CN101328251B - 生物可降解的温度/pH双重响应性水凝胶 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种生物可降解的温度/pH双重响应水凝胶及其制备方法，以温度响应性聚磷酸酯大单体为交联剂，与pH敏感的单体，于30～50℃下进行自由基聚合反应12～24h制得该水凝胶；本发明提出的水凝胶利用温敏性的聚磷酸酯替代传统温敏性丙烯酰胺类聚合物，克服了传统温敏性水凝胶大多由降解性差的聚合物构成的缺点。本发明提出的水凝胶具有优异的吸水性、通透性、生物相容性、可降解性和温度/pH敏感性，是一类新型的人工合成的高分子水凝胶材料，在生物医学和其它方面具有广泛的用途，例如可以作为药物缓释载体或组织工程细胞培养支架等生物医用材料。
Description
技术领域
本发明属生物医用高分子材料技术领域，具体涉及到一类生物可降解的温度/pH双重响应性水凝胶及其制备方法。
背景技术
智能水凝胶，又称敏感性水凝胶，是指能感知外界环境(如温度、pH值、光和生物分子等)微小的变化或刺激，并能产生相应的物理结构和化学性质变化的一类高分子水凝胶。由于敏感性水凝胶的这种智能性使之有可能在众多领域得到应用，尤其是在药物的缓释、蛋白质的分离提纯、活性酶的包埋和人工肌肉等方面有着广阔的应用前景，其研究也因此受到了国内外学者的广泛关注。
在众多的敏感性水凝胶中，温度或pH敏感的水凝胶又由于其制备相对简便、高效响应的特性而成为研究的热点。日本科学家Tanaka，T.等(Phys.Rev.Lett.1980，45：1636-1639；Chem.Phys.1987，81：1392-1395)研究和报道了丙烯酰胺水凝胶的温度和pH响应性质。此后，人们对水凝胶的研究产生了极大兴趣，随后有关温度或pH敏感的水凝胶的报道也越来越多。温度敏感的水凝胶是指体积能随温度改变而变化的高分子水凝胶，可分为热胀型温敏性水凝胶和热缩型温敏性水凝胶，关于温敏性水凝胶的报道主要集中在聚丙烯酰胺类水凝胶的研究上；而pH敏感的水凝胶网络中一般含有可离子化的酸性或碱性基团(如-COOH，-PO3H，-NH2或-CONH2基团)，随着介质pH值改变，这些基团会发生电离，从而导致水凝胶网络中大分子链段间的氢键发生解离，产生不连续的溶胀体积变化。
现有技术中，典型的温度敏感型水凝胶为聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)水凝胶，其在相转变温度(LCST～32℃)附近发生体积突变：当外界温度小于LCST时，PNIPAAm水凝胶具有亲水特性，在水溶液中溶胀，凝胶内部含有较大比例的水分；而当外界温度高于LCST时，PNIPAAm水凝胶变得疏水，将其内部的水分排挤出来，导致水凝胶体积收缩。
也正是由于其优异的温度敏感性质，PNIPAAm水凝胶成为众多学者研究的热点，例如，公开号为CN1328067的发明专利《一种多孔温敏性聚(N-异丙基丙烯酰胺)水凝胶的制备方法》和公开号为CN1328063的发明专利《一种快速响应多孔敏感性水凝胶的制备方法》公开了多孔性PNIPAAm水凝胶的制备方法；武汉大学卓仁禧教授等在2004年申请的两篇中国发明专利，公开号为CN1648141的发明专利《含硅氧烷侧链的温度敏感线性聚合物及其水凝胶和制法》公开了一种含硅氧烷侧链的温度敏感PNIPAAm水凝胶的制备，另一篇的公开号为CN1594384，名为《生物可降解温度敏感水凝胶及其制备方法》的发明专利公开了一种关于生物可降解的温度敏感PNIPAAm水凝胶的制备；最近，四川大学褚良银教授发表在Polymer 48：1718-1728(2007)和Polymer 49：2595-2603(2008)上的文章报道了一类新型的由N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酸共聚物构成的水凝胶和微凝胶，它们具有快速的温度和pH响应性。
