CN101355935A

CN101355935A - 用于治疗糖尿病的三嗪衍生物与hmg-coa还原酶抑制剂的组合

Info

Publication number: CN101355935A
Application number: CNA2006800508489A
Authority: CN
Inventors: G·穆瓦内; D·克拉沃; D·梅桑若
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Polk Zale Corporation
Priority date: 2006-01-13
Filing date: 2006-12-18
Publication date: 2009-01-28
Also published as: WO2007079916A3; FR2896158B1; IL192594A0; AR059031A1; ZA200806937B; US20100158999A1; EA200801666A1; FR2896158A1; KR20080085208A; AU2006334733A1; EP1978951A2; WO2007079916A2; BRPI0621420A2; CA2636840A1; JP2009523141A

Abstract

本发明涉及三嗪衍生物与HMG－CoA还原酶抑制剂的组合。

Description

用于治疗糖尿病的三嗪衍生物与HMG-COA还原酶抑制剂的组合

技术领域

本发明涉及三嗪衍生物或所述的其药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合物，该药物组合物用于制备可用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病和与胰岛素抵抗综合征有关的病状的药物。

背景技术

“糖尿病”是当今世界最为流行的疾病之一。患有糖尿病的个体被分为两类，即I型或胰岛素依赖型糖尿病以及II型或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)占所有糖尿病的约90％，据估计单在美国就有1200万至1400万成年人(人口的6.6％)患有该疾病。NIDDM的特征在于空腹高血糖和餐后血浆葡萄糖水平的过度增加。NIDDM与许多长期并发症有关，包括微血管疾病如视网膜病变、肾病和神经病以及大血管疾病如冠心病。许多动物模型研究显示长期并发症和高血糖之间存在因果关系。最近由糖尿病控制和并发症试验(Diabetes Controland Complications Trial)(DCCT)和斯德哥尔摩前瞻性研究(the StockholmProspective Study)获得的结果首次在人中证明了这种关系，其中显示如果他们接受更严格的血糖控制，则胰岛素依赖型糖尿病患者发生和发展这些并发症的危险大幅降低。预计更严格的控制也有益于NIDDM患者。

在NIDDM中，高血糖与两种生化异常有关，即胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。

由于有相当数量的糖尿病患者过重或肥胖(～67％)并且由于体重减轻能够改善胰岛素分泌和对胰岛素的敏感性并产生正常的血糖，所以NIDDM的初始治疗基于控制饮食和控制身体锻炼。

对患有无法单独通过饮食和/或身体锻炼控制的高血糖症的患者则用口服抗糖尿病药进行治疗。

在治疗NIDDM的单一疗法中，目前使用很多类型的口服抗糖尿病药：

●胰岛素分泌促进剂。它们首要的代表是磺酰脲类(SU)和“列奈类(glinides)”。关于SU，可特别提及的是氨磺丁脲(

)、格列本脲/优降糖()、格列波脲(

)、格列齐特(

)、格列美脲(

)和格列吡嗪(

)。关于“列奈类”，可特别提及的是瑞格列奈(

)；

●减少葡萄糖生成的药物，其代表是双胍类。可特别提及的是二甲双胍(

)；

●胰岛素增敏剂，主要代表是噻唑烷二酮类(TZD)。可特别提及的是吡格列酮(

)和罗格列酮()；

●α-葡糖苷酶抑制剂。可特别提及的是阿卡波糖(

)和米格列醇(

)。

在WO 01/55122中已经描述了具有与二甲双胍相当的抗糖尿病作用的三嗪衍生物。

此外，已知糖尿病患者是发生心血管病状、特别是动脉硬化和动脉粥样硬化的危险人群。这部分归因于对某些因素更为敏感，例如高脂血症或高胆固醇血症。因此，推荐在糖尿病患者的血清中保持低水平的低密度脂蛋白(LDL)。具体地，将寻求通过适当的饮食和通过使用治疗剂进行治疗来实现这一目标。

