CN101304996A - 抑制igf-1r酪氨酸激酶活性的嘧啶衍生物 - Google Patents

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CN101304996A CNA2006800422473A CN200680042247A CN101304996A CN 101304996 A CN101304996 A CN 101304996A CN A2006800422473 A CNA2006800422473 A CN A2006800422473A CN 200680042247 A CN200680042247 A CN 200680042247A CN 101304996 A CN101304996 A CN 101304996A
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Abstract

其中的取代基如正文中所定义的式(I)化合物在抑制温血动物例如人的胰岛素样生长因子－1受体活性方面的用途。

Description

抑制IGF-1R酪氨酸激酶活性的嘧啶衍生物
本发明涉及某些新的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，它们具有抗肿瘤活性，因而被用于人或动物体的治疗方法。本发明还涉及嘧啶衍生物的制备方法、含有它们的药用组合物和它们在治疗方法，例如，在制备用于预防或治疗温血动物例如人的实体瘤疾病的药物中的用途。
胰岛素样生长因子(IGF)轴由配体、受体、结合蛋白和蛋白酶组成。两种配体，IGF-I和IGF-II，是通过与1型胰岛素样生长因子受体(IGF-1R)，一种杂四聚物的细胞表面受体相互作用发信号的致有丝分裂肽。任一配体的结合刺激酪氨酸激酶结构域在β-链的细胞内区域中的活化并导致几个酪氨酸残基的磷酸化，引起各种信号分子的募集和活化。已经表明，细胞内结构域传送细胞致有丝分裂、存活、转化和分化的信号。Adams等已经评述了IGF-1R的结构和功能(Cellular andMolecular Life Sciences，57，1050-1093，2000)。IGF-IIR(也称作甘露糖6-磷酸受体)完全没有这类激酶结构域并不会发出致有丝分裂信号，但可起到在细胞表面调节配体有效性的作用，抵消IGF-1R的影响。IGF结合蛋白(IGFBP)控制循环IGF的有效性，而来自这些的IGF的释放可经解蛋白的裂解介导。Collett-Solberg和Cohen已经综述IGF轴的这些其它组分(Endocrine，12，121-136，2000)。
存在使IGF发信号与细胞转化和肿瘤发作和发展相关联的大量证据。IGF已经被认定为免于癌基因介导的细胞死亡的主要存活因素(Harrington等，EMBO J，13，3286-3295，1994)。已经表明，细胞缺乏IGF-1R难以被有效转化相关的野生型细胞的几种不同的癌基因(包括SV40T抗原和原癌基因)转化(Sell等，Mol.Cell Biol.，14，3604-12，1994)。IGF轴的各组分的上调已经描述于各种肿瘤细胞系和组织，尤其是乳房肿瘤(Surmacz，Journal of Mammary Gland Biology &Neoplasia，5，95-105，2000)、前列腺肿瘤(Djavan等，World J.Urol.，19，225-233，2001，和O’Brien等，Urology，58，1-7，2001)和结肠肿瘤(Guo等，Gastroenterology，102，1101-1108，1992)。相反，已经暗示IGF-IIR是肿瘤抑制剂并在某些癌症中被删除(DaCosta等，Journal ofMammary Gland Biology & Neoplasia，5，85-94，2000)。越来越多的流行病学研究将增加的循环IGF(或IGF-1对IGFBP3的增加的比例)与癌症风险相关联(Yu和Rohan，J.Natl.Cancer Inst.，92，1472-1489，2000)。转基因小鼠模型也暗示IGF的肿瘤细胞增殖的信号传导(Lamm和Christofori，Cancer Res.58，801-807，1998，Foster等，Cancer Metas.Rev.，17，317-324，1998，和DiGiovanni等，Proc.Natl.Acad.Sci.，97，3455-3460，2000)。
几种体外和体内方案已经提供IGF-1R信号逆转的抑制已转化表型并抑制肿瘤细胞生长的主要证据。这些包括中和抗体(Kalebic等Cancer Res.，54，5531-5534，1994)、反义寡核苷酸(Resnicoff等，CancerRes.，54，2218-2222，1994)、三股螺旋形成的寡核苷酸(Rinninsland等，Proc.Natl.Acad.Sci.，94，5854-5859，1997)、反义mRNA(Nakamura等，Cancer Res.，60，760-765，2000)和显性阴性受体(D’Ambrosio等，Cancer Res，56，4013-4020，1996)。反义寡核苷酸已经表明，IGF-1R表达的抑制导致诱导体内细胞的细胞凋亡(Resnicoff等，Cancer Res.，55，2463-2469，1995)和并被带入人体(Resnicoff等，Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.，40 Abs 4816，1999)。然而，对于主要的实体瘤疾病的治疗，这些途径都不特别吸引人。
既然暗示在肿瘤细胞的成长和存活中IGF信号增加，而阻断IGF-1R功能可逆转它，那么抑制IGF-1R酪氨酸激酶结构域就是用来治疗癌症的适当的治疗。采用显性的-阴性IGF-1R变量的体外和体内研究支持这一点。尤其是，阻断受体酪氨酸激酶活性的ATP结合位中的点突变已经证明有效地预防肿瘤细胞成长(Kulik等，Mol.Cell.Biol.，17，1595-1606，1997)。几个证据暗示，正常细胞更不易于因IGF信号传导的抑制引起细胞凋亡，表明用此种治疗的治疗余地是可能的(Baserga，Trends Biotechnol.，14，150-2，1996)。
很少有选择性IGF-1R酪氨酸激酶抑制剂的报道。Parrizas等描述具有体外和体内功效的tyrphostins(Parrizas等，Endocrinology，138：1427-33(1997))。这些化合物具有超过胰岛素受体的适度的潜力和选择性。Telik公司已经描述具有超过胰岛素受体的选择性但体外抗肿瘤细胞潜力仍然适度的杂芳基-芳基尿素(WO 00/35455)。Novartis已经公开吡唑嘧啶化合物(称为NVP-AEW541)，据报道它抑制IGF-1R酪氨酸激酶(Garcia-Echeverria等，Cancer Cell，5：231-39(2004))。Axelar已经描述作为特定IGFR酪氨酸激酶抑制剂的鬼臼毒素衍生物(Vasilcanu等，Oncogene，23：7854-62(2004))和Aventis已经描述环尿素衍生物和它们作为IGF-1R酪氨酸激酶抑制剂的用途(WO2004/070050)。
此外，据报道在动物模型中，几种抗IGFR抗体阻断受体信号并抑制肿瘤成长(Cohen等，Clin.Canc.Res.，11：2063-73(2005)；Burtrum等，Canc.Res.，63：8912-21(2003)；Goetsch等，Int.J.Cancer，113：316-28(2005)和Maloney等，Canc.Res.，63：5073-83(2003))。
具有IGF-IR酪氨酸激酶抑制活性、在2-和4-位被取代的氨基取代的嘧啶衍生物描述于WO 03/048133。其中氨基取代基的氮原子形成杂环部分的化合物未被公开。
WO 02/50065公开，某些吡唑基-氨基取代的嘧啶衍生物具有蛋白激酶抑制活性，尤其是作为Aurora-2和糖原合酶激酶-3(GSK-3)的抑制剂，并用于治疗疾病，例如，癌症、糖尿病和早老性痴呆。所公开的化合物在嘧啶环的2-位具有取代的氨基取代基，但再次未公开其中的氨基取代基的氮原子形成杂环部分的化合物。
WO 01/60816公开某些取代的嘧啶衍生物具有蛋白激酶抑制活性。WO 01/60816中未公开在嘧啶环的4-位上具有连接氨基的杂芳基取代基和在嘧啶环上的2-位上氮连接的氮杂环丁烷或吡咯烷环的嘧啶衍生物。
具有Aurora-2和糖原合酶激酶-3(GSK-3)抑制活性、其中嘧啶环的2-位被氮连接的杂环取代的吡唑基-氨基取代的嘧啶衍生物一般地公开于WO 02/22601、WO 02/22602、WO 02/22603、WO 02/22604、WO 02/22605、WO 02/22606、WO 02/22607和WO 02/22608。没有公开在嘧啶环的4-位含有连接氨基的杂芳基取代基(它不是吡唑)的嘧啶化合物，和在嘧啶环的2-位含有氮连接的氮杂环丁烷基或吡咯烷基取代基的嘧啶化合物，该取代基进一步被至少一个环取代基(例如，杂芳基取代基)取代。
WO 2005/016894公开某些嘧啶衍生物及其在治疗或预防对FAK和/或ALK和/或ZAP-70和/或IGF-1R的抑制响应的疾病方面的用途。嘧啶衍生物在2-和4-位被取代的氨基取代。WO 2005/016894中未公开在嘧啶环的4-位具有连接氨基的杂芳基取代基和在嘧啶环的2-位具有氮连接的氮杂环丁烷或吡咯烷环的嘧啶衍生物。
WO 2005/040159公开某些嘧啶衍生物及其在调节胰岛素样生长因子-1受体活性方面的用途。未公开在嘧啶环的4-位含有不是吡唑的连接氨基的杂芳基取代基的嘧啶化合物。也未公开在嘧啶环的2-位含有氮连接的氮杂环丁烷基取代基的嘧啶化合物。
WO 2006/067614公开某些吡唑基-氨基取代的嘧啶衍生物及其在作为Aurora激酶抑制剂方面的用途。在公开的大部分化合物中，嘧啶环的5-或6-位上的取代基形成稠合的5-7元环。此外，该文献中公开的化合物未在嘧啶环的2-位含有氮连接的氮杂环丁烷基或吡咯烷基取代基，该取代基被至少一个环取代基(例如，杂芳基取代基)进一步取代。