众所周知，正如刺激响应性质一样，生物相容性及生物可降解性是生物医用材料所必须具备的两个基本性能，然而，聚丙烯酰胺类材料是不可生物降解的，也就意味着上述文献报道的这类材料很难通过生物降解而从生物体内排出，所以尽管聚丙烯酰胺类水凝胶具有优良的温度响应性质，但不良的生物降解性能限制了其在生物医学领域中的应用。
因此，寻求一种兼备温敏特性及生物可降解性能的聚合物来代替不可生物降解的聚丙烯酰胺类聚合物就显得尤为重要。
近年来的研究表明，聚磷酸酯(polyphosphoesters)是一类具有优异生物降解性能的聚合物，由于其主链上含有五价的磷原子，因此相比于其它常用的生物可降解的聚酯，如聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)等，聚磷酸酯的侧链更容易被功能化，可以修饰上很多功能基团或是药物分子，得到侧链功能化的聚磷酸酯；此外，值得注意的是，聚乳酸、聚己内酯等聚酯降解后有CO2生成，它们溶于水会使生物体内局部的pH值降低，从而会对生物体产生一系列的副作用，而聚磷酸酯的降解产物不会产生这样的副作用。
众多的优点使得聚磷酸酯的研究成为生物降解材料中的一个热点，但直到最近，日本关西大学的Iwasaki教授课题组发表在Macromolecules 40，8136-8138(2007)上的文献才首次报道了聚磷酸酯的温度敏感特性，并通过控制聚磷酸酯的侧链官能团及聚合物组成可以很容易的调节聚磷酸酯的温度响应性质，即低临界溶解温度(LCST)，且更为关键的是这种温度敏感性质是可逆的。该文的报道表明，聚磷酸酯有望成为丙烯酰胺类聚合物的替代物，在智能型生物医用材料领域将大有作为。
目前，已有少数几篇文献报道了聚磷酸酯水凝胶的合成及应用，例如：Wang，D.A.；Williams，C.G.；Li，Q.；Sharma，B.；Elisseeff，J.H.等人发表在Biomaterials 24：3969-3980(2003)的文章，Iwasaki，Y.；Nakagawa，C.；Ohtomi，M.；Ishihara，K.；Akiyoshi，K.等人发表在Biomacromolecules 5：1110-1115(2004)的文章，Li，Q.；Wang，J.；Shahani，S.；Sun，D.D.N.；Sharmaa，B.Elisseeff，J.H.；Leong，K.W.等人发表在Biomaterials 27：1027-1034(2006)的文章，Du，J.Z.；Sun，T.M.；Weng，S.Q.；Chen，X.S.；Wang，J.等人发表在Biomacromolecules 8：3375-3381(2007)上的文章，然而，文献中已报道的水凝胶多数是通过聚磷酸酯均聚物或共聚物发生交联反应而形成的。
据我们的调研所知，至今还没有文献或专利报道过基于可生物降解的聚磷酸酯的，并同时具有温度/pH双重响应性质的水凝胶。
发明内容