一类特定的具有降低血清LDL胆固醇水平活性的化合物是3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂一般作用于调节胆固醇生物合成的限速步骤，因此减少机体所产生的胆固醇总量。在HMG-CoA抑制剂类别中最常用的化合物是他汀类。

关于他汀类用于治疗糖尿病的用途已有研究。例如，US 5130333涉及通过给患者施用降血胆固醇药(hypocholesterolaemiant)如美伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀或维洛他汀(velostatin)来降低II型糖尿病(NIDDM)危险的方法。

已经开发了多种化合物组合或者多种使用化合物组合的治疗方法。例如，US 5798375和US 6159997涉及通过给患者施用HMG-CoA还原酶抑制剂和胰岛素增敏剂如噻唑烷二酮类的组合来预防或治疗动脉硬化或黄色瘤的方法。优选的HMG-CoA还原酶抑制剂特别是普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、瑞伐他汀(rivastatin)和阿托伐他汀。

因此，为了在患有非胰岛素依赖型糖尿病和相关病状如微血管和大血管并发症、肥胖和胰岛素抵抗的患者中更好地控制危险因素，需要既能降低血糖同时又能减少脂类因素、特别是LDL胆固醇的治疗。

出乎意料的是，本发明的组合显著减少副作用。

申请人开发了一种用于协同减少患有非胰岛素依赖型糖尿病的患者的血糖和脂类参数的新药物组合物，其包含三嗪类抗糖尿病药如WO01/55122中所述的那些和HMG-CoA还原酶抑制剂。迄今为止，这类药物组合物尚无记载。

发明内容

本发明涉及一种新的药物组合物，其包含HMG-CoA还原酶抑制剂和通式(I)的化合物：

其中：

R1、R2、R3和R4独立地选自以下基团：

-H，

-(C1-C20)烷基，其任选被卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或(C3-C8)环烷基取代，

-(C2-C20)链烯基，其任选被卤素、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，

-(C2-C20)炔基，其任选被卤素、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，

-(C3-C8)环烷基，其任选被(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，

-杂(C3-C8)环烷基，其具有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，

-(C6-C14)芳基(C1-C20)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代(thio)、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，

-(C6-C14)芳基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，

-(C1-C13)杂芳基，其具有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，

R1与R2以及R3与R4分别可与氮原子一起形成n-元环(n为3至8)，该环任选含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，并且可以被一个或多个以下基团取代：氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基，R5和R6独立地选自以下基团：

-H，

-(C1-C20)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，

-(C2-C20)链烯基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，

-(C2-C20)炔基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，

-(C3-C8)环烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，

-杂(C3-C8)环烷基，其具有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，

-(C6-C14)芳基(C1-C5)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，

-R5和R6可与它们所连接的碳原子一起形成m-元环(m为3至8)，该环任选含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，并且可以被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，

或者可与所述碳原子一起形成C10-C30多环残基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，

R5和R6一起还可表示基团＝O或＝S，

杂环烷基或杂芳基的氮原子可被(C1-C5)烷基、(C3-C8)环烷基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷基或(C1-C6)酰基取代，

和其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映异构体、差向异构体以及它们的混合物，和其药学上可接受的盐，

以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

术语“由R5和R6形成的m-元环”特别是指饱和环，如环己基、哌啶基或四氢吡喃基。

术语“由R5和R6形成的多环基团”是指任选被取代的基于碳的多环基团，特别是甾体残基。

本发明的一个特定的组涉及本发明的药物组合物，其中三嗪衍生物是其中R5为氢的式(I)化合物。

本发明的另一个特定的组涉及本发明的药物组合物，其中三嗪衍生物是式(I)化合物，其中R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成m-元环(m为3至8)，该环任选含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，并且可以被一个或多个以下基团取代：(C1-C5)烷基、氨基、羟基、(C1-C5)烷基氨基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C6-C14)芳基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基，或者R5和R6与所述碳原子一起形成C10-C30多环残基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代。