公开含有在嘧啶环的4-位的氨基-杂芳基和在嘧啶环的2-位的杂环基的某些嘧啶衍生物的其它文献包括Sisko等，Bioorg.& Med.Chem.Lett.，16(2006)、1146-1150、US-3,975,384、GB-2,052,487、WO02/45652、WO 02/45652、WO 2004/048365、WO 2005/009980、WO2005/047279和WO 2006/037117。然而，在任何这些文献中未公开在嘧啶环的2-位含有氮杂环丁烷基或吡咯烷基取代基的嘧啶化合物，该氮杂环丁烷基或吡咯烷基取代基本身被取代的杂芳环取代。
共同未决PCT申请PCT/GB2006/001013、PCT/GB2006/001195、PCT/GB2006/001179和PCT/GB2006/001283都公开某些嘧啶衍生物及其在调节胰岛素样生长因子-1受体活性方面的用途。公开于PCT/GB2006/001013、PCT/GB2006/001195和PCT/GB2006/001179的化合物都在嘧啶环的4-位含有氨基-吡唑基团，而公开于PCT/GB2006/001283的化合物都在嘧啶环的4-位含有氨基-吡啶基团。因此，在任何这些共同未决PCT申请中，未公开在嘧啶环的4-位含有氨基-杂芳基的嘧啶化合物，其中的杂芳基是包含亚氨基和除亚氨基的氮原子外的至少一个环杂原子的5-或6-元单环杂芳环，且它不是吡唑。
目前，我们已经发现嘧啶环上含有4-位上的连接氨基的杂芳基取代基和2-位上的取代的氮连接的氮杂环丁烷基或吡咯烷基环的嘧啶化合物具有潜在的抗肿瘤活性。不希望仅靠单一的对生物学过程的作用，暗示公开于本发明的化合物具有药理学活性，相信该化合物通过抑制IGF-1R酪氨酸激酶活性提供抗肿瘤作用。
根据本发明，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20068004224700231
其中：
R1选自氰基、(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-[(C1-C4)烷基]氨基、氨基甲酰基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或-N(R1a)C(O)R1b基团，其中R1a和R1b各独立选自氢和(C1-C6)烷基，各基团可任选被独立选自卤代基和(C1-C6)烷氧基的一个或多个取代基取代；
q是0、1、2或3；
R2选自氢、卤代基和三氟甲基；
R3选自氢、羟基和卤代基，或选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基羰基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b、-S(O)mR3a或-N(R3c)C(O)R3a基团，其中m是0、1或2，R3a选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，R3b包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和单环4-、5-或6-元杂环，和R3c选自氢和(C1-C6)烷基，
或者R3是包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环，
或者R3是包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的5-或6-元单环杂芳环，
或者R3是苯基，
或者R3是2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
R3中的各个基团或环可任选被独立选自下列的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤代基、羟基、三氟甲基、三-[(C1-C4)烷基]甲硅烷基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氨基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚硫酰基、(C1-C6)烷基羰基、烷酰基氨基-N(R3d)C(O)R3e，其中R3d选自氢和(C1-C6)烷基，和R3e选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或饱和单环的3-、4-、5-、6-或7-元环，该环可任选包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子，这些取代基中的任何一个可任选被一个或多个(C1-C4)烷基、羟基或氰基取代；
-NQ1是氮连接的氮杂环丁烷基或吡咯烷基环；
Q2是包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的5-或6-元单环杂芳环，该环被Q3取代并任选在任何可利用的环原子上被独立选自下列的一个或多个其它取代基取代：(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基((C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基中的任一个可任选被独立选自卤代基、氨基、羟基和三氟甲基的一个或多个取代基取代)、卤代基、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)p(C1-C4)烷基、-C(O)NR6R7和-SO2NR8R9，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9各独立选自氢和(C1-C6)烷基，或者R4和R5，或者R6和R7，或者R8和R9，当与它们所连接的氮原子结合在一起时，可各自独立地形成饱和杂环，和p是0、1或2；
Q3选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或可包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和或不饱和5-或6-元单环，和其中的Q3任选被独立选自下列的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基((C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基中的任一个可任选被独立选自卤代基、氨基、羟基和三氟甲基的一个或多个取代基取代)、卤代基、硝基、氰基、-NR10R11、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR12R13和-SO2NR14R15，其中R10、R11、R12、R13、R14和R15各独立选自氢和(C1-C6)烷基，或者R10和R11，或者R12和R13，或者R14和R15，当与它们所连接的氮原子结合在一起时，可各自独立地形成饱和杂环，和n是0、1或2；
-CQ4是碳连接的5-或6-元单环杂芳环，该杂芳环包含亚氨基，其中式化合物(I)中使-CQ4连接环外-NH-基团的碳原子是亚氨基中的碳原子，或者是(当存在时)直接连接亚氨基的氮原子的第二个环碳原子，其中的杂芳环除亚氨基的氮原子外，还含有独立选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子；
和其中的任何饱和单环任选带有1个或2个氧代或硫代取代基；
和前提是-CQ4不是吡唑。
根据本发明的特定方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中的-NQ1是氮连接的吡咯烷基环和R1、q、R2、R3、Q2、Q3和-CQ4如同本文对式(I)化合物的定义。
根据本发明的另一特定方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中的-NQ1是氮连接的氮杂环丁烷基环和R1、q、R2、R3、Q2、Q3和-CQ4如同本文对式(I)化合物的定义。
根据本发明的另一特定方面，提供式(I)化合物，其中的-CQ4是如本文中就式(I)所述的那样的碳连接的5-或6-元单环杂芳环，前提是-CQ4不是吡唑或噻唑。
根据本发明的另一特定方面，提供式(I)化合物，其中的-CQ4是碳连接的噻唑环(例如，1，3-噻唑环)。
本说明书中，除非另有说明，当单独或组合使用时，术语“烷基”包括直链和支链烷基，例如，丙基、异丙基和叔丁基。然而，对于单独的烷基，例如，“丙基”只是特定的直链形式，而对于单独的支链烷基，例如，“异丙基”只是特定的支链形式。(C1-C6)烷基具有1-6个碳原子，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、正己基等。因此，对于“(C1-C4)烷基”应被理解为指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基部分。
对其它普通术语采用类似的惯例，例如，当单独或组合使用时，术语“(C1-C6)烷氧基”和“(C1-C4)烷氧基”应被理解为指各具有1-6个或1-4个碳原子的直链或支链基团，并包括这类基团：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。
“(C2-C6)链烯基”包括具有2-6个碳原子的直链和支链链烯基，例如，乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基。同样，“(C2-C6)炔基”包括具有2-6个碳原子的直链和支链炔基，例如，乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基。
当单独或组合使用时，术语“(C3-C8)环烷基”指具有3-8个碳原子的饱和的脂环族部分，并包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。因此，对于“(C3-C6)环烷基”应被理解为指具有3-6个碳原子的饱和的脂环族部分，它们的典型实例列在上面。
用于本文的术语“卤代基”包括氟代基、氯代基、溴代基和碘代基。
用于本文的术语“任选取代的”指在任何适当的可用的位置上被一个基团或多个基团任选取代。
“杂原子”是氮、硫或氧原子。其中的环包括氮原子，这些可由于满足氮的结合的需要而被取代，或者它们可通过氮原子被连到其余结构。氮原子也可呈N-氧化物形式。硫原子可呈S、S(O)或SO2形式。
