CN101347568A - 山药丸新制剂及质量控制方法 - Google Patents
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Abstract
山药丸新制剂及质量控制方法，本发明的目的是提出将配比为山药45g、杜仲(炒炭)21g、牛膝30g、甘草105g、木香9g、乳香(醋炙)12g、没药(醋炙)12g、千年健9g、自然铜(煅醋淬)30g、羌活9g、地枫皮9g、红花9g、防风9g、续断21g、柴胡12g、狗脊(沙烫)30g、麻黄60g、马钱子粉120g的药材组合与药学可以接受的辅料经过粉碎，混匀，制粒，制丸，胶囊填充，压片等必要工序制成普通片，胶囊，软胶囊，水丸，水蜜丸，小蜜丸等药学可接受剂型。并提出本制剂的质量控制方法和在颈椎病、腰椎间盘突出症、风湿、类风湿、滑膜炎、股骨头坏死、急性脊髓炎，进行性肌萎缩、重症肌无力、周期性麻痹方面的新治疗用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物的制备工艺，新的治疗用途及质量控制方法，特别是涉及山药丸新的制剂及质量控制方法。
背景技术
山药丸属中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第一册收载品种，处方组成为：山药45g杜仲(炒炭)21g牛膝30g甘草105g木香9g乳香(醋炙)12g没药(醋炙)12g千年健9g自然铜(煅醋淬)30g羌活9g地枫皮9g红花9g防风9g续断21g柴胡12g狗脊(沙烫)30g麻黄60g马钱子粉120g。制法是除马钱子粉外，山药等十七味，粉碎成细粉，过筛，混匀，与马钱子粉配研，过筛，混匀。每100g粉末加炼蜜150～170g，制成大蜜丸，即得。标准收载的功能主治：祛风通络，强筋壮骨。用于痹症，筋骨痿软，关节不利，跌打损伤，瘀血作痛。处方马钱子粉为120g，山药等十七味，粉碎成细粉约432g的97％为419g，与马钱子粉混匀后的细粉总量为539g，加炼蜜808.5g～916.3g，共制成3g的大蜜丸449～485丸，最大服用量为每日2丸，折合马钱子粉用量为0.534g～0.495g，符合药典每日用量0.3～0.6g的规定，疗效肯定，但由于大蜜丸剂型传统，服用不便，渐被淘汰，还存在质量控制标准无药材鉴别项和毒性药材马钱子粉中士的宁含量的检测方法。
发明内容
本发明的目的是将山药丸的大蜜丸经减少辅料蜂蜜的用量，改制成易被医生和患者接受的片剂、胶囊、软胶囊、水丸、水蜜丸、小蜜丸等剂型。同时建立其药材鉴别项和毒性药材马钱子中士的宁的含量测定方法，功能主治除用于痹症，筋骨痿软，关节不利，跌打损伤，瘀血作痛外，还增加新的治疗用途颈椎病、腰椎间盘突出症、风湿、类风湿、滑膜炎、股骨头坏死、急性脊髓炎，进行性肌萎缩、重症肌无力、周期性麻痹。
本发明由以下技术内容构成：
将处方配比为山药45g杜仲(炒炭)21g牛膝30g甘草105g木香9g乳香(醋炙)12g没药(醋炙)12g千年健9g自然铜(煅醋淬)30g羌活9g地枫皮9g红花9g防风9g续断21g柴胡12g狗脊(沙烫)30g麻黄60g马钱子粉120g的药材组合与药学可以接受的辅料经过粉碎，混匀，制粒，制丸，胶囊填充，压片等必要工序制成普通片，胶囊，软胶囊，水丸，水蜜丸，小蜜丸等药学可接受剂型。要求在保持原处方各药味配伍比例不变的前提下，调整处方投料量使制成品量为1000g或1000片、1000粒、1000袋等制剂单位，制剂规格设置保持服用量与大蜜丸的药材量一致。
本品质量标准主要包括以下一种或几种，适用于本品所有药学可接受剂型(包括大蜜丸及药材经过部分或全部提取有效成分制成的制剂)的质量控制：
(1)取本品适量(约相当于麻黄0.2g)，研细，加氯仿30ml与浓氨试液1ml，超声处理30分钟，滤过，滤液用硫酸溶液(3→100)30ml分2次提取，合并硫酸液，加浓氨试液使呈碱性，用氯仿30ml分2次提取，合并氯仿液，蒸干，残渣加氯仿5ml使溶解，作为供试品溶液。另取盐酸麻黄碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.3mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录VI B)试验，吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-乙醇-环己烷-浓氨试液(9∶3∶3∶0.4)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，在105℃烘约5分钟。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)取本品适量(约相当于乳香0.4g)，研细，加乙醚50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液低温蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。