)，3.43(dd，J＝6.4，12.9Hz，2H)，1.94(dd，J＝6.5，12.9，2H)。 

元素分析： 

实测值：C，46.48；H，5.60；N，10.81；S，12.41 

理论值：C，46.50；H，5.46；N，10.85；S，12.41 

实施例10

(2S)-(-)-N-(6，7-二氯-2.3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-磺酰胺(化合物#29)

在DMF(200ml)中搅拌4，5-二氯儿茶酚(8.6g，48mmol)和碳酸钾(6.64g，48mmol)。加入(2R)-缩水甘油基甲苯磺酸酯(9.12g，40mmol)，并在60℃搅拌该反应混合物24小时。将该反应混合物冷却至室温，然后，用冰水(600ml)稀释，并用乙醚萃取(4次)。用10％的碳酸钾洗涤该混合的有机溶液3次，用盐水洗涤两次，干燥(MgSO₄)并在真空中蒸发，得到(2S)-2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]-二噁烯)甲醇的粘性油状物。 

将该(2S)-2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯)甲醇油(6.4g，27mmol)溶于冷却至0℃的吡啶(50ml)中。接着，加入对-甲苯磺酰氯(5.2g，27mmol)，并在室温下搅拌该反应混合物20小时。用乙醚和1 N HCl(750mL)稀释该反应混合物，分离有机层，并用1N HCL(250mL)洗涤2次，用水(150mL)洗涤一次，用盐水洗涤两次，干燥(MgSO₄)并在真空中蒸发，得到甲苯-4-磺酸(2S)-6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲酯的浅黄色固体。 

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)16.94(s，1H)，6.83(s，1H)，4.37(m，1H)，4.2(m，3H)，4.03(dd，J＝6.3，11.7Hz，1H)，2.47(s，3H)。 

在DMF(75mL)中混合甲苯-4-磺酸(2S)-6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲酯(8.0g，20.5mmol)与邻苯二甲酰亚胺钾(6.1g，33mmol)，并加热回流1小时，冷却至室温，并倾入强力搅拌的水(0.5L)中，然后搅拌30分钟。过滤白色固体，并用水、2％NaOH和接着再次 用水洗涤该固体几次，然后风干，得到呈白色粉末状固体的(2S)-2-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮(6.0g，80％)。 

在EtOH(80ml)中，混合该白色粉末状固体与肼(1.06g，33mmol)，并加热回流2小时，然后冷却至室温。加入1N HCL调节该反应混合物的pH至pH1.0，接着搅拌该反应混合物15分钟。过滤白色固体，并用新制EtOH(固体弃去)洗涤，在真空中蒸发滤液至得到固体，将其分配在乙醚和稀的NaOH水溶液中。干燥(MgSO₄)该乙醚溶液，并在真空中蒸发，得到(2S)-2-氨甲基-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]-二噁烯)的粘性油状物。 

¹H NMR(CDCl₃)：δ6.98(s，1H)，6.96(s，1H)，4.25(dd，J＝2.0，11.2Hz，1H)，4.15(m，1H)，4.0(m，1H)，2.97(d，J＝5.5Hz，2H)。 

在二噁烷(100ml)中回流一部分该油状物(3.8g，16mmol)和磺酰胺(3.1g，32.4mmol)2小时，并用快速柱色谱(DCM∶MeOH 20∶1)纯化该粗产物，得到呈白色固体的标题化合物，将其从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到呈白色结晶固体的标题化合物。 

MS[M-H]^-311.0 

mp 119-121℃ 

_D＝-53.4°(c＝1.17，M) 

¹H NMR(DMSOd6)：δ7.22(s，1H)，7.20(s，1H)，6.91(bd s，1H)，6.68(bd s，2H)，4.35(m，2H)，4.05(dd，J＝6.5，11.5Hz，1H)，3.15(m，2H)。 

元素分析： 

元素分析： 

实测值：C，34.52；H，3.22；N，8.95；Cl，22.64；S，10.24 

理论值：C，34.64；H，2.68；N，8.87；Cl，22.94；S，10.35. 