本发明的另一个特定的组涉及本发明的药物组合物，其中三嗪衍生物是其中R5和R6独立地选自以下基团的式(I)化合物：

-(C1-C20)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代。

优选地，R1、R2、R3和R4独立地选自H和(C1-C20)烷基，其任选被卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或(C3-C8)环烷基取代；更优选地，R1＝R2＝H且R3＝R4＝(C1-C20)烷基，其任选被卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C3-C8)环烷基取代，或反之亦然。

优选地，R5和R6独立地选自H和(C1-C20)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代；更优选地，R5＝H且R6＝(C1-C20)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，或反之亦然。

本发明的一个更特定的组涉及本发明的药物组合物，其中三嗪衍生物是其中R1和R2是甲基且R3和R4表示氢的式(I)化合物。

式(I)化合物尤其可选自：

并且更优选实施例18的化合物。

术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”指在人或兽医学治疗中通常使用的任何HMG-CoA还原酶抑制剂。

优选地，HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类；更优选地，其选自但不限于辛伐他汀(

)、阿托伐他汀(

)、氟伐他汀(

)、洛伐他汀(

)、普伐他汀(

)、罗苏伐他汀()、维洛他汀、伊伐他汀、新伐他汀(synvinolin)和匹伐他汀(pitivastatin)。他汀类也可以是药学上可接受的盐的形式，例如但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐或乙酸盐、钠盐、钾盐、钙盐或镁盐。

根据又一个优选的实施方案，本发明更特别涉及选自以下的药物组合物：

●(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐与辛伐他汀；

●(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐与阿托伐他汀；

●(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐与氟伐地汀；

●(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐与洛伐他汀；

●(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐与普伐他汀；

●(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐与罗苏伐他汀。

本发明还涉及式(I)化合物的外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映异构体和差向异构体以及它们的混合物。

上文所定义的含有具有足够碱性的官能团的本发明的式(I)化合物可以包括相应的有机酸或无机酸的药学上可接受的盐或这二者的盐。

对于本发明的目的而言，术语“相应的有机酸或无机酸的药学上可接受的盐”指由任何无毒的药学上可接受的有机酸或无机酸制备的任何盐。此类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、碳酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、乳酸、扁桃酸、苹果酸、马来酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、酒石酸和对甲苯磺酸。有利的是使用盐酸。

本发明还涉及用于分离式(I)化合物的外消旋物的式(I)化合物的手性盐。

例如，使用以下手性酸：(+)-D-二-O-苯甲酰基酒石酸、(-)-L-二-O--苯甲酰基酒石酸、(-)-L-二-O，O′-对甲苯甲酰基-L-酒石酸、(+)-D-二-O，O′-对甲苯甲酰基-L-酒石酸、(R)-(+)-苹果酸、(S)-(-)-苹果酸、(+)-莰烷酸、(-)-莰烷酸、R-(-)-1，1′-联萘-2，2′-二基氢磷酸(R-(-)-1，1’binaphthalen-2，2’-diylhydrogenophosphonic acid)、(+)-樟脑酸、(-)-樟脑酸、(S)-(+)-2-苯基丙酸、(R)-(+)-2-苯基丙酸、D-(-)-扁桃酸、L-(+)-扁桃酸、D-酒石酸、L-酒石酸或其两种或更多种的混合物。

以上式(I)的化合物还包括这些化合物的前药。

术语“前药”指当施用于患者时在活体中通过化学和/或生物学转化成为式(I)化合物的化合物。

应当认识到根据本发明使用的化合物可以含有不对称中心。这些不对称中心可以独立地为R或S构型。本领域技术人员应当清楚，根据本发明使用的某些化合物还可以表现出几何异构现象。应当理解本发明包括以上式(I)化合物的单独的几何异构体和立体异构体及其混合物，包括外消旋混合物。这种类型的异构体可通过应用或改变已知方法例如色谱技术或重结晶技术从混合物中分离出来，或者它们可由其中间体的适合异构体来分别制备。

