CN101322767A - 一种治疗糖尿病的有效部位组合物及应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于中药研制领域，涉及一种治疗糖尿病的有效部位组合物及应用，其特征在于其组分包含有总生物碱、人参总皂苷，按照一定的用量比例组成的组合物。本发明组合物用于II型糖尿病及糖尿病并发症的治疗方面的医药用途。

Description

一种治疗糖尿病的有效部位组合物及应用

技术领域：

本发明属于中药研制领域，涉及一种治疗糖尿病的有效部位组合物及应用，其特征在于其组分包含有总生物碱、人参总皂苷，按照一定的用量比例组成的组合物。本发明组合物用于II型糖尿病及糖尿病并发症的治疗方面的医药用途。

背景技术：

根据最新的流行病学调查资料，我国的糖尿病患病率已达3％，虽然较欧美国家的8％左右为低，但由于我国人口基数大，糖尿病的实际患病人数超过4000万，居世界前列，而且随着经济的发展、体力劳动的减少，患病率有逐渐攀升之势。糖尿病的危害不仅在于其疾病本身，更在于各种急慢性并发症，这种因血糖紊乱造成的疾病死亡已经成为中国人死亡的主要原因之一，仅次于心脑血管疾病和癌症。中医认为饮食不节、情志失调、房劳伤肾、先天禀赋不足或过服温燥药物等是糖尿病病发生的重要因素，阴津亏损、燥热内生是糖尿病病发生的基本病机。西医认为糖尿病是多种原因所致的一种代谢紊乱综合症，以胰岛素相对或绝对不足导致血糖、尿糖升高为特点。中医谓之消渴证，临床出现多饮、多食、多尿、消瘦疲劳等症状，尤其中年人以倦怠乏力，夜尿频多为主证，若长期西药控制，便会出现抗药性，可引发心、脑血管、肾、眼底、视网膜及神经系统病变，严重时可发生酮症酸中毒高渗性昏迷等并发症。中医治疗糖尿病，应扬长避短选择好适应症。就降糖作用而言，中医注重整体调控，在改善症状等方面明显优于西医。中医对于消渴病的记载最早见于两千多年前的《黄帝内经》。人参是传统的名贵中药材，人参皂苷是人参的主要有效成分。到目前为止，研究人员已经从人参中至少分离、提取了40多种人参皂苷单体。人参作为治疗糖尿病的重要中药不仅在中医药典籍中早有记载，而且多项现代研究也证明人参及其有效成分人参皂苷具有改善糖尿病症状的作用。研究人员发现，人参中的人参皂苷Re是降低血糖的主要成分，而人参皂苷Re之所以可以降低血糖，是由于它能增强胰岛素的作用，即起到“类胰岛素”的作用；盐酸小檗碱为止泻药，该药具有抗菌、消炎、抗病毒、抗原虫作用，能增强人体免疫力，小檗碱降血糖作用机制是抑制肝糖原异生或促进外围组织的葡萄糖酵解，具有抗升糖激素作用，促进胰岛β细胞的再生和功能恢复，同时有降血压、降血脂及抗感染作用，不加重肝损害，对合并高血压、高血脂、冠心病及肝类的轻中度II型型糖尿病有很好的疗效。经查证，目前多数治疗糖尿病的中药成分中都有黄连素成分。

经相关信息的查询，治疗糖尿病的专利大多为复方制剂，所用的药用部位多是原药材粉末、粗提取物、浸膏等，提取工艺较简单，有效成分含量低。并没用用盐酸小檗碱和人参皂苷为组合物治疗糖尿病的专利，但搜索到一些关于用盐酸小檗碱的专利。例如专利号为200510020647.1的“用于治疗糖尿病的药物组合物”，以黄连总生物碱和黄芪多糖为有效药物成分；专利号为200410093141.9的“一种用于降血糖的药物组合物”，药物组合物由磺酰脲类药物、盐酸小檗碱和双胍类药物组成，属于中西结合的制剂；专利号为02139498.9的“治疗糖尿病及其并发症的滴丸药物组合物及生产方法”，本发明药物组合物包括60-90份重量比的盐酸小檗碱；专利号为01118320.9的“一种治疗糖尿病的中药药物组合物及其制备方法”，是运用现代科技对我国传统中药黄连进行有效成分提取及精制的方法，以上两种都为单方制剂。本发明来源于医院经验用方，经过了十几年的临床验证，它对糖尿病有较好的疗效。故本发明具有广泛的市场前景。