本发明的目的在于公开一种具有良好生物相容性、吸水性和通透性的生物可降解的温度/pH双重响应性水凝胶及其制备方法。该水凝胶不能溶解于水，但具有温度和pH双重响应性，并且可以降解，可广泛用作药物缓释载体或组织工程细胞培养支架等生物材料。
为达到上述目的，本发明提供的技术方案为：一种生物可降解的温度/pH双重响应性水凝胶，以温度响应性聚磷酸酯大单体为交联剂，与pH敏感的单体，于30～50℃下进行自由基聚合反应12～24h而得；pH敏感的单体与聚磷酸酯大单体的质量比是1∶2～1∶25；
所述温度响应性聚磷酸酯大单体的数均分子量范围是1000～10000，结构式如下：
式中n＝5～50；
其中，R1基团选自：
R2基团选自：乙基
异丙基辛基
十二烷基十八烷基
或聚环氧乙基
中的一种；
所述pH敏感的单体选自：丙烯酸
甲基丙烯酸
α-乙基丙烯酸
α-丙基丙烯酸
乙烯基磷酸
4-乙烯基苯磺酸
4-乙烯基苯甲酸甲基丙烯酸-2-(二甲氨基)乙酯
甲基丙烯酸-2-(二乙氨基)乙酯甲基丙烯酸-2-(二异丙基氨基)乙酯2-乙烯基吡啶
或4-乙烯基吡啶
中的一种。
上述pH敏感的单体具有良好生物相容性，其中丙烯酸、甲基丙烯酸、α-乙基丙烯酸、α-丙基丙烯酸、乙烯基磷酸、4-乙烯基苯磺酸、4-乙烯基苯甲酸属于阴离子型单体；甲基丙烯酸-2-(二甲氨基)乙酯、甲基丙烯酸-2-(二乙氨基)乙酯、甲基丙烯酸-2-(二异丙基氨基)乙酯、2-乙烯基吡啶和4-乙烯基吡啶属于阳离子型单体。
本发明还公开了上述方案中所述新型生物可降解的温度/pH双重响应性水凝胶的制备方法，其具体步骤为：
(1)以过硫酸盐为自由基引发剂，N，N，N′，N′-四甲基乙二胺为加速剂，二甲亚砜为溶剂，聚磷酸酯大单体为交联剂，与pH敏感的单体混合均匀，然后通惰性气体排除体系中的空气后，置于30～50℃的水浴中进行自由基聚合反应12～24h；
(2)待反应完全后，将凝胶取出，置于去离子水中，第一天更换去离子水六次，以后每天换水四次，持续一周，以完全除去凝胶中的杂质，得到纯净的无色透明状水凝胶，最后将无色透明状水凝胶置于真空干燥箱中干燥直至恒重，得到干燥凝胶；
上述技术方案中，pH敏感的单体与交联剂的质量比是1∶2～1∶25，交联剂和pH敏感的单体的质量占所用溶剂质量的5％～50％(w/v)；所述自由基引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾等过硫酸盐，其用量为聚磷酸酯大单体和pH响应的单体总重量的1.0％～5.0％；所述加速剂为N，N，N′，N′-四甲基乙二胺，其用量为聚磷酸酯大单体和pH敏感的单体总质量的2.0％～4.0％；
上述技术方案中，交联剂聚磷酸酯大单体的制备方法包括以下具体步骤：
(1)R2-OH与
反应合成具有R2侧链取代基团的环状含磷单体
其过程如下：
(2)然后利用带有端羟基功能基团的乙烯基单体R1-H，在催化剂辛酸亚锡的存在下对环状含磷单体
进行开环聚合，得到聚磷酸酯大单体，该聚磷酸酯分子链两端分别带有C＝C双键和羟基，该聚磷酸酯大单体的通式为：
其中n＝5～50；
所述R1-H选自甲基丙烯酸-2-羟乙酯、丙烯酸-2-羟乙酯、甲基丙烯酸聚乙二醇酯中的一种；
(3)最后通过丙烯酰氯与聚磷酸酯反应得到生物可降解的温度响应性聚磷酸酯大单体，结构式如下：
反应过程如下：
上述技术方案中，n＝5～50；
其中，R1基团选自：
或
中的一种，其中
中m的取值为6～10；
其中R2基团选自：乙基、异丙基、辛基、十二烷基、十八烷基或者聚环氧乙基中的一种。
由于上述技术方案的运用，本发明相对于现有技术具有如下特点：
