CN101365457A - 泛醌类实用的成本有效的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了合成泛醌类和泛醌类似物的会聚方法。还提供了用于本发明方法的泛醌类前体及其类似物。本发明进一步提供了用于炔底物的碳铝化的改进方法。

Description

泛醌类实用的成本有效的合成
相关申请的交叉参考
[0001]本申请请求2005年12月15日提交的美国专利申请号No.11/304,023的优先权，为所有目的而将该文献披露的内容完整地引入本文作为参考。
发明背景
[0002]泛醌类，通常还称作辅酶Qn(n＝1-12)，构成许多生命形式的主要细胞成分。在人体中，CoQ10为这类聚异戊烯类(polyprenoidal)天然产物的主要成员并且众所周知主要作为呼吸链中的氧化还原载体起作用(Lenaz，
Figure A200680052598D0017124053QIETU
 Q.
Figure A200680052598D0017124107QIETU
，
Figure A200680052598D0017124144QIETU
，
Figure A200680052598D0017124152QIETU
Figure A200680052598D0017124219QIETU
，Wiley-Interscience：NewYork(1985)；Trumpower，
Figure A200680052598D0017124248QIETU
Figure A200680052598D0017124314QIETU
，Academic Press，New York(1982)；Thomson，R.H.，，3rd ed.，Academic Press，New York(1987)；Bliznakov等，
Figure A200680052598D0017124413QIETU
Q10，Bantom Books，New York(1987))。
[0003]辅酶Q在呼吸所必需的电子转移过程的控制中起主要作用。几乎所有的脊椎动物均依赖于在每种细胞线粒体中发现的该系列化合物的一种或多种形式(即它们是普遍存在的，由此另一名称为“泛醌类”)。尽管通常出现多达12个异戊烯类(prenoidal)单元连接在对-醌的首基上，但是CoQ10为人用作氧化还原载体的化合物。通常尚未得到理解的是当低于正常水平存在时，人体必需由通过膳食获得的较低级形式构建其CoQ10，并且在每人寿命中的某些点时，该组织的功效开始下降(Blizakov等，文献同上)。这种体内退化的结果可以是显著的；CoQ10的水平与对感染的敏感性增加(即免疫系统衰弱)，心肌强度和受限于能量水平和活力的代谢速率相关。然而，在美国，其被当作膳食补充剂，通常在保健食品店或通过邮购商行以合理价格销售。实际上幸运的是大量CoQ10通过充分发展的发酵和提取方法获得(例如Sasikala等，Adv.Appl.Microbiol.，41：173(1995)；美国专利US4,447,362；US3,313,831；和US3,313,826)，所述方法相对于全合成法而言更明显地为成本有效的途径。然而，为了生产较低级形式的CoQ，这类方法远不有效或尚不为人所了解。因此，用于研究目的的这些物质的成本异常地高，例如CoQ6为～$22,000/g，且CoQ9超过$40,000/g(Sigma-Aldrich Catalog，Sigma-Aldrich：St.Louis，pp.306-307(1998))。
[0004]在过去30-40年中研发了几种合成泛醌类的手段，从而证明了这些化合物的重要性。近期的贡献采用了诸如路易斯酸诱导的异戊烯锡烷加成到醌类上(Naruta，J.Org.Chem.，45：4097(1980))；反复Pd(0)-催化的双重活化的异戊烯链与带有所需芳族核的被保护形式的烯丙型碳酸酯类的偶联(Eren等，J.Am.Chem.Soc.，110：4356(1988)及其中的参考文献)和直接到达醌氧化状态的Diels-Alder，retroDiels-Alder途径(Van Lient等，Rec.Trav.Chim.Pays-Bays 113：153(1994)；和Rüttiman等，Helv.Chim.Acta，73：790(1990))这样的改变的手段。然而，所有这些均为非会聚的耗时长和/或无效。此外，在使用例如铜(I)-催化的烯丙型格利雅-烯丙基卤偶联控制双键立体化学中的问题可能产生复杂的几何异构体混合物，它们难以分离侧链的指定烃性质(Yanagisawa等，Synthesis，1130(1991))。
[0005]Negishi已经研发了生产泛醌类的另一种方法(Negishi，Org.Lett.4(2)：261-264(2002))。在该公开文献中，Negishi描述了传统的未活化的炔类的碳铝化(carboalumination)。该方法具有对工业化应用而言其适用性受限的某些特征。例如，Negishi中反应在氯化溶剂中进行，它们可能消耗大量废物排放费用。此外，≥25mol％的大量二茂锆物质在碳铝化反应中的应用在有锆盐存在下生成了乙烯型铝烷类，所述锆盐的性能低于在随后与作为底物的关键氯甲基化醌类的偶联反应中的性能。因此，二茂锆盐需要昂贵的成本与用于偶联的乙烯基铝烷分离，从而显著影响了该方法的经济成本。
[0006]由于上述原因，用于从简单苯型前体开始并且以保留双键立体化学进行的合成泛醌类及其类似物的会聚方法可以代表在合成泛醌类及其类似物中的显著进步。本发明提供了这类方法和用于该方法的泛醌前体。
发明概述
[0007]本发明提供了制备泛醌类和这些重要分子的结构类似物的有效和成本低廉的方法。还提供了新化合物，其结构简单并且提供本发明方法便利性，有效性和低廉成本。此外，通过使用取代和/或桥连的金属茂催化剂实现了诸如合成乙烯基铝烷类这类碳铝化的新方法。
[0008]因此，本发明在第一个方面中提供了式(I)的化合物：
Figure A200680052598D00191
在式(I)中，R1，R2和R3为独立选择的取代或未被取代的C1-C6烷基，例如甲基。R4表示H，取代或未被取代的烷基，例如甲基，或保护基。R5选自支链不饱和烷基，-CH(O)(甲酰基)和-CH2Y，其中Y可以为OR7，SR7，NR7R8，或离去基。R7和R8独立地选自H，取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基和取代或未被取代的杂环烷基。R6为H，-OCH(O)或另一种易于转化成醌羰基结构部分的基团。
[0009]在一个典型的实施方案中，当R5为-CH(O)或Y为离去基例如卤素时，R6为OCH(O)。
[0010]本发明在第二个方面中提供了式(II)的化合物：
Figure A200680052598D00201
其中R1，R2和R3如对式(I)所述且R5a为-CH(O)或CH2OR7。
[0011]本发明在第三个方面中提供了制备式(III)的泛醌的方法：
Figure A200680052598D00202
在式(III)中，R1，R2和R3各自为如对式(I)所述的取代基，并且下标n表示0-19的整数。
[0012]因此，本发明的典型方法包括使式(I)的化合物：
Figure A200680052598D00203
接触式(IV)的化合物：
Figure A200680052598D00204
其中各个L为独立选择的有机配体或取代基，例如取代或未被取代的烷基；M为铝；p为1或2；且n为0-19的整数。有机配体(取代基)L各自可以相同或不同。R1-R6如上所述。
[0013]使式(I)和(IV)的化合物的混合物接触偶联催化剂，例如有效催化苄型碳原子(诸如在式(I)中的)与式(IV)有机金属物质之间偶联的Ni(0)。式(I)和(IV)的化合物的偶联形成式(V)的化合物：
Figure A200680052598D00211
优选从式(V)的化合物中除去R4，以便产生式(VI)的化合物，其中n表示0-19的整数：
Figure A200680052598D00212
使式(VI)的化合物接触氧化剂而产生式(III)的化合物。
[0014]本发明在另一个方面中提供了通过使烯烃与取代的亚甲基醌(例如醚，磺酸酯等)偶联制备泛醌的方法。因此，使式(II)的化合物：
与式(IV)的化合物在有偶联催化剂存在下偶联。典型的偶联催化剂为镍催化剂。
[0015]本发明在另一个方面中提供了反应途径，它包括使式(IV)的化合物与具有下式的醌直接偶联：
Figure A200680052598D00221
其中X为离去基，例如卤素，且R1-R3如上述所定义。
[0016]本发明在另一个方面中提供了使炔底物碳铝化，从而形成带有与铝结合的烷基结构部分的物质的方法，该方法包括使所述炔底物(L)p+1M和x摩尔当量的水或R20OH接触，或当L各自为甲基时，与相对于所述炔底物而言x摩尔当量的水，R20OH或甲基铝氧烷接触，其中
0<x<1；
L各自独立地选自取代或未被取代的带有1-10个碳原子的烷基，烷氧基，芳基或芳氧基；
M为铝；
p为1或2，且
R20为带有1-15个碳原子，任选被1-5个羟基取代基取代的支链或非支链烷基，
由此使所述炔底物碳铝化。
[0017]本发明还提供了无需使用卤化反应溶剂的制备泛醌类及其类似物的方法。
[0018]还提供了如图1中所示的制备式(VII)的化合物的方法。本发明还提供了易于利用氯甲基化醌(VII，X＝Cl)的新纯化方法，所述氯甲基化醌在两步中由三甲氧基甲苯按照图4中所示制备，它直接适用于偶联步骤以便产生CoQn+1。
[0019]本发明的其它方法在使碳铝化，例如使底物碳铝化的催化过程中使用金属催化剂，例如二茂锆或二茂钛。通过该方法形成的典型化合物如式(IV)中所示。
[0020]本发明在另一个方面中提供了包括如下的混合物：
Figure A200680052598D00231
和
其中R1，R2和R3为独立地选自取代或未被取代的C1-C6烷基的成员，且n为0-19的整数。
[0021]本发明在另一个方面中提供了使炔底物碳铝化并且形成第一种乙烯基铝烷的方法。该方法包括使炔底物与(1)碳铝化催化剂和(2)(L)p+1Al接触，以便形成乙烯基铝烷。所述碳铝化催化剂可以为任何取代和/或桥连的能够实施本发明方法的金属茂。在一个典型的实施方案中，碳铝化催化剂具有下式的结构：
Figure A200680052598D00233
其中M为选自锆，钛和铪的成员。L1和L2为独立地选自取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基和取代或未被取代的环烷基的成员。L1和L2可以任选地通过桥连配体Z共价连接。该方法还具有如下条件：L1和L2不能均为未被取代的环戊二烯基且L1和L2不共价连接成取代或未被取代的四苯基卟啉基。X′和X＂为独立地选自氢，取代或未被取代的烷基，离去基和M上的空配位点的成员。(L)p+1Al中的p为1-2的整数。(L)p+1Al中L的各自为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的烷氧基，取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的芳氧基的成员，由此形成所述第一种乙烯基铝烷。
[0022]本发明在另一个方面中提供了制备烯烃的方法，该方法包括使具有式(XL)的结构的乙烯基铝烷在有偶联催化剂存在下接触具有式(XLIX)的结构的化合物：
其中X＂＇为离去基，所述偶联催化剂有效催化式(XLIX)上的亚甲基碳与式(XL)上的C＊之间的偶联，由此制备烯烃。在本发明中，所述烯烃具有式(XL VIII)的结构：
Figure A200680052598D00242
其中R21为选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的杂芳基的成员。R22为选自氢，取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基，OR26，NR26R27和-SiR26R27R28的成员。R23为选自取代或未被取代的烷基的成员。R51为选自取代或未被取代的C2-C20烷基，取代或未被取代的C2-C20环烷基，取代或未被取代的C2-C20杂烷基，取代或未被取代的C2-C20杂环烷基，取代或未被取代的C3-C20芳基和取代或未被取代的C3-C20杂芳基的成员。
[0023]本发明在另一个方面中提供了使用碳铝化催化剂形成乙烯基铝烷的方法，该方法包括使碳铝化催化剂接触炔底物，由此形成所述乙烯基铝烷。在该方面中，碳铝化催化剂具有为式(XLIII)或式(XLIV)的成员的结构：
和
其中M为选自锆，钛和铪的成员。X′和X＂为独立地选自氢和离去基的成员，其中所述离去基为选自卤素，OR36，OC(O)R36，OS(O)R36，OSO2R36，SR36，S+(R36)2，OP(O)R36R37，P(O)N(R36)2(R36)2，P+(R36)3，P(O)R38R36R39R36的成员。R36和R37为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基和取代或未被取代的杂环烷基的成员，且R38和R39为独立地选自S和O的成员。指数v和w为独立地选自0-4的整数。当v大于1时，R31中的两个或多个与连接它们的碳一起任选地构成环。当w大于1时，R32中的两个或多个与连接它们的碳一起任选地构成环。指数m为选自0-5的整数且指数n为选自0-5的整数，条件是m和n中的至少一个不为0。当m大于1时，R31中的两个或多个与连接它们的碳共同任选连接成环，并且当n大于1时，R32中的两个或多个与连接它们的碳一起任选地构成环。R31和R32为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基，OR26，NR26R27和-SiR26R27R28的成员。R26，R27和R28为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的杂芳基的成员。Z为选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基和-SiR29aR29b的成员。R29a和R29b为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基，-OR26a，-SR26a，-NR26aR26b和-PR26aR26b的成员。R26a和R26b为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的杂芳基的成员。
[0024]本发明的目的和优点从如下详细描述中对本领域技术人员而言显而易见。
附图简述
[0025]图1列出了用于本发明方法的有代表性的中间体和转化。
[0026]图2列出了生产泛醌的方法。
[0027]图3列出了生产泛醌的另一种方法。
[0028]图4列出了将芳族结构部分转化成取代的亚甲基醌和卤醌的方法。
本发明的详细描述和优选实施方案
定义
[0029]除非另作陈述，否则术语“烷基”作为其自身或作为另一个取代基的组成部分是指直链或支链或环状烃基或其组合，它们可以为完全饱和的，单-或多不饱和的并且可以包括带有指定碳原子数的二价和多价基团(即C1-C10是指1-10个碳)。饱和烃基的实例包括诸如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，仲丁基，环己基，(环己基)乙基，环丙基甲基这类基团，例如，正戊基，正己基，正庚基，正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基为带有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基的实例包括乙烯基，2-丙烯基，巴豆基，2-异戊烯基，2-(丁二烯基)，2，4-戊二烯基，3-(1，4-戊二烯基)，乙炔基，1-和3-丙炔基，3-丁炔基和高级同系物和异构体。除非另作陈述，否则术语“烷基”还是指包括如下文更具体定义为“杂烷基”，“环烷基”和“亚烷基”的那些烷基衍生物。术语“亚烷基”作为其自身或作为另一个取代基的组成部分是指衍生自烷烃的二价基团，以-CH2CH2CH2CH2-为典型。一般而言，烷基带有1-24个碳原子，其中在本发明优选那些带有10个或10个以下碳原子的基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”为一般带有8个或8个以下碳原子的短链烷基或亚烷基。
[0030]术语“烷氧基”，“烷氨基”和“烷硫基”是指那些带有分别通过氧，氮或硫原子与分子的剩余部分连接的烷基的基团。类似地，术语“二烷氨基”以常规的含义使用，是指-NR’R”，其中R基团可以为相同或不同的烷基。
[0031]除非另作陈述，否则术语“酰基”或“烷酰基”作为其自身或与另一个术语的组合是指稳定的直链或支链或环状烃基或其组合，它们由所述数量的碳原子和位于烷基的至少一个末端上的酰基组成。