发明内容：

中药中有效部位的给合往往可以产生互补和协同增效的作用。本发明的目的是在针对两种有效部位治疗糖尿病的降血糖原理，提供一种由天然原料提取的有效部位明确、疗效理想的治疗糖尿用的药物组合物。

本发明治疗糖尿病的有效部位组合物，作为有效部位的总生物碱和人参总皂苷组合物的用量比例(w/w)在30∶1至1∶1。试验结果表明，总生物碱和人参总皂苷组合物的用量比例(w/w)为4∶1效果更为理想。

本发明治疗糖尿病的组合物的服用方法为前15天～35天，每天服用制剂量中含盐酸小檗碱为0.6g～2.0g，人参皂苷Re为0.12g～1.0g；当病情稳定后，每天服用制剂量中含盐酸小檗碱为0.30g～1.0g，人参皂苷Re为0.06g～0.50g。

以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的重量配比的比例不变。

本发明的药物制剂中的有效部位物质，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。本发明的药物制剂，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，注射剂的每支等，单位剂量中，含有活性物质的量为5-800mg，优选的是20-500mg。

本发明的药物制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、胶囊剂、口服液、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴丸剂、贴剂、缓释制剂、控释制剂。

本发明的药物制剂，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。

适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。

可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使有效部位分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。

口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。

本发明的药物制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。

下面的详细描述将有助于进一步理解本发明。

除另有说明外，要说明书的部分术语的定义如下：

人参属植物：人参属于五加科人参属。多年生草本，含人参皂苷Re较高的主要为人参、高丽参和西洋参。人参是我国重要特产之一，也是驰名中外的珍贵药材。而西洋参原产于美国北部及加拿大，上世纪80年代，我国开始引种并取得栽培成功，主要在东北、华北、山东等地有大面积种植。高丽参与人参相似，主要是产地在朝鲜、韩国。具有大补元气、固脱生津、安神、益肺阴、生津、清虚火的功效。而含人参皂苷Re的部位为茎叶、果中，故本发明中将人参、西洋参、高丽参果和茎叶用于有效部位人参总皂苷的提取。而西洋参优于清虚火、生津，本发明优选用西洋参果做有效部位的提取。

黄连：为毛茛科植物黄连Coptis chinensis Franch.、三角叶黄连Coptis deltoidea C.Y.Cheng et Hsiao、峨嵋野连Coptis omeiensis(Chen)C.Y.Cheng或云南黄连Coptisteetoides C.Y.Cheng的根茎。具有清热、泻火、燥湿、解毒的功效。主要成分含多种生物碱，主要是小檗碱，其次为黄连碱、甲基黄连碱、掌叶防己碱、药根碱等。

黄柏：为芸香科落叶乔木植物黄柏(关黄柏、关柏、东黄柏)Phellodendron amurenseRupr.或黄皮树(川黄柏)Phellodendron chinense Schneid.除去栓皮的树皮。亦名檗木(《本经》)、檗皮(《伤寒论》)、黄檗(《本草经集注》)等。味苦，性寒。清热燥湿、泻火解毒、退虚热。主要成分：黄柏树皮的主要成分是小檗碱。另含黄柏碱、木兰花碱、药根碱、掌叶防己碱、N-甲基大麦芽碱等多种生物碱。