1.本发明采用了生物降解性能良好的温敏性聚磷酸酯作为交联剂，采用具有生物相容性和pH敏感性的化合物为单体，通过自由基聚合得到了化学交联，同时具有温度/pH双重敏感性和生物可降解性的水凝胶。
2.本发明公开的水凝胶的温度/pH响应范围和在体内的降解速度可以通过控制聚磷酸酯大单体的分子量、聚磷酸酯大单体与pH响应的单体的质量比等因素来调节。
3.本发明公开的水凝胶具有优异的吸水性、通透性、生物相容性、生物可降解性和温度/pH双重响应性，是一类新型的人工合成的高分子水凝胶材料。其在生物医学和其它领域具有广泛的用途，如可以用作药物缓释载体或组织工程细胞培养支架等生物医用材料。
附图说明
图1为实施例1中制备的聚合物HEMA-PEOP(图1(A))和HEMA-PEOP-Ac(图1(B))的核磁共振氢谱(1H NMR)分析图。
图2为实施例1中制备的环状单体EOP(图2(A))和聚合物HEMA-PEOP-Ac(图2(B))的核磁共振磷谱(31P NMR)分析图。
图3为实施例4、5、6中制备的水凝胶在去离子水中充分溶胀后的基本形态。
图4为实施例9中测试的水凝胶在不同温度条件下的溶胀曲线。
图5为实施例9中测试的水凝胶在不同pH条件下的溶胀曲线。
图6为实施例10中测试的水凝胶在不同温度条件下的溶胀曲线。
图7为实施例10中测试的水凝胶在不同pH条件下的溶胀曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述，但实施例不以任何方式限制本发明：
一、实施例1至4交联剂聚磷酸酯大单体的合成：
实施例1：HEMA-PEOP-Ac(EOP∶HEMA∶Sn(Oct)2＝150∶5∶3)的合成方法
预先将反应瓶和搅拌子放在120℃烘箱中至少干燥6h。取出后，用翻口橡皮塞塞紧，再用真空油泵边抽真空边充高纯氩气，反复几次至反应瓶冷却。
用干燥的注射器依次往瓶中注入6.8860g单体EOP(45.3mmol)、0.1965g引发剂HEMA(1.51mmol)和0.3670g催化剂Sn(Oct)2(0.91mmol)，然后再抽真空并充放高纯氩气三次。最后将反应瓶置于预先设置好温度的45℃油浴中，反应3h后，打开塞子，停止反应。
将反应粗产物在大量冰无水乙醚中沉淀三次，再在30℃真空烘箱中干燥24h，得到6.0810g无色透明粘稠状产物(HEMA-PEOP)，产率约86％，其分子链两端分别带有C＝C双键和羟基(-OH)，产物经核磁共振氢谱和磷谱(1H NMR和31P NMR)和凝胶渗透色谱(GPC)验证其聚合物结构、分子量和分子量分布，聚合物的核磁谱图见图1(A)和图2(B)。
在预先冷却好的充满高纯氩气的干燥反应瓶中，加入3.0110g上述合成的聚磷酸酯(HEMA-PEOP)、25mL溶剂CH2Cl2和与丙烯酰氯等摩尔量的无水三乙胺，将反应瓶置于冰水浴中，待反应物充分搅拌完全溶解之后，再用干燥的注射器往瓶中逐滴注入1mL丙烯酰氯(Ac，同聚磷酸酯摩尔比约为10∶1)，反应1h后，撤走冰水浴，使反应在室温下进行11h。最后打开瓶塞停止反应，粗产物在大量冰无水乙醚中沉淀三次，再在30℃真空烘箱中干燥24h，得到2.310g无色透明状粘稠状产物(聚磷酸酯大单体HEMA-PEOP-Ac)，产率约为77％，其分子链两端均带有C＝C双键，产物经核磁共振氢谱和磷谱(1HNMR和31P NMR)和凝胶渗透色谱(GPC)验证其聚合物结构、分子量和分子量分布，聚合物的核磁谱图见图1(B)和图2(B)。
