CN101325975A - 基于聚氧化烯-改性的n-乙烯基内酰胺共聚物的共聚物 - Google Patents

基于聚氧化烯-改性的n-乙烯基内酰胺共聚物的共聚物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用聚氧化烯侧链改性的乙烯基内酰胺共聚物及其作为微水溶性物质的加溶剂的用途和包含该类共聚物的制剂。

Description

基于聚氧化烯-改性的N-乙烯基内酰胺共聚物的共聚物
本发明涉及用聚氧化烯侧链改性的N-乙烯基内酰胺共聚物，其生产方法及其作为微水溶性生物活性物质的加溶剂的用途。此外，本发明涉及用于人类、动物和植物上的对应制剂。
在生产生物活性物质的均相制剂时，疏水性物质，即微水溶性物质的加溶在实践中已经变得非常重要。
加溶应理解为指通过界面活性化合物，即加溶剂使不溶于或微溶于特定溶剂，尤其是水中的物质可溶。该类加溶剂能够将不良水溶性或水不溶性物质转化成透明，至多乳色水溶液，而这些物质的化学结构在该过程中不发生改变(参见
Figure A20068004641700051
Chemie Lexikon，第9版，第5卷，第4203页，Thieme Verlag，Stuttgart，1992)。
所制备的加溶物的特征在于不良水溶性或水不溶性物质在表面活性化合物分子于水溶液中形成的分子缔合体-所谓的胶束中呈胶体溶解形式。所得溶液是呈视觉透明至乳色且可以不输入能量而制备的稳定单相体系。
加溶剂例如可以通过使化妆品配制剂和食品制剂透明而改进它们的外观。此外，在药物制剂的情况下，还可能通过使用加溶剂而增加生物利用率并因此增加药物效果。
用于药物和化妆品活性成分的加溶剂主要是表面活性剂如乙氧基化(氢化)蓖麻油、乙氧基化脱水山梨糖醇脂肪酸酯或乙氧基化羟基硬脂酸。
然而，迄今为止使用的上述加溶剂具有很多与应用相关的缺点。
已知的加溶剂对某些微溶性药物如克霉唑仅具有低加溶效果。
此外，迄今为止已知的加溶剂绝大部分为液体或半固体化合物，因此具有较为不利的加工性能。
US 4,432,881描述了疏水改性的聚丙烯酸，其分子量为200000-5000000且通过丙烯酸与对应的N-烷基丙烯酰胺或丙烯酸酯共聚合而得到。将所得聚合物用作分散性疏水增稠剂。
US 4,395,524描述了亲水性组分(例如丙烯酰胺、丙烯酸、N-乙烯基吡咯烷酮等)与N-烷基丙烯酰胺的共聚合。将以此方式得到的分子量为30000-2000000的聚合物用作增稠剂、沉降稳定剂或分散剂。
EP-A-0268164描述了单烯属不饱和酸和单烯属不饱和酸的烷基酯的共聚物在稳定O/W乳液中的用途。
EP-A 876819描述了至少60重量％N-乙烯基吡咯烷酮和具有长链烷基的酰胺或酯的共聚物作为微溶性活性成分的溶解性促进剂的用途。
EP-A 948957描述了单烯属不饱和羧酸如丙烯酸和疏水改性的共聚单体如带有C8-C30烷基的不饱和羧酸的N-烷基-或N，N-二烷基酰胺的共聚物作为微溶性活性成分的溶解性促进剂的用途。
本发明的目的是提供用于药物、化妆品、食品和农业技术应用的新型加溶剂。
该目的通过开头所定义的共聚物实现，该共聚物通过使羟基-或氨基官能化的N-乙烯基内酰胺共聚物与聚氧化烯反应或通过N-乙烯基内酰胺共聚物的羟基或氨基的直接聚烷氧基化而得到。
此外，本发明提供了其作为微水溶性物质的加溶剂的用途以及对应的制剂。
用作预聚物的乙烯基内酰胺共聚物通过50-99.9mol％N-乙烯基内酰胺与0.1-50mol％其他单烯属不饱和共聚单体的自由基引发的共聚合而得到。优选使用80-99mol％N-乙烯基内酰胺和1-20mol％共聚单体。
