CN101310722A - 治疗哮喘的左旋咪唑新剂型 - Google Patents

Abstract

本发明涉及左旋咪唑的喷雾剂、气雾剂、粉雾剂和吸入剂的制备和用途。本发明涉及使用左旋咪唑的喷雾剂、气雾剂、粉雾剂和吸入剂治疗哮喘。

Description

治疗哮喘的左旋咪唑新剂型

本发明涉及治疗哮喘的左旋咪唑粉雾剂、左旋咪唑鼻腔喷雾剂和左旋咪唑鼻腔气雾剂以左旋咪唑吸入剂及它们的应用。

哮喘是一种气道慢性炎症性疾病，许多细胞和细胞组分参与此过程的发生。这种炎症引起气道高反应性，导致反复发作的喘鸣、呼吸困难、胸闷和咳嗽，常发生在夜间和清晨。其发生与广泛多变的可逆性气流受限有关，常可自行缓解或通过治疗缓解。哮喘临床表现，包括喘息症状、睡眠受到干扰、日见活动受限、肺功能受损以及急救药物的使用，均可通过正确的治疗得以控制，即哮喘是可控制但不可治愈的疾病。

本病是一种常见病，全球哮喘发病率为1％～18％，我国患病率约1％。据WHO预计，每年有1500万人因哮喘失去劳动能力，占全球疾病负担的1％。全球每年因哮喘死亡的人数达25万，死亡率与患病率无关，可能与经济水平和医疗条件有关。

治疗哮喘现以舒张支气管，抗炎和降低气道反应性结合治疗为主，但复发率高，这使得哮喘的研究与治疗日益受到重视，发现新的治疗哮喘的药物，使之有效，同时不产生依赖性，成为人们关注的焦点。

一、哮喘的发病机制：

哮喘的发病机制主要是I型超敏反应，但用I型超敏反应并不能解释气道高反应性等现象的全貌。气道炎症是哮喘的病理基础。

当变应原进入体内后，被树突状细胞等抗原提呈细胞加工并递呈给T细胞，在T细胞上的CD28与树突状细胞上的B7分子及其分泌的IL-1、IL-12等的相互作用下，T细胞分化为Th2细胞，Th2细胞分泌的IL-3、IL-4、IL-5、IL-13和TNF-α、GM-CSF，其中IL-3、IL-5和GM-CSF影响嗜酸性粒细胞分化、成熟及存活，而IL-4、IL-5、IL-13和TNF-α则对上调粘附分子VCAM-1，后者可使中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞黏附于血管内皮或向血管内皮迁移。IL-4、IL-13则促进B细胞向IgE合成细胞分化，此过程需B细胞上的CD40及T细胞上的CD40配体相互作用的有效信号。Th1细胞分泌IL-2、IL-12、IFN-γ，能抑制IgE合成及其介导的I型超敏反应。因此，Th1/Th2细胞比例和功能失衡，在哮喘发病机制中起重要作用。IgE合成后经激活肥大细胞和嗜酸性粒细胞，使其脱颗粒并释放炎性介质而引发气道炎症，进而引发哮喘。气道中的嗜酸性粒细胞被激活后，产生IL-8及RANTS，使更多的嗜酸性粒细胞向炎症部位渗透。

气道高反应性为哮喘特征之一，是气道炎症的结果。气道炎症导致气道损伤，造成上皮脱落、神经末稍暴露、微血管渗漏和平滑肌收缩等多种因素均使气道对刺激的反应性增强。

二、哮喘的治疗现状：

目前哮喘治疗的基本原则是特应性变应原及可能诱因的同避，达到并维持临床控制。治疗哮喘的药物可以分为控制哮喘药物和缓解症状药物。

控制哮喘药物

控制哮喘药物指需要长期、每天使用，并主要通过抗炎作用维持哮喘临床控制的药物。主要有以下几类：

1.吸入糖皮质激素是目前治疗持续性哮喘最有效的抗炎药物，能具有缓解哮喘症状，改善患者生活质量和肺功能，降低气道高反应性，控制气道炎症，降低哮喘急性加重频率和严重程度，降低哮喘死亡率的作用。为达到哮喘临床控制，与增加ICS剂量相比，在ICS基础上添加另一类控制药物如吸入长效β2受体激动剂或口服白三烯调节剂或缓释茶碱为首选治疗方案。