本发明化合物的对映体及其制备方法尤其是在专利申请WO2004/089917中有描述，将其内容引入本文作为参考。

本申请还涉及所述化合物的多晶型物，如根据专利申请WO2004/089917所获得的多晶型物，例如盐(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐的A1多晶型物。

本发明还涉及所述化合物的其它多晶型物，例如盐(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐的H1多晶型物，其可如下制备：

在室温下将约3g实施例18的A1形式溶解于50ml1mol/l HCl中。在敞口的烧杯中于室温下将获得的澄清溶液放置蒸发，直到固体残余物结晶。

通过以下方法进行表征：

■FT-IR光谱：

-Brüker Vector 22

-光谱分辨率2cm^-1

-扫描32次

-KBR片(类似于方法A AA21505)

-为了评价IR谱带的强度，在4000-400cm^-1的光谱范围内通过向量化将IR光谱归一化为吸收光谱。

进行预先调整：

-s：A＞0.05

-m：0.01＜A＜0.05

-w：A＜0.01。

■FT-拉曼光谱：

-Brüker RFS-100

-激发：1064nm

-光谱分辨率：1cm^-1

-1000mW

-扫描1000次

-聚焦

-铝坩埚(类似于方法RA AA21505)

-为了评价拉曼谱带的强度，在3600-200cm^-1的光谱范围内通过向量化将拉曼光谱归一化。进行预先调整：

-s：A＞0.05

-m：0.01＜A＜0.05

-w：A＜0.01

■粉末X射线衍射(XRD)

■衍射仪D5000(Brüker AXS)

■辐射CuKα1，1.5406

(U＝30kV，A＝40mA)

■透射模式

■位置敏感检测器

■主单色器(primary monochromator)

■角度范围：3-65°2θ

■阶宽：0.05°2θ

■测量时间/阶：1.4s

■将XRD机设置在2θ±0.1°。

结果：

A1形式：

XRD：

FT-IR谱带(cm^-1)：

3384+/-1.5(m)，3199+/-1.5(m)，3163+/-1.5(m)，3107+/-1.5(m)，2993+/-1.5(m)，2983+/-1.5(m)，1652+/-1.5(s)，1606+/-1.5(s)，1576+/-1.5(s)，1557+/-1.5(s)，1505+/-1.5(s)，1449+/-1.5(m)，1427+/-1.5(m)，1405+/-1.5(m)，1383+/-1.5(m)，1348+/-1.5(m)，1306+/-1.5(m)，1263+/-1.5(w)，1235+/-1.5(w)，1185+/-1.5(w)，1096+/-1.5(w)，1068+/-1.5(w)，980+/-1.5(w)，946+/-1.5(w)，868+/-1.5(w)，761+/-1.5(w)，687+/-1.5(m)，655+/-1.5(m)，558+/-1.5(w)，521+/-1.5(w)，478+/-1.5(w)

FT-拉曼谱带(cm^-1)：

3217+/-1.5(w)，2994+/-1.5(m)，2983+/-1.5(m)，2936+/-1.5(s)，2883+/-1.5(m)，1645+/-1.5(w)，1602+/-1.5(m)，1554+/-1.5(m)，1453+/-1.5(m)，1428+/-1.5(m)，1349+/-1.5(w)，1308+/-1.5(w)，979+/-1.5(m)，866+/-1.5(w)，761+/-1.5(w)，686+/-1.5(s)，583+/-1.5(m)，555+/-1.5(s)，525+/-1.5(m)，479+/-1.5(m)，410+/-1.5(m)，401+/-1.5(m)，307+/-1.5(m)