合适的N-乙烯基内酰胺是N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基哌啶酮和N-乙烯基己内酰胺或这些单体的混合物。优选的N-乙烯基内酰胺是N-乙烯基吡咯烷酮。
合适的共聚单体是带有羟基或氨基或包含可以通过水解转化成羟基或氨基的基团的单烯属不饱和单体。
因此，合适的共聚单体是：
C2-C8羧酸的乙烯基酯，如乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯，
C2-C8二醇的单乙烯基醚，例如乙二醇单乙烯基醚、二甘醇单乙烯基醚、1，4-丁二醇单乙烯基醚、1，6-己二醇单乙烯基醚或1，4-环己烷二甲醇单乙烯基醚，
N-乙烯基酰胺，如N-乙烯基乙酰胺或N-乙烯基甲酰胺，
具有C1-C8烷基链长度的丙烯酸或甲基丙烯酸的羟基烷基酯或氨基烷基酯，如甲基丙烯酸羟基乙基酯。
优选的共聚单体是乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯和N-乙烯基甲酰胺，非常特别优选乙酸乙烯酯。
预聚物通过本身已知的方法，例如溶液聚合、沉淀聚合或反向乳液聚合在于聚合条件下形成自由基的化合物存在下生产。
聚合温度通常为30-200℃，优选40-110℃。合适的引发剂例如为偶氮和过氧化合物，以及常规氧化还原引发剂体系，如过氧化氢和具有还原作用的化合物如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠和肼的组合。
所用反应介质为单体可以溶于其中的任何常规溶剂。优选使用水或醇类溶剂，如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，或该类醇与水的混合物。
为了确保该反应得到均相产物，有利的是将单体和引发剂分开供入反应溶液中。这例如可以各种反应物分开进料的形式进行。
若要得到较低分子量，则聚合还可以在常规调节剂存在下进行。
然后可以借助蒸汽蒸馏将用于聚合的非水溶剂除去并由水替换。
在共聚合之后，合适的话进行皂化，形成对应的羟基或氨基官能团。皂化可以本身已知的方式通过与碱如氢氧化物的醇溶液，例如氢氧化钠或氢氧化钾的醇溶液，或醇盐的醇溶液，如甲醇钠或甲醇钾的甲醇溶液或乙醇钠或乙醇钾的乙醇溶液反应而进行。
以此方式得到的预聚物通常具有10,000-150,000g/mol的分子量Mw。
根据本发明的优选实施方案，使以此方式得到的预聚物与聚氧化烯反应。
合适的聚氧化烯优选为聚亚烷基二醇。聚亚烷基二醇可以具有500-10,000D[道尔顿]，优选1,000-7,500D，特别优选1,000-5,000D的分子量。分子量由按照DIN 53240测量的羟基数开始测定。
合适的特别优选的聚亚烷基二醇是聚乙二醇。此外，聚丙二醇、聚四氢呋喃或由2-乙基环氧乙烷或2，3-二甲基环氧乙烷得到的聚丁二醇也是合适的。
合适的聚醚还有由氧化乙烯、氧化丙烯和氧化丁烯得到的聚亚烷基二醇的无规或嵌段状共聚物，如聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物。嵌段共聚物可以具有AB或ABA型。
优选的聚亚烷基二醇还包括在两个OH端基之一上被取代的那些。合适的取代基是具有1-30个碳原子的烷基、芳基或芳烷基。合适的芳基是苯基、萘基。合适的芳烷基例如为苄基。合适的烷基为支化或未支化的、开链或环状C1-C22烷基。合适的环烷基例如为合适的话可以被一个或多个C1-C4烷基取代的环戊基、环己基、环庚基或环辛基。优选合适的是C1-C18烷基，如甲基、乙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基或十八烷基。