实施例11

(2S)-(-)N-(7-氨基-2.3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-磺酰胺(化合物#36)

根据在实施例4中给出的方法从4-硝基儿茶酚制备(2S)-(-)-N-(2，3-二氢-7-硝基-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-磺酰胺(1.2g，4.15mmol)。在氢气氛(39psi)下，在室温下混合(2S)-(-)-N-(2，3-二氢-7-硝基-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)-磺酰胺与在甲醇(120mL)中的10％的Pd/C并振摇3小时。过滤固体，并用在DCM中10％的M洗涤，在真空中蒸发滤液，得到粗产物。将粗产物溶于0.2 N HCl(25mL)中冷冻和冻干，得到呈白色薄片状固体的标题化合物，如相应盐酸化物盐。 

MS(M+H)⁺260 

¹H NMR(DMSO d6)：δ10.2(bd s，3H)，6.86(m，1H)，6.85(s，1H)，6.74(dd，J＝2.5，8.4Hz，1H)，4.22(m，2H)，3.88(dd，J＝6.7，11.4Hz，1H)，3.04(m，2H) 

实施例12

(2S)-(-)-N-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-2-基甲基)磺酰胺(化合物#19)

根据在上述实施例4中描述的方法制备标题化合物，从4-甲基儿茶酚开始，得到白色固体，将其从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到呈白色固体的标题化合物。 

MS[M-H]^-257 

¹H NMR(CDCl₃)：δ 6.76(m，1H)，6.66(m，2H)，4.80(m，1H)14.57(bds，1H)，4.40(m，1H)，4.28(m，1H)，4.03(dd，J＝6.9，11.4Hz，1H)，3.45(m，2H)，2.25(s，3H)。 

元素分析 

理论值：C，46.50；H，5.46；N，10.85；S，12.41 

实测值：C，46.65；H，5.60；N，10.84；S，12.61。 

实施例13

体内杏仁核点燃试验

杏仁核点燃的研究是一种确定的癫痫发生的模型。(Amano K，Hamada K，Yagi K，Seino M.Antiepileptic effects of topiramate onamygdaloid kindling in rats.Epilepsy Res.1998 Jul；31(2)：123-8；BartonME，White HS.The effect of CGX-1007 and CM 041，novel NMDAreceptor antagonists，on kindling acquisition and expression.Epilepsy Res.2004 Mar；59(1)：1-12；LoscherW，Honack D，Rundfeldt C.Antiepileptogenic effects of the novel anticonvulsant levetiracetam(ucbL059)in the kindling model of temporal lobe epilepsy.J Pharmacol ExpTher.1998 Feb；284(2)：474-9；McNamara JO.Analyses of the molecularbasis of kindling development.Psychiatry Clin Neurosci.1995 June；49(3)：S175-8.Review.；Morimoto K，Katayama K，lnoue K，Sato K.Effectsof competitive and noncompetitive NMDA receptor antagonists on kindlingand LTP.Pharmacol Biochem Behav.1991 Dec；40(4)：893-9；Racine，R.J.1972.Modification of seizure activity by electrical stimulation.II.Motorseizure.Electroencephalogr.Clin.Neurophysiol.32，281-294)。部分性癫病的点燃的大鼠模型是一种可接受的癫痫发生的模型。(McNamara JO.Analyses of the molecular basis of kindling development.Psychiatry ClinNeurosci.1995 Jun；49(3)：S175-8.Review.)。 

简单来说，如下进行测定过程。从Charles River，Wilmington，MA获得称重250-300g的成年雄性Sprague-Dawley大鼠。将所有的动物养在12∶12明暗周期的笼中，除了为了实验步骤从家养笼中移动时，允许其自由进食(Prolab RMH 3000)和水。按照在National Research CouncilPublication，“Guide for the and Use of Laboratory Animals”中的详细建议，在温度控制的、无农药的装置饲养动物。在9 AM-2 PM按常规进行点燃刺激，以避免任何昼夜节律的变化。 