2.白三烯调节剂 包括半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和5-脂氧合酶抑制剂。作为哮喘控制药物单用时，白三烯调节剂的疗效通常弱于低剂量ICS，对于已在使用ICS的患者，白三烯调节剂不能替代ICS。大多数研究均证实，该药作为附加治疗疗效不如吸入性LABA。

3.LABA 包括福莫特罗和沙美特罗。因为吸入性LABA似乎并不能控制气道炎症，所以不应长期单独应用，但与ICS联用能发挥最大疗效。当单用中等剂量ICS无法控制哮喘时，吸入性LABA与ICS联合应用是首选治疗方案，可显著改善哮喘患者的症状评分、夜间哮喘症状和肺功能，同时减少短效β2受体激动剂的使用量和哮喘急性加重次数。将LABA与ICS放入固定联合吸入装置，能提供更方便的给药方式，从而增强患者对治疗的依从性.

4.缓释茶碱 茶碱是一种支气管扩张剂，低剂量也有轻度抗炎作用。缓释茶碱不能作为控制哮喘一线用药，仅能作为单用ICS不能控制时的附加治疗。即使用于附加治疗，疗效亦不如LABA。

5.控制哮喘的其他药物 如色甘酸钠、口服LABA、抗IgE药物、全身性糖皮质激素、口服抗过敏药和抗原特异性免疫治疗等。这些药物一般作用有限，仅适用于特定人群，且缺乏长期治疗的临床研究，因此不宜用于常规治疗。

缓解哮喘症状药物

缓解药物指按需使用，可迅速逆转支气管痉挛并缓解哮喘症状的药物，主要包括：吸入性短效β2受体激动剂、全身性糖皮质激素、抗胆碱药物、短效茶碱、短效口服β2受体激动剂。其它替代疗法包括针灸、顺势疗法、植物药、饮食疗法、按摩疗法等。

左旋咪唑是常用的广谱驱肠虫药，它通过选择性地抑制虫肌体中的琥珀酸脱氢酶，使延胡索酸不能还原为琥珀酸，从而影响虫体肌肉的无氧代谢，使虫体肌肉麻痹随粪便排除体外。左旋咪唑还有免疫调节和免疫刺激功能，能增强人单核细胞或多形核白细胞的趋化反应，还能增强单核细胞的吞噬功能，是免疫调节药，但这种调节作用只在将被抑制的免疫功能调节到正常水平，而不会引起免疫亢进。左旋咪唑可用于肿瘤的辅助治疗、自身免疫性疾病、慢性及复发性感染。

本发明将左旋咪唑作为单独的有效成分或与其它药物一起配成复方，制成鼻腔或口腔给药的剂型，这些剂型包括，但不限于：吸入剂、喷雾剂、气雾剂和粉雾剂。

本发明所述的用左旋咪唑或用含左旋咪唑的复方制成的吸入剂、喷雾剂、气雾剂和粉雾剂的适应症，包括，但不限于哮喘。

使用本发明所述的用左旋咪唑或用含左旋咪唑的复方制成的吸入剂、喷雾剂、气雾剂和粉雾剂，对于哮喘，可以有效缓解症状。

本发明所述的滴鼻剂、喷雾剂和气雾剂，均符合《中华人民共和国药典》(2000年版二部)关于滴鼻剂、喷雾剂和气雾剂的定义。

本发明所述的哮喘，是本领域的技术人员所熟知的，现代的医学书籍中准确的定义。

本发明的盐酸左旋咪唑喷雾剂的内容物是由药物盐酸左旋咪唑，pH调节剂硼酸(盐)、磷酸盐；渗透压调节剂氯化钠、葡萄糖、溶媒水等构成。其中各组分占喷雾剂总量的百分比为：盐酸左旋咪唑2～15％，pH调节剂0.5～2％，渗透压调节剂0～5％。其制备方法是通过投料、调剂、分装、压盖等几道工序完成。