此类聚氧化烯易于制备或可以市购。
聚氧化烯基于预聚物中的氨基或羟基以等摩尔量反应。需要的话，存在的OH基团和氨基的量可以本领域熟练技术人员已知的方式测定。为了测定羟基数，例如参见
Figure A20068004641700081
Chemie Lexikon，第9版，1990。
根据本发明的一个实施方案，乙烯基内酰胺共聚物与聚氧化烯的反应在羟基官能化乙烯基内酰胺共聚物情况下可以通过该共聚物的OH官能团的直接烷氧基化进行。直接烷氧基化可以通过使该共聚物与对应的单体氧化烯在催化剂存在下反应而进行。优选使用氢氧化钾作为催化剂。合适的催化剂还有碱金属氢氧化物如氢氧化钠或钾，蒙脱土，酸性离子交换剂，路易斯酸如三氟化硼或双金属氰化物如六氰高铁酸锌。该反应可以在有机溶剂中，优选在极性的非质子溶剂中，非常特别优选在二甲基甲酰胺中进行。该反应可以在100-180℃的温度下进行。该反应优选在加压反应器中进行。
本发明的另一优选实施方案提供了乙烯基内酰胺共聚物和聚氧化烯通过与二异氰酸酯反应的偶联，其中与乙烯基内酰胺共聚物的羟基或氨基的反应导致聚氧化烯经由氨基甲酸酯或脲基偶联到乙烯基内酰胺共聚物上。这里乙烯基内酰胺共聚物或聚氧化烯可以首先与二异氰酸酯反应。
根据本发明的优选实施方案，偶联经由被作为端基的异氰酸酯基团官能化的聚氧化烯而进行。为此，首先使聚氧化烯与二异氰酸酯反应，然后使以此方式官能化的聚氧化烯与共聚物反应。
不管选择何种实施方案，该反应可以按如下进行：
合适的二异氰酸酯是通式OCN-R-NCO的化合物，其中R可以是还可被烷基取代的脂族、脂环族或芳族基团。
合适的二异氰酸酯优选为其异氰酸酯基团由于分子结构而对亲核试剂具有不同反应性的化合物，例如异佛尔酮二异氰酸酯或甲苯二异氰酸酯。
原则上还合适的是对称二异氰酸酯，例如六亚甲基二异氰酸酯或4，4’-亚甲基二(异氰酸苯酯)。
优选使用异佛尔酮二异氰酸酯。
与二异氰酸酯的反应优选在有机溶剂，如酮类，例如丙酮，还有二甲亚砜、二甲基甲酰胺，或通常非质子极性有机溶剂或该类溶剂的混合物中进行。该反应通常在升高的温度下进行，其中温度也由所选溶剂的沸腾温度控制。二异氰酸酯与第一组分的反应可以在20-50℃下进行，但需要的话也可以在高达100℃的温度下进行。第二异氰酸酯基团的反应可以在50-100℃的温度下进行。
该反应优选等摩尔进行，这意味着选择定量比应优选使每mol待反应的羟基或氨基官能团使用1mol二异氰酸酯。
在对称二异氰酸酯的情况下，还可能有利的是使用过量二异氰酸酯，然后通过蒸馏除去该过量部分。
优选该反应在催化剂存在下进行。合适的催化剂例如为有机金属化合物，如有机钛化合物或锌化合物，如二月桂酸二丁基锡或辛酸锡，还有碱，如1，4-二氮杂(2.2.2)双环辛烷或四甲基丁二胺。催化剂可以0.05-0.2mol/mol二异氰酸酯，优选0.1-0.1mol/mol二异氰酸酯的量使用。
该反应通常在50-100℃的升高温度下进行。在具体情况下选取的温度取决于所用有机溶剂类型。然后可以通过蒸馏除去溶剂。
该反应通常以如下方式进行：首先使应被异氰酸酯基团官能化的组分与二异氰酸酯在催化剂和溶剂存在下反应，直到反应混合物中的异氰酸酯值下降一半。这可以由已知方法如滴定法确定。然后加入另一组分，其中再次选择异氰酸酯基团和OH或氨基的量为等摩尔。继续该反应，直到异氰酸酯值降到零。
若不将聚氧化烯与乙烯基内酰胺共聚物的所有羟基或氨基官能团偶联，则还可以使用不足的异氰酸酯基团官能化的聚氧化烯。
所得基于乙烯基内酰胺共聚物和聚氧化烯的共聚物是水溶性或水分散性的。优选水溶性共聚物。
