CN101323626A

CN101323626A - 一种抗癌药物的新合成方法

Info

Publication number: CN101323626A
Application number: CNA2007100492843A
Authority: CN
Inventors: 彭红卫; 杨伟; 赵斌; 董兆勇; 邓建彬; 周伟
Original assignee: CHENGDU HENGJI MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: CHENGDU HENGJI MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2007-06-12
Filing date: 2007-06-12
Publication date: 2008-12-17

Abstract

本发明涉及一种新的抗癌药物及其简便合成方法，本发明所提供的合成工艺，工艺路径短，操作简单可行，原料便宜，适用于工业化大生产。该药物在癌症的治疗方面具有低毒性，高疗效，具有广阔的市场前景。

Description

一种抗癌药物的新合成方法

发明领域：本发明涉及一种抗癌药物新的合成方法，属于化学合成药物领域。

发明背景：癌症是威胁当今人民身体健康的常见疾病，据了解，全球每年有700多万人死于癌症，每年新增近1100万癌症患者，仅2006年，死于癌症的人数就比死于艾滋病、疟疾以及肺结核三者的总人数还要多。20世纪70年代以来，我国癌症发病率及死亡率一直呈上升趋势，至90年代的20年间，癌症死亡率上升了29.42％，年龄调整死亡率上升了11.56％。2000年癌症发病人数180万至200万，死亡140万至150万，在城镇居民中，癌症已占死因的首位。据世界卫生组织对今后20年全球癌症发展的估计，新患者人数将由目前的每年1000万增加到1500万，因癌症而死亡的人数也将由每年600万增至1000万。2005年，癌症消耗的医疗费用约占全国总卫生费用的10％，达900多亿元。到目前为止，用于癌症的治疗药物不计其数，但是真正高疗效，低毒性的药物却不是很多，癌症防治仍然是人类医学健康面临的最大挑战。1991年G.R.Pettit等测定了从一种叫做Combretum Caffrum树的根茎中提取分离得到的天然化合物，CombretastinA-4。经药理研究表明，CombretastinA-4具有很强的抑制癌细胞增长和抑制微管蛋白聚集的能力，呈现其作为一类新的优良抗癌药物的广阔应用前景。但是，CombretastinA-4的水溶性很差，从而大大增加了他的毒副作用，限制的它的应用可能性。为此，近年来人们对其结构进行了广泛的修饰研究，目前最为成功的研究成果是将CombretastinA-4磷酸酯化，然后在制备成钠盐，从而得到了它的一种水溶性的前药分子。试验表明，它在给药几分钟后就能使肿瘤相关血管闭合，从而有效抑制血液进入和流出肿瘤细胞，几个小时内，包围血管的内皮细胞都会发生凋亡。但它不影响成熟的内皮细胞，对正常的不活动的血管没有毒性作用。因此国内外众多学者对其合成工艺进行大量的研究，如Pettit等通过多步反应用化学合成的方法合成CombretastinA-4及其磷酸酯衍生物。本发明通过对这一工艺进行科学的研究，全面的考察，我们发现该其制备工艺存在以下的缺点：

1、合成步骤太多，反应周期过长，造成操作不易把握和控制；

2、合成工艺的反应条件苛刻，造成工业化大生产困难，可实现性差；

3、合成工艺中所选用的原料的价格都太贵，有些还特别昂贵，从而必然大大增加了原料药物的总成本；

由此说明这并非是一条好的工业生产路线，本发明针对这些不足，提供了该癌症的治疗药物的制备方法。

发明内容：

本发明的目的是提供一种用于治疗癌症的化学药物及其制备方法。本发明所述的化学药物的结构式为：

化学名称：3，4，5，4-四甲氧基-顺式-二苯乙烯-3`-0-磷酸二钠盐，分子式：C₁₈H₁₉O₈Na₂P

本发明所述的合成工艺为：

(1)、CombretastinA-4(式1)和过量的磷酰化试剂，在一定温度条件下，搅拌加入缚酸剂，反应数小时，然后将混合液用冰水洗，有机溶剂萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，生成相应的CombretastinA-4磷酰化中间体(式2)。

(2)、式2和无机碱在一定温度下，搅拌数小时，并在搅拌条件下加入氢氧化钠-甲醇溶液或碳酸氢钠-甲醇，调PH 9～10，滤去不溶物，蒸出大部分溶剂，冷却过滤得到固体粗品。

(3)重结晶得到纯品，且纯品率达到95％

具体工艺为：

(1)、CombretastinA-4(式1)和过量的磷酰化试剂，在-15℃～0℃，搅拌加入缚酸剂，反应1-12小时，然后将混合液用冰水洗，有机溶剂萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，生成相应的CombretastinA-4磷酰化中间体(式2)；

(2)、式2和有机容积，在-15℃～0℃℃，搅拌1--10小时，并在搅拌条件下加入氢氧化钠-甲醇溶液或碳酸氢钠-甲醇，滤去不溶物，蒸出大部分溶剂，冷却过滤得到固体粗品。