本发明的喷雾剂是胶囊内含有单位剂量盐酸左旋咪唑和载体的组合物，例如用于从单个胶囊吸入器吸入的药物组合物干粉时，胶囊可以含有1～30mg盐酸左旋咪唑，可药用载体的量为10～30mg。

本发明通过流化床超音速气流粉碎、高速研磨、球磨机或振动磨中研磨或超临界溶媒重结晶等方法将盐酸左旋咪唑和载体的粒度降至所需水平，盐酸左旋咪唑特别优选超音速气流粉碎法，载体特别优选高速研磨法。

本发明所述的盐酸左旋咪唑粉雾剂的制备工艺为取盐酸左旋咪唑经超微粉碎得到的粒度降至所需水平的超微干粉与经高速研磨粉碎得到的粒度降至所需水平的载体微粉用等量递增法混匀，填充3号胶囊，既得。

本发明所述的盐酸左旋咪唑气雾剂的内容物是由药物盐酸左旋咪唑，表面活性剂span20；助流剂滑石粉、抛射剂三氯一氟甲烷、溶媒水等构成。它是按重量百分比含盐酸左旋咪唑为0.01-0.5％与含药用辅料为99.99-99.8％组成的。

本发明所述的盐酸左旋咪唑盐酸左旋咪唑雾化吸入剂是由主要成分盐酸左旋咪唑2-4％(重量百分比)；辅料山梨酸钾(1-2％)、等渗调节剂氯化钠(0.5-1％)、蒸馏水(96.5-93％)组成，上述组份在无菌室中按比例将依次加入洁净的玻璃或不锈钢盛具中，轻轻搅拌，充分混合均匀后，罐装即得。

通过以下实施例对本发明的左旋咪唑吸入剂、喷雾剂、气雾剂和粉雾剂制备及治疗哮喘的应用进行描述。需说明的是，下述实施例只是用来说明而非限制本发明，本领域技术人员所熟知的通过其他给药途径制备将或将左旋咪唑用于治疗哮喘的技术均在本发明的范围内。

实施例1左旋咪唑喷雾剂的制备

将盐酸左旋咪唑100g溶于1200ml的19％硼酸缓冲液中，加活性碳过滤，检验合格后装于100个避光玻璃瓶中，盖上具有微量泵鼻口饲药物化器的阀门盖体既得。

实施例2左旋咪唑粉雾剂的制备

(一)盐酸左旋咪唑           5g

    乳糖                   20g

    灌装成                 1000粒3号胶囊

(二)盐酸左旋咪唑           5g

    乳糖                   25g

    灌装成                 1000粒3号胶囊

(三)盐酸左旋咪唑           5g

    甘氨酸                 20g

    灌装成                 1000粒3号胶囊

实施例3左旋咪唑气雾剂的制备

(一)左旋咪唑               2.5mg

    Span20                 3mg

    滑石粉                 4mg

    三氯一氟甲烷           加至足量

(二)左旋咪唑               5mg

    Tween80                6mg

    硫酸钠                 7mg

    二氯二氟甲烷           加至足量

实施例4左旋咪唑吸入剂的制备

(一)左旋咪唑           2％

    山梨酸钾           1％

    氯化钠             0.5％

    蒸馏水             96.5％

(二)左旋咪唑           4％

    山梨酸钾           2％

    氯化钠             1％

    蒸馏水             93％

实施例5左旋咪唑喷雾剂治疗哮喘：

(一)患者，女，30岁，因憋喘、胸闷、气促，大汗淋漓、四肢厥冷入院。查体：体温37.5℃、脉搏110次/min、呼吸26次/min、血压90/60mmHg，双肺闻及大量喘鸣音，经肺功能检查结合临床表现诊断为哮喘。