分子量Mw可以为20,000-500,000g/mol，优选20,000-250,000g/mol，特别优选80,000-250,000g/mol。分子量可以借助凝胶渗透色谱法测定。应用：
根据本发明待用的共聚物原则上可以用于所有其中意欲将仅具有水不溶性或仅微水溶性物质用于含水制剂中或意欲在含水介质中显示其效果的领域。因此，将该共聚物用作微水溶性物质，尤其是生物活性物质的加溶剂。
术语“微水溶性”根据本发明还包括实际上不溶性物质且指为了在20℃下将物质溶于水中，每g物质需要至少30-100g水。在实际上不溶性物质的情况下，每g物质需要至少10000g水。
对本发明而言，微水溶性生物活性物质应理解为指用于人和动物的药物活性成分、化妆品或农业化学活性成分或食品增补剂或营养活性成分。
此外，适于加溶的其他微溶性物质还有染料如无机或有机颜料。
本发明尤其提供了用作药物和化妆品制剂以及食品制剂的加溶剂的两亲性化合物。它们对药物和化妆品领域中的微溶性活性成分、微溶性食品增补剂如维生素和类胡萝卜素以及用于作物保护组合物中的微溶性活性成分和兽医用活性成分具有加溶性能。
化妆品加溶剂：
根据本发明，该类共聚物可以在化妆品配制剂中用作加溶剂。它们例如适合作为化妆油的加溶剂。它们对脂肪和油如花生油、霍霍巴油、椰子油、杏仁油、橄榄油、棕榈油、蓖麻油、大豆油或小麦胚芽油或精油如矮松油、薰衣草花油、迷迭香油、云杉针叶油、松针油、桉树油、薄荷油、鼠尾草油、香柠檬油、松节油、蜂花油、鼠尾草油、刺柏油、柠檬油、茴香油、小豆蔻油、薄荷油、樟脑油等或这些油的混合物具有良好的加溶能力。
本发明的聚合物此外还可以用作微溶于或不溶于水中的UV吸收剂的加溶剂，这些UV吸收剂例如为2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮(Uvinul
Figure A20068004641700111
M 40，BASF)、2，2’，4，4’-四羟基二苯甲酮(Uvinul
Figure A20068004641700112
D 50)、2，2’-二羟基-4，4’-二甲氧基二苯甲酮(Uvinul
Figure A20068004641700113
D49)、2，4-二羟基二苯甲酮(Uvinul
Figure A20068004641700114
400)、2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2′-乙基己基酯(UvinulN 539)、2，4，6-三苯胺基-对-(2’-乙基己基-1’-氧羰基)-1，3，5-三嗪(Uvinul
Figure A20068004641700116
T 150)、3-(4-甲氧基亚苄基)樟脑(Eusolex
Figure A20068004641700117
6300，Merck)、N，N-二甲基-4-氨基苯甲酸2-乙基己基酯(Eusolex6007)、水杨酸3，3，5-三甲基环己基酯、4-异丙基二苯甲酰基甲烷(Eusolex
Figure A20068004641700119
8020)、对甲氧基肉桂酸2-乙基己基酯和对甲氧基肉桂酸2-异戊基酯及其混合物。
本发明因此还提供了包含至少一种具有开头所述组成的本发明共聚物作为加溶剂的化妆品制剂。优选的制剂是除了该加溶剂外还包含一种或多种微溶性化妆品活性成分，例如上述油或UV吸收剂的那些。
这些配制剂为基于水或水/醇的加溶剂。本发明的加溶剂相对于微溶性化妆品活性成分以0.2∶1-20∶1，优选1∶1-15∶1，特别优选2∶1-12∶1的比例使用。
本发明加溶剂在化妆品制剂中的含量取决于活性成分为1-50重量％，优选3-40重量％，特别优选5-30重量％。