(3)用甲醇-丙酮或或水-丙酮重结晶得到纯品，且纯品率达到95％。

反应如下所示：

上述反应中的试剂分别为：

其中P代表磷酰化试剂：PCl₃、PBr₃

B代表缚酸剂：三乙胺、吡啶

X代表：Cl、Br

M代表：Na

C代表：NaOH KOH Na HCO₃

上述反应溶剂为惰性有机溶剂如：二氯甲烷，甲苯，苯

目标产物的重结晶溶剂为：甲醇-丙酮，水-丙酮

其中：磷酰化试剂优选PCL₃，缚酸剂优选吡啶，C优选NaOH，目标产物的重结晶溶剂优选水-丙酮体系。

通过对以上工艺的全面考察，科学的研究，通过本发明的合成工艺制备的CombretastinA-4磷酸酯化类药物具有以下的特点：

1.本发明采用的化学试剂均为低毒的，且在合成工艺中有害物质均被有效的控制，使药物的品质得到的保证。

2.通过临床研究，本发明合成的药物在治疗肿瘤方面具有显著的疗效，且对患者基本无毒副作用。

3.本发明所采用的原料和试剂，都是便宜易得的一般化学工业产品，且方法操作简单，适宜于工业化大生产。

具体实施例1：

在100ml圆底烧瓶中加入126.4mmol的三氯化磷11.7ml，和10ml二氯甲烷，然后滴加溶于11.7ml吡啶中31.6mmol的CombretastinA-4溶液，在-10℃搅拌4小时，反应混合物加入冰块并用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后，得初酰氯。将上述初酰氯用冰冷却，搅拌下向其中加入氢氧化钠-甲醇溶液，调PH 9.2，将混合溶液在-5℃，搅拌2小时。过滤除去不溶物，减压蒸去大部分溶剂，冷却过滤得到固体粗产品。粗品用甲醇-丙酮＝1∶10，重结晶得到13.3g纯品，产率为95.6％。

具体实施例2：

在100ml圆底烧瓶中加入11.7ml，浓度为126.4mmol的三溴化磷和10ml二氯甲烷，然后滴加溶于11.7ml三乙胺中的31.6mmol的CombretastinA-4溶液，在-15℃搅拌4小时，反应混合物加入冰块并用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后，得初酰氯。将上述初酰氯用冰冷却，搅拌下向其中加入碳酸氢钠-甲醇溶液，调PH 9.5，将混合溶液在0℃搅拌2小时。过滤除去不溶物，减压蒸去大部分溶剂，冷却过滤得到固体粗产品。粗品用水-丙酮＝1∶20重结晶得到13.0g纯品，产率为93.5％。

具体实施例3：

在100ml圆底烧瓶中加入23.4ml，浓度为252.8mmol三氯化磷和20ml二氯甲烷，然后滴加溶于23.4ml吡啶中的73.2mmol的CombretastinA-4溶液，在-10℃搅拌4小时，反应混合物加入冰块并用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，后得初酰氯。将上述初酰氯用冰冷却，搅拌下向其中加入氢氧化钠-甲醇，调PH9.3，将混合溶液在-5℃搅拌2小时。过滤除去不溶物，减压蒸去大部分溶剂，冷却过滤得到固体粗产品。粗品用水-丙酮＝1∶10，重结晶得到26.4g纯品，产率为95％。

Claims

1、一种抗癌化合物式3的合成方法，其特征在于，由化合物式1通过直接合成化合物式3，其特征为：

其中P代表磷酰化试剂，B代表缚酸剂，X代表Cl、Br，M代表Na。

2、按照权利要求1的合成方法，所用的磷酰化试剂为：PCl₃、PBr₃。

3、按照权利要求1的合成方法，其中所用缚酸剂为：三乙胺、吡啶。

4、按照权利要求1的合成方法，反应是在惰性有机溶剂中进行的。

5、按照权利要求1的合成方法，C为NaOH、KOH、NaHCO3。

6、按照权利要求1的合成方法，其中的溶剂为：二氯甲烷、甲苯、苯。

7、按照权利要求1的合成方法，化合物3是在甲醇-丙酮，水-丙酮中重结晶。

8、按照权利要求1的合成方法，在合成式2时，缚酸剂在充分搅拌下加入，温度控制在-15℃～0℃，反应完，用水洗，分离有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。

9、按照权利要求1的合成方法，在合成式3时，应在搅拌下加入氢氧化钠-甲醇或碳酸氢钠-甲醇，温度在-15℃～0℃，滤去不溶物，蒸出大部分溶剂，冷却过滤，固体重结晶。

10、按照权利要求1的合成方法，磷酰化试剂为PCL₃，缚酸剂为吡啶，C为NaOH，重结晶溶剂为水-丙酮体系。