另取乳香对照药材0.4g，加乙醚10ml，超声处理10min，滤过，滤液挥干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(2005年版中国药典附录VI B)试验，吸取对照药材溶液与供试品溶液各25μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)-醋酸乙酯-甲苯(10∶1.5∶1.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(3)另取没药对照药材0.4g，加乙醚10ml，超声处理10min，滤过，滤液挥干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(2005年版中国药典附录VI B)试验，吸取对照药材溶液与上述鉴别(2)乳香鉴别的供试品溶液各25μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)-醋酸乙酯(9.5∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，在100℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(4)取本品适量(约相当于甘草0.1g)，研细，加水饱和正丁醇25ml，超声处理20分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液。另取甘草酸单铵盐对照品，加甲醇制成每1ml含50μg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(2005年版中国药典附录VI B)试验，吸取对照品溶液与供试品溶液各25μl，分别点于同一用1％氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水(30∶2∶2∶4)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的橙黄色荧光斑点。
(5)取本品适量(约相当于木香0.1g)，加乙醚30ml，加热回流1小时，滤过，滤液挥干，残渣加乙醚1ml使溶解，作为供试品溶液。另取木香对照药材0.5g，加乙醚20ml，浸泡1小时，滤过，滤液挥干，残渣加乙醚1ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯(19∶1)为展开剂，展开，取出，晾干。喷以5％香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(6)取鉴别(5)项下的供试品溶液供试品溶液。另取羌活对照药材1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以正己烷-苯-乙酸乙酯(2∶1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，应显相同颜色的斑点。
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.01mol/L庚烷磺酸钠与0.02mol/L磷酸二氢钾等量混合溶液(用10％磷酸调节pH值为2.8)(21∶79)为流动相；检测波长为260nm。理论板数按士的宁峰计算，应不低于5000。
对照品溶液的制备取士的宁对照品3mg，精密称定，置10ml量瓶中，加三氯甲烷适量使溶解，并稀释至刻度，摇匀。精密量取2ml，置10ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml含士的宁0.06mg)。
供试品溶液的制备取重量差异项下的本品适量，研细，混匀，取适量(约相当于士的宁0.6mg)，精密称定，置具塞锥形瓶中，加氢氧化钠试液3ml，混匀，放置30分钟，精密加入三氯甲烷50ml，密塞，称定重量，置水浴上回流提取2小时，放冷，再称定重量，用三氯甲烷补足减失重量，摇匀，通过铺有少量无水硫酸钠的滤纸滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液10ml，置分液漏斗中，用1％硫酸溶液振摇提取5次(15ml、15ml、10ml、10ml、10ml)，合并酸液，用30％氢氧化钠溶液调节pH值至10～11，用三氯甲烷振摇提取5次(20ml、20ml、15ml、15ml、15ml)，合并三氯甲烷液，回收至干，残渣加甲醇适量使溶解，转移至10ml量瓶中并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法精密吸取上述两种溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