此外还可以向该配制剂中加入其他助剂，例如非离子、阳离子或阴离子表面活性剂如烷基聚糖苷、脂肪醇硫酸盐、脂肪醇醚硫酸盐、链烷烃磺酸盐、脂肪醇乙氧基化物、脂肪醇磷酸盐、烷基内铵盐、脱水山梨糖醇酯、POE-脱水山梨糖醇酯、糖脂肪酸酯、脂肪酸聚甘油酯、脂肪酸偏甘油酯、脂肪酸羧酸酯、脂肪醇磺基琥珀酸酯、脂肪酸肌氨酸酯、脂肪酸羟乙磺酸酯、脂肪酸牛磺酸酯、柠檬酸酯、聚硅氧烷共聚物、脂肪酸聚乙二醇酯、脂肪酸酰胺、脂肪酸链烷醇酰胺、季铵化合物、烷基酚乙氧基化物、脂肪胺乙氧基化物，助溶剂如乙二醇、丙二醇、甘油等。
可以加入的其他成分是天然或合成化合物，例如羊毛脂衍生物、胆甾醇衍生物、肉豆蔻酸异丙基酯、棕榈酸异丙基酯、电解质、染料、防腐剂、酸(例如乳酸、柠檬酸)。
这些配制剂例如用于浴用添加剂如浴油、剃须后产品、面部营养剂、生发油、古龙水、化妆水和防晒组合物中。这类聚合物的其他应用领域是口腔护理领域，例如在漱口剂、牙膏、牙用粘合膏等中。
此外，该共聚物还适合例如制备微溶性着色剂的工业应用、用于调色剂、磁性颜料制剂等中。
加溶方法的说明：
在化妆品配制剂用加溶物的制备中，本发明的共聚物可以100％纯物质或优选以水溶液使用。
通常将加溶剂溶于水中并与在每种情况下要使用的微溶性化妆品活性成分剧烈混合。
然而，也可以将加溶剂与在每种情况下要使用的微溶性化妆品活性成分剧烈混合，然后在连续搅拌下加入软化水。
用于药物应用的加溶剂：
所涉及的共聚物同样适于在任何类型的药物制剂中用作加溶剂，这些药物制剂的特点在于它们可以包含一种或多种微溶于或不溶于水的药物和维生素和/或类胡萝卜素的事实。具体而言，这些为口服给药用水溶液或加溶物。
因此，所涉及的共聚物适用于口服剂型如片剂、胶囊、粉末、溶液。此时它们可能增加微溶性药物的生物利用率。
在胃肠外给药的情况下，除了加溶物外还可以使用乳液如脂肪乳液。所涉及的共聚物还适合加工用于该目的的微溶性药物。
上述类型的药物配制剂可以通过使用已知和新型活性成分以常规方法加工所涉及的共聚物和药物活性成分而得到。
本发明的应用可以额外包括药物助剂和/或稀释剂。特别提到的助剂是助溶剂、稳定剂、防腐剂。
所用药物活性成分为不溶于或微溶于水的物质。根据DAB 9(GermanPharmacopeia)，药物活性成分的溶解性按如下分类：少量可溶性(可溶于30-100份溶剂)；微溶性(可溶于100-1000份溶剂)；实际不溶性(可溶于超过10000份溶剂)。此时活性成分可以来自任何适应症领域。
这里可以提到的实例是苯并二氮杂
Figure A20068004641700131
、抗高血压药、维生素、细胞抑制剂一尤其是紫杉酚、麻醉药、抗精神病药、抗抑郁药、抗生素、抗真菌药、抗病毒药、杀真菌剂、化疗药、泌尿用药、血小板聚集抑制剂、磺酰胺、解痉药、激素、免疫球蛋白、血清、甲状腺治疗药、精神活性药物、抗帕金森药和其他抗运动机能亢进药，眼科用药，神经病变用药，钙代谢调节剂，肌肉松弛剂，麻醉药，降脂药，肝病治疗药，冠心病药，强心药，免疫治疗药，调节肽及其抑制剂，催眠药，镇静药，妇科用药，痛风治疗药，纤维蛋白溶解药，酶制剂和转运蛋白，酶抑制剂，催吐药，循环促进药，利尿药，诊断助剂，皮质激素类，胆碱能药，胆道治疗药，抗哮喘药，支气管扩张药，β受体阻断剂，钙拮抗剂，ACE抑制剂，动脉硬化治疗药，抗炎药，抗凝血药，抗低血压药，抗低血糖药，抗高血压药，抗纤溶药，抗癫痫药，止吐药，解毒药，抗糖尿病药，抗心律失常药，抗贫血药，抗过敏药，驱肠虫药，镇痛药，回苏剂，醛固酮拮抗剂和减肥药。
一种可能的制备方案是将该加溶剂溶于水相中，合适的话温和加热，然后将活性成分溶于该加溶剂水溶液中。同样可以将加溶剂和活性成分同时溶于水相中。