实施例2：HEMA-PEOP-Ac(EOP∶HEMA∶Sn(Oct)2＝50∶5∶3)的合成方法
预先将反应瓶和搅拌子放在120℃烘箱中至少干燥6h，取出后，用翻口橡皮塞塞紧，再用真空油泵边抽真空边充高纯氩气，反复几次直至反应瓶冷却。
用干燥的注射器依次往瓶中注入1.2170g单体EOP(8mmol)、0.1042g引发剂HEMA(0.8mmol)、和0.1944g催化剂Sn(Oct)2(0.48mmol)，然后再抽真空并充放高纯氩气三次；最后将反应瓶置于预先设置好温度的45℃油浴中，反应3h后，打开塞子，停止反应。
将反应粗产物在大量冰无水乙醚中沉淀三次，再在30℃真空烘箱中干燥24h，得到1.0760g无色透明粘稠状产物(HEMA-PEOP)，产率约81％，其分子链两端分别带有C＝C双键和羟基(-OH)，产物经核磁共振氢谱和磷谱(1H NMR和31P NMR)和凝胶渗透色谱(GPC)验证其聚合物结构、分子量和分子量分布，其核磁谱图的各吸收峰位移与图1(A)和图2(B)类似。
在预先冷却好的充满高纯氩气的干燥反应瓶中，加入1.0120g上述合成的聚磷酸酯(HEMA-PEOP)、20mL溶剂CH2Cl2和与丙烯酰氯等摩尔量的无水三乙胺，将反应瓶置于冰水浴中，待反应物充分搅拌完全溶解后，再用干燥的注射器往瓶中逐滴注入0.5mL丙烯酰氯(Ac，同聚磷酸酯摩尔比约为10∶1)，反应1h后，撤走冰水浴，使反应在室温下进行11h。最后打开瓶塞停止反应，粗产物在大量冰无水乙醚中沉淀三次，再在30℃真空烘箱中干燥24h，得到0.8415g无色透明状粘稠状产物(聚磷酸酯大单体HEMA-PEOP-Ac)，产率约为83％，其分子链两端均带有C＝C双键，产物经核磁共振氢谱和磷谱(1HNMR和31P NMR)和凝胶渗透色谱(GPC)验证其聚合物结构、分子量和分子量分布，其核磁谱图的各吸收峰位移与图1(B)和图2(B)类似。
实施例3：HEA-PEOP-Ac(EOP∶HEMA∶Sn(Oct)2＝300∶5∶3)的合成方法
预先将反应瓶和搅拌子放在120℃烘箱中至少干燥6h。取出后，用翻口橡皮塞塞紧，再用真空油泵边抽真空边充高纯氩气，反复几次直至反应瓶冷却。
用干燥的注射器依次往瓶中注入5.6654g单体EOP(37.3mmol)、0.0808g引发剂HEMA(0.62mmol)和0.1510g催化剂Sn(Oct)2(0.37mmol)，然后再抽真空并充放高纯氩气三次。最后将反应瓶置于预先设置好温度的45℃油浴中，反应3h后，打开塞子，停止反应。
将反应粗产物在大量冰无水乙醚中沉淀三次，再在30℃真空烘箱中干燥24h，得到4.3457g无色透明粘稠状产物(HEMA-PEOP)，产率约76％，其分子链两端分别带有C＝C双键和羟基(-OH)，产物经核磁共振氢谱和磷谱(1H NMR和31P NMR)和凝胶渗透色谱(GPC)验证其聚合物结构、分子量和分子量分布，其核磁谱图的各吸收峰位移与图1(A)和图2(B)类似。
在预先冷却好的充满高纯氩气的干燥反应瓶中，加入3.8110g上述合成的聚磷酸酯(HEMA-PEOP)、30mL溶剂CH2Cl2和与丙烯酰氯等摩尔量的无水三乙胺，将反应瓶置于冰水浴中，待反应物充分搅拌完全溶解之后，再用干燥的注射器往瓶中逐滴注入1mL丙烯酰氯(Ac，同聚磷酸酯摩尔比约为10∶1)，反应1h后，撤走冰水浴，使反应在室温下进行11h。最后打开瓶塞停止反应，粗产物在大量冰无水乙醚中沉淀三次，再在30℃真空烘箱中干燥24h，得到3.0488g无色透明状粘稠状产物(聚磷酸酯大单体HEMA-PEOP-Ac)，产率约为80％，其分子链两端均带有C＝C双键，产物经核磁共振氢谱和磷谱(1H NMR和31P NMR)和凝胶渗透色谱(GPC)验证其聚合物结构、分子量和分子量分布，其核磁谱图的各吸收峰位移与图1(B)和图2(B)类似。