对于上文的一般基团的合适的涵义包括下面提出的那些。
当它是“饱和单环的3-、4-、5-、6-或7-元环，该环可任选包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子”时，R3上的取代基的合适涵义是含有3、4、5、6或7个原子碳环(它是只有环碳原子的脂环)或含有3、4、5、6或7个原子，其中至少一个是选自氮、氧和硫的杂原子的杂环。当“饱和单环的3-、4-、5-、6-或7-元环，该环可任选包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子”是杂环时，该杂环合适地含有独立选自氮、氧和硫的1-4(例如，1-3，或1-2)个杂原子。除非另有说明，该杂环可为碳或氮连接的。合适的饱和单环的3-、4-、5-、6-或7-元碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。合适的饱和单环的3-、4-、5-、6-或7-元杂环的实例包括环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、二氧杂环己烷基、三氧杂环己烷基(trioxanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、二噻烷基、三噻烷基、氧硫杂环己烷基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和哌嗪基(尤其是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和哌嗪基)。带1或2个氧代或硫代取代基的饱和杂环可为，例如，2-氧代吡咯烷基(oxopyrrolidinyl)、2-硫代吡咯烷基(thioxopyrrolidinyl)、2-氧代咪唑烷基(oxoimidazolidinyl)、2-硫代咪唑烷基(thioxoimidazolidinyl)、2-氧代哌啶基(oxopiperidinyl)、2，5-二氧代吡咯烷基(dioxopyrrolidinyl)、2，5-二氧代咪唑烷基(dioxoimidazolidinyl)或2，6-二氧代杂哌啶基(dioxopiperidinyl)。
当它是“包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和单环4-、5-或6-元杂环”时，R3b合适的涵义是含有4、5或6个环原子的杂环，其典型实例列于上文。
当它是“包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环”时，R3合适的涵义是含有5或6个环原子的杂环，其典型的实例列于上文。
当它是“含有选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的5-或6-元单环杂芳环时”，Q2或R3的合适涵义是含有5或6个原子的完全饱和的、芳族单环，其中至少一个是选自氮、氧和硫的杂原子，除非另有说明，该环可为碳或氮连接的。尤其是，5-或6-元杂芳环可含有独立选自氮、氧和硫的1-4(例如，1-3，或1-2)个杂原子。这类杂芳环的实例包括吡啶基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基和噻吩基。
当它是“可包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和或不饱和5-或6-元单环”时，Q3合适的涵义是含有5或6个原子的饱和或完全或部分不饱和单环，其中任选至少一个是选自氮、氧和硫的杂原子。除非另有说明，该环可为碳或氮连接的。该环可具有脂环或芳环性质。芳族单环可为芳基(例如，苯基)或杂芳族的，其典型实例列于上文。
当R3是2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷基时，它优选经氮原子，尤其是经7-位的氮原子连到嘧啶环。当2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷基带取代基时，它可在任何可用的碳或氮原子上，例如，在未连接嘧啶环的氮原子上。例如，特定取代的2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷基可为2-(叔丁氧基羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷。
术语“亚氨基”指基团＝NH，其中的氮原子通过双键连到碳原子上。通过双键连到＝NH基团的碳原子本文中称为“亚氨基的碳原子”。当亚氨基出现于环结构中时，氮原子也必须通过单键连到第二个环原子。该第二个环原子可为第二个环碳原子或选自氮、氧和硫的另外的环杂原子。
-CQ4是碳连接的5-或6-元单环杂芳环，该杂芳环包含亚氨基。杂芳环-CQ4可经亚氨基的碳原子连到式化合物(I)中的环外-NH-基团。换句话说，在这方面，杂芳环-CQ4如式(Ia)中所示，经亚氨基的碳原子连到环外-NH-基团：
Figure A20068004224700291
其中R1、q、R2、R3、-NQ1、Q2、Q3和-CQ4如同本文对式(I)化合物的定义。
例如，当-CQ4是噻唑基环时，噻唑基环可如下那样连到式化合物(I)中的环外-NH-基团：
Figure A20068004224700301
其中R1、q、R2、R3、-NQ1、Q2和Q3如同本文对式(I)化合物的定义。
作为选择，杂芳环-CQ4可经直接连到(通过单键)亚氨基的氮原子的第二个环碳原子连到环外的式化合物(I)中的-NH-基团，当这样的第二个碳原子存在时。换句话说，在这方面，杂芳环-CQ4如式(Ib)中所示的那样经环碳原子连到环外-NH-基团：
Figure A20068004224700302
其中R1、q、R2、R3、-NQ1、Q2、Q3和-CQ4如同本文对式(I)化合物的定义。
例如，当-CQ4是噻唑基环时，作为选择，噻唑基环可如下那样连到式化合物(I)中的环外-NH-基团：
其中R1、q、R2、R3、-NQ1、Q2和Q3如同本文对式(I)化合物的定义。
杂芳环-CQ4含有除亚氨基的氮原子外，还含有独立选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子。另外的环杂原子可便利地定位于环中的任何合适的位置(除了使环-CQ4连接环外-NH-基团的位置，该位置必须被碳原子占据)。
在本发明的一个方面，在杂芳环-CQ4中，亚氨基的氮原子可定位于两个环碳原子之间，及它们中的一个是亚氨基的碳原子，它们中的一个是经单键连接亚氨基的氮原子的第二个碳原子。如上所讨论的那样，这两个环碳原子之一使杂芳环-CQ4连到式(I)化合物中的环外-NH-基团。这两个环碳原子中的另一个可带式(I)中所定义的取代基R1。在本发明的这方面，未使杂芳环-CQ4连到式(I)化合物中的环外-NH-基团的环碳原子优选不带取代基R1。换句话说，该环碳原子优选如式(Ic)或(Id)中所示的那样带有氢原子而不带取代基R1：
Figure A20068004224700311
其中R1、q、R2、R3、-NQ1、Q2、Q3和-CQ4如同本文对式(I)化合物的定义。
在本发明的另一个方面，在杂芳环-CQ4中，使杂芳环-CQ4连到式(I)化合物中的环外-NH-基团的环碳原子被定位于亚氨基的氮原子和其它环碳原子之间。所述其它环碳原子优选不带取代基R1。换句话说，所述另外环碳原子优选如式(Ie)或(If)中所示的那样带有氢原子而不带如式(I)中所定义的取代基R1：
Figure A20068004224700321
其中R1、q、R2、R3、-NQ1、Q2、Q3和-CQ4如同本文对式(I)化合物的定义。
如上所讨论的那样，杂芳环-CQ4除亚氨基的氮原子外，还含有独立选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子。在本发明的一个方面，另外的环杂原子可被定位于杂芳环-CQ4中的相邻于亚氨基的碳原子的位置。
在本发明的又一方面，当-CQ4是碳连接的5-元单环杂芳环时，该杂芳环包含亚氨基和除亚氨基的氮原子外，还包含独立选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子，另外的环杂原子优选定位在与亚氨基的碳原子相邻的位置。换句话说，亚氨基的碳原子定位于杂芳环中的亚氨基的氮原子和选自氮、氧和硫的另外的环杂原子之间。在本发明的这方面，例如，如式(Ig)中所示的那样，优选是使杂芳环连到式化合物(I)中的环外-NH-基团的亚氨基的碳原子：
Figure A20068004224700322
其中Y是选自氮、氧和硫的环杂原子，和R1、q、R2、R3、-NQ1、Q2、Q3和-CQ4如同本文对式(I)化合物的定义。在本发明的这方面，当式(Ig)中的Y是氮时，该氮原子优选不带取代基R1。
-CQ4的合适的涵义是含有5或6个原子的完全不饱和的芳族单环，其中至少一个是环氮原子和至少一个是选自氮、氧和硫的另外的环杂原子。尤其是，5-或6-元杂芳环除亚氨基的氮原子之外还可含有选自氮、氧和硫的1、2或3个(例如，1或2个)环杂原子。这类杂芳环的实例包括咪唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、三唑基和四唑基(尤其是咪唑基、异噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基和噁唑基)。杂芳环-CQ4可不表示吡唑。
其中R4和R5，或者R6和R7，或者R8和R9，或者R10和R11，或者R12和R13，或者R14和R15形成饱和杂环，存在的仅有的杂原子是R4和R5，或者R6和R7，或者R8和R9，或者R10和R11，或者R12和R13，或者R14和R15所连的氮原子。饱和杂环优选4-、5-、6-或7-元环，包括R4和R5，或者R6和R7，或者R8和R9，或者R10和R11，或者R12和R13，或者R14和R15所连的氮原子。
为避免任何疑惑，嘧啶基团所连的氮连接的氮杂环丁烷或吡咯烷环(-NQ1)中的氮原子未被季胺化(quaternised)；即，嘧啶基团经氮杂环丁烷或吡咯烷环中的NH的取代连接于氮杂环丁烷或吡咯烷环中的氮原子。