还可以通过例如将活性成分分散于作为加溶剂的本发明共聚物中，合适的话加热，并在搅拌的同时与水混合而使用该加溶剂。
此外，还可以将加溶剂与活性成分一起在熔体中加工。以此方式尤其可以得到固溶液。尤其适合该目的的还有熔体挤出方法。制备固溶液的另一方法还在于制备加溶剂和活性成分在合适的有机溶剂中的溶液，然后通过常规方法除去溶剂。
本发明因此还一般性地提供了药物制剂，其包含至少一种本发明的共聚物作为加溶剂。优选的制剂除了加溶剂外还包含微溶于或不溶于水的药物活性成分，例如来自上述适应症领域的那些。
在上述药物制剂中，特别优选为可以口服给药的配制剂的那些。
药物制剂中本发明加溶剂的含量取决于活性成分为1-75重量％，优选5-60重量％，特别优选5-50重量％。
在固溶液的情况下，加溶剂与活性成分的重量比优选为1∶1-4∶1。
用于食品制剂的加溶剂：
除了用于化妆品和药物外，本发明的共聚物还适合在微溶于或不溶于水的营养物质、助剂或添加剂如脂溶性维生素或类胡萝卜素的食品领域作为加溶剂。可以提到的实例是用类胡萝卜素着色的透明饮料。
用于作物保护制剂的加溶剂：
本发明共聚物在农业化学中作为加溶剂的用途可尤其包括包含农药、除草剂、杀真菌剂或杀虫剂的配制剂，尤其是包括作为喷雾混合物或浇灌混合物使用的作物保护试剂的那些制剂。
本发明的嵌段共聚物的特征在于特别良好的加溶效果。还有利的是它们为固体，从加工角度看这具有较有利性能。
下列实施例更详细地说明本发明共聚物的制备和应用。
乙烯基内酰胺预聚物的制备
VP：N-乙烯基吡咯烷酮；Vac：乙酸乙烯酯
通用程序
初始进料：10g进料1，200g甲醇
进料1：VP，VAc
进料2：新戊酸叔丁酯(浓度为75重量％，在脂族混合物中)，67g甲醇
进料3：新戊酸叔丁酯(浓度为75重量％，在脂族混合物中)，200g甲醇
进料4：甲醇钠，5g甲醇
精确的定量数据见下表。
在氮气气氛下在搅拌设备中进行制备。将初始进料加热到65℃，将其与3.4g进料2混合并聚合15分钟。然后开始进料1和剩余的进料2并在4小时内加入。然后作为一批料加入进料3并将混合物后聚合2小时。然后在58℃下加入进料4并将反应混合物在该温度下保持1小时。蒸除甲醇和形成的乙酸甲酯并将产物进行蒸汽蒸馏。在蒸汽蒸馏之后，得到清澈的淡黄色溶液，通过冻干由该溶液得到共聚物。
Figure A20068004641700151
借助尺寸排阻色谱法使用二甲基乙酰胺+0.5重量％LiBr作为溶剂测定分子量(温度：80℃，流速：1ml/min，溶液浓度：5g/l)。使用PMMA标样(M＝800-1,820,000g/mol)校正GPC柱。
         MW[g/mol]  Mn[g/mol]  MW/Mn
预聚物A  145000     21000      6.9
预聚物B  170000     25000      6.8
预聚物C  87000      14000      6.2
预聚物D  79000      15000      5.3
共聚物的制备：实施例1-16
通用程序：
首先引入25mmol异佛尔酮二异氰酸酯、200g溶剂和5mmol二月桂酸二丁基锡并升至所需温度。然后加入基于OH基团为25mmol的聚氧化烯并将该混合物维持在设定温度下，直到异氰酸酯值降至50％。然后加入基于OH基团为25mmol的乙烯基内酰胺预聚物并将温度升至选定的反应温度。
通过用乙酸酐将羟基乙酰化并随后用碱滴定所得乙酸而测定聚氧化烯和乙烯基内酰胺预聚物的羟基数(DIN 53240和DIN 16945，参见
Figure A20068004641700152
第9自版)。
异氰酸酯值以滴定法测定：将1g产物溶于20ml二丁基胺的0.1M甲苯溶液中并使用溴酚蓝作为指示剂用0.1M盐酸返滴定。