药学专业人员可以对本发明做出不违背本发明实质的改进与提高，同属于本发明范畴。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1：处方组成：山药49.5g杜仲(炒炭)23.1g牛膝33g甘草115.5g木香9.9g乳香(醋炙)13.2g没药(醋炙)13.2g千年健9.9g自然铜(煅醋淬)33g羌活9.9g地枫皮9.9g红花9.9g防风9.9g续断23.1g柴胡13.2g狗脊(沙烫)33g麻黄66g马钱子粉132g。
制法：以上十八味，除马钱子粉外，山药等十七味，粉碎成细粉，过筛，混匀，与马钱子粉配研，过筛，混匀，制粒，整粒，加硬脂酸镁6g，混匀，压片，包薄膜衣，共制成1000片。规格为每片0.62g，每次2片，每口2次。相当于每日服用马钱子粉0.528g。
实施例2：山药33g杜仲(炒炭)15.4g牛膝22g甘草77g木香6.6g乳香(醋炙)8.8g没药(醋炙)8.8g千年健6.6g自然铜(煅醋淬)22g羌活6.6g地枫皮6.6g红花6.6g防风6.6g续断15.4g柴胡8.8g狗脊(沙烫)22g麻黄44g马钱子粉88g。
制法：以上十八味，除马钱子粉外，山药等十七味，粉碎成细粉，过筛，混匀，与马钱子粉配研，过筛，混匀，制粒，整粒，加硬脂酸镁4g，混匀，填充，共制成1000粒。规格为每粒0.40g，每次3粒，每日2次。相当于每日服用马钱子粉0.528g。
实施例3：山药33g杜仲(炒炭)15.4g牛膝22g甘草77g木香6.6g乳香(醋炙)8.8g没药(醋炙)8.8g千年健6.6g自然铜(煅醋淬)22g羌活6.6g地枫皮6.6g红花6.6g防风6.6g续断15.4g柴胡8.8g狗脊(沙烫)22g麻黄44g马钱子粉88g。
制法：以上十八味，除马钱子粉外，山药等十七味，粉碎成细粉，过筛，混匀，与马钱子粉配研，过筛，混匀，与食用植物油220g、聚乙二醇40050g、丙二醇30g共研磨成膏体，填充制成软胶囊，共制成1000粒。规格为每粒0.70g，每次3粒，每日2次。相当于每日服用马钱子粉0.528g。
实施例4：山药33g杜仲(炒炭)15.4g牛膝22g甘草77g木香6.6g乳香(醋炙)8.8g没药(醋炙)8.8g千年健6.6g自然铜(煅醋淬)22g羌活6.6g地枫皮6.6g红花6.6g防风6.6g续断15.4g柴胡8.8g狗脊(沙烫)22g麻黄44g马钱子粉88g。
制法：以上十八味，除马钱子粉外，山药等十七味，粉碎成细粉，过筛，混匀，与马钱子粉配研，过筛，混匀。加炼蜜600g，制成小蜜丸1000g，即得。每次服3g，每日2次，相当于每日服用马钱子粉0.528g。
实施例5：山药82.5g杜仲(炒炭)38.5g牛膝55g甘草192.5g木香16.5g乳香(醋炙)22g没药(醋炙)22g千年健16.5g自然铜(煅醋淬)55g羌活16.5g地枫皮16.5g红花16.5g防风16.5g续断38.5g柴胡22g狗脊(沙烫)55g麻黄110g马钱子粉220g。
制法：以上十八味，除马钱子粉外，山药等十七味，粉碎成细粉，过筛，混匀，与马钱子粉配研，过筛，混匀。制成水丸1000g，即得。每次服1.2g，每日2次，相当于每日服用马钱子粉0.528g。
实施例6：山药55.5g杜仲(炒炭)25.9g牛膝37g甘草129.5g木香11.1g乳香(醋炙)14.8g没药(醋炙)14.8g千年健11.1g自然铜(煅醋淬)37g羌活11.1g地枫皮11.1g红花11.1g防风11.1g续断25.9g柴胡14.8g狗脊(沙烫)37g麻黄74g马钱子粉148g。
制法：以上十八味，除马钱子粉外，山药等十七味，粉碎成细粉，过筛，混匀，与马钱子粉配研，过筛，混匀。加炼蜜330g，合坨，制成小蜜丸1000g，即得。每次服1.8g，每日2次，相当于每日服用马钱子粉0.5328g。
实施例7：山药66g杜仲(炒炭)30.8g牛膝44g甘草154g木香13.2g乳香(醋炙)17.6g没药(醋炙)17.6g千年健13.2g自然铜(煅醋淬)44g羌活13.2g地枫皮13.2g红花13.2g防风13.2g续断30.8g柴胡17.6g狗脊(沙烫)44g麻黄88g马钱子粉176g。
制法：以上十八味，除马钱子粉外，山药等十七味，粉碎成细粉，过筛，混匀，与马钱子粉配研，过筛，混匀。加炼蜜210g及适量水，合坨，制成小蜜丸1000g，即得。每次服1.5g，每日2次，相当于每日服用马钱子粉0.528g。
实施例8：取实施例1的片剂进行本品质量标准试验
(1)为新增的处方中麻黄的薄层鉴别，取本品3片，经与盐酸麻黄碱对照品、缺麻黄阴性对照样品对照。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点，且显色清晰，专属性强。予以采用。盐酸麻黄碱对照品中国药品生物制品检定所171241-200404