在0.5％的甲基纤维素的小体积中研磨化合物#8，超声处理10分钟， 用0.5％甲基纤维素使达到最终体积。以0.04ml/10g体重的体积系统给药(i.p.)化合物#8，所有的试验在i.p.给药后0.5小时的峰值效应的预测定时进行。 

如下测定化合物#8阻断杏仁核点燃发作表达的能力。用氯胺酮(120mg/kg，i.p.)和甲苯噻嗪(12mg/kg，i.p.)混合物麻醉大鼠。在无菌条件下，将双性电极(Plastic One，Roanoke，VA)立体定位植入到右基底外侧杏仁核(AP-2.2，ML-4.7，DV-8.7；Paxinos和Watson)。前-后的和侧向测量来自前囟点，而背-腹测量来自头颅表面。植入无菌skull screws(3-4)，用作中性参比电极。使用牙粘固粉和丙烯酸固定电极。然后，使用无菌18/8 Michel缝合夹(Roboz，Gaithersburg，MD)缝合伤口。将新霉素抗生素软膏剂应用与伤口，给药各个大鼠单剂量的青霉素(60,000 IU，im，AgriLabs)，之后，将其放回干净的笼中，进行一周的手术后恢复。 

然后，根据下述试验设计进行杏仁核点燃。在简单地适应(＜5分钟)记录的室后，得到基准EEG记录(MP 100，Biopac Systems Inc.，Goleta，CA)。然后，使大鼠随机接受赋形剂(0.5％的甲基纤维素)或者化合物#8(75mg/kg，i.p.)(n＝10只大鼠/组)。在实验当天，给药单剂量的化合物#8或0.5％的甲基纤维素，30分钟后进行杏仁核刺激(200uA，2秒)。记录各个处理组中大鼠的行为性发作得分和AD持续时间。使用Racine换算确定行为性发作得分：即0＝无应答；阶段1＝梳理/活动过强；阶段2＝垂头/震颤；阶段3＝单侧前肢阵挛；阶段4＝直立阵挛；和阶段5＝伴有直立和倒下的全身强直性阵挛发作(Racine，1972)。在刺激试验后，计数记录后放电(AD)至多180秒，并测定原发性AD的持续时间。当大鼠显示出五个连续阶段4或5的全身性发作时，可认为大鼠被完全地点燃。在所有三个组中，继续每日刺激至多13个连续日，直到赋形剂处理组中的大鼠被完全地点燃(即，五次连续的阶段4或5发作)。在这时，使所有的大鼠进行一周刺激和不给予药物时期；其后，在不存在药物下，用在俘获阶段(acquisition phase)(即1-13天)采用的相同的刺激物再刺激。每天一次连续刺激用化合物#8处理的大鼠，直到它们达到完全地点燃状态。 

在点燃俘获阶段期间，在赋形剂和化合物#8处理组中的后放电(AD)持续时间显示出逐渐增加。观察到处理组之间没有统计学差异。 

化合物#8预防了获得完全身性点燃发作。该结论是基于发现在无 药物和无刺激物时期结束时发作得分保持显著地低于在赋形剂-处理组中大鼠的得分(化合物#8＝1.4±0.40vs.赋形剂＝4.6±0.24)。另外，当在不存在药物的情况下刺激时，在化合物#8处理组中的大鼠的发作得分以与在赋形剂处理大鼠组中观察到的平行的比率增加-支持了化合物#8延迟获得点燃几天的结论。 

该研究的结果证实化合物#8具有改善部分性癫痫的扁桃点燃的大鼠模型中点燃发展的能力。这些结果与化合物#8具有疾病改善作用的结论一致。该结论是基于发现了在无药物和刺激时期结束时，在化合物#8处理组中的大鼠的发作得分保持显著地低于赋形剂处理大鼠中的得分。而且，一旦在不存在药物的情况下，重新开始刺激试验，发作得分以与赋形剂处理组平行的比率发展。 