  实施例号   所用聚氧化烯   溶剂   IPDI转化温度[℃]   乙烯基内酰胺预聚物
  1   Kerocom 3271   丙酮/DMSO   57   C
  2   Pluronic PE 3100   丙酮/DMSO   57   C
  3   Pluriol A 2000E   DMSO   100   C
  4   Kerocom 3271   DMSO   100   D
  5   Pluronic PE 3100   DMSO   100   D
  6   Pluriol A 1350P   DMSO   20   C
  7   Pluriol P 2000   DMSO   100   D
  8   Pluriol A 1350P   DMSO   20   D
  9   Pluriol P 2000   DMF   100   C
  10   Pluriol P 2000   DMF   100   D
  11   Pluronic PE 6100   丙酮   57   C
  12   Pluronic PE 6100   丙酮   57   D
  13   Pluronic PE 6200   丙酮   57   C
  14   Pluronic PE 6200   丙酮   57   D
  15   Pluronic PE 10100   丙酮   57   C
  16   Pluronic PE 10100   丙酮   57   D
所用聚氧化烯(AlkO)
            Pluriol  A 1350P
Figure A20068004641700161
                      A 2000E
Figure A20068004641700162
                      P 2000
Figure A20068004641700163
            Pluronic  PE 3100
Figure A20068004641700164
                      PE 6100
Figure A20068004641700165
                      PE 6200
Figure A20068004641700166
                      PE 10100
Figure A20068004641700167
              Kerocom 3271
Figure A20068004641700169
Figure A20068004641700171
加溶物的制备：
将2g共聚物称入烧杯中。然后在每种情况下将一种药物称入下列混合物中以获得过饱和溶液。(若称入的物质溶于该介质中，则增加初始重量，直到形成沉降。)
活性成分加入量：17-β-雌二醇0.2g；吡罗昔康0.2g；克霉唑0.2g；卡马西平0.3g；酮康唑0.25g；灰黄霉素0.25g；脑益嗪0.25g。
然后加入磷酸盐缓冲液pH7.0，直到加溶剂和磷酸盐缓冲液以重量比1∶10存在。使用磁力搅拌器将该混合物在20℃下搅拌72小时。然后静置至少1小时。在过滤该混合物之后，对其进行光度法测量并测定活性成分含量。
Figure A20068004641700172
Figure A20068004641700173
Figure A20068004641700174

Claims (32)

1.一种用聚氧化烯侧链改性的乙烯基内酰胺共聚物。