(2)为新增的处方中乳香的薄层鉴别，取本品15片，经与乳香对照药材、缺乳香阴性对照样品对照。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点，且显色清晰，专属性强。予以采用。乳香对照药材中国药品生物制品检定所120970-200403
(3)为新增的处方中没药的薄层鉴别，取本品15片，经与没药对照药材、缺没药阴性对照样品对照。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点，且显色清晰，专属性强。予以采用。没药对照药材中国药品生物制品检定所121250-200503
(4)为新增的处方中甘草的薄层鉴别，取本品2片，经与甘草酸单铵盐对照品、缺甘草阴性对照样品对照。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点，且显色清晰，专属性强。予以采用。甘草酸单铵盐对照品中国药品生物制品检定所110731 200511
(5)为新增的处方中木香的薄层鉴别，取本品2片，经与木香对照药材、缺木香阴性对照样品对照。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点，日显色清晰，专属性强。予以采用。木香对照药材中国药品生物制品检定所120921-200506
(6)为新增的处方中羌活的薄层鉴别，取本品5片，经与羌活对照药材、缺羌活阴性对照样品对照。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点，且显色清晰，专属性强。予以采用。羌活对照药材中国药品生物制品检定所121405-200401
【含量测定】原标准未收载含量测定项，由于本品中马钱子为主药，并且为毒性药材，参考中国药典2005年版一部，经试验确定本品中马钱子的士的宁含量测定方法。
仪器与试剂
高效液相色谱仪PII 200II型高压恒流泵
LabAlliance紫外可见波长检测器
伊利特色谱数据工作站
色谱柱Hypersil C18，5um 4.6×250mm
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.01mol/L庚烷磺酸钠与0.02mol/L磷酸二氢钾等量混合溶液(用10％磷酸调节pH值为2.8)(21∶79)为流动相；检测波长为260nm。理论板数按士的宁峰计算，应不低于5000。
对照品溶液的制备取士的宁对照品2mg，精密称定，置10ml量瓶中，加三氯甲烷适量使溶解，并稀释至刻度，摇匀。精密量取2ml，置10ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml含士的宁0.04mg)。
供试品溶液的制备取重量差异项下的本品适量，研细，混匀，取约0.25g，精密称定，置具塞锥形瓶中，加氢氧化钠试液3ml，混匀，放置30分钟，精密加入三氯甲烷50ml，密塞，称定重量，置水浴上回流提取2小时，放冷，再称定重量，用三氯甲烷补足减失重量，摇匀，通过铺有无水硫酸钠的滤纸滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液25ml，置分液漏斗中，用1％硫酸溶液振摇提取5次(15ml、15ml、10ml、10ml、10ml)，合并酸液，用30％氢氧化钠溶液调节pH值至10～11，用三氯甲烷振摇提取5次(20ml、20ml、15ml、15ml、15ml)，合并三氯甲烷液，回收至干，残渣加甲醇适量使溶解，转移至10ml量瓶中并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法精密吸取上述两种溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
标准曲线
取士的宁对照品17.4mg，置10ml量瓶中，加三氯甲烷适量使溶解，并稀释至刻度，摇匀。精密量取2ml，置10ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，即得每1ml含士的宁348μg的溶液。
以每1ml含士的宁348μg的溶液为母液分别配制成含士的宁174μg/ml、87μg/ml、69.6μg/ml、34.8μg/ml、17.4μg/ml的溶液作为对照品溶液。
精密吸取上述对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪中，测定。
士的宁回归曲线为Y(峰面积)＝27.6064X(浓度)+91.5423 r＝0.9994
士的宁的线性范围为17.4～174μg/ml，标准曲线都近似过原点，采用外标一点法定量。