氮连接的氮杂环丁烷或吡咯烷环(-NQ1)可在环的任何可取代的位置被Q2取代。氮连接的氮杂环丁烷或吡咯烷环(-NQ1)优选在与氮杂环丁烷或吡咯烷环连到本发明化合物的嘧啶环的氮原子相邻的环原子上被Q2取代。
本文任何取代基，例如，‘R’基团(R1至R15、R3a、R3b、R3c、R3d或R3e)或Q2或Q3基团中的各种基团的合适的涵义包括：
对于卤代基：氟代基、氯代基、溴代基和碘代基；
对于(C1-C6)烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、正戊基和正己基；
对于(C2-C6)链烯基：乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；
对于(C2-C6)炔基：乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；
对于(C1-C6)烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基；
对于(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基：甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基和丁氧基甲氧基；
对于(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基：甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、丙氧基甲基和丁氧基甲基；
对于三-[(C1-C4)烷基]甲硅烷基：三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基-乙基甲硅烷基和甲基-二乙基甲硅烷基；
对于(C1-C6)烷硫基：甲硫基、乙硫基和丙硫基；
对于(C1-C6)烷基氨基：甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基和丁基氨基；
对于二-[(C1-C6)烷基]氨基：二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和N，N-二异丙基氨基；
对于氨基(C1-C6)烷基：氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基和氨基丁基；
对于(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基：甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基甲基、乙基氨基乙基、丙基氨基甲基、异丙基氨基乙基和丁基氨基甲基；
对于二-[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基：二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丁基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基、二乙基氨基丙基、N-乙基-N-甲基氨基甲基、N-乙基-N-甲基氨基甲基和N，N-二异丙基氨基乙基；
对于(C1-C6)烷基羰基：甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基和叔丁基羰基；
对于(C1-C6)烷氧基羰基：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；
对于(C1-C6)烷基氨基甲酰基：N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-丙基氨基甲酰基；
对于二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基：N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基；
对于(C3-C8)环烷基：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；
对于(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基：环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基；
对于(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基：环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基和环庚基甲氧基；
对于(C3-C8)环烷基羰基：环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基和环庚基羰基；
对于(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基：环丙基甲基羰基、环丁基甲基羰基、环戊基甲基羰基和环己基甲基羰基；
对于(C3-C8)环烷基氨基： 环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基和环庚基氨基；
对于(C3-C8)环烷基氨基(C1-C6)烷基：环丙基氨基甲基、环丙基氨基乙基、环丙基氨基丙基、环丁基氨基甲基、环戊基氨基乙基、环戊基氨基丙基、环己基氨基乙基和环庚基氨基乙基；
对于(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基：环丙基甲基氨基、环丙基乙基氨基、环戊基甲基氨基和环己基甲基氨基；
对于(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基：环丙基甲基氨基甲基、环丙基甲基氨基乙基、环丙基甲基氨基丙基、环丙基乙基氨基乙基、环丙基乙基氨基丁基、环戊基甲基氨基乙基、环戊基甲基氨基丁基和环己基甲基氨基乙基；
对于(C1-C6)烷氧基氨基：甲氧基氨基、乙氧基氨基、丙氧基氨基和丁氧基氨基；
对于(C2-C6)烷酰基氨基：乙酰氨基和丙酰氨基；
对于(C1-C6)烷基磺酰基：甲基磺酰基和乙磺酰基；和
对于(C1-C6)烷基亚硫酰基：甲基亚硫酰基和乙基亚硫酰基。
其中根据本发明的化合物含有一个或多个不对称取代的碳原子，本发明包括其所有的立体异构体，包括对映异构体和非对映异构体和包含外消旋混合物的混合物。
因此，应理解，因为某些上述某些式(I)化合物可由于一个或多个不对称碳原子而以光学活性或外消旋形式出现，所以本发明在其定义中包括任何这类光学活性形式或具有上述活性的外消旋形式。尤其是，式(I)化合物可在连接基团Q2的氮连接的氮杂环丁烷基或吡咯烷基-NQ1中的碳原子上具有手性中心。本发明包括具有本文所述的活性的所有这类立体异构体，例如，(2R)和(2S)异构体(尤其是(2S)异构体)。应进一步理解，在手性化合物名称中，(R，S)表示任何scalemic或外消旋混合物，而(R)和(S)表示对映异构体。在名称中无(R，S)、(R)或(S)的情况下，应理解该名称指任何scalemic或外消旋混合物，其中的scalemic混合物含有任何相对比例的R和S对映异构体，而外消旋混合物含有50∶50比例的R和S对映异构体。可通过本领域熟知的有机化学的标准技术，例如，通过从光学活性原料的合成或通过外消旋形式的拆分实现光学活性形式的合成。可用已知的方法，使外消旋物分成各对映异构体(参见，例如，高级有机化学：3版：作者J March，104-107页)。合适的方法包括通过外消旋原料与手性助剂反应形成非对映异构体衍生物，随后，例如，通过非对映异构体的层析分离，再裂解助剂类。同样地，可采用涉及到下文的标准的实验室技术评价上述活性。
应理解，因为某些上述式(I)化合物可以互变异构形式存在，所以本发明的定义中包括具有上述活性的任何这类互变异构形式。因此，本发明涉及式(I)化合物的所有互变异构形式，它们抑制人或动物的IGF-1R酪氨酸激酶活性。
应理解，例如，某些式(I)化合物可以溶剂化或未溶剂化形式，例如，水合形式存在。应理解，本发明包括抑制人或动物的IGF-1R酪氨酸激酶活性的所有这类溶剂化形式。
也应理解，某些式(I)化合物可表现出多晶现象，因此本发明包括抑制人或动物IGF-1R酪氨酸激酶活性的所有这类形式。
根据本发明的化合物可作为药学上可接受的盐提供。合适的药学上可接受的盐包括碱盐，例如，碱金属盐例如，钠盐，碱土金属盐例如，钙或镁盐，有机胺盐例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基乙胺或氨基酸例如，赖氨酸盐。在另一方面，其中的化合物是充分碱性的，合适的盐包括酸加成盐，例如，甲磺酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐和与磷酸和硫酸形成的盐。
在本发明的一个方面，q是0、1或2，特别是0或1，更特别是1。
在本发明的一个方面，当它存在时，R1合适的涵义是(C1-C6)烷基(例如，(C1-C4)烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基)、(C3-C8)环烷基(例如，(C3-C6)环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)或(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基(例如，(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基，例如，环丙基甲基)，这些基团中的每一个可任选被独立选自卤代基和(C1-C4)烷氧基的一个或多个取代基取代。
在本发明的另一个方面，当它存在时，R1合适的涵义是(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基(例如，环丙基甲基、环戊基甲基或环己基甲基)，该基团任选被选自卤代基和(C1-4C)烷氧基的一个或多个取代基取代。