[0032]术语“杂烷基”作为其自身或与另一个术语的组合是指稳定的直链或支链或环状烃基或其组合，它们由所述数量的碳原子和1-3个选自O，N，Si和S的杂原子组成，并且其中氮和硫原子可以任选被氧化且氮杂原子可以任选被季铵化。杂原子O，N和S可以位于杂烷基的任何内部位置上。杂原子Si可以位于杂烷基的任何位置上，包括连接分子剩余部分的烷基的位置上。实例包括-CH2-CH2-O-CH3，-CH2-CH2-NH-CH3，-CH2-CH2-N(CH3)-CH3，-CH2-S-CH2-CH3，-CH2-CH2-S(O)-CH3，-CH2-CH2-S(O)2-CH3，-CH＝CH-O-CH3，-Si(CH3)3，-CH2-CH＝N-OCH3，-Si(Me)2-，-Si(CH(Me)2)2-，-Si(R28C(Me)3)-，-Si(Ph)2-，-CH2OSi(Me2)OCH2-和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以相邻，诸如，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。术语“杂烷基”中还包括那些在下文中更具体描述为“亚杂烷基”和“杂环烷基”的基团。术语“亚杂烷基”作为其自身或作为另一个取代基的组成部分是指衍生自杂烷基的二价基团，以-CH2-CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-为典型。就亚杂烷基而言，杂原子还可以占据链末端中的任一一个或它们两者位置。另外就亚烷基和亚杂烷基连接基而言，不意味着指定连接基的方向。
[0033]除非另作陈述，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”作为其自身或与其它术语的组合分别表示环状形式的“烷基”和“杂烷基”。另外，就杂环烷基而言，杂原子可以占据连接分子剩余部分的杂环的位置。环烷基的实例包括环戊基，环己基，1-环己烯基，3-环己烯基，环庚基等。杂环烷基的实例包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-吗啉基，3-吗啉基，四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢噻吩-2-基，四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基，2-哌嗪基等。
[0034]除非另作陈述，否则术语“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”作为其自身或作为另一个取代基的组成部分是指氟，氯，溴或碘原子。另外，诸如“氟烷基”这类术语是指比例一氟烷基和多氟烷基。
[0035]除非另作陈述，否则术语“芳基”单独使用或与其它术语联用(例如芳氧基，芳硫氧基，芳基烷基)是指可以为彼此稠合或共价连接的单环或多环(达三个环)的芳族取代基。“杂芳基”为那些带有至少一个杂原子的环成员的芳基。一般而言，所述环各自包含0-4个选自N，O和S的杂原子，其中氮和硫原子任选被氧化并且氮原子任选被季铵化。“杂芳基”可以通过杂原子与分子的剩余部分连接。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基，环戊二烯基阴离子，1-萘基，2-萘基，4-联苯，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，3-吡唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，吡嗪基，2-噁唑基，4-噁唑基，2-苯基-4-噁唑基，5-噁唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-苯并噻唑基，嘌呤基，2-苯并咪唑基，5-吲哚基，1-异喹啉基，5-异喹啉基，2-喹喔啉基，5-喹喔啉基，3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳族环系各自的取代基选自如下所述可接受的取代基组。术语“芳基烷基”是指包括那些基团，其中芳基与烷基(例如苯甲酰基，苯乙基，吡啶基甲基等)或杂烷基(例如苯氧基甲基，2-吡啶氧基甲基，3-(1-萘氧基)丙基等)连接。
[0036]上述术语各自(例如“烷基”，“杂烷基”和“芳基”)是指包括所示基团的取代或未被取代的形式。将每类基团的优选取代基提供如下。
[0037]烷基和杂烷基(包括那些称作亚烷基，烯基，亚杂烷基，杂烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，环烯基和杂环烯基的基团)的取代基可以为各种基团，其选自，例如：氢，-卤素，-R33，-OH，-OR33，-SH，-SR33，-NH2，-NO2，-NR33R34，＝NR33，＝N-OR33，-CN，-N3，-PR33R34，-SiR33R34R35，-OSiR33R34R35，-C(O)OR33，＝O，-OC(O)R33，-C(O)R33，-CO2R33，CONR33R34，-OC(O)NR33R34，-NR33C(O)R34，-NR33-C(O)NR34R35，-NR33C(O)2R34，-NH-C(NH2)＝NH，-NR’C(NH2)＝NH，-NH-C(NH2)＝NR33，-S(O)R33，-S(O)2R33和-S(O)2NR33R34，其中的数值范围在0至(2N+1)，其中在这类基团中N为碳原子总数。R33，R34和R35各自独立地是指氢，取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基，被1-3个卤素取代的芳基，未被取代的烷基，烷氧基或硫代烷氧基或芳基-(C1-C4)烷基。当R33和R34与同一氮原子连接时，它们与该氮原子结合成5-，6-或7-元环。例如，-NR33R34是指包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。从上述取代基的讨论中，本领域技术人员可以理解术语“烷基”是指包括诸如卤代烷基(例如-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如-C(O)CH3，-C(O)CF3，-C(O)CH2OCH3等)这类基团。
[0038]类似地，芳基和杂芳基的取代基可变并且选自：氢，-卤素，-R33，-OH，-OR33，-SH，-SR33，-NH2，-NO2，-NR33R34，＝NR33，＝N-OR33，-CN，-N3，-PR33R34，-SiR33R34R35，-OSiR33R34R35，-C(O)OR33，＝O，-OC(O)R33，-C(O)R33，-CO2R33，CONR33R34，-OC(O)NR33R34，-NR33C(O)R34，-NR33-C(O)NR34R35，-NR33C(O)2R34，-NH-C(NH2)＝NH，-NR’C(NH2)＝NH，-NH-C(NH2)＝NR33，-S(O)R33，-S(O)2R33和-S(O)2NR33R34，-CH(Ph)2，全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，数值范围在0-芳族环系上开放化合价的总数；并且其中R33，R34和R35各自独立地是指氢，取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基。
[0039]芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选被式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基取代，其中T和U独立为-NH-，-O-，-CH2-或单键并且下标q为0-2的整数。可选择地，芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选被式-A-(CH2)r-B-的取代基取代，其中A和B独立为-CH2-，-O-，-NH-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2NR33或单键，并且r为1-3的整数。由此形成的新环的单键之一可以任选被双键取代。可选择地，芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选被式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基取代，其中s和t独立为0-3的整数，并且X为-O-，-NR33-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-或-S(O)2NR33-。-NR33-和-S(O)2NR33-上的取代基R33选自氢或未被取代的(C1-C6)烷基。
[0040]本文所用的术语“杂原子”是指包括，例如，氧(O)，氮(N)，硫(S)和硅(Si)。
[0041]本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物，非对映体，几何异构体和各异构体均包括在本发明范围内。
[0042]本发明的化合物还可以在构成这类化合物的原子的一个或多个上包含非天然比例的原子同位素。例如，可以剩余放射性同位素，诸如，例如氚(3H)，碘-125(125I)或碳-14(14C)放射性标记所述化合物。指定本发明化合物的所有同位素变化形式，无论是放射性的还是非放射性的均包括在本发明范围内。
[0043]本文所用的术语“离去基”是指在反应中从底物中裂解的底物部分。离去基为被取代为其带有成键电子的稳定物质的原子(或原子基团)。一般而言，离去基为阴离子(例如Cl-)或中性分子(例如H2O)。典型的离去基包括卤素，OC(O)R36，OP(O)R36R37，OS(O)R36和OSO2R36。R36和R37为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基和取代或未被取代的杂环烷基的成员。有用的离去基包括，但不限于其它卤化物，磺酸酯类，氧鎓离子，高氯酸烷基酯类，磺酸酯类，例如芳基磺酸酯类，铵基烷磺酸酯类和烷基氟磺酸酯类，磷酸酯类，羧酸酯类，碳酸酯类，醚类和氟化化合物(例如三氟甲磺酸酯类，全氟丁基磺酸酯类，三氟乙基磺酸酯类)，SR36，(R36)3P+，(R36)2S+，P(O)N(R36)2(R36)2，P(O)R38R36R39R36，其中R36各自为独立地选自在该段落中提供的成员，并且R38和R39各自为S或O。适合于特定组反应条件的这些和其它离去基的选择属于本领域技术人员的能力范围(例如，参见March J，
Figure A200680052598D0031125829QIETU
Figure A200680052598D0031125844QIETU
，2nd Edition，John Wiley and Sons，1992；Sandler SR，Karo W，
Figure A200680052598D0031125906QIETU
，2nd Edition，Academic Press，Inc.，1983；和Wade LG，
Figure A200680052598D0031125953QIETU
，John Wiley and Sons，1980)。
[0044]本文所用的“保护基”是指在特定反应条件下基本上稳定，但在不同反应条件下从底物上裂解的底物部分。还可以选择保护基，使得它参与本发明化合物的芳族环成分的直接氧化。就有用的保护基实例而言，例如，参见Greene等，
Figure A200680052598D0031130022QIETU
Figure A200680052598D0031130037QIETU
，3rd ed.，John Wiley & Sons，New York，1999。
[0045]本文所用的“吸附剂”是指具有保持流体分子，不会导致化学或物理改变的特性的物质。实例为特征在于高表面积/体积比的硅胶，氧化铝，活性炭，离子交换树脂等。
[0046]本文所用的“金属茂”是指由与金属结合的一种或多种芳族有机配体组成的化合物。
引言
[0047]本发明提供了获得泛醌类及其类似物的有效和成本有效途径。本发明的方法相当广泛并且使用取代和/或桥连的金属茂催化剂获得CoQn+1和类似物以及在维生素K1和K2及其类似物中发现的系统。本发明还提供了用于本发明方法的化合物。
[0048]正如本文所述，本发明还提供了由卤代-醌类纯化取代的-亚甲基醌类的方法中有用的改进以及具有使炔底物碳铝化的效率改善的方法。
化合物
[0049]本发明在第一个方面中提供了式(I)的化合物：
Figure A200680052598D00321
[0050]在式(I)中，R1，R2和R3为独立选择的取代或未被取代的C1-C6烷基，优选甲基。R4表示H，取代或未被取代的烷基，优选甲基，金属离子或保护基。R5可以选择支链不饱和烷基，-CH(O)和-CH2Y，其中Y为OR7，SR7，NR7R8或离去基。在一个典型的实施方案中，Y为OR7a，其中R7a与键合它的氧构成离去基。
[0051]R7和R8可以独立地选自H，取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基和取代或未被取代的杂环烷基。R6为H，OH或-OCH(O)或另一种易于转化成醌酮结构部分或苯基H原子的基团。
[0052]典型取代基R7a包括-SOR9，-SO2R9，-C(O)R9，-C(O)OR9，-P(O)OR9OR10，-P(O)N(R9)2(R10)2和-P(O)R9R10。R9和R10可以为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基和取代或未被取代的杂环烷基的成员。
[0053]在一个典型的实施方案中，当R5为-CH(O)或Y为离去基，例如卤素时，R6为-OCH(O)。在另一个典型的实施方案中，R5具有式(VIII)的结构：
其中符号n可以选自0-19的整数。在一个典型的实施方案中，符号n可以选自0-13的整数。在另一个典型的实施方案中，符号n可以选自4-10的整数。
[0054]本发明在第二个方面中提供了式(II)的化合物：
其中R1，R2和R3以及R5如对式(I)所述。在另一个典型的实施方案中，R5具有式(VIII)的结构：
Figure A200680052598D00332
其中符号n可以选自0-19的整数。在一个典型的实施方案中，符号n可以选自0-13的整数。在另一个典型的实施方案中，符号n可以选自4-10的整数。
[0055]式I和II的本发明典型化合物包括：
Figure A200680052598D00333
Figure A200680052598D00334
和
Figure A200680052598D00335
其中取代基的鉴定如上所述。
[0056]在本发明额外的典型化合物中，R1，R2和R3可以为甲基；并且R4为甲基或H。在另一个典型的实施方案中，R7a可以为SOR9，SO2R9，C(O)R9，C(O)OR9，P(O)OR9OR10，P(O)N(R9)2(R10)2和P(O)R9R10。R9和R10可以独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基和取代或未被取代的杂环烷基。
[0057]本发明的另一种典型的化合物包括：
Figure A200680052598D00341
和
Figure A200680052598D00342
[0058]本发明还提供了式(III)和(IX)的区域异构体：
Figure A200680052598D00343
和
Figure A200680052598D00344
其中符号R1，R2和R3独立地表示取代或未被取代的C1-C6烷基；且符号n为0-19的整数。在一个优选的实施方案中，式(III)和(IX)中的R1，R2和R3为甲基。另外优选涉及式(III)和(IX)的化合物的混合物，其中式(III)的化合物与式(IX)的化合物的摩尔比至少为8:1。
化合物的合成和本发明的方法
[0059]用于合成本发明化合物的技术对相关领域技术人员而言显而易见并且易得到。提供下文的讨论是为了例证可用于组合本发明化合物的不同方法，但不指定定义用于制备本发明化合物的反应范围或反应顺序。
原料的合成
取代的亚甲基结构部分的合成
[0060]通过本领域公认的方法或其改进方法制备本发明取代的亚甲基结构部分。例如，可以使用诸如Lipshutz所述方法合成被卤代甲基官能化的醌类(Lipshutz等，J.Am.Chem.Soc.121：11664-11673(1999))，将该文献披露的内容引入本文作为参考。此外，可以使用Lipshutz等的美国专利US6,545,184所述方法合成取代的亚甲基芳族结构部分，诸如苯酚类，也将该文献披露的内容引入本文作为参考。
[0061]本发明在一个方面中提供了通过进行下列转化制备存在于醌(XXVIII)上的取代亚甲基结构部分的方法：
Figure A200680052598D00351
其中R1，R2和R3可以各自独立地选自取代或未被取代的C1-C6烷基。X′为OH或离去基。在一个典型的实施方案中，R1，R2和R3为甲基。在另一个典型的实施方案中，该方法进一步包括合成取代的亚甲基结构部分。制备本发明该化合物和其它选择的化合物的有代表性的转化展示在图1中。使商购的1甲酰基化，得到醛2。使醛脱甲基化，得到苯酚3，将其醛基还原成苄型醇4。
[0062]广泛的一组本领域公认的还原剂可以用于进行醛3到醇4的转化。例如，参见Trost等，
Figure A200680052598D0035130421QIETU
：
Figure A200680052598D0035130442QIETU
，Pergamon Press，1992。在一个典型的实施方案中，还原剂为氢源的试剂，所述氢源为选自金属氢化物和催化氢化的成员。在另一个典型的实施方案中，还原为电化学还原。
[0063]在另一个典型的实施方案中，使4接触氧化剂易于将其转化成相应的醌5。4到5的氧化转化任选在大于环境压力的压力下进行。在压力下进行反应的方法为本领域公认的(例如，参见Matsumoto和Acheson，