标准曲线测定数据
| 编号 | 士的宁浓度(μg/ml) | 士的宁峰面积(mv.sec) |
| 1 | 174 | 4856.125 |
| 2 | 87 | 2595.625 |
| 3 | 69.6 | 1995.365 |
| 4 | 34.8 | 1046.06 |
| 5 | 17.4 | 532.265 |
供试品溶液制备方法的选择：
参考药典，供试品制备方法：
取重量差异项下的本品适量，研细，混匀，取约0.25g，精密称定，置具塞锥形瓶中，加氢氧化钠试液3ml，混匀，放置30分钟，精密加入三氯甲烷50ml，密塞，称定重量，置水浴上回流提取2小时，放冷，再称定重量，用三氯甲烷补足减失重量，摇匀，通过铺有无水硫酸钠的滤纸滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液25ml，置分液漏斗中，用1％硫酸溶液振摇提取5次(15ml、15ml、10ml、10ml、10ml)，合并酸液，用30％氢氧化钠溶液调节pH值至10～11，用三氯甲烷振摇提取5次(20ml、20ml、15ml、15ml、15ml)，合并三氯甲烷液，回收至干，残渣加甲醇适量使溶解，转移至10ml量瓶中并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
以上述供试品制备方法制备供试品，方法研究结果：重现性、加样回收率均符合规定，且峰形分离度亦好，阴性无干扰，故采用此供试品制备方法。
精密度：同一样品连续进样测定5次，相对标准偏差为2.6％，小于3.0％。
稳定性：同一样品，制备后1小时、6小时，12小时、18小时、24小时分别测定，相对标准偏差为2.4％，小于3.0％，表明样品放置24小时内稳定。
重现性：同一样品，取5份，各约0.25g，精密称定，分别置具塞锥形瓶中，按含量测定项下的供试品溶液制备方法制备供试品溶液，精密吸取上述供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定。士的宁峰面积相对标准偏差为3.8％，小于5.0％。
加样回收率：取已知含量的样品5份(约0.25g)，精密称定，分别置具塞锥形瓶中，精密加入每1ml含士的宁174μg的对照品溶液各2.0ml，蒸干，按含量测定项下的供试品溶液制备方法制备供试品溶液，精密吸取上述供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定。平均加样回收率为99.3％。
样品测定：对三批中试产品采用本高效液相色谱法进行测定。结果如下：
三批中试样品含量测定数据表
| 批号 | 取样量(g) | 峰面积(mv.sec) | 含量(mg/片) |
| 0709001 | 0.2502 | 1681.07 | 1.02 |
| 0709002 | 0.2478 | 1614.39 | 0.99 |
| 0709003 | 0.2496 | 1698.49 | 1.03 |
根据《中国药典》2005年版一部马钱子炮制品马钱子粉标准项下的士的宁含量范围为0.78～0.82％，本品中每1片含马钱子粉0.132g，设定加工和含量测定导致的综合偏差范围是±10％，计算得本品每片含马钱子粉以士的宁(C21H22N2O2)计，应为0.95～1.16mg。
本品每片含马钱子粉以士的宁(C21H22N2O2)计，应为0.95～1.16mg。
实施例9：取实施例1的片剂进行稳定性试验
1、主要试验仪器：高效液相色谱仪(伊利特科学仪器有限公司)，分析天平AY120岛津
2、药品：供试样品：山药片自制批号为：0709001、0709002、0709003，士的宁对照品(中国药品生物制品检定所批号100080-200306)，甘草酸单铵盐对照品(中国药品生物制品检定所批号110731-200511)，盐酸麻黄碱(中国药品生物制品检定所批号171241-200404)，乳香对照药材(中国药品生物制品检定所批号120970-200403)，没药(中国药品生物制品检定所批号121250-200503)。羌活对照药材(中国药品生物制品检定所批号121405-200401)，木香对照药材(中国药品生物制品检定所批号120921-200506)
3、加速稳定性试验方法：山药片(0709001、0709002、0709003)铝塑包装(上市包装)，在温度40±2℃，相对湿度75％±5％(饱和食盐水)的条件下放置6个月，分别于0个月、1个月末、2个月末、3个月末、6个月取样一次，按稳定性重点考察项目(性状、鉴别、检查、含量)检测。
4、长期稳定性试验方法：将山药片(0709001、0709002、0709003)铝塑包装(上市包装)在温度25±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置。分别于0个月、3个月末、6个月末，按稳定性重点考察项目(性状、鉴别、检查、含量)进行检测。