在本发明的另一个方面，当它存在时，R1合适的涵义是(C1-C6)烷基(例如，(C1-C4)烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基)或(C3-C8)环烷基(例如，(C3-C6)环烷基，例如，环丙基、环戊基或环己基)，该基团任选被选自卤代基和(C1-4C)烷氧基的一个或多个取代基取代。当它存在时，R1另一个合适的涵义是未取代的(C1-C6)烷基(例如，(C1-C4)烷基)或未取代的(C3-C8)环烷基(例如，(C3-C6)环烷基)。
在本发明的另一个方面，当它存在时，R1合适的涵义是未取代的(C1-C4)烷基。例如，R1可为甲基、乙基或叔丁基，特别是甲基或乙基，更特别是甲基。
在本发明的另一个方面，当它存在时，R1合适的涵义是氰基或(C1-C4)烷基(例如，未取代的(C1-C4)烷基)。例如，R1可为氰基、甲基、乙基或叔丁基，特别是氰基、甲基或乙基，更特别是甲基。
在本发明的又一方面，当它存在时，R1合适的涵义是(C3-C6)环烷基，例如，环丙基。
在本发明的一个方面，R2合适的涵义是氢或三氟甲基。
在本发明的另一个方面，R2合适的涵义是卤代基(例如，氟代基、氯代基、溴代基或碘代基，特别是氯代基或氟代基，更特别是氯代基)。
在本发明的另一个方面，R2合适的涵义是氢。
在本发明的一个方面，R3选自氢、羟基或卤代基，或选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b、-S(O)mR3a或-N(R3c)C(O)R3a基团，其中R3a选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，m是0、1或2，R3b是包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和单环4-、5-或6-元杂环，和R3c选自氢和(C1-C6)烷基、或者R3是包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环，或者R3是包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的5-或6-元杂芳环，或者R3是2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷基。R3中的每个这样的基团或环可任选被独立选自下列的一个或多个(例如，1或2个，尤其是1个)取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤代基、羟基、三氟甲基、三-[(C1-C4)烷基]甲硅烷基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氮基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚硫酰基、(C1-C6)烷基羰基、烷酰基氨基-N(R3d)C(O)R3e，其中R3d选自氢和(C1-C6)烷基而R3e选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或饱和单环的3-、4-、5-、6-或7-元环，该环可任选包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子，其任一个取代基可任选被一个或多个(例如，1或2个，尤其是1个)(C1-C4)烷基、羟基或氰基取代。R3中的任何一个饱和单环任选带1或2氧代基或硫代取代基。
在本发明的另一个方面，R3选自氢、羟基或卤代基，或选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-NHR3b或-S(O)mR3a基团，其中R3a是(C1-C6)烷基，m是0，而R3b是包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和单环4-、5-或6-元杂环，或者R3是包含选自氮和氧的至少一个环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环，或者R3是包含选自氮和氧的至少一个环杂原子的5-或6-元杂芳环。R3中的这些基团或环可任选被独立选自下列的一个或多个(例如，1个或2个，尤其是1个)取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤代基、羟基、三氟甲基、三-[(C1-C4)烷基]甲硅烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基、烷酰基氨基-N(R3d)C(O)R3e，其中R3d选自氢和(C1-C6)烷基和R3e选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，或饱和单环的3-、4-、5-或6-元环，该环可任选包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子，其任何取代基可任选被一个或多个(例如，1个或2个，尤其是1个)(C1-C4)烷基、羟基或氰基取代。R3中的任何一个饱和单环任选带有1个或2个氧代基。
在本发明的另一个方面，R3选自氢、羟基或卤代基，或选自(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C3)烷氧基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、二-[(C1-C3)烷基]氨基、(C3-C6)环烷基氨基、氨基甲酰基、(C1-C3)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C3)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-NHR3b或-S(O)mR3a基团，其中R3a是(C1-C3)烷基，m是0，而R3b是包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和单环4-、5-或6-元杂环，或者R3是包含选自氮和氧的至少一个环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环，或者R3是包含选自氮和氧的至少一个环杂原子的5-或6-元杂芳环。R3中的各个这些基团或环可任选被一个或多个上述的取代基取代，尤其是被独立选自下列的一个或多个(例如，1个或2个，尤其是1个)取代基取代：(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基、卤代基、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、二-[(C1-C3)烷基]氨基、氨基(C1-C3)烷基、氨基甲酰基、(C1-C3)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C3)烷基磺酰基、(C1-C3)烷基羰基、烷酰基氨基-N(R3d)C(O)R3e，其中R3d选自氢和(C1-C3)烷基和R3e选自(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，或饱和单环的3-、4-、5-或6-元环，该环可任选包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子，其任何取代基可任选被一个或多个(例如，1个或2个，尤其是1个)(C1-C2)烷基、羟基或氰基取代。R3中的任何一个饱和单环任选带有1个氧代取代基。
在本发明的一个方面，R3，当它被取代时，可被独立选自(C1-C6)烷氧基(例如，甲氧基或乙氧基)、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(例如，甲氧基乙氧基)或饱和单环的3-、4-、5-、6-或7-元(例如，4-、5-、6-或7-元)环的一个或多个(例如，1、2或3个，尤其是1或2、更尤其是1个)取代基取代，该环可任选包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子(例如，环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、二氧杂环己烷基、吗啉基、四氢呋喃基或哌嗪基)。
在本发明的另一个方面，R3，当它被取代时，可被独立选自下列的一个或多个(例如，1或2个，尤其是1个)取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代基、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和二-[(C1-C6)烷基]氨基或饱和单环的3-、4-、5-、6-或7-元(例如，4-、5-、6-或7-元)环，该环可任选包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子。
在本发明的另一个方面，当R3带有为饱和单环的3-、4-、5-、6-或7-元(例如，4-，5-，6-或7-元)环的取代基时，该环可任选包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子，该环优选包含氮和(任选地)选自氮、氧和硫的一个或两个其它杂原子。例如，R3上的饱和单环的3-、4-、5-、6-或7-元环取代基可为吡咯烷。
在本发明的另一个方面，R3选自氢或选自(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基或(C3-C5)环烷基，或者R3是包含选自氮和氧的至少一个环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环。R3中的这些基团或环的每一个可任选被一个或多个(例如，1个或2个，尤其是1个)上述取代基，尤其是被独立选自羟基和(C1-C3)烷氧基的一个或多个取代基取代。
在本发明的另一个方面，R3选自氢和卤代基，或选自(C1-C4)烷基或(C1-C3)烷氧基，或者R3是包含选自氮和氧的至少一个环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环。R3中的这些基团或环的每一个可任选被一个或多个(例如，1个或2个，尤其是1个)上述取代基，尤其是被独立选自羟基和(C1-C3)烷氧基的一个或多个取代基取代。