Figure A200680052598D0036130511QIETU
，J.Wiley & Sons，NY，1991)。
[0064]使5的羟基结构部分接触卤化试剂，诸如亚硫酰氯，得到卤化物8，可以使其直接按照Negishi等，Org.Lett.4：261(2002)的方法与乙烯基铝烷偶联。可选择地，使5的羟基部分烷基化，得到醌醚7或使其直接酰化，磷酸化，亚磺酸化或磺酸化。
[0065]易于将4转化成在苄型碳上带有离去基，例如含氧的结构部分的苄型衍生物，而非使其氧化成相应醌。在一个典型的实施方案中，该结构部分为苄型醚6，将通过使4与烷基化试剂接触制备。将苄型醚氧化成醌7。通过使式(IV)的试剂与在有催化剂存在下偶联取代离去基。
[0066]将本文所述合成方案指定为合成本发明化合物的典型。本领域技术人员公认可利用许多产生本发明范围内的化合物的其它合成策略。例如，通过适度改变上述原料生产带有乙氧基而非甲氧基的化合物。此外，可以用其它有用的具有类似功能的基团取代离去基和保护基。
[0067]可以通过使用在8的亚甲基上非氯的离去基改变图1和图2所列的反应途径。本文提供了有用的离去基的实例。
[0068]此外，用于保护苯酚氧原子的甲基可以被许多其它公认的保护基取代。有用的苯酚保护基包括，但不限于苯酚氧原子与取代或未被取代的烷基之间形成的醚(例如磺酸酯类，甲氧基甲基，苯并苄氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基，2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基，甲硫基甲基，苯硫基甲基，2，2-二氯-1，1-二氟乙基，四氢吡喃基，苯甲酰甲基，对-溴苯甲酰甲基，环丙基甲基，烯丙基，异丙基，环己基，叔丁基，苄基，2，6-二甲基苄基，4-甲氧基苄基，邻-硝基苄基，2，6-二氯苄基，4-(二甲氨基羰基)苄基，9-蒽基甲基，4-吡啶甲，七氟-对-甲苯基，四氟-4-吡啶基)；甲硅烷基醚类(例如三甲代甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基)；酯类(例如乙酸酯，乙酰丙酸酯，新戊酸酯，苯甲酸酯，9-芴羧酸酯)；碳酸酯类(例如甲基，2，2，2-三氯乙基，乙烯基，苄基)；亚膦酸酯类(例如二甲基膦基，二甲硫基膦基)；磺酸酯类(例如甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，2-甲酰基苯磺酸酯)等(例如，参见Greene等，
Figure A200680052598D0037130543QIETU
Figure A200680052598D0037130600QIETU
，3rd ed.，John Wiley & Sons，NewYork，1999)。
[0069]在另一个典型的实施方案中，本发明的化合物包括OCH(O)结构部分作为式(I)的R6取代基。正如图3中所示，OCH(O)结构部分为在10的甲酰基转化成9的氯甲基及其烷基化成32的过程中保持完整的保护基。通过水解裂解除去OCH(O)基团并且所得羟基衍生物33易于被氧化成相应的泛醌。
[0070]本发明在另一个方面中提供了一种按照图4中所示途径制备的卤代甲基醌的简便，成本低廉和有效的纯化策略。
[0071]在图4中概括的途径中，通过氧化三烷氧基(例如三甲氧基)原料制备醌12。通过在有选择的氢卤酸存在下甲醛的作用将该醌转化成相应的卤代甲基衍生物13。尽管该途径提供了可归因于简短和简便性的成本节约和省时的途径，但是13的生产产生了不需要的副产物14，它难以通过对产物混合物的重结晶或色谱除去。
[0072]因此，本发明提供了分离混合物成分的方法。该混合物中的成分包括取代的-亚甲基醌13和醌14。R1，R2和R3可以独立地选自取代或未被取代的C1-C6烷基。Z为卤素，优选氯。该方法包括使所述混合物接触通过杂原子选择性结合所述取代的-亚甲基醌的亚甲基碳的反应性物质，取代所述离去基，产生带电荷的取代的-亚甲基醌，并且使带电荷的取代的-亚甲基醌从所述醌中分离，由此分离所述混合物。
[0073]在一个典型的实施方案中，该方法进一步包括使取代的-亚甲基醌在适合于形成泛醌的条件下接触乙烯基铝烷。
[0074]在另一个典型的实施方案中，本发明提供了分离混合物成分的方法。该混合物的成分分别包括取代的亚甲基醌或具有下式的醌：
Figure A200680052598D00381
和
Figure A200680052598D00382
R1，R2和R3可以独立地选自取代或未被取代的C1-C6烷基。Z为卤素，优选氯。该方法包括使所述混合物接触通过杂原子选择性结合所述取代的-亚甲基醌的亚甲基碳的反应性物质并且取代卤素。在随后的步骤中，使取代的-亚甲基醌从所述醌中分离，由此分离所述混合物。
[0075]在一个典型的实施方案中，所述反应性物质为取代或未被取代的C1-C20羧酸酯。在另一个典型的实施方案中，通过色谱法进行分离。在另一个典型的实施方案中，该方法进一步包括使取代的-亚甲基醌在适合于形成泛醌的条件下接触乙烯基铝烷。
[0076]在另一个典型的实施方案中，本发明提供了使反应性取代的-亚甲基醌从类似的取代醌中分离的可选择途径，通过将取代的-亚甲基醌上的卤素选择性改变成离去基来进行，该离去基改变分子的极性并且任选使其从醌中结晶出来。因此，在一个实施方案中，卤素离去基被带电荷的物质，例如(R9)2S+或(R9)3P+取代。这些物质的极性比其前体和所述醌显著增加使得产物易于从所述醌中分离。在典型情况中，带电荷的物质为固体并且可以通过结晶分离。
[0077]本实施方案的另一种方法依赖于通过将卤素转化成诸如酯，例如脂肪酸，苯甲酸等的羧酸酯这类物质降低取代的-亚甲基醌的极性或增强疏水性。所需产物的疏水性的增加有利于通过公认的分离技术，例如色谱法使其从所述醌中分离。
[0078]本发明在另一个方面中提供了分离混合物的成分的方法。该混合物的成分包括具有下式的取代的-亚甲基醌和卤代-醌：
Figure A200680052598D00391
和
Figure A200680052598D00392
其中R1，R2和R3可以独立地选自取代或未被取代的C1-C6烷基。Z为卤素。该方法包括使所述混合物接触将卤代-醌选择性还原成卤代-氢醌的还原剂。接下来使卤代-氢醌接触碱，形成卤代-氢醌阴离子。接下来使卤代-氢醌阴离子从所述醌中分离，由此分离该混合物。
[0079]在一个典型的实施方案中，该方法进一步包括使卤代甲基化醌在适合于形成泛醌的条件下接触乙烯基铝烷。在标题为“产物的合成”的部分中提供了形成泛醌类的其它方法。
[0080]在一个典型的实施方案中，使该混合物接触一般以优选将14还原成相应的氢醌的盐或络合物的形式使用的金属离子。典型金属离子为过渡金属离子，例如Fe(II)。碱性提取从13中除去了酸性氢醌。
[0081]还原剂，例如金属离子以任何有用的量存在。本领域技术人员能力范围内能够充分确定例如含金属化合物的特性和用于具体目的的还原剂的适当量。例如，可利用与有机化合物和还原剂的还原和氧化电位相关的各组不同数据设计本发明的纯化策略。
[0082]在一个典型的实施方案中，还原剂为足以溶于含有副产物的所需醌的溶剂的金属离子盐或络合物，即可以将其制成金属离子形式的溶液，其至少为0.01mol％，优选至少0.05mol％，更优选至少0.1mol％且更优选至少0.5mol％。用于本发明的典型物质为莫尔盐，(NH4)2Fe(SO4)2。能够将电子选择性转移至卤代醌的其它铁盐和金属物质在本发明中具有应用。
[0083]可选择地，13和14的混合物(图4)可以直接用于本发明的偶联反应。污染有相应氯醌副产物14的氯甲基化醌13优选可以在通过短碱性氧化铝垫快速过滤后可以作为粗物质的混合物使用以便除去不需要的成分。例如，这些混合物可以包含约达50％，优选约0.5-约30wt％的14，它在适合于偶联的条件下反应。
[0084]通过上述策略纯化的物质随后可以无需进一步修饰而进行至与碳铝化物质的偶联反应。
碳铝化物质的合成
[0085]本发明在另一个方面中提供了使炔底物碳铝化并且形成第一种乙烯基铝烷的方法。该方法包括使炔底物接触(1)碳铝化催化剂和(2)(L)p+1Al，以便形成乙烯基铝烷。所述碳铝化催化剂可以为任何能够进行本发明方法的取代和/或桥连的金属茂。在一个典型的实施方案中，所述碳铝化催化剂具有下式的结构：
其中M为选自锆，钛和铪的成员。L1和L2为独立地选自取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基和取代或未被取代的环烷基的成员。L1和L2可以任选地通过桥连配体Z共价连接。该方法还具有如下限制条件：L1和L2不能均为未被取代的环戊二烯基且L1和L2不共价连接成取代或未被取代的四苯基卟啉基。在一个典型的实施方案中，L1和L2不共价连接成取代或未被取代的苯基卟啉基。在一个典型的实施方案中，L1和L2不共价连接成取代或未被取代的卟啉基。X′和X＂为独立地选自氢，取代或未被取代的烷基，离去基和M上的空配位点的成员。(L)p+1Al中的p为1-2的整数。(L)p+1Al中的L各自为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的烷氧基，取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的芳氧基的成员，由此形成所述第一种乙烯基铝烷。在一个典型的实施方案中，(L)p+1Al中的L各自为独立地选自取代或未被取代的C1-C10烷基，取代或未被取代的C1-C10烷氧基，取代或未被取代的C1-C10芳基和取代或未被取代的C1-C10芳氧基的成员。
[0086]在另一个典型的实施方案中，本发明提供了使用催化量，即相对于炔底物而言低于1摩尔当量的量的金属物质，例如锆，钛或铪络合物碳铝化的方法。用于该反应的催化剂在本文中称作“碳铝化催化剂”。例如，该催化剂的存在量占炔的0.1-20mol％，优选约0.5-约5.0mol％。已经发现将存在的锆物质的量减少至最低限度对碳铝化的效率无有害影响。因此，本发明提供了使用催化量的金属物质，例如锆或钛物质碳铝化的方法，它提供了高产率的碳铝化物质。
[0087]各种碳铝化催化剂可以用于本发明。在一个典型的实施方案中，所述碳铝化催化剂具有为选自式(XLIII)和式(XLIV)的成员的结构：
Figure A200680052598D00411
和
其中M为选自锆，钛和铪的成员。X′和X＂为独立地选自氢和离去基的成员，其中所述离去基为选自卤素，OR36，OC(O)R36，OS(O)R36，OSO2R36，SR36，S+(R36)2，OP(O)R36R37，P(O)N(R36)2(R36)2，P+(R36)3，P(O)R38R36R39R36的成员。R36和R37为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基和取代或未被取代的杂环烷基的成员，且R38和R39为独立地选自S和O的成员。指数v和w为独立地选自0-4的整数。当v大于1时，R31中的两个或多个与连接它们的碳一起任选地构成环。当w大于1时，R32中的两个或多个与连接它们的碳一起任选地构成环。指数m为选自0-5的整数且指数n为选自0-5的整数，条件是m和n中的至少一个不为0。当m大于1时，R31中的两个或多个与连接它们的碳原子共同任选构成还，且当n大于1时，R32中的两个或多个与连接它们的碳一起任选地构成环。R31和R32为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基，OR26，NR26R27和-SiR26R27R28的成员。R26，R27和R28为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的杂芳基的成员。Z为选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基和-SiR29aR29b的成员。R29a和R29b为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基，-OR26a，-SR26a，-NR26aR26b和-PR26aR26b的成员。R26a和R26b为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的杂芳基的成员。
[0088]在一个典型的实施方案中，R28和R29独立地选自氢，取代或未被取代的C1-C12烷基，取代或未被取代的C1-C12杂烷基，取代或未被取代的C1-C12环烷基，取代或未被取代的C1-C12杂环烷基，取代或未被取代的C3-C10芳基，取代或未被取代的C3-C10杂芳基，取代或未被取代的C7-C12芳基烷基，取代或未被取代的C3-C12杂芳基烷基，取代或未被取代的C1-C12环烷基-烷基和取代或未被取代的C1-C12杂环烷基-烷基。R26a和R26b为独立地选自取代或未被取代的C1-C60烷基，取代或未被取代的C1-C60环烷基，取代或未被取代的C1-C60杂烷基，取代或未被取代的C1-C60杂环烷基，取代或未被取代的C3-C20芳基和取代或未被取代的C3-C20杂芳基的成员。在另一个典型的实施方案中，Z为选自取代或未被取代的C1-C10烷基，取代或未被取代的C1-C10环烷基，取代或未被取代的C1-C10杂烷基，取代或未被取代的C1-C10杂环烷基，取代或未被取代的C3-C20芳基，取代或未被取代的C3-C20杂芳基和-SiR29aR29b的成员。在另一个典型的实施方案中，R31和R32为各自独立地选自取代或未被取代的C1-C60烷基，取代或未被取代的C1-C60环烷基，取代或未被取代的C1-C60杂烷基，取代或未被取代的C1-C60杂环烷基，取代或未被取代的C3-C20芳基，取代或未被取代的C3-C20杂芳基，OR26，NR26R27和-SiR26R27R28的成员。R26，R27和R28为独立地选自取代或未被取代的C1-C60烷基，取代或未被取代的C1-C60环烷基，取代或未被取代的C1-C60杂烷基，取代或未被取代的C1-C60杂环烷基，取代或未被取代的C3-C20芳基，取代或未被取代的C3-C20杂芳基的成员。
[0089]在一个典型的实施方案中，指数m和n为独立地选自1-5的整数且R31和R32为独立地选自取代或未被取代的烷基的成员。在另一个典型的实施方案中，R31和R32为独立地选自取代或未被取代的C1-C10烷基的成员。Z为选自-(CH2)r-，-(CH)2-，-Si(R28R29)-，-SiMe2-，-Si(CH(Me)2)2-，-Si(R28C(Me)3)-，-Si(Ph)2-，-CH2OSi(Me2)OCH2-，-C(R28R29)r，-CH2C(R28R29)CH2-和-C(R28R29)r-CH2C(R28R29)CH2-的成员，其中指数r为选自1-8的整数。R28和R29独立地选自氢，取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基，取代或未被取代的芳基烷基，取代或未被取代的杂芳基烷基，取代或未被取代的环烷基-烷基和取代或未被取代的杂环烷基-烷基。在另一个典型的实施方案中，R28和R29独立地选自氢，取代或未被取代的C1-C12烷基，取代或未被取代的C1-C12杂烷基，取代或未被取代的C1-C12环烷基，取代或未被取代的C1-C12杂环烷基，取代或未被取代的C3-C10芳基，取代或未被取代的C3-C10杂芳基，取代或未被取代的C7-C12芳基烷基，取代或未被取代的C3-C12杂芳基烷基，取代或未被取代的C1-C12环烷基-烷基和取代或未被取代的C1-C12杂环烷基-烷基。在另一个典型的实施方案中，Z为选自亚乙基，亚乙烯基和二甲基亚硅烷基的成员。
[0090]在另一个典型的实施方案中，M为锆。在另一个典型的实施方案中，X′和X＂为离去基且每种离去基独立地选自甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，对溴苯磺酸酯，间硝基苯磺酸酯，三氟甲磺酸酯，全氟丁基磺酸酯，三氟乙基磺酸酯，-NR29dR29e，含内环氮的杂芳基，F，Cl，Br和I，其中R29d和R29e为独立地选自取代或未被取代的烷基和取代或未被取代的杂烷基的成员。
[0091]在另一个典型的实施方案中，所述碳铝化催化剂具有选自如下成员的结构：
Figure A200680052598D00441
Figure A200680052598D00451
和
Figure A200680052598D00452
[0092]在一个典型的实施方案中，其中L1和L2独立地选自取代或未被取代的环戊二烯基。在另一个典型的实施方案中，其中R23，R24和R25为甲基。在另一个典型的实施方案中，R22为选自氢和-SiR26R27R28的成员。在另一个典型的实施方案中，R22为氢。