5、稳定性试验结果：山药片加速试验是在(相对湿度75％±5％，温度40℃±2℃)的条件下进行试验，长期试验是在(相对湿度60％±10％，温度25℃±2℃)的条件下进行试验，分别连续观察6个月，其间对性状、鉴别、检查、含量等项目进行了检测，并在0月、6月末对微生物限度进行了考察，结果均无明显变化，符合山药片质量标准(草案)的规定，山药片质量稳定，加速试验的预期稳定期为24个月，长期稳定性试验仍在进行中。包装材料对质量无影响，有效期暂定24个月。
实施例10取实施例1的片剂进行临床试验
参照1994年颁布的《中医病症诊断疗效标准》、《中药新药临床临床研究指导原则》、相关的教科书、专著、结合临床经验制定山药片中医症候和西医疾病诊断标准，并与临床有效的对照药进行随机双盲对照，给药方法为每日2次，每次2片，每日给药含马钱子粉为0.528g，给药观察，现将给药组的基本结果汇总如下：
在治疗过程中，山药片用药组未见肌肉强直，蚁行感等药物毒性反应，检测血常规、便常规、尿常规、肝功能、肾功能治疗前后均在正常范围。
Claims (3)
1山药丸新制剂及质量控制方法，其特征为将处方配比为山药45g杜仲(炒炭)21g牛膝30g甘草105g木香9g乳香(醋炙)12g没药(醋炙)12g千年健9g自然铜(煅醋淬)30g羌活9g地枫皮9g红花9g防风9g续断21g柴胡12g狗脊(沙烫)30g麻黄60g马钱子粉120g的药材组合与药学可以接受的辅料经过粉碎，混匀，制粒，制丸，胶囊填充，压片等必要工序制成普通片，胶囊，软胶囊，水丸，水蜜丸，小蜜丸等药学可接受剂型。要求在保持原处方各药味配伍比例不变的前提下，调整处方投料量使制成品量为1000g或1000片、1000粒、1000袋等制剂单位，制剂规格设置保持服用量与大蜜丸的药材量一致。
2权利要求1所述的山药丸新制剂及质量控制方法，其特征为质量标准主要包括以下一种或几种，适用于本品所有药学可接受剂型(包括大蜜丸及药材经过部分或全部提取有效成分制成的制剂)的质量控制：
(1)取本品适量(约相当于麻黄0.2g)，研细，加氯仿30ml与浓氨试液1ml，超声处理30分钟，滤过，滤液用硫酸溶液(3→100)30ml分2次提取，合并硫酸液，加浓氨试液使呈碱性，用氯仿30ml分2次提取，合并氯仿液，蒸干，残渣加氯仿5ml使溶解，作为供试品溶液。另取盐酸麻黄碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.3mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录VIB)试验，吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-乙醇-环己烷-浓氨试液(9∶3∶3∶0.4)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，在105℃烘约5分钟。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)取本品适量(约相当于乳香0.4g)，研细，加乙醚50ml，超声处理30分钟，滤过，滤液低温蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。另取乳香对照药材0.4g，加乙醚10ml，超声处理10min，滤过，滤液挥干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(2005年版中国药典附录VIB)试验，吸取对照药材溶液与供试品溶液各25μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)-醋酸乙酯-甲苯(10∶1.5∶1.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(3)另取没约对照约材0.4g，加乙醚10ml，超声处理10min，滤过，滤液挥干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(2005年版中国药典附录VIB)试验，吸取对照药材溶液与上述鉴别(2)乳香鉴别的供试品溶液各25μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)-醋酸乙酯(9.5∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，在100℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(4)取本品适量(约相当于甘草0.1g)，研细，加水饱和正丁醇25ml，超声处理20分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为供试品溶液。