在本发明的又一方面，R3选自卤代基，或选自(C1-C4)烷基或(C1-C3)烷氧基，或者R3是包含选自氮和氧的至少一个环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环。R3中的这些基团或环的每一个可任选被一个或多个(例如，1个或2个，尤其是1个)上述取代基，尤其是被一个或多个独立选自羟基和(C1-C3)烷氧基的取代基取代。
在本发明的另一个方面，R3选自氢或卤代基，或选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b或-S(O)mR3a基团(其中m、R3a和R3b如上所定义)，或者R3是包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环，这些基团或环中的每一个可任选被一个或多个(例如，1个或2个，尤其是1个)上文中所述的取代基取代。
在本发明的另一个方面，R3选自氢或选自选自下列的取代或未取代的基团：(C1-C6)烷基(例如(C1-C4)烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基)、(C3-C8)环烷基(例如(C3-C6)环烷基，如环丙基、环戊基或环己基)、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基(例如(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基，如环丙基甲基)、(C1-C6)烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基)、(C1-C6)烷基羰基(例如(C1-C4)烷基羰基，如甲基羰基)、(C3-C8)环烷基羰基(例如(C3-C6)环烷基羰基，如环丙基羰基)、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基(例如(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基羰基，如环丙基甲基羰基)、(C1-C6)烷氧基羰基(例如(C1-C4)烷氧基羰基，如甲氧基羰基)、(C1-C6)烷基氨基(例如(C1-C4)烷基氨基，如甲基氨基或乙基氨基)、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基或-S(O)mR3a(其中m和R3a如上所定义)。
在本发明的另一个方面，R3合适的涵义包括，例如，氢、羟基、氯代基、氟代基或碘代基，或甲基、乙基、正丙基、异-丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丁基氨基、环己基氨基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、吡咯烷基羰基、吗啉基羰基、氮杂环丁烷基羰基、甲硫基、甲基磺酰基、甲基亚硫酰基、乙硫基、哌啶基氨基、四氢吡喃基氨基、四氢吡喃基氧基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、噁二唑基或2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基，这些基团或环中的每一个可任选被一个或多个(例如，1个或2个，尤其是1个)上述取代基取代。
在本发明的另一个方面，R3合适的涵义包括，例如，氢、羟基、氯代基、氟代基或碘代基，或甲基、乙基、正丙基、异-丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丁基氨基、环己基氨基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、吡咯烷基羰基、吗啉基羰基、氮杂环丁烷基羰基、甲硫基、乙硫基、哌啶基氨基、四氢吡喃基氨基、四氢吡喃基氧基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、噁二唑基或2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基，这些基团或环中的每一个可任选被一个或多个(例如，1个或2个，尤其是1个)上述取代基取代。
在本发明的又一方面，R3合适的涵义包括，例如，氢、羟基、氯代基、氟代基、溴代基、碘代基、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、三氟甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-(乙氧基羰基)乙基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、3-羟基丙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-氨基丙-1-基、3-N，N-二甲基氨基丙基、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-基、3-吡咯烷-1-基丙基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、3-羟基丙-1-烯-1-基、3-氨基丙-1-烯-1-基、2-(甲氧基羰基)乙烯-1-基、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-烯-1-基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、3-羟基丙-1-炔-1-基、3-甲氧基丙-1-炔-1-基、2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基、3-氨基丙-1-炔-1-基、3-甲基氨基丙-1-炔-1-基、3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基、3-(N-甲基乙酰氨基)丙-1-炔-1-基、3-乙酰氨基丙-1-炔-1-基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基、四氢呋喃-3-基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(2-羟基乙氧基)乙氧基、2-甲氧基乙氧基、(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-{N-[2-羟基乙基]-N-甲基-氨基}乙氧基、2-吗啉代乙氧基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(咪唑烷-2-酮-1-基)乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基丙-1-基氧基、3-甲氧基丙-1-基氧基、2-甲氧基丙-1-基氧基、3-吗啉代丙-1-基氧基、3-(甲硫基)丙-1-基氧基、3-(甲基磺酰基)丙基-1-氧基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、N-(叔丁氧基羰基)氨基、甲基氨基、2-甲氧基乙基氨基、2-氨基乙基氨基、2-(二甲基氨基)乙基氨基、(N-2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基、3-异丙氧基丙-1-基氨基、2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基、2-(乙酰氨基)乙基氨基、2-(吗啉-4-基)乙基氨基、2-甲基丙-1-基氨基、2-羟基丙-1-基氨基、3-甲氧基丙基氨基、3-乙氧基丙基氨基、2-异丙氧基乙基氨基、四氢呋喃-2-基甲基氨基、二甲基氨基、N-(2-羟基乙基)-N-乙基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、4-甲基环己基氨基、4-羟基环己基氨基、氨基甲酰基、N-羟基氨基甲酰基、N-环丙基氨基甲酰基、N-环戊基氨基甲酰基、N-氨基氨基甲酰基、N-(乙酰基氨基)氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、2-羟基乙基氨基甲酰基、N-(2-羟基丙基)氨基甲酰基、N-(2，3-二羟基丙基)氨基甲酰基、N-(4-羟基丁基)氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、N-(2-(乙酰基氨基)乙基)氨基甲酰基、N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酰基、N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基、N-[2-(甲硫基)乙基]氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉代羰基、氮杂环丁烷-1-基羰基、(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基、4-四氢吡喃基氨基、四氢吡喃-4-基氧基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基、4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基、4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基、4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基、1-甲酰基-哌嗪-4-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基、4-氨基哌啶-1-基、4-(N-叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基、顺-3，4-二羟基吡咯烷-1-基、5-甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基和(叔丁氧基羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基。