H1形式

XRD：

FT-IR谱带(cm^-1)：

3386+/-1.5(m)，3080+/-3(m)，1706+/-1.5(s)，1691+/-1.5(s)，1634+/-1.5(m)，1513+/-1.5(m)，1445+/-1.5(w)，1241+/-1.5(w)，1079+/-1.5(w)，989+/-1.5(w)，940+/-1.5(w)，861+/-1.5(w)，823+/-1.5(w)，675+/-1.5(w)，603+/-1.5(w)，573+/-1.5(w)，549+/-1.5(w)，527+/-1.5(w)

对于本文的目的而言，应当理解的是在提及给定基团时包括互变异构形式，例如硫代/巯基或氧代/羟基。

在本发明的说明书中，除非另外说明，否则所使用的术语具有以下的含义：

-术语“(C1-C20)烷基”指含有1至20个碳原子的直链或支链烷基。在C1-C20烷基中尤其可提及的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、癸基、十二烷基、十六烷基和十八烷基，但不限于这些；

-术语“(C1-C20)链烯基”指含有一个或多个双键形式的不饱和度的直链或支链烃基。作为含有1至20个碳原子的链烯基，可提及的是乙烯基、丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基和戊-4-烯基，但不限于这些；

-术语“(C1-C20)炔基”指含有一个或多个叁键形式的不饱和度的直链或支链烃基。作为含有1至20个碳原子的炔基，可提及的是乙炔基、丙-2-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基和戊-4-炔基，但不限于这些；

-术语“烷氧基”指术语“烷基-氧基”；

-术语“卤素”指氟、氯或溴，但不限于这些；

-术语“(C6-C14)芳基”指含有6至14个碳原子、至少一个环具有共轭π电子系统的芳族基团，包括联芳基，其可任选被取代。可特别提及的是联苯基、苯基、萘基、蒽基和菲基；

-术语“(C6-C14)芳基(C1-C20)烷基”指相应的-烷基芳基。可特别提及的是苄基和苯乙基；

-术语“杂(C6-C14)芳基”指含有1-4个杂原子、其它原子为碳原子的6-14元的芳族杂环。在杂原子中，可特别提及的是氧、硫和氮。在杂芳基中，可更特别提及的是呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、喹啉基和噻唑基；

-术语“(C3-C8)环烷基”指饱和的烃基环，包括含有3至8个碳原子的单环、双环和多环基团。可提及的是环丙基和环丁基，但不限于这些。

本发明的药物组合物可用于治疗与胰岛素抵抗综合征(X综合征)有关的病状。

胰岛素抵抗的特征在于胰岛素作用的降低(参见Presse Médicale，1997，26(第14期)，671-677)并与大量的病理状态如糖尿病、更特别是非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病或NIDDM)、血脂异常(dyslipidaemia)、肥胖和高血压有关，还与某些微血管和大血管并发症如动脉粥样硬化、视网膜病变和神经病有关。

在这方面，可参考例如Diabetes，第37卷，1988，1595-1607；Journal ofDiabetes and its Complications，1998，12，110-119或Horm.Res.，1992，38，28-32。

本发明的目的是提供一种显著改善糖尿病状况的药物组合物。

本发明的药物组合物尤其具有降血糖(hypoglycaemiant)活性。

因此，式(I)的化合物可用于治疗与高血糖有关的病状。

可通过将各种活性成分全部一起或独立地与生理学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等混合来制备包含式(I)的三嗪化合物和与之组合的他汀类的药物组合物。然后通过口服或非口服途径例如通过肠胃外、静脉内、皮肤、鼻或直肠途径施用。如果对活性成分独立地进行配制，则可使用稀释剂将相应的制剂临时混合在一起，然后施用或者可彼此独立地连续或相继施用。