[0093]在一个典型的实施方案中，所述碳铝化催化剂为选自如下的成员：二甲基二茂锆二甲基；四-新戊基-锆-(IV)；三-新戊基锆-(IV)-氯化物；四(二甲氨基)锆；双-苄基-锆-(IV)-二氯化物；四-苄基-锆-(IV)；四-氯-双(四氢呋喃)锆(IV)；环戊二烯基锆三氯化物；五甲基环戊二烯基锆三氯化物；(R)-联苯-(3，4-二甲基-1-环戊-二烯基)-锆(IV)-(R)-(1，1’联萘-2)；(S)-联苯-(3，4-二甲基-1-环戊-二烯基)-锆(IV)-(R)-(1，1’联萘-2)；异亚丙基双(环戊二烯基)锆二氯化物；双-(甲基环戊二烯基)二氯-锆(IV)；双-(1，3-二甲基环戊二烯基)-锆(IV)-二氯化物；双(四甲基环戊二烯基)锆二氯化物；双(五甲基环戊二烯基)锆二甲基；双(五甲基环戊二烯基)锆二氯化物；双(乙基环戊二烯基)锆二氯化物；双(1-乙基-3-甲基环戊二烯基)锆二氯化物；双(正丙基环戊二烯基)锆二氯化物；双(异丙基环戊二烯基)锆二氯化物；异亚丙基双(环戊二烯基)锆二氯化物；双(丁基环戊二烯基)二氟锆(IV)；双(正丁基环戊二烯基)锆二氯化物；双(叔丁基环戊二烯基)锆二甲基；双(叔丁基环戊二烯基)锆二氯化物；二甲基双(叔丁基环戊二烯基)锆二氯化物；双-(丁基环戊-二烯基)-二氟-锆(IV)；双(异丁基环戊二烯基)锆二氯化物；双(正戊基环戊二烯基)锆二氯化物；双(正辛基环戊二烯基)锆二氯化物；双(正十二烷基环戊二烯基)锆二氯化物；双(三甲代甲硅烷基环戊二烯基)锆(IV)二氯化物；双[(三甲代甲硅烷基)环戊二烯基]锆二氯化物；[二甲基双(环戊二烯基)甲硅烷基]锆二氯化物；双(环戊二烯基)-锆(IV)-(叔丁基磺酸酯)-(氢化物)；双(环戊二烯基)锆(IV)-(氢化)(三氟甲磺酸酯)；(环戊二烯基)(五甲基环戊二烯基)锆二氯化物；(正丙基环戊二烯基)(四甲基环戊二烯基)锆二氯化物；(五甲基环戊二烯基)(正丙基环戊二烯基)锆二氯化物；环戊二烯基(1，3-二甲基环戊二烯基)锆二氯化物；二甲基甲硅烷基双(3-正丙基环戊二烯-1-基)锆二氯化物；二甲基甲硅烷基双-(环戊二烯基)二氯-锆-(IV)；外消旋-二甲基甲硅烷基双-(4-叔丁基-2-甲基-环戊二烯基)-二氯-锆-(IV)；外消旋-二甲基甲硅烷基双-(4-叔丁基-2-甲基-环戊二烯基)-锆-(IV)-二甲基；外消旋-二甲基甲硅烷基双-(4-叔丁基-2-甲基环戊二烯基)二氯锆(IV)；外消旋-二甲基甲硅烷基双-(4-叔丁基-2-甲基环戊二烯基)锆(IV)二甲基；(环戊二烯基)(茚基)锆二氯化物；双(茚基)锆二氯化物；二甲基双(茚基)锆；双(2-甲基茚基)锆二氯化物；二甲基双(茚基)锆二氯化物；外消旋-二甲基甲硅烷基双-(1-茚基)锆(IV)二甲基；外消旋-二甲基甲硅烷基双(1-茚基)锆二氯化物；内消旋-二甲基亚甲硅烷基双(2-甲基-1-茚基)锆(IV)二氯化物；外消旋-二甲基亚甲硅烷基双(4，5，6，7-四氢-1-茚基)锆(IV)二氯化物；外消旋-二甲基甲硅烷基双-(4，5，6，7-四氢-1-茚基)锆(IV)二氯化物；外消旋-二甲基甲硅烷基双-(4，5，6，7-四氢-1-茚基)-锆-(IV)-二甲基；外消旋-二甲基甲硅烷基双-(4，5，6，7-四氢-1-茚基)-锆(IV)-(1，1’联萘-2)；二甲基甲硅烷基双-(4，5，6，7-四氢-1-茚基)-锆(IV)-(R)-(1，1’联萘-2)；外消旋-亚乙基双(1-茚基)二甲基锆(IV)；外消旋-亚乙基双(茚基)锆(IV)二氯化物；内消旋-亚乙基双(1-茚基)锆(IV)二氯化物；外消旋-1，2-亚乙基双(2-甲基-1-茚基)锆(IV)二氯化物；外消旋-亚乙基双-(4，5，6，7-四氢-1-茚基)-二氟锆(IV)；外消旋-亚乙基双(4，5，6，7-四氢-1-茚基)锆二氯化物；外消旋-亚乙基双-(4，5，6，7-四氢-1-茚基)-二氟-锆(IV)；外消旋-亚乙基双-(4，5，6，7-四氢-1-茚基)-二甲基-锆(IV)；外消旋-亚乙基双(4，5，6，7-四氢-1-茚基)锆二氯化物；外消旋-亚乙基双-(4，5，6，7-四氢-1-茚基)-锆(IV)-(1，1’联萘-2)；(R，R)-亚乙基双-(4，5，6，7-四氢-1-茚基)-二甲基锆(IV)；(R，R)-亚乙基双-(4，5，6，7-四氢-1-茚基-茚基)-二甲基-锆(IV)；(S，S)-亚乙基双(4，5，6，7-四氢-1-茚基-二甲基)锆(IV)；(R，R)-亚乙基双-(4，5，6，7-四氢-1-茚基)-锆(IV)-(R)-(1，1’联萘-2)；(S，S)-亚乙基双-(4，5，6，7-四氢-1-茚基)-锆(IV)-(S)-(1，1’联萘-2)；二氯亚乙基双(茚基)锆(IV)；外消旋-二氯-亚乙基双-(4，5，6，7-四氢-1-茚基)-锆(IV)；二氯-(R，R)-亚乙基双-(4，5，6，7-四氢-1-茚基)-锆(IV)；二氯-(S，S)-亚乙基双-(4，5，6，7-四氢-1-茚基)-锆(IV)；1，2-亚乙基双(9-芴基)锆二氯化物；[I-(9-芴基)-2-(5，6-环戊-2-甲基-1-茚基)-乙烷]锆二氯化物；异亚丙基(环戊二烯基)(9-芴基)锆(IV)二氯化物；异亚丙基(3-甲基环戊二烯基)(9-芴基)锆(IV)二氯化物；二苯基亚甲基(环戊二烯基)(2，7-二-叔丁基芴-9-基)锆二氯化物；二苯基亚甲基(环戊二烯基)(9-芴基)锆二氯化物；二苯基亚甲基(环戊二烯基)(9-芴基)锆二氯化物；和[1-(9-芴基)-2-(5，6-环戊-2-甲基-1-茚基)乙烷]锆二氯化物。在另一个典型的实施方案中，在该碳铝化催化剂的名单中钛或铪原子取代锆原子。
[0094]在另一个典型的实施方案中，碳铝化催化剂的L1和L2主要通过π键合与M发生相互作用。在另一个典型的实施方案中，L1与M和L2与M的相互作用是在M与L1和L2上的碳原子之间进行。在另一个典型的实施方案中，L1和L2为取代或未被取代的芳基并且通过包含硅原子的桥连配体共价连接。在另一个典型的实施方案中，L1为取代或未被取代的芳基，L2为取代或未被取代的环烷基，且L1和L2通过包含硅原子的桥连配体共价连接。在另一个典型的实施方案中，L1和L2为取代或未被取代的杂芳基并且通过包含硅原子的桥连配体共价连接。在另一个典型的实施方案中，L1为取代或未被取代的杂芳基，L2为取代或未被取代的环烷基，并且L1和L2通过包含硅原子的桥连配体共价连接。在另一个典型的实施方案中，L1为取代或未被取代的杂芳基，L2为取代或未被取代的芳基，并且L1和L2通过包含硅原子的桥连配体共价连接。
[0095]在另一个典型的实施方案中，L1和L2为取代或未被取代的芳基并且通过包含取代或未被取代的烷基并且不含硅原子的桥连配体共价连接。在另一个典型的实施方案中，L1为取代或未被取代的芳基，L2为取代或未被取代的环烷基，并且L1和L2通过包含取代或未被取代的烷基并且不含硅原子的桥连配体共价连接。在另一个典型的实施方案中，L1和L2为取代或未被取代的杂芳基并且通过包含取代或未被取代的烷基并且不含硅原子的桥连配体共价连接。在另一个典型的实施方案中，L1为取代或未被取代的杂芳基，L2为取代或未被取代的环烷基，并且L1和L2通过包含取代或未被取代的烷基并且不含硅原子的桥连配体共价连接。在另一个典型的实施方案中，L1为取代或未被取代的杂芳基，L2为取代或未被取代的芳基，并且L1和L2通过包含取代或未被取代的烷基并且不含硅原子的桥连配体共价连接。
[0096]在该实施方案中，本发明基于认识到剩余的有机金属碳铝化催化剂(例如锆盐)而非潜在的有机杂质为碳铝化炔(IV)和醌(例如13)偶联成式(III)的化合物中的问题，并且将碳铝化催化剂减至最少能够缩短获得靶泛醌的(“一锅法”)途径。因此，当使用最少量的锆或钛物质(例如≤10mol％)时，碳铝化产物在其应用于与醌的偶联反应前不一定分离。令人意外的是，偶联产物的纯度或量没有显著下降是因不使用纯化步骤所致。
[0097]在一个典型的实施方案中，所述第一种乙烯基铝烷具有式(XL)的结构：
Figure A200680052598D00491
其中R21为选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基，OR26，NR26R27和-SiR26R27R28的成员。R22为选自氢，取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基，OR26，NR26R27和-SiR26R27R28的成员。R26，R27和R28为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的杂芳基的成员。R23和R24为独立地选自取代或未被取代的烷基的成员。R25为选自卤素和取代或未被取代的烷基的成员。炔底物具有式(XLI)的结构：
Figure A200680052598D00492
并且(L)p+1Al具有式(XLII)的结构：
Figure A200680052598D00501
在另一个实施方案中，R21为选自取代或未被取代的C1-C60烷基，取代或未被取代的C1-C60环烷基，取代或未被取代的C1-C60杂烷基，取代或未被取代的C1-C60杂环烷基，取代或未被取代的C3-C20芳基，取代或未被取代的C3-C20杂芳基，OR26，NR26R27和-SiR26R27R28的成员。R22为选自氢，取代或未被取代的C1-C60烷基，取代或未被取代的C1-C60环烷基，取代或未被取代的C1-C60杂烷基，取代或未被取代的C1-to C60杂环烷基，取代或未被取代的C3-C20芳基，取代或未被取代的C3-C20杂芳基，OR26，NR26R27和-SiR26R27R28的成员。R26，R27和R28为独立地选自取代或未被取代的C1-C60烷基，取代或未被取代的C1-C60环烷基，取代或未被取代的C1-C60杂烷基，取代或未被取代的C1-C60杂环烷基，取代或未被取代的C3-C20芳基和取代或未被取代的C3-C20杂芳基的成员。R23和R24为独立地选自取代或未被取代的C1-C10烷基的成员。R25为选自卤素和取代或未被取代的C1-C10烷基的成员。
[0098]在一个典型的实施方案中，L1和L2独立地选自取代或未被取代的环戊二烯。在另一个典型的实施方案中，R23，R24和R25为甲基。在另一个典型的实施方案中，R22为选自氢和-SiR26R27R28的成员。在另一个典型的实施方案中，R23为氢。
[0099]在另一个典型的实施方案中，所述碳铝化在为选自氯苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，三氟甲基甲苯，苯的成员及其组合的溶剂中进行。
[0100]在另一个典型的实施方案中，所述碳铝化形成具有式(XLV)的结构的第二种乙烯基铝烷：
Figure A200680052598D00511
其中形成的第一种乙烯基铝烷的量与形成的第二种乙烯基铝烷的量之比至少为90:10。在另一个典型的实施方案中，该比例至少为95:5。
[0101]在另一个典型的实施方案中，所述炔底物具有式(XLVI)的结构：
其中指数k为选自1-11的整数。所述第一种乙烯基铝烷具有式(XLVII)的结构：
Figure A200680052598D00513
[0102]在一个典型的实施方案中，碳铝化在有选自水，添加剂及其组合的成员存在下进行。所述添加剂为选自[L3-(-Al(L3)O-)t-L3]和R50OH的成员，其中t为1-2000的整数，L3为取代或未被取代的烷基且R50为选自取代或未被取代的烷基和取代或未被取代的芳基的成员。在另一个典型的实施方案中，R50为取代或未被取代的C1-C12烷基。
[0103]在一个典型的实施方案中，碳铝化催化剂的存在量相对于炔底物而言低于10mol％。在一个典型的实施方案中，碳铝化催化剂的存在量相对于炔底物而言低于5mol％。
[0104]在另一个典型的实施方案中，所述烯烃具有式(L)的结构：
Figure A200680052598D00521
其中R52，R53和R54为独立地选自取代或未被取代的烷基的成员；且指数k为选自1-11的整数，并且所述第一种乙烯基铝烷具有式(XLVII)的结构：
其中R24为选自取代或未被取代的烷基的成员；并且R25为选自卤素和取代或未被取代的烷基的成员；并且所述式(XLIX)的化合物具有式(LI)的结构：
Figure A200680052598D00523
其中X＂＂为离去基。在一个典型的实施方案中，R52，R53和R54为独立地选自取代或未被取代的C1-C10烷基的成员。在另一个典型的实施方案中，R24为选自取代或未被取代的C1-C10烷基的成员；且R25为选自卤素和取代或未被取代的C1-C10烷基的成员。在一个典型的实施方案中，所述偶联催化剂包括过渡金属，其为选自镍，钯，铜，铁和钴的成员。在一个典型的实施方案中，R52，R53和R54各自为甲基且k为9。在另一个典型的实施方案中，在接触第一种乙烯基铝烷前不对第一种乙烯基铝烷进行纯化。在另一个典型的实施方案中，碳铝化形成第二种乙烯基铝烷，并且该第二种乙烯基铝烷具有式(XLV)的结构：
Figure A200680052598D00531
其中形成的第一种乙烯基铝烷的量与第二种乙烯基铝烷的量之比至少为90:10。
[0105]在另一个典型的实施方案中，本发明提供了使炔底物，优选末端炔碳铝化的方法，由此形成具有与铝结合的烷基结构部分的碳铝化物质。该方法包括使炔底物接触化合物(L)p+1M，其中M为铝和相对于炔底物而言x当量的水，醇R20OH或甲基铝氧烷(MAO)，由此使炔底物碳铝化。符号x具有0-1的值(0<x<1)。L可以为选自具有1-10个碳原子的取代或未被取代的烷基，烷氧基，芳基或芳氧基的配体。符号p可以为1或2。在一个优选的实施方案中，配体L中的至少一个为甲基。在一个特别优选的实施方案中，(L)p+1M为(Me)3Al。R20为带有1-15个碳原子的支链或非支链烷基，它可以任选被1-5个羟基取代基取代。优选的醇类R20OH包括甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，仲丁醇，叔丁醇等。
[0106]在一个典型的实施方案中，该方法的碳铝化物质(例如式IV的化合物)用于随后的与取代的亚甲基结构部分(例如式II的化合物，例如，其中R5a为CH2OR7或13)的偶联反应。在一个典型的实施方案中，所述炔底物包含异戊烯结构部分。在一个典型的实施方案中，所述炔底物具有下式：
其中n可以为0-19的整数。
[0107]在用于按照本发明碳铝化的方法另一个典型的实施方案中，水，醇或甲基铝氧烷(MAO)可以以相对于所述炔底物而言约2-50mol％的量存在。
[0108]在另一个典型的实施方案中，该方法可以包括使所述炔底物接触碳铝化催化剂，其用量相对于炔底物而言低于1当量。在一个典型的实施方案中，所述碳铝化催化剂可以为选自包含锆和钛的物质的成员。
[0109]在另一个典型的实施方案中，碳铝化可以在氯化和非氯化溶剂中进行。在另一个典型的实施方案中，碳铝化可以在非氯化溶剂中进行。合适的非氯化溶剂包括：烃类，例如己烷，轻石油，甲苯，石油醚。在一个优选的实施方案中，碳铝化可以在甲苯或三氟甲基苯或其混合物中进行。
[0110]在一个典型的实施方案中，可以通过下列方式生产炔底物：a)通过使丙炔接触碱形成丙炔二价阴离子；和b)使所述丙炔二价阴离子接触式(X)的化合物：
Figure A200680052598D00542
其中Y1可以为离去基，优选卤素，例如氯，溴或碘或磺酸酯类，例如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。s为1-19的整数。在一个典型的实施方案中，可以通过一种方法生产式(XII)的化合物：
Figure A200680052598D00551
该方法包括使式(X)的化合物在有碱存在下接触由(R11)3SiC≡C-CH3生成的式(XI)的化合物：
Figure A200680052598D00552
[0111]阴离子(XI)在原位形成，或可选择地在与式(X)的化合物结合前形成。使用适当的碱，例如有机锂碱形成该阴离子。
[0112]随后使用适当的脱甲硅烷基化试剂，诸如含水碱，醇盐等使式(XII)的化合物脱甲硅烷基化，以便产生式(XIII)的化合物：
Figure A200680052598D00553
然后使式(XIII)的化合物碳铝化而产生式(IV)的化合物。
[0113]在式(XI)中，R11表示的基团包括H，取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂烷基或与满足杂原子的化合价要求的基团结合的杂原子。R11基团各自彼此独立地选择；它们可以与另一个R11基团相同或不同。
[0114]在另一个典型的实施方案中，本发明提供了使具有式(XIII)的炔底物碳铝化的方法，该方法包括：(a)使包含炔底物的反应混合物接触吸附剂介质；和(b)从所述吸附剂介质中洗脱炔底物并且将所述炔底物收集为单一级分；和(c)在基本上无需进一步纯化的情况下使来自步骤(b)的产物进行碳铝化反应，由此使所述炔底物碳铝化。
[0115]在一个典型的实施方案中，使用茄呢醇衍生物和加入了丙炔合成子的试剂，例如金属化形式的甲硅烷基化-丙炔，炔丙基格氏试剂或丙炔的二价阴离子制备炔底物。本发明还提供了纯化炔，诸如通过本文披露方法生产的那些的快速有效的方法。该纯化方法包括将来自反应的粗产物溶于有机溶剂，例如石油醚并且使所得溶液通过吸附剂材料，诸如色谱介质，例如二氧化硅，氧化铝等的短柱。由此纯化的炔底物的纯度足以用于随后的合成过程，例如所述碳铝化，而随后步骤产生的产物的产率或质量无显著下降。
[0116]在另一个典型的实施方案中，本发明提供了制备式(XIII)的炔底物的方法。在该方法中，通过使丙炔接触通常以2-15当量使用的碱，例如正丁基锂(n-BuLi)形成丙炔二价阴离子。在一个典型的实施方案中，用量就丙炔而言为2-8当量。该反应在-60至30℃的温度下进行。然后将该二价阴离子与式(X)的化合物合并。
[0117]使用丙炔气体的本发明方法具有几个有利的特征。例如，丙炔气体的费用低于TMS-丙炔。此外，丙炔的应用消除了对脱甲硅烷基化步骤的必需要求，从而提供了由丙炔到茄呢基炔的两步方案。二价阴离子的应用还减少了通常因使用TMS-丙炔一价阴离子(XI)产生的副产物。
[0118]本发明还提供了使用相对于炔底物而言催化量的碳铝化催化剂，例如锆或钛物质和催化量的水，醇(如上述定义的R20OH)或甲基铝氧烷(MAO)使炔底物碳铝化的改进方法。