发现在无刺激物和药物一周后，在化合物处理组中发作而不是后放电持续时间(ADD)的得分显著地低于赋形剂处理组中的得分，这一发现表明化合物#8预防获得第二次全身发作而不是局限性发作。 

实施例14

作为口服组合物的一个具体的实施方案，将充分磨碎的乳糖制剂100mg的如在实施例7中制备的化合物#8，其提供580至590mg的总量，填充到尺寸O的硬凝胶胶囊中。 

虽然前述说明书教导了本发明的原理，但提供的实施例是用于阐述的目的，应当理解本发明的实施包括所有常见的变化、改进和/或修饰，其都包括在下述权利要求书及其同等物的范围内。 

Claims (11)

1.治疗有效量的选自下述的化合物：(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3-二氢苯并[1，4]二

烯基-2-基甲基)-磺酰胺；及其药学上可接受的盐在制备在有需要的患者中治疗、预防、阻止、抑制或逆转癫痫发生的药物中的用途，其中所述有需要的患者是因脑破坏性损伤或其它对中枢神经系统或周围神经系统的损害而导致具有发展癫痫或类似的发作相关病症危险的患者。

2.权利要求1的用途，其中所述脑破坏性损伤或其它对中枢神经系统或周围神经系统的损害选自：对CNS的任何种类型的损伤或创伤；神经外科手术过程；脊髓创伤；缺氧；CVA；短暂缺血性发作TIA史；颈动脉狭窄；动脉粥样硬化血管病史；肺栓塞史；周围血管疾病；围产期窒息；心脏停搏；治疗或诊断血管的外科手术过程；低血压；低氧；脑肿瘤；脑水肿；发热性惊厥；过热症；接触毒性或有毒试剂；药物中毒；和药物戒除。

3.权利要求2的用途，其中所述对CNS的任何种类型的损伤或创伤选自CNS的感染；影响CNS的自身免疫性疾病；CNS血流灌注栓塞、过多或不足对CNS造成的损伤；CNS的占位性病变；和CNS内或周围的出血或溢血；并且CVA是中风。

4.权利要求1的用途，其中所述脑破坏性损伤或其它对中枢神经系统或周围神经系统的损害选自：闭合性头部创伤或穿透性头部创伤；神经外科手术过程、颈动脉狭窄、中风或其它脑血管意外CVA。

5.权利要求1的用途，其中所述脑破坏性损伤或其它对中枢神经系统或周围神经系统的损害选自闭合性头部创伤或穿透性头部创伤或神经外科手术过程。

6.权利要求1的用途，其中所述脑破坏性损伤或其它对中枢神经系统或周围神经系统的损害选自中风、颈动脉狭窄或短暂缺血性发作的出现。

7.权利要求1的用途，其中所述患者在给药时间前还没有显示癫痫或类似的发作相关病症的症状。

8.权利要求7的用途，其中所述脑破坏性损伤或其它对中枢神经系统或周围神经系统的损害选自：闭合性头部创伤、穿透性头部创伤、神经外科手术过程、颈动脉狭窄、中风或其它脑血管意外CVA。

9.权利要求8的用途，其中所述脑破坏性损伤或其它对中枢神经系统或周围神经系统的损害选自：闭合性头部创伤或穿透性头部创伤。

10.权利要求7的用途，其中所述具有发展癫痫或类似的发作相关病症危险的患者是因脑破坏性损伤而处于第一个致癫痫阶段的患者。

11.权利要求10的用途，其中所述脑破坏性损伤是外伤性脑损伤、神经外科手术过程、CNS感染、中风、脑肿瘤、神经外科手术、产时窒息或摄入具有致癫痫潜在性的化合物的结果。