另取甘草酸单铵盐对照品，加甲醇制成每1ml含50μg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(2005年版中国药典附录VIB)试验，吸取对照品溶液与供试品溶液各25μl，分别点于同一用1％氢氧化钠溶液制备的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水(30∶2∶2∶4)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的橙黄色荧光斑点。
(5)取本品适量(约相当于木香0.1g)，加乙醚30ml，加热回流1小时，滤过，滤液挥干，残渣加乙醚1ml使溶解，作为供试品溶液。另取木香对照药材0.5g，加乙醚20ml，浸泡1小时，滤过，滤液挥干，残渣加乙醚1ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯(19∶1)为展开剂，展开，取出，晾干。喷以5％香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(6)取鉴别(5)项下的供试品溶液供试品溶液。另取羌活对照药材1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以正己烷-苯-乙酸乙酯(2∶1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，应显相同颜色的斑点。
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VID)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.01mol/L庚烷磺酸钠与0.02mol/L磷酸二氢钾等量混合溶液(用10％磷酸调节pH值为2.8)(21∶79)为流动相；检测波长为260nm。理论板数按士的宁峰计算，应不低于5000。
对照品溶液的制备 取士的宁对照品3mg，精密称定，置10ml量瓶中，加三氯甲烷适量使溶解，并稀释至刻度，摇匀。精密量取2ml，置10ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml含士的宁0.06mg)。
供试品溶液的制备 取重量差异项下的本品适量，研细，混匀，取适量(约相当于士的宁0.6mg)，精密称定，置具塞锥形瓶中，加氢氧化钠试液3ml，混匀，放置30分钟，精密加入三氯甲烷50ml，密塞，称定重量，置水浴上回流提取2小时，放冷，再称定重量，用三氯甲烷补足减失重量，摇匀，通过铺有少量无水硫酸钠的滤纸滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液10ml，置分液漏斗中，用1％硫酸溶液振摇提取5次(15ml、15ml、10ml、10ml、10ml)，合并酸液，用30％氢氧化钠溶液调节pH值至10～11，用三氯甲烷振摇提取5次(20ml、20ml、15ml、15ml、15ml)，合并三氯甲烷液，回收至干，残渣加甲醇适量使溶解，转移至10ml量瓶中并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
3权利要求1所述的山药丸新制剂及质量控制方法，其特征为新的治疗用途是颈椎病、腰椎间盘突出症、风湿、类风湿、滑膜炎、股骨头坏死、急性脊髓炎，进行性肌萎缩、重症肌无力、周期性麻痹。
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Cited By (3)
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| CN101664534B (zh) * | 2009-10-09 | 2011-09-07 | 张雪梅 | 治疗肩周炎的外用中药 |
| CN105596973A (zh) * | 2015-10-09 | 2016-05-25 | 淄博夸克医药技术有限公司 | 一种用于治疗急性脊髓炎的中药 |
| CN107823383A (zh) * | 2017-12-04 | 2018-03-23 | 高大朋 | 用于治疗股骨头坏死的口服中药 |
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2008
- 2008-07-01 CN CNA2008101404242A patent/CN101347568A/zh active Pending
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