[0119]在一个典型的实施方案中，本发明的碳铝化方法使用了低于化学计算量的水，醇(如上述定义的R20OH)或甲基铝氧烷(例如相对于炔而言为1-25mol％)与最少量的碳铝化(例如二茂锆)催化剂(例如相对于炔而言为1-10)，就此而言预先在文献中不存在。优选使用低于1，低于0.75，低于0.5，0.4，0.3，0.2或0.01当量的水，醇或甲基铝氧烷。在这些新条件下，碳铝化通常进行完全。公认的碳铝化方法使用了相对于炔底物而言化学计算当量的水。例如，参见Wipf等，Org.Lett.，2：1713-1716(2000)或Negishi等，Pure Appl.Chem.74：151-157(2002)。
[0120]所得乙烯基铝烷在这些新条件下保持了其反应性(其与碳亲电体的反应性在使用化学计算量的水时明显受到损害)并且可以用于在与醌(例如13)在-20℃下反应时以极为清洁的方式生成所需产物(例如(III))，产量高，通常为70-95％。
[0121]在碳铝化物质，例如式(IV)中的一种中存在的铝可以在形式上为中性的(铝烷)或它可以带电荷(铝酸盐)。过渡金属化学可以为催化的或化学计算的。例如，可以通过催化碳铝化使炔底物铝酸盐化，从而形成直接用于合成泛醌的加合物，或可选择地将金属化物质金属转移成不同的试剂。
[0122]M的配位数被与所需量有机配体或取代基的金属中心键合或配位饱和，所述有机配体或取代基诸如路易斯碱供体(例如卤素供体，氧供体，硫醇盐配体，氮供体，磷供体和杂芳基)；氢化物；主要通过σ-键键合的碳配体(例如烷基，芳基，乙烯基，酰基和相关配体)；通过σ-和π-键键合的碳配体(例如羰基络合物，硫代羰基，硒基羰基，碲基羰基，卡宾类，碳炔类，σ-键合的乙炔化合物，氰化物络合物和异氰化物络合物)；通过一种以上原子键合的配体(例如烯烃络合物，酮络合物，乙炔络合物，芳烃络合物，环戊二烯基络合物，π-烯丙基络合物)；未饱和的氮配体(例如大环亚胺类，二氮络合物，一氧化氮络合物，重氮基络合物)；和双氧络合物。金属离子和配体的其它有用的组合对本领域技术人员而言显而易见。例如，参见Collman等和
Figure A200680052598D0057131821QIETU
，University Science Books，1987。
[0123]在另一个典型的实施方案中，本发明提供了使炔底物，例如末端炔碳铝化的方法。该方法包括使所述炔底物在有相对于炔底物而言低于1当量的水，醇R20OH或烷基铝氧烷(例如甲基铝氧烷(甲基铝氧化物)[-Al(CH3)O-]n)存在下接触式(L)p+1M的化合物，其中L，p和M如上述所定义，例如(Me)3Al，其用量相对于炔底物而言为1-10当量，优选1-5当量，尤其是1-2.5当量且最优选1.3-1.8当量。
[0124]还可以改变用于进行本发明碳铝化方法的反应剂的添加次序。在一个典型的实施方案中，首先接触碳铝化催化剂和金属化合物(L)p+1M且随后加入炔底物，随后加入水，醇(R20OH)或甲基铝氧烷(MAO)。在一个典型的实施方案中，首先接触碳铝化催化剂和炔底物，且随后加入金属化合物，随后加入水，醇(R20OH)或甲基铝氧烷(MAO)。在一个典型的实施方案中，首先接触炔底物和金属化合物，且随后加入碳铝化催化剂，随后加入水，醇(R20OH)或甲基铝氧烷(MAO)。在另一个典型的实施方案中，首先共同加入金属化合物和水，醇(R20OH)或甲基铝氧烷(MAO)且随后加入炔底物，随后加入碳铝化催化剂。
[0125]本发明可以在不同条件下进行。例如，碳铝化反应可以在约-40℃至约50℃的温度下进行。在一个典型的实施方案中，碳铝化反应的温度可以在约室温下进行。在另一个典型的实施方案中，碳铝化反应的温度可以在约-20℃至约20℃下进行。在另一个典型的实施方案中，碳铝化反应的温度可以在约-10℃至约12℃下进行。
[0126]碳铝化反应的时间期限可以在30分钟到100小时之间改变。一般而言，反应进行的温度越低，则反应进行至完成所需的时间越长。例如，当温度为室温时，反应可以在9小时到12小时之间完成。当温度为0℃时，反应在19小时到25小时之间完成。
[0127]本发明还提供了使用比公认使用卤化溶剂，例如二氯乙烷的方法对“环境更有益的”溶剂的新颖的碳铝化方法。例如，在一个实施方案中，本发明提供了在溶剂中进行的碳铝化方法，所述溶剂包括至少一种烃(己烷，轻石油，甲苯，石油醚)，例如芳族烃而非氯化烃。该溶剂可以避免使用氯化烃类或氯化溶剂可以以与具有有害性较低的溶剂的混合物的形式使用。减少或消除卤化溶剂的应用是本领域中的一个显著进步。
[0128]本发明的方法还提供了将炔底物加工成CoQn+1侧链的先进手段。本方法与制备美国专利US6,545,184中所述末端炔的方法类似。本发明的方法通过简化了标准后处理后对获得的粗炔底物(XIII)的纯化，通过经少量色谱介质过滤粗物质，使用低极性有机溶剂，例如石油醚，己烷等从介质中洗脱炔底物来进行。重要的是，该方法避免了对炔底物分级分离的需求，将其从介质中洗脱丙炔收集为单一级分，该级分包含基本上所有的小分子有机物质。典型的介质为小的具有诸如硅胶这类等体积的吸附剂的沙粒垫。除去溶剂得到纯度约70-80％的无色至淡黄色物质，它易于直接用于涉及碳铝化的下一步。制备炔底物所用物质的纯度并不关键并且可以在约10-99wt％的宽范内改变。较低纯度的物质会得到较低纯度的炔底物。预先并非认为在仅有无机物且高度极性的有机物被除去的粗的炔底物制备中使用碳铝化I可以提供与使用高度纯化的，例如色谱法纯化的炔底物同样的纯度和良好的产率。可选择地，纯化的炔底物可以用于碳铝化。
产物的合成
[0129]在一个方面中，本发明的方法基于反向合成中断，它依赖于众所周知的在第10族过渡金属偶联反应中维持烯烃的几何位置(Hegedus，
Figure A200680052598D0059132052QIETU
，University Science Books，Mill Valley，CA，1994)。如下的讨论集中于反应，其中偶联配偶体为乙烯基有机金属和取代的-亚甲基醌，其中亚甲基被离去基(例如卤代甲基醌，醚，磺酸酯等)取代。请注意这些反应具有与如美国专利US6,545,184中所述乙烯基铝烷和被保护的取代的-亚甲基苯酚之间偶联反应的相似性，将该文献引入本文作为参考。讨论的焦点在于清楚的解释，并且其它方法和用于那些方法的偶联配偶体对本领域技术人员而言显而易见并且属于本发明的范围。
[0130]因此，本发明提供了用于制备式(III)的化合物的方法：
Figure A200680052598D00601
在式(III)中，R1，R2，R3和n各自如上所述。
[0131]在一个方面中，本发明的方法包括使下列取代的-亚甲基结构部分：
Figure A200680052598D00602
Figure A200680052598D00603
和
Figure A200680052598D00604
其中取代基如上所述，接触式(IV)的碳铝化物质。
Figure A200680052598D00605
在式(IV)中，L，p，n和M如上述所定义。偶联在有偶联催化剂存在下进行，所述偶联催化剂有效地使上述芳族基团或醌结构部分上的亚甲基碳原子与连接在式(IV)的化合物上的M上的乙烯碳之间催化偶联。
[0132]在本发明的一个实施方案中，化合物7或8和式(IV)的化合物可以在有偶联催化剂存在下接触，所述偶联催化剂有效地使诸如在化合物7和8上的取代的亚甲基结构部分上的亚甲基碳原子与诸如式(IV)的碳铝化物质之间偶联。化合物7或8与式(IV)的化合物偶联得到式(III)的化合物。以醌7或8开始(图1)制备泛醌的有代表性的实例如图2中所示。
[0133]在一个特别优选的实施方案中，使式13的化合物(例如化合物8)与衍生自如上所述碳铝化方法的式(IV)的化合物接触。特别优选涉及碳铝化方法，它在有化学计算量的水，醇(R20OH)或甲基铝氧烷(MAO)和约0.5-20mol％的偶联催化剂(例如如上所述锆或钛物质)存在下进行。优选随后的偶联反应在不预先除去碳铝化催化剂或其衍生自所得乙烯基铝烷的物质的情况下进行。这使得能够进行碳铝化和随后作为“一锅法”反应的偶联，即在一个容器内进行的反应。本方法提供了利用辅酶Q10的便利性，而辅酶Q10为本发明方法的特别优选的产物。该方法提供了工业规模适用性的优点。
[0134]在另一个典型的实施方案中，偶联催化剂使用了包含过渡金属的物质。用作偶联催化剂的典型的过渡金属物质包括，但不限于IX，X和XI族金属。在那些族中的典型金属包括Cu(I)，Pd(0)，Co(0)和Ni(0)。在一个典型的实施方案中，偶联催化剂包含为选自镍，钯，铜，铁和钴的成员的过渡金属。近期报导已经证实使用适当的反应配偶体并且基于金属催化的催化剂偶联相当广泛并且可以直接用于获得已知的前体(Naruta，J.Org.Chem.，45：4097(1980)；Eren等，J.Am.Chem.Soc.，110：4356(1988)和其中的参考文献；Van Lient等，Rec.Trav.Chim.Pays-Bays 113：153(1994)；Rüttiman等，Helv.Chim.Acta，73：790(1990)；Terao等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1:1101(1978)，Lipshutz等，J.Am.Chem.Soc.121：11664-11673(1999)；Lipshutz等，J.Am.Chem.Soc.118：5512-5313(1999))。在另一个典型的实施方案中，金属为Ni(0)
[0135]可以通过本领域中公认的任何不同方法形成偶联催化剂。在一个典型的实施方案中，其中过渡金属为Ni(0)，通过使Ni(II)化合物接触2当量的还原剂，将Ni(II)还原成Ni(0)形成偶联催化剂。在一个典型的实施方案中，Ni(II)化合物为NiCl2(PPh3)2。在另一个典型的实施方案中，还原剂为正丁基锂。在另一个典型的实施方案中，本发明的方法包括使NiCl2(PPh3)2或类似的Ni物质接触约2当量的还原剂(例如正丁基锂)，由此将所述NiCl2(PPh3)2还原成Ni(0)。可选择地，可以使用其它易于得到的Ni(0)形式(例如Ni(COD)2)。
[0136]偶联催化剂可以为均相或非均相催化剂(Cornils B，Herrmann WA，
Figure A200680052598D0062134425QIETU
Figure A200680052598D0062134457QIETU
：
Figure A200680052598D0062134513QIETU
TwO VOLUMES，John Wiley and Sons，1996；Clark JH，
Figure A200680052598D0062134534QIETU
Figure A200680052598D0062134602QIETU
，VCHPublishers，1994；Stiles AB，
Figure A200680052598D0062134619QIETU
Figure A200680052598D0062134630QIETU
：
Figure A200680052598D0062134640QIETU
，Butterworth-Heinemann，1987)。在一个典型的实施方案中，偶联催化剂被负载在固相材料(例如活性炭，二氧化硅等)上。在另一个典型的实施方案中，偶联催化剂为负载的镍催化剂(例如，参见Lipshutz等，Synthesis，2110(2002)；Lipshutz等，Tetrahedron 56：2139-2144(2000)；Lipshutz和Blomgren，J.Am.Chem.Soc.121：5819-5820(1999)；和Lipshutz等，Inorganica Chimica Acta 296：164-169(1999)。
[0137]使用任何有用量的偶联催化剂实施本发明的方法，所述偶联催化剂有效催化上述芳族基团或醌结构部分上的亚甲基碳与连接在式(IV)的化合物上的M上的乙烯碳偶联。在一个典型的实施方案中，偶联催化剂的存在量约为0.1mol％-约10mol％。在一个典型的实施方案中，偶联催化剂的存在量约为0.5mol％-约5mol％。在一个典型的实施方案中，偶联催化剂的存在量约为2mol％-约5mol％。
[0138]上述偶联反应可以在所有本领域技术人员公知的溶剂中进行，这些溶剂适合于作为过渡金属催化的偶联反应的溶剂，例如，醚类，例如THF，乙醚和二氧杂环己烷；胺类，例如三乙胺，吡啶和NMI；和其它溶剂，例如乙腈，丙酮，乙酸乙酯，DMA，DMSO，NMP和DMF。在一个优选的实施方案中，并不需要完全除去溶剂，其中碳铝化在偶联前进行。
[0139]在图2中，使醌醚7或氯甲基醌8在有Ni(0)催化剂存在下接触乙烯基铝烷。连接在式(IV)的M上的乙烯基碳和醌配偶体的亚甲基碳得到相应的泛醌。
[0140]可以改变偶联反应的条件。例如，可以改变反应剂的添加次序。在一个典型的实施方案中，接触取代的亚甲基结构部分和碳铝化物质，且然后随即加入偶联催化剂。在一个典型的实施方案中，接触取代的亚甲基结构部分和偶联催化剂，且然后随即加入碳铝化物质。在一个典型的实施方案中，接触偶联催化剂和碳铝化物质，且然后随即加入取代的亚甲基结构部分。
[0141]还可以改变取代的亚甲基结构部分相对于在先碳铝化中所用炔而言的量。在一个典型的实施方案中，取代的亚甲基结构部分，例如化合物8可以参与反应的用量相对于上述炔而言为0.9-10当量。在另一个典型的实施方案中，取代的亚甲基结构部分可以参与反应的量相对于上述炔而言为0.9-5当量，优选0.9-2且最优选1.1-1.6当量。
[0142]本发明的偶联反应可以在不同条件下进行。例如，偶联反应可以在-40℃到50℃的温度下进行。在一个典型的实施方案中，偶联反应可以在室温下进行。在另一个典型的实施方案中，偶联反应温度可以为-30℃到0℃。在另一个典型的实施方案中，偶联反应温度可以约为-25℃到约-15℃。
[0143]偶联反应时间期限可以在10分钟到10小时之间改变。一般而言，反应进行的温度越低，则反应进行至完成所需的时间越长。例如，当温度约为0℃时，反应可以在30分钟到3小时之间完成。
[0144]碳铝化反应可以产生区域异构性乙烯基铝烷26和26b的混合物，它们由此如下所示在随后与氯甲基化醌8的亚甲基碳的偶联中产生CoQ10(31)及其区域异构体(31b)的混合物。影响碳铝化区域选择性的因素为本领域技术人员众所周。它们包括，例如温度，溶剂和碳铝化催化剂的性质。
Figure A200680052598D00641
偶联后的进一步处理
[0145]通过本发明方法合成的取代的亚甲基结构部分一般被氧化成相应的醌，只要该结构部分已经不为醌。苯酚可以直接被氧化成醌，或可选择地，可以首先将其转化成相应的氢醌并且氧化成醌。已知将苯酚类氧化成醌类的一组试剂和反应条件。例如，参见Trost BM等
Figure A200680052598D0064134737QIETU
：
Figure A200680052598D0064134751QIETU
，PergamonPress，1992。
[0146]在一个典型的实施方案中，氧化剂包括过渡金属螯合物。该螯合物优选以约0.1mol％-约10mol％的量存在于反应混合物中。在另一个典型的实施方案中，过渡金属螯合物与有机碱，诸如胺联用。典型的胺类为三烷基胺类，诸如三乙胺。在另一个典型的实施方案中，过渡金属螯合物为Co(salen)。该螯合物可以为非均相或均相氧化剂。在一个典型的实施方案中，螯合物为负载的试剂。
[0147]在Lipshutz等的美国专利US6,545,184中提供了用于将本发明化合物转化成泛醌类的备选合成途径和制备有用中间体的方法，将该文献披露的内容引入本文作为参考。
[0148]通过下列实施例进一步例证本发明的物质，方法和装置。提供这些实施例是为了例证，但并不用来限定请求保护的本发明。
实施例
一般介绍
[0149]在下列实施例中，除非另作陈述，否则将温度指定为摄氏度(℃)；操作在室温或环境温度“rt”或“RT”下进行(一般在约18-25℃的范围；使用旋转蒸发器在减压下(一般在4.5-30mmHg)与达60℃的浴温蒸发溶剂；反应过程后一般进行薄层色谱(TLC)且提供反应时间仅作为例证；熔点未校准；产物表现出令人满意的1H-NMR和/或微量分析数据；提供产率仅作为例证；并且还使用如下常用缩写：mp(熔点)，L(升)，mL(毫升)，mmol(毫摩尔)，g(克)，mg(毫克)，min(分钟)，h(小时)，RBF(圆底烧瓶)。
[0150]在用于实施例前使如下化学物质进行下列制备步骤。将PCl3在76℃下回流3小时，同时缓慢充干燥氩气以便排出HCl，在大气压下蒸馏并且储存在氩气环境中的密闭容器中，直到需要为止。DMF，2-丙醇和苯作为从Fisher chemicals供应的使用。将通过使用10％乙醚/石油醚的SiO2柱色谱法纯化的茄呢醇与甲苯或苯一起共沸干燥后使用。Na/二苯酮羰游基(ketyl)中蒸馏THF后使用。n-BuLi作为来自Aldrich。乙醇为200标准强度(proof)的脱水的U.S.P.精密级。所有其它试剂均购自供应商并且无需进一步纯化使用。通过1HNMR，13C NMR，IR，LREIMS和HR-EI或HR-CI质谱法证实产物。TLC和色谱溶剂缩写如下：EA：乙酸乙酯；PE：石油醚；DCM：二氯甲烷。
实施例1
1.1  21的生产：茄呢醇的氯化
Figure A200680052598D00651