R3进一步的合适的涵义包括，例如，氢、羟基、氯代基、碘代基、甲基、乙基、丙基、环丙基、三氟甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、吗啉代甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、2-甲氧基乙基、2-(乙氧基羰基)乙基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、3-羟基丙基、3-甲氧基丙基、3-氨基丙-1-基、3-N，N-二甲基氨基丙基、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-基、3-吡咯烷-1-基丙基、乙烯基、戊-3-烯-1-基、3-羟基丙-1-烯-1-基、3-氨基丙-1-烯-1-基、2-(甲氧基羰基)乙烯-1-基、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-烯-1-基、乙炔基、3-羟基丙-1-炔-1-基、3-甲氧基丙-1-炔-1-基、2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基、3-氨基丙-1-炔-1-基、3-甲基氨基丙-1-炔-1-基、3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基、3-(N-甲基乙酰氨基)丙-1-炔-1-基、3-乙酰氨基丙-1-炔-1-基、甲氧基、乙氧基、(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基(例如，(2S)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基或(2R)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)、四氢呋喃-3-基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(2-羟基乙氧基)乙氧基、2-甲氧基乙氧基、(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-{N-[2-羟基乙基]-N-甲基-氨基}乙氧基、2-吗啉代乙氧基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(咪唑烷-2-酮-1-基)乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基丙-1-基氧基(例如，(2R)-2-羟基丙-1-基氧基)、3-甲氧基丙-1-基氧基、2-甲氧基丙-1-基氧基(例如，(2S)-2-甲氧基丙-1-基氧基)、3-吗啉代丙-1-基氧基、3-(甲硫基)丙-1-基氧基、3-(甲基磺酰基)丙基-1-氧基、甲氧基羰基、N-(叔丁氧基羰基)氨基、甲基氨基、2-甲氧基乙基氨基、2-氨基乙基氨基、2-(二甲基氨基)乙基氨基、(N-2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基、3-异丙氧基丙-1-基氨基、2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基、2-(乙酰氨基)乙基氨基、2-(吗啉-4-基)乙基氨基、2-甲基丙-1-基氨基、2-羟基丙-1-基氨基(例如，(2R)-2-羟基丙-1-基氨基或(2S)-2-羟基丙-1-基氨基)、3-甲氧基丙基氨基、3-乙氧基丙基氨基、2-异丙氧基乙基氨基、四氢呋喃-2-基甲基氨基(例如，(2R)-四氢呋喃-2-基甲基氨基)、二甲基氨基、N-(2-羟基乙基)-N-乙基氨基、环丁基氨基、4-甲基环己基氨基、4-羟基环己基氨基、氨基甲酰基、N-羟基氨基甲酰基、N-环丙基氨基甲酰基、N-环戊基氨基甲酰基、N-氨基氨基甲酰基、N-(乙酰基氨基)氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、2-羟基乙基氨基甲酰基、N-(2-羟基丙基)氨基甲酰基(例如，N-((R)-2-羟基丙基)氨基甲酰基)、N-(2，3-二羟基丙基)氨基甲酰基(例如，N-((2R)-2，3-二羟基丙基)氨基甲酰基)、N-(4-羟基丁基)氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、N-(2-(乙酰基氨基)乙基)氨基甲酰基、N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酰基、N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基、N-[2-(甲硫基)乙基]氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉代羰基、氮杂环丁烷-1-基羰基、(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基(例如，(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基羰基)、甲硫基、2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基、4-四氢吡喃基氨基、四氢吡喃-4-基氧基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基、4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基、4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基、4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基、1-甲酰基-哌嗪-4-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基、4-氨基哌啶-1-基、4-(N-叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基(例如，(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基)、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基(例如，(3R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)、顺-3，4-二羟基吡咯烷-1-基、5-甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基和(叔丁氧基羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基。
R3更进一步的合适的涵义包括，例如，氢、氯代基、碘代基、甲基、乙基、三氟甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、吗啉代甲基、3-羟基丙基、3-甲氧基丙基、3-N，N-二甲基氨基丙基、乙烯基、3-羟基丙-1-烯-1-基、乙炔基、3-羟基丙-1-炔-1-基、3-甲氧基丙-1-炔-1-基、3-氨基丙-1-炔-1-基、3-甲基氨基丙-1-炔-1-基、3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基、3-(N-甲基乙酰氨基)丙-1-炔-1-基、3-乙酰氨基丙-1-炔-1-基、甲氧基、乙氧基、(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基(例如，(2S)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基或(2R)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)、四氢呋喃-3-基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(2-羟基乙氧基)乙氧基、2-甲氧基乙氧基、(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-{N-[2-羟基乙基]-N-甲基-氨基}乙氧基、2-吗啉代乙氧基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(咪唑烷-2-酮-1-基)乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基丙-1-基氧基(例如，(2R)-2-羟基丙-1-基氧基)、3-甲氧基丙-1-基氧基、2-甲氧基丙-1-基氧基(例如，(2S)-2-甲氧基丙-1-基氧基)、3-吗啉代丙-1-基氧基、3-(甲硫基)丙-1-基氧基、3-(甲基磺酰基)丙基-1-氧基、甲基氨基、2-甲氧基乙基氨基、2-(甲氧基乙基)氨基、2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基、2-(吗啉-4-基)乙基氨基、2-甲基丙-1-基氨基、2-羟基丙-1-基氨基(例如，(2R)-2-羟基丙-1-基氨基或(2S)-2-羟基丙-1-基氨基)、3-甲氧基丙基氨基、3-乙氧基丙基氨基、2-异丙氧基乙基氨基、四氢呋喃-2-基甲基氨基(例如，(2R)-四氢呋喃-2-基甲基氨基)、二甲基氨基、N-(2-羟基乙基)-N-乙基氨基、环丁基氨基、氨基甲酰基、N-环丙基氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、2-羟基乙基氨基甲酰基、N-(2-羟基丙基)氨基甲酰基(例如，N-((R)-2-羟基丙基)氨基甲酰基)、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、N-[2-(甲硫基)乙基]氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、氮杂环丁烷-1-基羰基、甲硫基、4-四氢吡喃基氨基、四氢吡喃-4-基氧基、吡咯烷-1-基、吗啉代，哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基、，4-乙酰基哌嗪-1-基、4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基(例如，(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基)、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基(例如，(3R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)和1-甲酰基-哌嗪-4-基。