本发明的药物组合物包括制剂，如颗粒剂、散剂、片剂、软胶囊(gelcapsule)、糖浆剂、乳剂和混悬剂，还包括用于非口服施用的形式，例如注射剂、喷雾剂或栓剂。

可以通过已知的常规技术来制备药物形式。

口服施用的固体药物形式的制备可通过以下方法进行：例如，将赋形剂(例如乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇等)、崩解剂(例如碳酸钙、羧甲基纤维素钙、海藻酸、羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、硅酸镁铝、微晶纤维素、纤维素粉末、预胶化淀粉、藻酸钠、淀粉羟乙酸盐等)、粘合剂(例如α-淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、海藻酸、卡波姆、糊精、乙基纤维素、藻酸钠、麦芽糊精、液体葡萄糖、硅酸镁铝、羟乙基纤维素、甲基纤维素、瓜尔胶等)和润滑剂(例如滑石粉、硬脂酸镁、聚乙烯6000等)加到活性成分中，然后将所得混合物压片。如果必要，可通过已知技术将片剂包衣以掩味(例如使用可可粉、薄荷、冰片、肉桂粉等包衣)或使活性成分肠道溶出或延迟释放。可以使用的包衣产品有例如乙基纤维素、羟甲基纤维素、聚乙二醇、醋酞纤维素(cellulose acetophthalate)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和

(甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物)、

(羟丙基甲基纤维素+聚乙二醇+二氧化钛+乳糖一水合物)。可加入药学上可接受的着色剂(例如氧化铁黄、氧化铁红、喹啉黄色淀等)。药物形式如片剂、散剂、小药囊和软胶囊可用于口服施用。

适于口服施用的液体药物形式包括溶液、混悬液和乳液。水性溶液可通过将活性成分溶解于水中获得，如果必要，随后加入矫味剂、着色剂、稳定剂和增稠剂。为了改善溶解度，可加入乙醇、丙二醇或其它药学上可接受的非水溶剂。用于口服使用的水性混悬液可通过将微细粉碎的活性成分与粘性产品如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素或羧甲基纤维素钠一起分散在水中而获得。

用于注射的药物形式可例如通过以下方法获得。将活性成分与分散剂(例如Tween 80，HCO 60(尼可化学公司(Nikko Chemicals))、聚乙二醇、羧甲基纤维素、藻酸钠等)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、氯丁醇、苯酚等)、等张剂(例如氯化钠、甘油、山梨醇、葡萄糖等)以及还有其它添加剂如(如果需要的话)增溶剂(例如水杨酸钠、乙酸钠等)或稳定剂(例如人血清白蛋白)一起溶解、混悬或乳化在水性介质(例如蒸馏水、生理盐水、林格氏溶液等)或油性介质(例如植物油如橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油等或丙二醇)中。

用于外用的药物形式可由含活性成分的固体、半固体或液体组合物获得。例如，为了获得固体形式，将活性成分单独或以混合物形式与赋形剂(例如乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、蔗糖等)和增稠剂(例如天然树胶、纤维素衍生物、丙烯酸聚合物等)一起处理以将它们转化为粉末。液体药物组合物以基本上与前述用于注射的形式相同的方式制备。半固体药物形式优选为水性或油性凝胶的形式或香膏剂(pomade)的形式。这些组合物可任选含有pH调节剂(例如碳酸、磷酸、柠檬酸、盐酸、氢氧化钠等)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯扎氯铵等)和其它添加剂。

在本专利申请中，如果使用洛伐他汀，其日剂量为10mg至40mg，更优选20mg。如果使用氟伐他汀，其日剂量为20mg至40mg。如果使用阿托伐他汀，其日剂量为10mg至80mg，优选10mg至40mg。如果使用辛伐他汀，其日剂量为5mg至50mg，优选5mg至20mg。如果使用西立伐他汀，其日剂量为0.1mg至0.8mg，优选0.1mg至0.3mg。如果使用普伐他汀，其日剂量为10mg至40mg，优选20mg。如果使用atavastatin，其日剂量为1mg至20mg，优选2mg至20mg。如果使用罗苏伐他汀，其日剂量为4mg至80mg，优选10mg至20mg。