[0151]将PCl3(180μL，2.10mmol)和DMF(110μL，2.10mmol)加入到25mL梨形烧瓶中并且在RT下缓慢搅拌10min，直到该溶液固化成白色固体。将茄呢醇20(2.20g，3.50mmol)溶于7.0mL THF并且通过套管加入到PCl3/DMF试剂中。将该非均相反应体系在RT下搅拌2h且然后在真空中完全除去溶剂以便产生黄色油状物。加入无水乙醇(10.0mL)并且搅拌烧瓶。过滤白色沉淀而得到2.16g(95.1％)茄呢基氯21。
1.2  21的可选择生产：茄呢醇的氯化
[0152]将40g(58.4mmol)无水茄呢醇20(纯度92wt％)溶于158mL(646mmol)CCl4并且在20-25℃下加入30.6g(0.1168mmol)三苯膦。将该溶液加热至回流6h。此后再加入3.1g(0.012mmol)三苯膦。将该溶液回流1h且然后在RT下搅拌12h。
[0153]用125mL正庚烷稀释所得混悬液并且通过垂熔玻璃滤器过滤。在真空中浓缩所得溶液以便除去过量的CCl4并且将所得棕色粘性残余物再溶于125mL正庚烷，用60:40(v/v)甲醇和水的混合物洗涤3次(1次62mL，然后31mL 2次)。将盐水溶液(62mL)加入到合并的甲醇提取物中，用庚烷萃取(62mL)。分离庚烷层，用60:40(v/v)甲醇和水的混合物洗涤2次(2次32mL)。用硫酸钠干燥合并的庚烷相，过滤并且蒸发，得到31.2g棕色液体，含93wt％的茄呢基氯21(产率：76.2％)。
1.3  21的可选择生产：茄呢醇的氯化
[0154]使23.9g(30mmol的粗茄呢醇20(纯度：79wt％)接触乙腈(71mL)(双相混合物)，加入9.2g(60mmol)CCl4和15.7g(60mmol)三苯膦。将该混合物加热至回流1h，此后TLC分析显示完全转化。将该混合物保持在回流状态下4h。然后用正庚烷将该反应混合物萃取3次(各50mL)。用60:40(v/v)甲醇和水的混合物将合并的有机萃取物洗涤2次(各50mL)且然后用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂而得到22.9g棕色液体，含60.3wt％的茄呢基氯21(产率：71.0％)。
1.4  21的可选择生产：茄呢醇的氯化
[0155]将23.9g(30mmol)粗茄呢醇20(纯度：79wt％)溶于THF(71mL)并且加入9.2g(60mmol)CCl4和15.7g(60mmol)三苯膦。将该澄清溶液加热至回流6h，此后TLC分析显示完全转化。向该反应混合物中加入正庚烷(63mL)并且通过烧结玻璃釉料(por.3)过滤该混悬液。用正庚烷(30mL)洗涤滤饼。用60:40(v/v)甲醇和水的混合物将有机滤液洗涤3次(各30mL)且然后用盐水洗涤且用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂而得到17.8g棕色液体，含80.6wt％茄呢基氯21(产率73.9％)。
实施例2
2.1 锂化丙炔的烷基化
[0156]向在-40℃下的THF(4.7mL)中加入0.36mL n-BuLi(在己烷中2.51M，0.90mmol)并且在5min后，加入170μL TMS-丙炔(129mg，1.16mmol)。在-40℃下0.75h后，将该反应体系冷却至-78℃。将溶于5mL THF的21(629mg，0.97mmol)冷却至-78℃并且缓慢通过冷却套管加入。将该反应体系在-78℃下搅拌6h并且通过添加1mL饱和NH4Cl溶液猝灭，且通过旋转蒸发将淡黄色混合物浓缩至得到黄色油状物。使该残余物分配在10mL水与10mL石油醚之间并且分离各层。用3x10mL石油醚萃取水相并且用10mL盐水洗涤合并的有机萃取物，用无水Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。进行快速色谱(0.5％CH2Cl2/石油醚)而得到产物22，为澄清无色油状物，在稳定时固化(611mg；87％)。
2.2  炔22的脱保护
Figure A200680052598D00681
[0157]用53mg(2.30mmol)新鲜切下的Na(0)处理乙醇(15mL，190标准强度)。在所有固体Na(0)溶解后，将2.76mL乙醇钠溶液(在NaOEt中0.154M，0.43mmol)加入到250mg TMS-被保护的炔底物22(0.245mmol)中。连接回流冷凝器并且将该反应混合物加热至60℃下4h。然后加入石油醚(10mL)和水(10mL)，分离各层并且用3x10mL石油醚萃取水层。用10mL盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并且通过旋转蒸发浓缩至得到棕色油状物。使用5％CH2Cl2/石油醚进行快速色谱而得到末端炔23(228mg，99％)。
2.3  23的可选择合成
[0158]将正丁基锂溶液(30mL，75mmol，在己烷中2.5M，3.75eq)缓慢加入到干THF(60mL)中且然后冷却至-7℃。在-7℃下加入气态丙炔(670mL，30mmol，1.5eq)。在添加丙炔气体完成后，将该混合物在-5℃到0℃下搅拌1h，温至RT并且在该温度下再搅拌80min。
[0159]然后在0-2℃的温度下将茄呢基氯21(纯度75.5wt％，17.3g，20mmol，1.0eq)在THF(80mL)中的溶液滴加至上述溶液中。然后将该反应混合物在0℃下搅拌90min且然后倾入NH4Cl水溶液。分离有机相，用乙酸乙酯将水相萃取1次(60mL)，用盐水洗涤合并的有机相，且然后用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂后，获得17.6g浅棕色油状物，含60.0wt％茄呢基炔底物23(产率：80.9％)。
2.4  23的可选择合成
[0160]在-40℃下将正丁基锂溶液(24mL，60mmol，在己烷中2.5M，3.0eq)缓慢加入到干THF(50mL)中。在-40℃下加入气态丙炔(670mL，30mmol，1.5eq)。在添加丙炔气体完成后，除去冷却浴并且将该混合物温至0℃，在该温度下将其再搅拌3h。
[0161]然后在0-5℃的温度下将茄呢基氯21(纯度92.8wt％，14.0g，20mmol，1.0eq)在THF(60mL)中的溶液滴加至上述溶液中。然后将该反应混合物在0℃下搅拌2.5h且然后倾入NH4Cl水溶液。分离有机相，用乙酸乙酯将水相萃取1次(50mL)，用盐水洗涤合并的有机相，且然后用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂后，获得13.8g浅棕色油状物，含71.8wt％茄呢基炔23(产率：76.0％)。
2.5  23的可选择合成
[0162]在-40℃下将正丁基锂溶液(30mL，75mmol，在己烷中2.5M，6.25eq)缓慢加入到干THF(60mL)中。在-40℃下向该混合物中加入丙炔气体(670mL，30mmol，2.5eq)。在添加丙炔气体完成后，除去冷却浴并且将该混合物温至0℃，在该温度下将其再搅拌1h。然后在30min内将该混悬液温至RT并且在RT下搅拌1h。
[0163]将上述混悬液再次冷却至-20℃到-25℃且然后将茄呢基氯21(纯度75.5wt％，10.24g，11.8mmol，1.0eq)在THF(50mL)中的溶液在相同温度间隔滴加至上述溶液中。然后将该反应混合物在-25℃到-10℃的温度下搅拌1.5h。在-10℃下，将该混合物倾入NH4Cl水溶液。分离有机相，用乙酸乙酯将水相洗涤1次(50mL)，用盐水洗涤合并的有机相并且用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂后，获得10.5g浅棕色油状物，含76.2wt％的茄呢基炔23(产率：83.0％)。
实施例3
3.1  Ni(0)催化剂25的制备
Figure A200680052598D00691
[0164]在含搅拌棒的烘干的冷却的和用氩气净化的5mL圆底烧瓶中加入24，NiCl2(PPh3)2(19.6mg，0.03mmol)并且用氩气将该容器净化2min。然后加入THF(0.5mL)并且开始缓慢搅拌。缓慢添加n-BuLi(0.026mL，0.058mmol)而得到含25的血红色/黑色非均相溶液，将其搅拌2min，此后用于偶联反应。
实施例4
4.1  异戊烯苯酚30氧化成醌31
Figure A200680052598D00701
[0165]在澄清的25mL圆底烧瓶和搅拌棒(注意：未烘干并且未在氩气环境中)将苯酚30(99.4mg，0.117mmol)溶于甲苯(1mL)并且加入Na2CO3(36.4mg，0.37mmol)和吡啶(1μL，0.012mmol)。然后加入作为红紫色固体的Co(salen)(1.9mg，0.006mmol)并且用～0.5升O2净化该反应容器并且保持在氧气环境中完整的反应期限。然后加入CH3CN(150μL)以便有助于增溶钴络合物。16h后，过滤该反应混合物并且在真空中浓缩上清液且然后进行色谱(5％ EtOAc/石油醚)，得到68.6mg红色油状物，其在稳定时固化成橙色固体(69％)。通过1HNMR，mp，HRMS证实产物31的鉴定并且通过HPLC与真实样品比较。通过HPLC确立纯度在98％。
实施例5
5.1  炔23的碳铝化
[0166]合并Cp2ZrCl2(74mg，0.25mmol)和AlMe3(0.5mL，在己烷中2.0M，1.0mmol)并且在真空中除去约90％的溶剂。然后将灰白色残余物溶于ClCH2CH2Cl(DCE)(0.5mL)，得到淡黄色溶液。通过套管加入在DCE(0.25mL)中的23(325mg，0.5mmol)(放热)，随后用DCE(2x0.125mL)洗涤至完全转移。在rt下11h后，在真空中从非均相黄色混合物中完全除去溶剂。将残余物与己烷(3x3mL)一起研磨并且在真空中除去己烷以便除去所有痕量的DCE。然后向该非均相黄色混合物中加入己烷(2mL)并且使所得上清液通过套管从残留Zr盐中分离。用己烷将盐洗涤2次(2x1mL)。将洗涤物与原始洗涤物合并。然后在真空中浓缩含有乙烯基铝烷26的合并的澄清黄色己烷溶液并且在用于交叉偶联反应的制备中将残余物溶于0.5mL THF(放热)。
5.2  氯甲基化醌与铝烷的偶联
[0167]将8(86mg，0.375mmol)溶于THF(0.4mL)并且通过套管导入乙烯基铝烷26的溶液。将2次0.3mL THF洗涤液用于完全转移8。在RT下通过注射器加入Ni(0)催化剂溶液(0.188mL，0.011mmol，3mol％)。然后使该溶液避光并且在RT下搅拌约4h以上。通过添加EtOAc(10mL)和1M HCl(20滴)使反应猝灭。将该混合物搅拌10min以便分散铝盐(可选择地将含有0.3g柠檬酸/mL水的溶液用于使反应猝灭，随后用CHCl3萃取)。分离各层并且用EtOAc(3 x 10mL)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤1次，用无水Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。使所得黄色油状物进行柱色谱(10％EtOAc/石油醚)而得到291mg 31，CoQ10，在所有方面均与真实样品相同。
实施例6
6.1  炔23的碳铝化
[0168]在RT下和火焰干燥的氩气净化的10mL RBF中加入粗茄呢醇炔23(753mg 73％的纯物质，0.843mmol)和Cp2ZrCl2(12mg，0.042mmol)和甲苯(0.25mL)。将RBF冷却至5℃并且滴加Me3Al(在甲苯中2M，1.26mmol)。观察到轻度冒烟并且核酸混合物适度发暗。使反应在5℃进行5min且然后冷却至0℃。使该均相混合物在0℃下保持5min并且加入H2O(0.75μL，0.042mmol)。该反应体系轻度冒烟并且即刻变暗成黄-橙色。使该混合物在0-10℃下保持22h以上(缓慢温至0℃)，此后TLC(5％DCM/PE)显示炔耗尽。将孔针插入以便在氩气流中蒸发甲苯，并且将该反应体系在30min内温至RT，在该过程中它变成含26的橙-黄色糊状物。加入THF(1.5mL)并且将该混合物冷却至-15℃(适度结块，黄-橙色)10min。
6.2  铝烷26和铝甲基醌8的偶联
[0169]将预冷却的(0℃)8(235mg，1.01mmol)在THF(0.5mL)中的溶液缓慢滴加至含26和已经被0.050mmol(2当量)n-BuLi还原的16.5mg(0.025mmol)NiCl2(PPh3)2的溶液中。将THF(0.5mL)用于辅助转移。将淡红-橙色溶液在-15℃下搅拌3h，在此过程中橙色增加。TLC(10％EA:PE)显示较大的CoQ斑点，其中醌极稀。将该反应体系倾入0.25M HCl/EtOAc并且搅拌30min。用Et2O(3x10mL)萃取水层并且用盐水洗涤合并的有机层，干燥(无水MgSO4)，过滤，在真空中浓缩并且通过快速色谱法纯化(18％Et2O:PE)而得到31，CoQ10(550mg，0.639mmol，产率76％，橙色固体)。分析数据与来自上述实验的数据匹配。
实施例7
7.1  炔23的碳铝化
[0170]将粗的茄呢醇炔23通过二氧化硅过滤并且蒸发溶剂(PE)。在RT下向火焰干燥的氩气净化的50mL RBF中加入炔(4.35g的74％纯物质，4.93mmol，1eq)和Cp2ZrCl2(75mg，0.26mmol，0.05eq)。将RBF冷却至0℃并且滴加Me3Al(在甲苯中2M，3.75mL，7.5mmol，1.5eq)。观察到轻度冒烟并且在5-10min后，获得澄清黄色溶液。将该均相混合物在0℃下搅拌30min并且加入H2O(18μL，1mmol，0.2eq)。该反应体系轻度冒烟并且即刻变暗成黄-橙色。将该混合物在0℃下搅拌20h，此后TLC(5％DCM/PE)显示炔耗尽。将该反应体系温至RT并且在真空中和50min内蒸发甲苯。将剩余的包含26的橙-黄色粘性油状物溶于THF(10mL)并且将该混合物冷却至-20℃(橙色溶液)。
7.2  铝烷26和氯甲基醌8的偶联
[0171]将在-20℃下预冷却的(0℃)预先产生的Ni(0)溶液(由NiCl2(PPh3)2{98.1mg，0.15mmol，0.03eq}和n-BuLi{在己烷中2.5M，0.12mL，0.3mmol，0.06eq}在THF{3mL}中)缓慢滴加到预先产生的26的溶液中，在添加过程中变棕色。向该混合物中缓慢滴加预冷却的(0℃)8(1.5g，92.1wt％，6.01mmol，1.2eq)在THF(3mL)中的溶液。将浅红色-橙色溶液在-15℃(±5K)下搅拌2.5h，在此过程中橙色增加。TLC(10％EA:PE)显示较大的CoQ10斑点，其中醌极稀。将该反应体系倾入0.25M HCl/Et2O(各80mL)并且搅拌20min。用EtOAc(2x80mL)萃取水层并且用盐水洗涤合并的有机层，干燥(无水MgSO4)并且过滤。在真空中除去溶剂后，获得5.41g粗的CoQ1031(59.2wt％，产率75.3％)，为橙色油状物。
实施例8
8.1  炔23的碳铝化
[0172]将粗的茄呢醇炔23通过二氧化硅过滤并且蒸发溶剂(PE)。在RT下向火焰干燥的氩气净化的50mL RBF中加入炔(3.75g的76.5％纯物质，4.39mmol，1eq)和Cp2ZrCl2(75mg，0.26mmol，0.06eq)。将RBF冷却至0℃并且滴加Me3Al(在甲苯中2M，3.75mL，7.5mmol，1.7eq)。观察到轻度冒烟并且在5-10min后，获得澄清黄色溶液。将该均相混合物在0℃下搅拌30min并且加入H2O(18μL，1mmol，0.2eq)。观察到轻度冒烟并且在5-10min后获得澄清黄色溶液。将该均相混合物在0℃下搅拌30min并且加入H2O(13.5μL，0.75mmol，0.17eq)。该反应体系轻度冒烟并且即刻变暗橙黄-橙色。将该混合物在0℃下搅拌20h，此后TLC(5％DCM/PE)显示炔耗尽。将该反应体系温至RT并且在真空中和50min内蒸发甲苯。将剩余的包含26的橙-黄色粘性油状物溶于THF(10mL)并且将该混合物冷却至-20℃(橙色溶液)。
8.2  铝烷26和氯甲基醌8的偶联
[0173]将在-20℃下预冷却的(0℃)预先产生的Ni(0)溶液(由NiCl2(PPh3)2{98.1mg，0.15mmol，0.034eq}和n-BuLi{在己烷中2.5M，0.12mL，0.3mmol，0.068eq}在THF{3mL}中)缓慢滴加到预先产生的26的溶液中，在添加过程中变棕色。向该混合物中缓慢滴加预冷却的(0℃)8(1.46g，95wt％，6.01mmol，1.36eq)在THF(3mL)中的溶液。将浅红色-橙色溶液在-15℃(±5K)下搅拌2.5h，在此过程中橙色增加。TLC(10％EA:PE)显示较大的CoQ10斑点，其中醌极稀。将该反应体系倾入0.25M HCl/EtOAc(各80mL)并且搅拌20min。用EtOAc(2x80mL)萃取水层并且用盐水洗涤合并的有机层，干燥(无水MgSO4)并且过滤。在真空中除去溶剂后，获得5.05g粗的CoQ1031(50.5wt％，产率67.2％)，为橙色油状物。
实施例9
9.1  炔23的碳铝化
[0174]将粗的茄呢醇炔23通过二氧化硅过滤并且蒸发溶剂(PE)。在RT下向火焰干燥的氩气净化的50mL RBF中加入炔(4.30g的75.9％纯物质，5.0mmol，1eq)并且冷却至0℃。滴加Me3Al(在甲苯中2M，3.75mL，7.5mmol，1.5eq)并且振摇该混合物。10min后，获得澄清黄色溶液，将其在0℃下再搅拌25min。将该溶液转移至含有Cp2ZrCl2(75mg，0.26mmol，0.05eq)的烧瓶中。在0℃下搅拌30min后加入H2O(18μL，1mmol，0.2eq)。该反应体系轻度冒烟并且即刻变暗橙黄-橙色。将该混合物在0℃下搅拌20h，此后TLC(5％DCM/PE)显示炔耗尽。将该反应体系温至RT并且在真空中和90min内蒸发甲苯。将剩余的包含26的橙-黄色粘性油状物溶于THF(10mL)并且将该混合物冷却至-20℃(橙色溶液)。