判断临床治疗效果的标准：①临床控制：哮喘症状完全控制，即使偶有轻度发作不需用药即可缓解，1S用力呼气体积(FEV 1)或最大呼气量(PEF)增加量＞35％，或治疗后FEV 1或PEF≥预计值；PEF昼夜波动率＜20％②显效：哮喘发作较治疗前明显减轻、PEF增加27％，或PEF昼夜波动率＜20％，PEF昼夜波动率＜20％③好转：哮喘症状有所减轻，PEF或FEV 1增加15％～24％④无效：临床症状和FEV 1或PEF测定值无改善和加重。。

给上述患者左旋咪唑喷雾剂(剂量为70ug/0.14ml，没喷)行局部吸入治疗，每天一次，持续5天，停药2天后，再每天一次持续5天。哮喘发作较治疗前明显减轻，PEF增加27％，治疗后FEV1或PEF达到预计值得72％，判定为显效。

实施例6左旋咪唑气雾剂治疗哮喘

65岁，妇女，确诊为哮喘，采用脱敏疗法及激素治疗，两月后复发，改用左旋咪唑气雾剂(剂量为70ug/0.14ml，每喷)行局部吸入治疗，每天一次，持续5天，停药2天后，再每天一次持续5天，病例、治疗方案、疗效判断标准均同“实施例1”，症状好转。

实施例7左旋咪唑吸入剂治疗哮喘

27岁，男性，呼吸紧促急诊入院确诊为哮喘，激素吸入24h后，采用左旋咪唑吸入剂(剂量为70ug/0.14ml，每喷)行局部吸入治疗，每天一次，持续5天，停药2天后，再每天一次持续5天，病例、治疗方案、疗效判断标准均同“实施例1”，症状好转。

实施例8左旋咪唑粉雾剂治疗鼻息肉

40岁，男性，确诊为哮喘，采用左旋咪唑粉雾剂(剂量为70ug/0.14ml，每喷)行局部吸入治疗，每天一次，持续5天，停药2天后，再每天一次持续5天，病例、治疗方案、疗效判断标准均同“实施例1”，症状临床控制。

Claims (8)

1.左旋咪唑在制备治疗哮喘的喷雾剂、气雾剂、粉雾剂和吸入剂中的用途。

2.左旋咪唑在用做治疗哮喘的经鼻腔/口腔给药的喷雾剂、气雾剂、粉雾剂和吸入剂中的应用。

3.权利要求1所述的盐酸左旋咪唑喷雾剂，其特征在于此喷雾剂的内容物是由药物盐酸左旋咪唑，pH调节剂硼酸、磷酸盐；渗透压调节剂氯化钠、葡萄糖、溶媒水等构成。

4.权利要求1所述的盐酸左旋咪唑喷雾剂，其特征在于此喷雾剂是通过投料、调剂、分装、压盖等几道工序完成。

5.权利要求1所述的盐酸左旋咪唑喷雾剂的制备方法，其特征在于调剂工序无论采取何种pH调节剂及渗透压调节剂，其成品pH最好控制在4-7之间，渗透压最好控制在相当于0.5～2％氯化钠溶液的渗透压范围。

6.权利要求1所述的盐酸左旋咪唑粉雾剂，其特征在于胶囊内含有单位剂量盐酸左旋咪唑和载体的组合物，制备工艺为取盐酸左旋咪唑经超微粉碎得到的粒度降至所需水平的超微干粉与经高速研磨粉碎得到的粒度降至所需水平的载体微粉用等量递增法混匀所得。

7.权利要求1所述的盐酸左旋咪唑盐酸吸入剂其特征在于该雾化吸入剂是由盐酸左旋咪唑、防腐剂山梨酸钾、溶酶蒸馏水、渗透压调节剂氯化钠组成的，将上述组份在无菌室中按比例依次加入洁净的玻璃或不锈钢盛具中，轻轻搅拌，充分混合均匀后，罐装所得。

8.权利要求1所述的盐酸左旋咪唑盐酸气雾剂其特征在于该雾化吸入剂是由盐酸左旋咪唑、表面活性剂、助流剂、抛射剂组成，由按重量百分比含盐酸左旋咪唑为0.01-0.2％与含药用辅料为99.99-99.8％组成的。