式(I)化合物的日剂量为200mg至2000mg。

本发明的药物组合物中各组分的相对比例要考虑各活性成分的推荐剂量。因此HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的相对比例据此而变化。优选地，HMG-CoA还原酶抑制剂与式(I)化合物的重量比为1/2至1/20000，更特别是1/4至1/2000，尤其是1/5至1/2000。本发明的化合物的施用频率为每天施用1至2次。在式(I)化合物的剂量使得必须每天施用一次以上的情况下，HMG-CoA还原酶抑制剂的量以及HMG-CoA还原酶抑制剂/式(I)化合物的比例据此进行调整。

本发明的目的还有提供一种通过共同施用有效量的式(I)化合物和有效量的HMG-CoA还原酶抑制剂进行的治疗方法，以及可进行这种共同施用的药盒。

本发明还涉及适合用于通过上述方法进行治疗的药盒。这些药盒包括含有上述剂量的式(I)化合物的组合物和含有上述剂量的HMG-CoA还原酶抑制剂的第二种组合物，两种组合物根据本发明以有效量同时、分别或相继施用。

术语“共同施用”指历经可长达2小时或甚至长达12小时的时间给同一患者同时、分别或相继施用一种或多种化合物。例如，术语共同施用包括：

(1)同时施用两种化合物，

(2)首先施用第一种化合物，在2小时后施用第二种化合物，

(3)首先施用第一种化合物，在12小时后施用第二种化合物。

以下给出了本发明的组合物的实例进行非限制性说明。

实施例

所给出的量以重量为基础。

制剂实施例1：

(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐：1000mg

阿托伐他汀：100mg

微晶纤维素：110mg

交联羧甲基纤维素：28mg

聚乙烯吡咯烷酮：40mg

硬脂酸镁：14mg

Opadry：24mg

制剂实施例2：

氟伐他汀：20mg

微晶纤维素：115.5mg

交联羧甲基纤维素：28mg

聚乙烯吡咯烷酮：40mg

硬脂酸镁：9mg

：24mg

制剂实施例3：

(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐：750mg

普伐他汀：10mg

微晶纤维素：89mg

交联羧甲基纤维素：21mg

聚乙烯吡咯烷酮：30mg

硬脂酸镁：10.5mg

：18mg

制剂实施例4：

阿托伐他汀：30mg

微晶纤维素：150mg

交联羧甲基纤维素：24mg

聚乙烯吡咯烷酮：44mg

硬脂酸镁：8mg

：24mg

制剂实施例5：

洛伐他汀：20mg

二氧化硅：4mg

交联羧甲基纤维素：25mg

聚乙烯吡咯烷酮：40mg

硬脂酸镁：8mg

：10mg

本发明的组合的生物学结果

使用动物模型证明了本发明的组合的协同作用。使用肥胖大鼠(肥胖Zucker(fa/fa))模拟非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。

评价了单独的洛伐他汀、单独的化合物(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐以及这两种药物的组合在甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白C(HDL C)、葡萄糖和胰岛素方面的作用。大鼠接受连续5天治疗。在开始治疗前3天和治疗后5天采集血样以测量甘油三酯、总胆固醇、HDL C、葡萄糖和胰岛素的水平。

采用以下操作方法：

将大鼠分成四组，每组八只大鼠：

-“媒介物”组；

-口服接受剂量为1mg/kg/天的洛伐他汀的组；

-口服接受剂量为一天两次(bid)50mg/kg或100mg/kg(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐的组；

-口服接受剂量为1mg/kg/天的洛伐他汀+剂量为一天两次(bid)50mg/kg或100mg/kg(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪盐酸盐的组。

统计学分析的组成是：按分类标准进行方差分析，随后是与媒介物组的多重比较(Dunnett检验)。为了评价所获得的结果的意义，将数值表示为平均值±SEM。p＜0.05时，认为差异具有显著意义。结果以毫摩尔/升(mM)或钠摩尔/升(nM)表示。