2.根据权利要求1的共聚物，其中所述共聚物通过自由基引发共聚合N-乙烯基内酰胺和带有羟基或氨基或包含可以通过水解转化为羟基或氨基的基团的单烯属不饱和共聚单体并随后将聚氧化烯侧链偶联到乙烯基内酰胺共聚物的氨基或羟基上而生产。
3.根据权利要求1或2的共聚物，其中所述单烯属不饱和共聚单体为选自C2-C8羧酸的乙烯基酯、C2-C8二醇的单乙烯基醚、乙烯基酰胺、丙烯酸和甲基丙烯酸的羟基烷基酯和氨基烷基酯的单体。
4.根据权利要求1-3中任一项的共聚物，其中所述乙烯基内酰胺共聚物通过自由基引发共聚合N-乙烯基内酰胺和乙酸乙烯酯并随后皂化酯基而得到。
5.根据权利要求1-4中任一项的共聚物，其中所用N-乙烯基内酰胺为N-乙烯基吡咯烷酮。
6.根据权利要求1-5中任一项的共聚物，其中所述乙烯基内酰胺共聚物通过使50-99.9mol％ N-乙烯基内酰胺与0.1-50mol％共聚单体反应而得到。
7.根据权利要求1-6中任一项的共聚物，其中所述乙烯基内酰胺共聚物通过使80-99mol％N-乙烯基内酰胺与1-20mol％共聚单体反应而得到。
8.根据权利要求1-7中任一项的共聚物，其中所述聚氧化烯的分子量为500-20,000道尔顿。
9.根据权利要求1-8中任一项的共聚物，其中所述聚氧化烯选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二醇及其单烷氧基化衍生物。
10.根据权利要求1-8中任一项的共聚物，其中所用聚氧化烯为聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。
11.根据权利要求1-10中任一项的共聚物，其中聚氧化烯侧链的偶联经由二异氰酸酯进行。
12.根据权利要求1-11中任一项的共聚物，其中所述聚氧化烯通过在与乙烯基内酰胺共聚物反应之前与二异氰酸酯反应而官能化。
13.根据权利要求1-12中任一项的共聚物，其中所述聚氧化烯基于乙烯基内酰胺共聚物的氨基或羟基以等摩尔量使用。
14.根据权利要求1-13中任一项的共聚物，其中所用二异氰酸酯为异佛尔酮二异氰酸酯。
15.根据权利要求1-7中任一项的共聚物，其中聚氧化烯侧链的偶联通过用氧化烯直接烷氧基化而进行。
16.根据权利要求1-15中任一项的共聚物，其中所述共聚物的分子量Mw为20,000-250,000g/mol。
17.根据权利要求1-15中任一项的共聚物作为微水溶性物质的加溶剂的用途。
18.根据权利要求17的用途，其中所述微水溶性物质为生物活性物质。
19.根据权利要求17或18的用途，用于生产治疗疾病用药物制剂。
20.根据权利要求17或18的用途，用于化妆品制剂。
21.根据权利要求17或18的用途，用于农业化学制剂。
22.根据权利要求17或18的用途，用于食品增补剂或营养试剂。
23.根据权利要求17或18的用途，用于食品。
24.根据权利要求17的用途，用于染料制剂。
25.一种微水溶性物质的制剂，包含根据权利要求1-16中任一项的共聚物作为加溶剂。
26.根据权利要求25的制剂，包含生物活性物质作为微水溶性物质。
27.根据权利要求25或26的制剂，包含药物活性成分作为微水溶性生物活性物质。
28.根据权利要求27的制剂，呈口服给药形式。
29.根据权利要求25或26的制剂，包含化妆品活性成分作为微水溶性生物活性物质。
30.根据权利要求25或26的制剂，包含农业活性成分作为微水溶性生物活性物质。
31.根据权利要求25或26的制剂，包含食品增补剂或营养活性成分作为微水溶性生物活性物质。
32.根据权利要求25的制剂，包含染料作为微水溶性物质。
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