本发明用黄连、黄柏作为有效部位总生物碱的提取，优选黄连作为有效部位总生物碱的提取。

与其它治疗糖尿病复方专利技术相比，总体来说本发明具有以下新颖性和先进性：首先，从药物配伍方面来说，本品是在中医理论的指导下，对数以百计的药物进行筛选、优化组合，最终确定由高含量盐酸小檗碱的总生物碱和高含量的人参皂苷Re人参总皂苷进行配伍，充分体现现代中药科学合理的配伍和作用相辅相成的特点；其实，采用高效液相、薄层分析等现代分析进行定性和定量检测，每日服用的药物进行质量可控，弥补了目前中经复方制剂科技含量较低，质量难以控制等不足；再次，从疗效方面来看，本品的配伍，针对两种有效部位治疗糖尿病的降血糖原理，提供一种由天然原料提取的有效部位明确、疗效理想的治疗糖尿用的药物组合物，达到中药有效部位组方多靶点、多疗效的目的。

以下实验用于说明本发明的有益效果：

本发明降糖药物口服制剂可降低腹腔内注射链脲菌素所致的糖尿病大鼠血糖水平、提高其糖耐量、降低蛋白糖化值以及提高糖尿病大鼠胰岛素含量，且这些作用明显优于金芪降糖片；具有降低实验性糖尿病大鼠的LPO含量、提高SOD活性，同时提高胰腺内GSH-PX的活性，从而抑制糖尿病大鼠体内的氧自由基反应；具有改善雄性和雌性糖尿病大鼠的性腺功能的紊乱状态的作用。

本发明降糖药物口服制剂对阴虚内热型糖尿病有清热养阴之功效，能明显减轻多饮多食多尿症状，使患者恢复健康。还具有益气功效，能有效改善乏力症状，同时活血化瘀通络，对糖尿病微血管病变导致的糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变都有良好疗效。能增加机体抵抗力，提高免疫力，具有扶正祛邪之功。因而对糖尿病并发的各种感染均有很好的作用。

降糖中药的药理毒理研究资料

1.药效学资料

为证实本发明内容中的药用口服制剂治疗糖尿病的有效性以及探讨其作用机制，我们应用链脲菌素腹腔内注射复制大鼠糖尿病模型，并对大鼠的血液及某些组织作了一系列实验。这些实验包括有：糖耐量、血清胰岛素含量、血浆果糖胺含量、血红蛋白和组织蛋白的糖化值、脂质过氧化物(LPO)含量、超氧化物歧化酶(SOD)活性、谷胱甘肽氧化物酶(GSH-PX)活性等。结果显示本发明降糖药的口服制剂可降低腹腔内注射链脲菌素所致的糖尿病大鼠血糖水平、提高其糖耐量、降低蛋白糖化值以及提高糖尿病大鼠胰岛素含量；降低实验性糖尿病大鼠的LPO含量、提高SOD活性，同时具有提高胰腺内GSH-PX的活性，从而抑制糖尿病大鼠体内的氧自由基反应的作用。且通过对照实验证实，本发明口服制剂的糖尿病治疗作用明显优于常用的糖尿病药物金芪降糖片。

表1链脲菌素腹腔注射3天造模后各组大鼠血糖含量和糖耐量(x±s，n＝10)

注：与正常对照组相比，^aP＜0.0001。

表2各组大鼠给药后血浆胰岛素含量、血浆果糖胺和Hb糖化值及胰腺和肾蛋白糖化值的检测结果(x±s，n＝10)

注：与模型对照组相比，^aP＜0.0001；与正常对照组相比，^bP＜0.0001，^cP＜0.01；与金芪降糖组比较，^dP＜0.01。

表3各组大鼠血浆LPO含量、SOD和GSH-PX活性的测定结果(x±s，n＝10)

注：与模型对照组相比，^aP＜0.0001；与正常对照组相比，^bP＜0.0001，^cP＜0.01；与金芪降糖组比较，^dP＜0.01。

2.安全性试验资料

急性毒理学研究

体重19～23g昆明种小白鼠各20只、雌雄各半、给予最大容积和最大浓度胶囊剂灌胃和腹腔内注射，连续观察7天。本发明胶囊剂灌胃(总给药量为66.65g/Kg)小鼠未出现任何异常表现并无一例死亡。因此本发明胶囊剂灌胃给药LD50＞66.66g/Kg。腹腔内注射药物(总的给药量为12.4g/Kg)，连续观察7天，小鼠于给药后5～10min出现扭体反应，但无一例死亡。