Claims

1.药物组合物，其包含作为活性成分的：

i)HMG-CoA还原酶抑制剂，

ii)式(I)的三嗪衍生物：

其中：

R1、R2、R3和R4独立地选自以下基团：

-H，

-(C3-C8)环烷基，其任选被(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，

-(C6-C14)芳基(C1-C20)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，

-H，

R5和R6一起还可表示基团＝O或＝S，

和其外消旋形式、互变异构体、对映体、非对映异构体、差向异构体和多晶型物以及它们的混合物，和其药学上可接受的盐，

以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含其中R5为氢的式(I)化合物。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其包含式(I)化合物，其中R5和R6独立地选自H和(C1-C20)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代。

4.根据以上权利要求中任一项所述的药物组合物，其包含式(I)化合物，其中R1、R2、R3和R4独立地选自H和(C1-C20)烷基，其任选被卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或(C3-C8)环烷基取代。

5.根据以上权利要求中任一项所述的药物组合物，其包含式(I)化合物，其中R5和R6独立地选自H和(C1-C20)烷基，其任选被氨基、羟基、硫代、卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代。

6.根据以上权利要求中任一项所述的药物组合物，其包含其中R1和R2是甲基且R3和R4表示氢的式(I)化合物。

7.根据以上权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于式(I)化合物是2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪。

8.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其特征在于式(I)化合物是(-)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪。

9.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其特征在于式(I)化合物是(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪。

10.根据以上权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于式(I)化合物是盐酸盐的形式。

11.根据以上权利要求中任一项所述的药物组合物，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于他汀类是盐的形式，所述盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐或乙酸盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。

13.根据以上权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于这些药物组合物含有0.1mg至80mg HMG-CoA还原酶抑制剂。

14.根据以上权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于这些药物组合物含有200mg至2000mg式(I)化合物。

15.根据以上权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于HMG-CoA还原酶抑制剂与式(I)化合物的重量比为1/2至1/20000。

16.根据以上权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述他汀类选自辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、维洛他汀、伊伐他汀、新伐他汀和匹伐他汀。

17.根据以上权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述他汀类选自辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀或罗苏伐他汀。

18.根据以上权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述他汀类是辛伐他汀，式(I)化合物是(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪，其任选是盐酸盐的形式。

19.根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述他汀类是阿托伐他汀，式(I)化合物是(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪，其任选是盐酸盐的形式。

20.根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述他汀类是氟伐他汀，式(I)化合物是(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪，其任选是盐酸盐的形式。

21.根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述他汀类是洛伐他汀，式(I)化合物是(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪，其任选是盐酸盐的形式。

22.根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述他汀类是普伐他汀，式(I)化合物是(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪，其任选是盐酸盐的形式。

23.根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述他汀类是罗苏伐他汀，式(I)化合物是(+)-2-氨基-3，6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪，其任选是盐酸盐的形式。

24.根据以上权利要求中任一项所述的药物组合物，其适于口服施用，该药物组合物是散剂、包衣片、软胶囊、小药囊、溶液、混悬剂或乳剂。

25.权利要求1至10中任一项所定义的式(I)化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂组合在制备治疗和/或预防糖尿病的医药组合产品中的用途。

26.根据权利要求23所述的用途，用于制备治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病的医药组合产品。

27.权利要求1至10中任一项所定义的式(I)化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂组合在制备治疗至少一种与胰岛素抵抗综合征有关的病状的医药组合产品中的用途，所述病状选自血脂异常、肥胖、高血压以及微血管和大血管并发症，例如动脉粥样硬化、视网膜病变、肾病和神经病。

28.根据权利要求25、26或27所述的用途，其中HMG-CoA还原酶抑制剂如权利要求16或17中所定义。

29.根据权利要求27或28所述的用途，其中所述组合如权利要求18至23中所定义。

30.根据权利要求25至29中任一项所述的用途，其中式(I)化合物的施用和HMG-CoA还原酶抑制剂的施用同时、分别或相继进行。

31.药盒，其包括权利要求1至10中任一项所定义的式(I)化合物和权利要求16或17所定义的HMG-CoA还原酶抑制剂，二者同时、分别或相继施用。