二、实施例4至8为生物可降解的温度/pH双重响应性水凝胶的合成
实施例4：丙烯酸(AA)与聚磷酸酯大单体(HEMA-PEOP-Ac)的质量比为1∶2
先在反应瓶中加入150mg AA和3mL二甲亚砜(DMSO)，待完全溶解后，再加入300m g HEMA-PEOP-Ac和15μL四甲基乙二胺(TEMED)，并混合均匀。然后通高纯氩气鼓泡5min，加入22.5mg自由基引发剂过硫酸铵，再通氩气鼓泡5min排除体系中的空气，最后将反应瓶密封置于30～50℃水浴中反应12～24h。
待凝胶化完全后，打开反应瓶，小心取出浅黄色凝胶，放于去离子水中。第一天换水六次，以后每天换水四次，持续一周，得到无色透明充分溶胀的水凝胶。将水凝胶取出放在表面皿上，并置于真空烘箱中干燥直至恒重，最终得到干燥凝胶。水凝胶在去离子水中充分溶胀后的基本形态见图3。
通过测试干燥凝胶在不同温度(20～60℃)和不同pH值(2，4，7.4，10，12)的缓冲溶液中的溶胀比和平衡溶胀比来表征水凝胶的温度和pH响应性。
实施例5：丙烯酸(AA)与聚磷酸酯大单体(HEMA-PEOP-Ac)的质量比为1∶3.5
先在反应瓶中加入100m g AA和3mL二甲亚砜(DMSO)，待完全溶解后，再加入350mg HEMA-PEOP-Ac和15μL四甲基乙二胺(TEMED)，并混合均匀。然后通高纯氩气鼓泡5min，加入22.5mg自由基引发剂过硫酸铵，再通氩气鼓泡5min排除体系中的空气，最后将反应瓶密封置于30～50℃水浴中反应12～24h。
待凝胶化完全后，打开反应瓶，小心取出浅黄色凝胶，放于去离子水中。第一天换水六次，以后每天换水四次，持续一周，得到无色透明充分溶胀的水凝胶。将水凝胶取出放在表面皿上，并置于真空烘箱中干燥直至恒重，最终得到干燥凝胶。水凝胶在去离子水中充分溶胀后的基本形态见图3。
通过测试干燥凝胶在不同温度(20～60℃)和不同pH值(2，4，7.4，10，12)的缓冲溶液中的溶胀比和平衡溶胀比来表征水凝胶的温度和pH响应性。
实施例6：丙烯酸(AA)与聚磷酸酯大单体(HEMA-PEOP-Ac)的质量比为1∶21.5
先在反应瓶中加入20m g AA和3mL二甲亚砜(DMSO)，待完全溶解后，再加入430mg HEMA-PEOP-Ac和15μL四甲基乙二胺(TEMED)，并混合均匀。然后通高纯氩气鼓泡5min，加入22.5mg自由基引发剂过硫酸铵，再通氩气鼓泡5min排除体系中的空气，最后将反应瓶密封置于30～50℃水浴中反应12～24h。
待凝胶化完全后，打开反应瓶，小心取出浅黄色凝胶，放于去离子水中。第一天换水六次，以后每天换水四次，持续一周，得到无色透明充分溶胀的水凝胶。将水凝胶取出放在表面皿上，并置于真空烘箱中干燥直至恒重，最终得到干燥凝胶。水凝胶在去离子水中充分溶胀后的基本形态见图3。
通过测试干燥凝胶在不同温度(20～60℃)和不同pH值(2，4，7.4，10，12)的缓冲溶液中的溶胀比和平衡溶胀比可以表征水凝胶的温度和pH响应性。
实施例7：甲基丙烯酸-2-(二甲氨基)乙酯(DMAEMA)与聚磷酸酯大单体(HEMA-PEOP-Ac)质量比为1∶8