9.2  铝烷26和氯甲基醌8的偶联
[0175]将在-20℃下预冷却的(0℃)预先产生的Ni(0)溶液(由NiCl2(PPh3)2{98.1mg，0.15mmol，0.03eq}和n-BuLi{在己烷中2.5M，0.12mL，0.3mmol，0.06eq}在THF{3mL}中)缓慢滴加到预先产生的26的溶液中，在添加过程中变棕色。向该混合物中缓慢滴加预冷却的(0℃)8(1.50g，92.1wt％，6.01mmol，1.2eq)在THF(3mL)中的溶液。将浅红色-橙色溶液在-15℃(±5K)下搅拌2.5h，在此过程中橙色增加。TLC(10％EA:PE)显示较大的CoQ10斑点，其中醌极稀。将该反应体系倾入0.25M HCl/EtOAc(各100mL)并且搅拌10min。用EtOAc(2x100mL)萃取水层并且用盐水洗涤合并的有机层，干燥(无水MgSO4)并且过滤。在真空中除去溶剂后，获得5.26g粗的CoQ1031(57.0wt％，产率69.5％)，为橙色油状物。
实施例10
10.1  炔23的碳铝化
[0176]将粗的茄呢醇炔23通过二氧化硅过滤并且蒸发溶剂(PE)。在RT下向火焰干燥的氩气净化的50mL RBF中加入炔(4.25g的74.1％纯物质，4.82mmol，1eq)和新鲜重结晶的Cp2ZrCl2(75mg，0.26mmol，0.05eq)。将RBF冷却至0℃并且滴加Me3Al(在甲苯中2M，5.0mL，10mmol，2.0eq)。观察到轻度冒烟并且在5-10min后获得澄清黄色溶液。将该均相混合物在0℃下搅拌30min并且加入H2O(18μL，1mmol，0.2eq)。该反应体系轻度冒烟并且即刻变暗橙黄-橙色。将该混合物在0℃下搅拌20h，此后TLC(5％DCM/PE)显示炔耗尽。将该反应体系温至RT并且在真空中和90min内蒸发甲苯。将剩余的包含26的橙-黄色粘性油状物溶于THF(10mL)并且将该混合物冷却至-20℃(橙色溶液)。
10.2  铝烷26和氯甲基醌8的偶联
[0177]将在-20℃下预冷却的(0℃)预先产生的Ni(0)溶液(由NiCl2(PPh3)2{98.1mg，0.15mmol，0.03eq}和n-BuLi{在己烷中2.5M，0.12mL，0.3mmol，0.06eq}在THF{3mL}中)缓慢滴加到预先产生的26的溶液中，在添加过程中变棕色。向该混合物中缓慢滴加预冷却的(0℃)8(1.50g，92.1wt％，6.01mmol，1.2eq)在THF(3mL)中的溶液。将浅红色-橙色溶液在-15℃(±5K)下搅拌2.5h，在此过程中橙色增加。TLC(10％EA:PE)显示较大的CoQ10斑点，其中醌极稀。将该反应体系倾入0.25M HCl/EtOAc(各100mL)并且搅拌20min。用EtOAc(2x100mL)萃取水层并且用盐水洗涤合并的有机层，干燥(无水MgSO4)并且过滤。在真空中除去溶剂后，获得5.31g粗的CoQ1031(55.6wt％，产率70.9％)，为橙色油状物。
实施例11
11.1  炔23的碳铝化
[0178]将粗的茄呢醇炔23通过二氧化硅过滤并且蒸发溶剂(PE)。在RT下向火焰干燥的氩气净化的50mL RBF中加入炔(4.25g的74.1％纯物质，4.82mmol，1eq)和Cp2ZrCl2(75mg，0.26mmol，0.05eq)。将RBF冷却至0℃并且滴加Me3Al(在甲苯中2M，3.0mL，6mmol1.2eq)。观察到轻度冒烟并且在5-10min后获得澄清黄色溶液。将该均相混合物在0℃下搅拌30min并且加入H2O(18μL，1mmol，0.2eq)。该反应体系轻度冒烟并且即刻变暗橙黄-橙色。将该混合物在0℃下搅拌20h，此后TLC(5％DCM/PE)显示炔耗尽。将该反应体系温至RT并且在真空中和90min内蒸发甲苯。将剩余的包含26的橙-黄色粘性油状物溶于THF(10mL)并且将该混合物冷却至-20℃(橙色溶液)。
11.2  铝烷26和氯甲基醌8的偶联
[0179]将在-20℃下预冷却的(0℃)预先产生的Ni(0)溶液(由NiCl2(PPh3)2{98.1mg，0.15mmol，0.03eq}和n-BuLi{在己烷中2.5M，0.12mL，0.3mmol，0.06eq}在THF{3mL}中)缓慢滴加到预先产生的26的溶液中，在添加过程中变棕色。向该混合物中缓慢滴加预冷却的(0℃)8(1.50g，92.1wt％，6.01mmol，1.2eq)在THF(3mL)中的溶液。将浅红色-橙色溶液在-15℃(±5K)下搅拌2.5h，在此过程中橙色增加。TLC(10％EA:PE)显示较大的CoQ10斑点，其中醌极稀。将该反应体系倾入0.25M HCl/EtOAc(各100mL)并且搅拌20min。用EtOAc(2x100mL)萃取水层并且用盐水洗涤合并的有机层，干燥(无水MgSO4)并且过滤。在真空中除去溶剂后，获得5.34g粗的CoQ1031(51.3wt％，产率65.9％)，为橙色油状物。
实施例12
12.1  炔23的碳铝化
[0180]向火焰干燥的氩气净化的50mL RBF中加入Me3Al(在甲苯中2M，3.75mL，7.5mmol1.5eq)。在冷却至0℃后谨慎加入水(18μL，1mmol，0.2eq)并且在0℃下持续搅拌30min。在0℃下将炔23(4.30g的75.9％纯物质，5.0mmol，1eq)加入到Me3Al和水的黄色溶液中。再搅拌30min(0℃)后，将该混合物转移至含有Cp2ZrCl2(75mg，0.26mmol，0.05eq)的RBF中。将所得黄色-棕色混合物在0℃下搅拌20h。将该反应体系温至RT且在真空中和90min内蒸发甲苯。将剩余的包含26的橙-黄色粘性油状物溶于THF(10mL)并且将该混合物冷却至-20℃(橙色溶液)。
12.2  铝烷26和氯甲基醌8的偶联
[0181]将在-20℃下预冷却的(0℃)预先产生的Ni(0)溶液(由NiCl2(PPh3)2{98.1mg，0.15mmol，0.03eq}和n-BuLi{在己烷中2.5M，0.12mL，0.3mmol，0.06eq}在THF{3mL}中)缓慢滴加到预先产生的26的溶液中，在添加过程中变棕色。向该混合物中缓慢滴加预冷却的(0℃)8(1.50g，92.1wt％，6.01mmol，1.2eq)在THF(3mL)中的溶液。将浅红色-橙色溶液在-15℃(±5K)下搅拌2.5h，在此过程中橙色增加。TLC(10％EA:PE)显示较大的CoQ10斑点，其中醌极稀。将该反应体系倾入0.25M HCl/EtOAc(各100mL)并且搅拌20min。用EtOAc(2x100mL)萃取水层并且用盐水洗涤合并的有机层，干燥(无水MgSO4)并且过滤。在真空中除去溶剂后，获得5.48g粗的CoQ1031(45.1wt％，产率57.2％)，为橙色油状物。
实施例13
13.1  炔23的碳铝化
[0182]将粗的茄呢醇炔23通过二氧化硅过滤并且蒸发溶剂(PE)。在RT下向火焰干燥的氩气净化的50mL RBF中加入炔(4.21g的77.7％纯物质，5.0mmol，1eq)和新鲜重结晶的Cp2ZrCl2(73.1mg，0.25mmol，0.05eq)。将RBF冷却至0℃并且滴加Me3AI(在甲苯中2M，3.75mL，7.5mmol 1.5eq)。观察到轻度冒烟并且在5-10min后获得澄清黄色溶液。将该均相混合物在0℃下搅拌30min并且加入H2O(13.5μL，0.75mmol，0.15eq)。该反应体系轻度冒烟并且即刻变暗橙黄-橙色。将该混合物在0℃下搅拌20h，此后TLC(5％DCM/PE)显示炔耗尽。将该反应体系温至RT并且在真空中和3h内蒸发甲苯。将剩余的包含26的橙-黄色粘性油状物溶于THF(7mL)并且将该混合物冷却至-20℃(橙色溶液)。
13.2  铝烷26和氯甲基醌8的偶联
[0183]将在-20℃下预冷却的(0℃)预先产生的Ni(0)溶液(由NiCl2(PPh3)2{98.1mg，0.15mmol，0.03eq}和n-BuLi{在己烷中2.5M，0.12mL，0.3mmol，0.06eq}在THF{3mL}中)缓慢滴加到预先制备的26的溶液中。在保持5min后，缓慢滴加预先冷却的(0℃)还含有在THF(3mL)中的25％二甲氧基氯醌(DMCQ)的8(1.46g，95wt％，6.01mmol，1.36eq)。将浅红色-橙色溶液在-15℃(±5K)下搅拌2h，在此过程中橙色增加。TLC(10％EA:PE)显示较大的CoQ10斑点，其中醌极稀。将该反应体系倾入0.25M HCl/EtOAc(各80mL)并且搅拌30min。用Et2O(3x80mL)萃取水层并且用盐水洗涤合并的有机层，干燥(无水Na2SO4)并且过滤。在真空中除去溶剂后，获得6.07g粗的CoQ1031(41.3wt％，产率58％)，为橙色油状物。
实施例14
14.1  炔23的碳铝化
[0184]将粗的茄呢醇炔23通过二氧化硅过滤并且蒸发溶剂(PE)。在RT下向火焰干燥的氩气净化的50mL RBF中加入炔(4.00g的81.5％纯物质，5.0mmol，1eq)和Cp2ZrCl2(75mg，0.26mmol，0.05eq)。将RBF冷却至0℃并且滴加Me3Al(在甲苯中2M，3.75mL，7.5mmol1.5eq)。观察到轻度冒烟并且在5-10min后获得澄清黄色溶液。将该均相混合物在0℃下搅拌30min并且加入H2O(22.5μL，1.25mmol，0.25eq)。该反应体系轻度冒烟并且即刻变暗橙黄-橙色。将该混合物在0℃下搅拌20h，此后TLC(5％DCM/PE)显示炔耗尽。将该反应体系温至RT并且在真空中和90min内蒸发甲苯。将剩余的包含26的橙-黄色粘性油状物溶于THF(10mL)并且将该混合物冷却至-20℃(橙色溶液)。
14.2  铝烷26和氯甲基醌8的偶联
[0185]将在-20℃下预冷却的(0℃)预先产生的Ni(0)溶液(由NiCl2(PPh3)2{98.1mg，0.15mmol，0.03eq}和n-BuLi{在己烷中2.5M，0.12mL，0.3mmol，0.06eq}在THF{3mL}中)缓慢滴加到预先产生的26的溶液中，在添加过程中变棕色。向该混合物中缓慢滴加预冷却的(0℃)8(1.5g，92.1wt％，6.01mmol，1.2eq)在THF(3mL)中的溶液。将浅红色-橙色溶液在-15℃(±5K)下搅拌2.5h，在此过程中橙色增加。将该反应体系倾入0.25M HCl/EtOAc(各100mL)并且搅拌10min。用EtOAc(2x100mL)萃取水层并且用盐水洗涤合并的有机层，干燥(无水Na2SO4)并且过滤。在真空中除去溶剂后，获得5.25g粗的CoQ1031(58.2wt％，产率70.8％)，为橙色油状物。
实施例15
Figure A200680052598D00801
15.1  炔23的碳铝化
[0186]向火焰干燥氩气净化的25mL圆底烧瓶中加入茄呢醇炔23(221mg @ 90％纯度＝199mg纯炔，0.304mmol)，亚乙基双-(四氢茚基)锆二氯化物(THB；6.5mg，0.0152mmol，5.0mol％)和0.20mL氯苯。滴加Me3Al(4.33M在氯苯中的溶液，0.10mL，0.456mmol，1.5当量)，随后滴加甲基铝氧烷(MAO；10％w/w在甲苯中的溶液，10.0μL，0.0152mmol，5.0mol％)，产生含有26的完全均相的金橙色溶液。在室温下4h后，在减压下完全除去溶剂并且用0.5mL干THF取代。在用于偶联的制备中将该反应体系冷却至-20℃。
15.2  铝烷26和氯甲基醌8的偶联
[0187]在10mL火焰干燥氩气净化的烧瓶中将8(77.1mg，0.334mmol，1.10eq)溶于0.5mL THF并且通过套管转移至预先制备的26的溶液中。在单独的5mL烧瓶中将n-BuLi(2.5M溶液，30μL，0.075mmol)加入到NiCl2(PPh3)2(6.0mg，0.0091mmol，3.0mol％)在0.20mL THF中的溶液中并且将活性Ni(0)催化剂即刻转移至预先制备的26的溶液中。在-20℃下2.0h后，用石油醚稀释该反应体系并且猝灭入0.10M HCl(水溶液)。用石油醚(3x10mL)萃取该反应体系并且用Na2SO4无水干燥。通过柱色谱法纯化粗物质(5％EtOAc/己烷)，分离217mg(82.7％)的31。区域选择性>99.5/0.5。
实施例16
Figure A200680052598D00811
16.1  炔23的碳铝化
[0188]向火焰干燥氩气净化的25mL圆底烧瓶中加入柱纯化的茄呢醇炔23(457mg @ 90％纯度＝411mg纯炔，0.630mmol)，二甲基亚甲硅烷基-双(四氢茚基)锆二氯化物(8.6mg，0.0189mmol，3.0mol％)和0.27mL氯苯。滴加Me3Al(4.33M在氯苯中的溶液，0.22mL，0.945mmol，1.5当量)，随后滴加甲基铝氧烷(MAO；10％w/w在甲苯中的溶液，12.5μL，0.0189mmol，3.0mol％)，产生完全均相的金橙色溶液。除去氩气管线并且完全密封烧瓶，形成密闭系统。在室温下并且未经任何破坏使碳铝化进行16h。在16h结束时，给烧瓶重新安装真空/氩气管线并且在减压下完全除去氯苯。将1.0mL干THF加入到包含26的溶液中并且在用于偶联的制备中将该反应体系冷却至-20℃。
16.2  铝烷26和氯甲基醌8的偶联
[0189]在10mL火焰干燥氩气净化的烧瓶中将8(160mg，0.693mmol，1.10eq)溶于1.0mL THF并且通过套管转移至预先制备的26的溶液中。在单独的5mL烧瓶中将n-BuLi(2.5M溶液，15μL，0.0378mmol)加入到NiCl2(PPh3)2(12.4mg，0.0189mmol，3.0mol％)在0.5mL THF中的溶液中并且将活性Ni(0)催化剂即刻转移至预先制备的26的溶液中。在-20℃下2h后，用石油醚稀释该反应体系并且猝灭入0.10M HCl(水溶液)。用石油醚(2 x 20mL)萃取水相并且用Na2SO4无水干燥。通过柱色谱法纯化粗物质(5％EtOAc/己烷)，分离466mg(85.7％)的31。区域选择性>99:1。
实施例17
[0190]测试几种碳铝化催化剂促进通过炔底物的区域特异性加成的能力。将这些实验的结果提供在下表中。对每一实验A-L而言，使用下列用量的反应剂:0.63mmol的炔底物，5mol％的碳铝化催化剂；5mol％的甲基铝氧烷；和0.94mmol的Me3Al(相对于炔底物而言1.5eq.)。将具体的碳铝化催化剂结构，溶剂，温度，时间，产率和区域选择性数据提供如下。
Figure A200680052598D00821
 
实验 Zr 溶剂 温度 时间 GC产率 分离的 区域选择性
A Cp2 DCE rt 2h 85 95.7/4.3
B Cp2 tol rt 5h 92 80 93.6/6.7
C (i-prCp)2 tol 0 12h 15 100/0
D Me2SiCp2 tol 0 12h 66 96.4/3.6
E t-BuCp2 tol 0 12h 0 n/a
F Cp* 2 tol 0 12h 0 n/a
G THB tol rt 12h 26 100/0
H THB CB rt 12h 52 100/0
I Brintz DCE rt 4h 98 100/0
J Brintz tol rt 8h 88 82 99.8/0.2
K Brintz F3CPh rt 8h 95 94/6
L Brintz CB rt 4h 89 99.9/0.1
Cp＝环戊二烯；Cp＊＝五甲基环戊二烯；THB＝四氢Brintzinger催化剂；Brintz＝Brintzinger催化剂；CB＝氯苯。
实施例18
[0191]在本实施例中测试卤素通过炔底物的区域特异性加成。正如在上述实施例中所述，使用0.63mmol炔底物，5mol％Brintzinger催化剂；5mol％甲基铝氧烷和0.94mmol Me3Al(1.5eq，相对于炔底物而言)。然后使该反应体系接触溴源(N-溴琥珀酰亚胺或NBS)而得到具有74％产率的溴化产物。
实施例19
E-α-甲基-β-氘苯乙烯
Figure A200680052598D00832
[0192]在手套箱中向火焰干燥的充氩气的圆底烧瓶(25mL)中加入Brintzinger配体(21.0mg，0.05mmol)。将在甲苯中的三甲基铝(2.0M，0.75mL，1.50mmol)，甲基铝氧烷(33uL，0.05mmol)和炔底物(0.11mL，1.0mmol)加入到反应烧瓶中。将该混合物在rt下和氩气环境中搅拌。在7.5h后，用20mL氧化氘和石油醚使反应猝灭。然后应用使用5％CH2Cl2/石油醚的快速色谱法纯化粗产物。获得84％的产物产率。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.5(m，2H)，7.35(m，2H)，7.29(m，1H)，5.4(s，1H)，2.14(s，D)，2.10(s，3H)；13C NMR(CDCl3，400MHz)δ 129.2，128.4，127.6，125.7，21.9。LREIMS(m/z，相对％)47(15)，51(28)，58(10)，65(7)，74(6)，78(45)，84(54)，88(6)，92(18)，104(51)，119(100)，120(11)。