长期毒理学研究

为了研究本发明天然药物口服制剂对动物的长期毒性作用，我们应用三种不同剂量的本发明胶囊剂(剂量分别为20.0g/kg、10.0g/kg、5.0g/kg)连给Wistar大鼠灌胃3个月，每周6次，正常对照组给予相同容积的生理盐水灌胃，实验期间大鼠无死亡。实验结果证实，各剂量组大鼠和正常对照组大鼠的一般状态，外观体征，行为活动、粪便性状等均无明显异常表现。各剂量组大鼠血尿常规、血液生化学及会肾功能等项指标无异常，而且与正常对照组大鼠相比统计学无显著差异。大剂量组(20.0g/kg)大鼠的主要脏器如心、肝、脾、肺、肾上腺、睾丸、子宫等脏器经肉眼和光镜下观察无明显异常，而且各剂量组大鼠的各脏器指数与正常对照组无统计学差异。实验揭示20.0g/kg.d的剂量(此剂量为临床等效剂量的100倍)为安全剂量范围。

3.结论

经过多年的研究试验证明，该药物在动物实验中，其抗糖尿病效果良好，无毒副作用。药物来源方便。

具体实施方式：

具体实施例如下，包括但不限于下列实施例。

实施例1

胶囊制剂的制备方法：

取盐酸小檗碱300g(含量为97.8％)，人参总皂苷60g(总皂苷含量为82.20％，其中人参皂苷Re含量为71.52％)，粉碎，过80目筛，与过100目筛后的糊精40g混合均匀，以85％的乙醇制成颗粒，热风循环干燥，以20目筛整粒，灌装1号胶囊，每粒重0.40g，得991粒。

经检测：每粒含盐酸小檗碱29.8％，含人参皂苷Re含量为4.24％。

实施例2

片剂的制备方法如下：

取盐酸小檗碱300g，人参总皂苷60g，粉碎，过80目筛，与过100目筛后的糊精40g混合均匀，以85％的乙醇制成颗粒，热风循环干燥，以20目筛整粒，压片，得996片(0.40g/片)。

经检测：每片含盐酸小檗碱28.9％，含人参皂苷Re含量为4.30％。

Claims (9)

1、一种治疗II型糖尿病的有效部位组合物，其特征在于其组分包含有总生物碱、人参总皂苷，按照一定的用量比例组成的组合物。

2、根据权利要求1所述的有效部位组合物，其特征在于所述的有效部位是分别从黄连或黄柏、五加科人参属植物中提取的总生物碱、人参总皂苷的组合物。

3、根据权利要求1所述的有效部位组合物，其特征在于所述总生物碱中盐酸小檗碱含量不得少于90％；人参总皂苷中人参皂苷Re含量不得少于50％。

4、根据权利要求1所述的有效部位组合物，其特征在于所述的总生物碱和人参总皂苷组合物的用量比例(w/w)在30∶1至1∶1。

5、根据权利要求1所述的有效部位组合物，其特征在于所述的总生物碱和人参总皂苷组合物的用量比例(w/w)在15∶1至2∶1。

6、根据权利要求1所述的有效部位组合物，其特征在于所述的总生物碱和人参总皂苷组合物的用量比例(w/w)为4∶1。

7、根据权利要求1所述的有效部位组合物，其特征在于：所述的组合物中，服用方法为前15天～35天，每天服用制剂量中含盐酸小檗碱为0.6g～2.0g，人参皂苷Re为0.12g～1.0g；当病情稳定后，每天服用制剂量中含盐酸小檗碱为0.30g～1.0g，人参皂苷Re为0.06g～0.50g。

8、根据权利要求1所述的一种治疗糖尿病的中药，加上药用辅料或载体，制备成药物制剂。

9、根据权利要求1所述的一种治疗糖尿病的有效部位组合物，其特征为在II型糖尿病及糖尿病并发症药物中的应用。