先在反应瓶中加入50mg DMAEMA和3mL二甲亚砜(DMSO)，待完全溶解后，再加入400mg HEMA-PEOP-Ac和15μL四甲基乙二胺(TEMED)，并混合均匀。然后通高纯氩气鼓泡5min，加入22.5mg自由基引发剂过硫酸铵，再通氩气鼓泡5min排除体系中的空气，最后将反应瓶密封置于30～50℃水浴中反应12～24h。
待凝胶化完全后，打开反应瓶，小心取出浅黄色凝胶，放于去离子水中。第一天换水六次，以后每天换水四次，持续一周，得到无色透明充分溶胀的水凝胶。将水凝胶取出放在表面皿上，并置于真空烘箱中干燥直至恒重，最终得到干燥凝胶。
通过测试干燥凝胶在不同温度(20～60℃)和不同pH值(2，4，6，7.4，10)的缓冲溶液中的溶胀比和平衡溶胀比来表征水凝胶的温度和pH响应性。
实施例8：甲基丙烯酸-2-(二异丙基氨基)乙酯(DiPAEMA)与聚磷酸酯大单体(HEMA-PEOP-Ac)质量比为1∶8
先在反应瓶中加入50mg DiPAEMA和3mL二甲亚砜(DMSO)，待完全溶解后，再加入400mg HEMA-PEOP-Ac和15μL四甲基乙二胺(TEMED)，并混合均匀。然后通高纯氩气鼓泡5min，加入22.5mg自由基引发剂过硫酸铵，再通氩气鼓泡5min排除体系中的空气，最后将反应瓶密封置于30～50℃水浴中反应12～24h。
待凝胶化完全后，打开反应瓶，小心取出浅黄色凝胶，放于去离子水中。第一天换水六次，以后每天换水四次，持续一周，得到无色透明充分溶胀的水凝胶。将水凝胶取出放在表面皿上，并置于真空烘箱中干燥直至恒重，最终得到干燥凝胶。
通过测试干燥凝胶在不同温度(20～60℃)和不同pH值(2，4，6，7.4，10)的缓冲溶液中的溶胀比和平衡溶胀比来表征水凝胶的温度和pH响应性。
三、实施例9至10为水凝胶的温度/pH响应性测试：
实施例9：丙烯酸(AA)与聚磷酸酯大单体(HEMA-PEOP-Ac)的质量比为1∶2
在三个10mL的小盐水瓶中分别加入3～5mg的干凝胶(Wd)，再分别加入8mL Milli-Q超纯水，并将它们分别置于20℃，30℃，35℃，40℃，50℃，60℃的恒温水浴中24h，达到溶胀平衡。
最后将充分溶胀的水凝胶取出，并用湿滤纸将其表面的水分吸干，称重(We)。水凝胶在不同温度下的平衡溶胀率(ESR)可以通过公式ESR＝(We-Wd)/Wd计算得到，图4为水凝胶的溶胀率和温度的关系图。
在五个10mL的小盐水瓶中分别加入3～5mg的干凝胶(Wd)，再分别加入8mL不同pH值(2，4，7.4，10，12)的缓冲溶液，并将它们置于37℃的恒温水浴中24h，达到溶胀平衡。
最后将充分溶胀的水凝胶取出，并用湿滤纸将其表面的水分吸干，称重(We)。则水凝胶在不同pH值下的平衡溶胀率(ESR)可以通过公式ESR＝(We-Wd)/Wd计算得到，图5为水凝胶的溶胀率和pH值的关系图。
实施例10：丙烯酸(AA)与聚磷酸酯大单体(HEMA-PEOP-Ac)的质量比为1∶3.5
在三个10mL的小盐水瓶中分别加入3～5mg的干凝胶(Wd)，再分别加入8mL Milli-Q超纯水，并将它们分别置于20℃，30℃，35℃，40℃，50℃，60℃的恒温水浴中24h，达到溶胀平衡。
最后将充分溶胀的水凝胶取出，并用湿滤纸将其表面的水分吸干，称重(We)。则水凝胶在不同温度下的平衡溶胀率(ESR)可以通过公式ESR＝(We-Wd)/Wd计算得到，图6为水凝胶的溶胀率和温度的关系图。