实施例20
E-2-苯基-4-(对-氟苯基)-2-丁烯
Figure A200680052598D00833
[0193]在手套箱中向火焰干燥的充氩气的圆底烧瓶(25mL)中加入Brintzinger配体(21.0mg，0.05mmol)。将在甲苯中的三甲基铝(2.0M，0.75mL，1.50mmol)，甲基铝氧烷(33μL，0.05mmol)和炔底物(0.11mL，1.0mmol)加入到反应烧瓶中。将该混合物在rt下和氩气环境中搅拌。在5h后，在减压下除去甲苯。将所得反应基质在真空中搅拌30min。在手套箱中向火焰干燥的充氩气的圆底烧瓶(10mL)中加入NiCl2(PPh3)2(19.63mg，0.03mmol)。再向火焰干燥的充氩气的圆底烧瓶(10mL)中加入4-氟苄基氯(0.125mL，1.05mmol)。然后向两烧瓶中加入THF(1mL)并且将该混合物搅拌至均相。然后将n-BuLi(8μL，0.06mmol)加入到包含Ni(II)溶液的烧瓶中。然后将两烧瓶内含物通过套管转移至乙烯基铝烷混合物中。在乙烯基铝烷完全消失时，随即用EtOAc(10mL)，随后用1M HCl(20滴)使反应猝灭。在用EtOAc(3x10mL)萃取水层后，在减压下除去溶剂并且应用使用5％CH2Cl2/石油醚的快速色谱法纯化粗产物。获得82％的产物产率。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.43(m，2H)，7.33(m，2H)，7.25(m，1H)，7.20(m，2H)，7.00(m，2H)，5.95(m，J＝8.0Hz，1H)，3.55(d，J＝7Hz，2H)，2.15(m，3H)；13C NMR(CDCl3，400MHz)δ 129.9，129.8，128.4，127.1，126.7，125.9，115.5，115.3，34.8，16.3；LREIMS226，211；HREIMS m/z对C16H15F的计算值226.1158，测定值226.1155。
[0194]应理解本文所述实施例和实施方案仅用于例证目的并且提示本领域技术人员根据其进行各种变型或改变，并且它们均包括在本申请精神和范围以及待批权利要求的范围内。为所有目的将本文引述的所有公开文献，专利和专利申请引入本文作为参考。

Claims (30)

1.用于使炔底物碳铝化并且形成第一种乙烯基铝烷的方法，该方法包括：
使所述炔底物接触：
(1)碳铝化催化剂，所述碳铝化催化剂具有下式的结构：
Figure A200680052598C00021
其中
M为选自锆，钛和铪的成员；
L1和L2为独立地选自取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基和取代或未被取代的环烷基的成员；
其中L1和L2可以任选地通过桥连配体Z共价连接；且
条件是L1和L2不能均为未被取代的环戊二烯基且L1和L2不共价连接成取代或未被取代的四苯基卟啉基；
X′和X＂为独立地选自氢，取代或未被取代的烷基，离去基和M上的空配位点的成员；
(2)(L)p+1Al
其中
L各自为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的烷氧基，取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的芳氧基的成员；且
p为选自1和2的成员；
由此形成所述第一种乙烯基铝烷。
2.如权利要求1中所述的方法，其中
所述第一种乙烯基铝烷具有式(XL)的结构：
Figure A200680052598C00031
其中
R21为选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基，OR26，NR26R27和-SiR26R27R28的成员；
R22为选自氢，取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基，OR26，NR26R27和-SiR26R27R28的成员；
其中
R26，R27和R28为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基的成员；
R23和R24为独立地选自取代或未被取代的烷基的成员；
R25为选自卤素和取代或未被取代的烷基的成员；
所述炔底物具有式(XLI)的结构：
Figure A200680052598C00032
并且所述(L)p+1AI具有式(XLII)的结构：
Figure A200680052598C00033
3.如权利要求1中所述的方法，其中所述碳铝化催化剂具有式(XLIII)的结构：
Figure A200680052598C00041
其中
M为选自锆，钛和铪的成员；
X′和X＂为独立地选自氢和离去基的成员，其中所述离去基为选自卤素，OR36，OC(O)R36，OS(O)R36，OSO2R36，SR36，S+(R36)2，OP(O)R36R37，P(O)N(R36)2(R36)2，P+(R36)3，P(O)R38R36R39R36的成员；
其中
R36和R37为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基和取代或未被取代的杂环烷基的成员；且
R38和R39为独立地选自S和O的成员；
v和w为独立地选自0-4的整数；
R31和R32各自为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基，OR26，NR26R27和-SiR26R27R28的成员；
其中
R26，R27和R28为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基的成员；且
当v大于1时，R31中的两个或多个与连接它们的碳一起任选地构成环；
当w大于1时，R32中的两个或多个与连接它们的碳一起任选地构成环；
Z为选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的杂芳基和-SiR29aR29b的成员；
其中
R29a和R29b为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基，-OR26a，-SR26a，-NR26aR26b和-PR26aR26b的成员；
其中
R26a和R26b为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基的成员。
4.如权利要求1中所述的方法，其中所述碳铝化催化剂具有式(XLIV)的结构：
Figure A200680052598C00051
M为选自锆，钛和铪的成员；
X′和X＂为独立地选自氢和离去基的成员，其中所述离去基为选自卤素，OR36，OC(O)R36，OS(O)R36，OSO2R36，SR36，S+(R36)2，OP(O)R36R37，P(O)N(R36)2(R36)2，P+(R36)3，P(O)R38R36R39R36的成员；
其中
R36和R37为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基和取代或未被取代的杂环烷基的成员；且
R38和R39为独立地选自S和O的成员；
m为选自0-5的整数；
n为选自0-5的整数；
条件是m和n中的至少一个不为0；
R31和R32各自为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基，OR26，NR26R27和-SiR26R27R28的成员；
其中
R26，R27和R28为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基的成员；且
当m大于1时，R31中的两个或多个与连接它们的碳一起任选地构成环；
当n大于1时，R32中的两个或多个与连接它们的碳一起任选地构成环。
5.如权利要求4中所述的方法，其中m和n为独立地选自1-5的整数并且R31和R32为独立地选自取代或未被取代的烷基的成员。
6.如权利要求3中所述的方法，其中Z为选自-(CH2)r-，-(CH)2-，-Si(R28R29)-，-SiMe2-，-Si(CH(Me)2)2-，-Si(R28C(Me)3)-，-Si(Ph)2-，-CH2OSi(Me2)OCH2-，-C(R28R29)r，-CH2C(R28R29)CH2-和-C(R28R29)r-CH2C(R28R29)CH2-的成员；
其中
r为选自1-8的整数；
R28和R29为独立地选自氢，取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基，取代或未被取代的芳基烷基，取代或未被取代的杂芳基烷基，取代或未被取代的环烷基-烷基和取代或未被取代的杂环烷基-烷基。
7.如权利要求3中所述的方法，其中Z为选自亚乙基，亚乙烯基和二甲基亚硅烷基的成员。
8.如权利要求3或4中所述的方法，其中M为锆。
9.如权利要求1中所述的方法，其中X′和X＂为离去基，并且各个离去基独立地选自甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，对溴苯磺酸酯，间硝基苯磺酸酯，三氟甲磺酸酯，全氟丁基磺酸酯，三氟乙基磺酸酯，-NR29dR29e，含内环氮的杂芳基，F，Cl，Br和I；
其中
R29d和R29e为独立地选自取代或未被取代的烷基和取代或未被取代的杂烷基的成员。
10.如权利要求3或4中所述的方法，其中所述碳铝化催化剂具有选自如下的成员的结构：
Figure A200680052598C00071
Figure A200680052598C00081
Figure A200680052598C00082
和
11.如权利要求1中所述的方法，其中L1和L2独立地选自取代或未被取代的环戊二烯基。
12.如权利要求2中所述的方法，其中R23，R24和R25为甲基。
13.如权利要求2中所述的方法，其中R22为选自氢和-SiR26R27R28的成员。
14.如权利要求13中所述的方法，其中R22为氢。
15.如权利要求1中所述的方法，其中所述碳铝化在溶剂中进行，所述溶剂为选自氯苯，甲苯，二甲苯，1，3，5-三甲基苯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，三氟甲基甲苯，苯及其组合的成员。
16.如权利要求2中所述的方法，其中所述碳铝化形成具有式(XLV)的结构的第二种乙烯基铝烷：
Figure A200680052598C00101
其中
形成的第一种乙烯基铝烷的量与形成的第二种乙烯基铝烷的量之比至少为90:10。
17.如权利要求16中所述的方法，其中所述比例至少为95:5。
18.如权利要求2中所述的方法，其中所述炔底物具有式(XLVI)的结构：
其中
k为选自1-11的整数；且
所述第一种乙烯基铝烷具有式(XLVII)的结构：
Figure A200680052598C00103
19.如权利要求1中所述的方法，其中所述碳铝化在有选自水，添加剂及其组合的成员存在下进行。
20.如权利要求19中所述的方法，其中所述添加剂为选自[L3-(-Al(L3)O-)t-L3]和R50OH的成员；
其中
t为选自1-2000的整数；
L3为取代或未被取代的烷基；且
R50为选自取代或未被取代的烷基和取代或未被取代的芳基的成员。
21.如权利要求3或4中所述的方法，其中所述碳铝化催化剂的存在量相对于炔底物为低于10mol％。
22.如权利要求21中所述的方法，其中所述碳铝化催化剂的存在量相对于炔底物为低于5mol％。
23.制备具有式(XLVIII)结构的烯烃的方法：
Figure A200680052598C00111
其中
R21为选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基的成员；
R22为选自氢，取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基，OR26，NR26R27和-SiR26R27R28的成员；
R23为选自取代或未被取代的烷基的成员；
R51为选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基的成员，
该方法包括：
在有偶联催化剂存在下使权利要求2中所述的第一种乙烯基铝烷接触具有式(XLIX)的结构的化合物，
Figure A200680052598C00121
其中
X′′′为离去基，
所述偶联催化剂有效催化式(XLIX)中的亚甲基碳与式(XL)中的C＊之间的偶联，
由此制备所述烯烃。
24.如权利要求23中所述的方法，其中所述烯烃具有式(L)的结构：
其中
R52，R53和R54为独立地选自取代或未被取代的烷基的成员；且
k为选自1-11的整数；
所述第一种乙烯基铝烷具有式(XLVII)的结构：
Figure A200680052598C00123
其中
R24为选自取代或未被取代的烷基的成员；且
R25为选自卤素和取代或未被取代的烷基的成员；
并且所述式(XLIX)的化合物具有式(LI)的结构：
Figure A200680052598C00131
其中
X＂＂为离去基。
25.如权利要求23中所述的方法，其中所述偶联催化剂包括过渡金属，其为选自镍，钯，铜，铁和钴的成员。
26.如权利要求23中所述的方法，其中在所述接触前不纯化第一种乙烯基铝烷。
27.如权利要求24中所述的方法，其中R52，R53和R54各自为甲基并且k为9。
28.如权利要求24中所述的方法，其中所述碳铝化形成第二种乙烯基铝烷并且所述第二种乙烯基铝烷具有式(XLV)的结构：
Figure A200680052598C00132
其中
形成的第一种乙烯基铝烷的量与第二种乙烯基铝烷的量之比至少为90:10。
29.使用碳铝化催化剂形成乙烯基铝烷的方法，该方法包括使所述碳铝化催化剂接触炔底物，由此形成所述乙烯基铝烷，
其中所述碳铝化催化剂具有式(XLIII)的结构：
Figure A200680052598C00141
其中
M为选自锆，钛和铪的成员；
X′和X＂为独立地选自氢和离去基的成员，其中所述离去基为选自卤素，OR36，OC(O)R36，OS(O)R36，OSO2R36，SR36，S+(R36)2，OP(O)R36R37，P(O)N(R36)2(R36)2，P+(R36)3，P(O)R38R36R39R36的成员；
其中
R36和R37为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基和取代或未被取代的杂环烷基的成员；且
R38和R39为独立地选自S和O的成员；
v和w为独立地选自0-4的整数；
R31和R32各自为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基，OR26，NR26R27和-SiR26R27R28的成员；
其中
R26，R27和R28为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基的成员；且
当v大于1时，R31中的两个或多个与连接它们的碳一起任选地构成环；
当w大于1时，R32中的两个或多个与连接它们的碳一起任选地构成环；
Z为选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基和-SiR29aR29b的成员；
其中
R29a和R29b为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基，-OR26a，-SR26a，-NR26aR26b和-PR26aR26b的成员；
其中
R26a和R26b为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的杂芳基的成员。
30.使用碳铝化催化剂形成乙烯基铝烷方法，该方法包括使所述碳铝化催化剂接触炔底物，由此形成所述乙烯基铝烷，
其中所述碳铝化催化剂具有式(XLIV)的结构：
Figure A200680052598C00151
M为选自锆，钛和铪的成员；
X′和X＂为独立地选自氢和离去基的成员，其中所述离去基为选自卤素，OR36，OC(O)R36，OS(O)R36，OSO2R36，SR36，S+(R36)2，OP(O)R36R37，P(O)N(R36)2(R36)2，P+(R36)3，P(O)R38R36R39R36的成员；
其中
R36和R37为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基和取代或未被取代的杂环烷基的成员；且
R38和R39为独立地选自S和O的成员；
m为选自0-5的整数；
n为选自0-5的整数；
条件是m和n中的至少一个不为0；
R31和R32为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基，取代或未被取代的杂芳基，OR26，NR26R27和-SiR26R27R28的成员；
其中
R26，R27和R28为独立地选自取代或未被取代的烷基，取代或未被取代的环烷基，取代或未被取代的杂烷基，取代或未被取代的杂环烷基，取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的杂芳基的成员；且
当m大于1时，R31中的两个或多个与连接它们的碳一起任选地构成环；且
当n大于1时，R32中的两个或多个与连接它们的碳一起任选地构成环。
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