在五个10mL的小盐水瓶中分别加入3～5mg的干凝胶(Wd)，再分别加入8mL不同pH值(2，4，7.4，10，12)的缓冲溶液，并将它们置于37℃的恒温水浴中24h，达到溶胀平衡。
最后将充分溶胀的水凝胶取出，并用湿滤纸将其表面的水分吸干，称重(We)。则水凝胶在不同pH值下的平衡溶胀率(ESR)可以通过公式ESR＝(We-Wd)/Wd计算得到，图7为水凝胶的溶胀率和pH值的关系图。
Claims (3)
1.一种生物可降解的温度/pH双重响应性水凝胶，其特征在于：以温度响应性聚磷酸酯大单体为交联剂，与pH敏感的单体，于30～50℃下进行自由基聚合反应12～24h而得；pH敏感的单体与聚磷酸酯大单体的质量比是1∶2～1∶25；
所述温度响应性聚磷酸酯大单体的数均分子量范围是1000～10000，结构式如下：
其中，R1基团选自：
R2基团选自：乙基、异丙基、辛基、十二烷基、十八烷基或者聚环氧乙基中的一种；
所述pH敏感的单体选自：丙烯酸、甲基丙烯酸、α-乙基丙烯酸、α-丙基丙烯酸、乙烯基磷酸、4-乙烯基苯磺酸、4-乙烯基苯甲酸；甲基丙烯酸-2-(二甲氨基)乙酯、甲基丙烯酸-2-(二乙氨基)乙酯、甲基丙烯酸-2-(二异丙基氨基)乙酯、2-乙烯基吡啶或4-乙烯基吡啶中的一种或一种以上的组合。
2.一种生物可降解的温度/pH双重响应性水凝胶的制备方法，包括以下步骤：以过硫酸盐为自由基引发剂，N，N，N′，N′-四甲基乙二胺为加速剂，与交联剂和单体混合均匀，然后通惰性气体排除体系中的空气后，进行自由基聚合反应；其特征在于：自由基聚合反应于30～50℃的水浴中进行，反应时间为12～24h；
所述单体选自丙烯酸、甲基丙烯酸、α-乙基丙烯酸、α-丙基丙烯酸、乙烯基磷酸、4-乙烯基苯磺酸、4-乙烯基苯甲酸；甲基丙烯酸-2-(二甲氨基)乙酯、甲基丙烯酸-2-(二乙氨基)乙酯、甲基丙烯酸-2-(二异丙基氨基)乙酯、2-乙烯基吡啶或4-乙烯基吡啶中的一种或一种以上的组合；
所述交联剂聚磷酸酯大单体的制备方法包括以下具体步骤：
(1)R2-OH与
反应合成具有R2侧链取代基团的环状含磷单体
(2)利用带有端羟基功能基团的乙烯基单体R1-H，在催化剂辛酸亚锡的存在下对环状含磷单体
进行开环聚合，得到聚磷酸酯大单体，该聚磷酸酯分子链两端分别带有C＝C双键和羟基，该聚磷酸酯大单体的通式为：
所述R1-H选自甲基丙烯酸-2-羟乙酯、丙烯酸-2-羟乙酯、甲基丙烯酸聚乙二醇酯中的一种；
(3)通过丙烯酰氯与聚磷酸酯反应得到生物可降解的温度响应性聚磷酸酯大单体：其中n＝5～50；
其中，R1基团选自：
R2基团选自：乙基、异丙基、辛基、十二烷基、十八烷基或聚环氧乙基中的一种；
其中：
pH敏感的单体与交联剂的质量比是1∶2～1∶25，交联剂和pH敏感的单体的质量占所用溶剂质量的5％～50％；
所述自由基引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾中的一种，用量为聚磷酸酯大单体和pH响应的单体总质量的1.0％～5.0％；
所述加速剂为N，N，N′，N′-四甲基乙二胺，用量为聚磷酸酯大单体和pH敏感的单体总质量的2.0％～4.0％。
3.根据权利要求2所述的生物可降解的温度/pH双重响应性水凝胶的制备方法，其特征在于：待反应完全后，将凝胶取出，置于去离子水中，第一天更换去离子水六次，以后每天换去离子水四次，持续一周，最后将无色透明状水凝胶置于真空干燥箱中干燥直至恒重，得到干燥凝胶。
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