在本发明的另一个方面，R3选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，这些基团中的每一个可任选被一个或多个(例如，1个或2个，尤其是1个)上述取代基，尤其是被独立选自羟基和(C1-C3)烷氧基的一个或多个取代基取代。例如，R3可选自甲基、乙基和甲氧基。尤其是，R3可为甲基。
在本发明的另一个方面，R3选自甲基、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基乙氧基。
在本发明的又一方面，R3选自甲基和甲氧基。
在本发明的一个方面，Q2合适的涵义是包含选自氮、氧和硫的可以相同或不同的1、2、3或4个环杂原子的5-或6-元杂芳环。例如，Q2合适的涵义包括噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡啶基。
在本发明的另一个方面，Q2合适的涵义是包含可以相同或不同的、选自氮和氧的1或2个环杂原子的5-或6-元杂芳环。例如，Q2合适的涵义包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噁唑基、四唑基和异噁唑基(特别是四唑基和异噁唑基)。
在本发明的另一个方面，Q2合适的涵义是包含氮和氧环杂原子的5-或6-元杂芳环，例如，异噁唑基环(例如，异噁唑-5-基)。
在本发明的又一方面，Q2合适的涵义是包含1-4个氮环杂原子的5-或6-元杂芳环。例如，Q2合适的涵义包括吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡啶基。
环Q2可经任何可利用的环原子连接于氮连接的氮杂环丁烷或吡咯烷环(-NQ1)，例如，它可经环碳或环氮原子连接。尤其是，Q2可经环碳原子，例如，经与杂原子相邻的环碳原子连接于氮连接的氮杂环丁烷或吡咯烷环(-NQ1)。
除被Q3取代外，Q2还任选被至少一个取代基(例如，1、2、3或4个取代基)取代，取代基可相同或不同，独立选自(C1-C6)烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)和(C1-C6)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基)((C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基中的任一个可任选被独立选自卤代基(例如，氟代基、氯代基、溴代基或碘代基)、氨基、羟基和三氟甲基的至少一个取代基，例如，1、2、3或4个取代基取代)、卤代基(例如，氟代基、氯代基、溴代基或碘代基)、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基(例如乙烯基)、(C3-C8)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基(例如，环丙基甲基)、(C1-C4)烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基或乙氧基羰基)、(C1-C4)烷基羰基(例如，甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基或正丁基羰基)、(C2-C6)烷酰基氨基(例如，乙酰氨基或丙酰氨基)、苯基羰基、-S(O)p(C1-C4)烷基(例如，甲硫基、乙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基或乙磺酰基)、-C(O)NR6R7和-SO2NR8R9(其中的p、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上所定义)。
在本发明的一个方面，R4、R5、R6、R7、R8和R9各自适当地独立地表示氢或(C1-C4)烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)，或者R4和R5，或者R6和R7，或者R8和R9，当与它们所连接的氮原子结合在一起时，可适当地各自独立地形成饱和杂环，例如，吡咯烷基或哌啶基。
在本发明的一个方面，Q2被Q3取代并任选被独立选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代基和(C3-C8)环烷基的至少一个取代基取代。
在本发明的另一个方面，Q2只被Q3取代。
在本发明的一个方面，Q3合适的涵义是取代或未取代的(C1-C6)烷基(例如，甲基、乙基、丙基或丁基)、(C3-C8)环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)或(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基(例如，环丙基甲基)，或饱和或未取代的可包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)的5-或6-元单环(例如，苯基、吡啶基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、呋喃基，吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、三唑基、四氢呋喃基或噻吩基，特别是吡啶基、吡嗪基、噻唑基、四氢呋喃基或嘧啶基，更特别是吡啶基、吡嗪基或噻唑基)。
在本发明的另一个方面，Q3的合适的涵义是取代或未取代的(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，或可包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的取代或未取代的饱和或不饱和5-或6-元单环。例如，Q3的合适的涵义包括取代或未取代的选自甲基、环丙基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、四氢呋喃基或嘧啶基的基团。
在本发明的又一方面，Q3的合适的涵义是取代或未取代的(C1-C4)烷基(例如，甲基)或(C3-C6)环烷基(例如，环丙基)，或包含选自氮、氧和硫的相同或不同的1个或2个环杂原子的任选取代的不饱和5-或6-元单环，例如，咪唑基、异噁唑基、吡唑基、呋喃基、吡嗪基(例如，吡嗪-2-基)、哒嗪基、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基)、吡咯基、噁唑基、异噻唑基、三唑基、四氢呋喃基或噻吩基，特别是吡啶基(例如，吡啶-2-基或吡啶-3-基)或噻唑基(例如，噻唑-2-基或噻唑-4-基)或四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-3-基)。
在本发明的又一方面，Q3的合适的涵义是包含1或2个环氮原子的任选取代的不饱和5-或6-元单环，例如，吡啶基(特别是吡啶-2-基或吡啶-3-基，更特别是吡啶-2-基)、吡嗪基(特别是吡嗪-2-基)或嘧啶基(特别是嘧啶-2-基)。Q3在本发明该方面的特定涵义是吡啶基(特别是吡啶-2-基或吡啶-3-基，更特别是吡啶-2-基)。
在本发明的又一方面，Q3的合适的涵义是包含选自氮、氧和硫(特别是选自氮和硫)的可以相同或不同的1或2个环杂原子的任选取代的不饱和5-或6-元单环，例如，咪唑基、异噁唑基、吡唑基、呋喃基、吡嗪基(特别是吡嗪-2-基)、哒嗪基、嘧啶基(特别是嘧啶-2-基)、吡咯基、噁唑基、异噻唑基、三唑基、四氢呋喃基或噻吩基，特别是吡啶基(优选吡啶-2-基或吡啶-3-基)或噻唑基(特别是噻唑-2-基或噻唑-4-基)或四氢呋喃基(特别是四氢呋喃-3-基)。Q3在本发明该方面的特定涵义包括吡啶基(特别是吡啶-2-基或吡啶-3-基，更特别是吡啶-2-基)、噻唑基(特别是噻唑-2-基或噻唑-4-基，更特别是噻唑-2-基)或吡嗪基(特别是吡嗪-2-基)。
在本发明的一个方面，当它被取代时，Q3合适的取代基包括独立选自下列的一个或多个(例如，1、2、3或4个)取代基：(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基((C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基中的任一个可任选被独立选自卤代基、氨基、羟基和三氟甲基的至少一个取代基(例如，1、2、3或4个取代基)取代)、卤代基、硝基、氰基、-NR10R11、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR12R13和-SO2NR14R15(其中的n、R10、R11、R12、R13、R14和R15如上所定义)。
在本发明的另一个方面，当它被取代时，Q3合适的取代基包括独立选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基和-NR10R11(其中R10和R11如上所定义)的一个或多个(例如，1或2个，尤其是1个)取代基。
在本发明的另一个方面，当它被取代时，Q3合适的取代基包括一个或多个(例如，1或2个，尤其是1个)独立选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和氰基(例如，甲基、甲氧基和氰基)的取代基。
在本发明的另一个方面，当它被取代时，Q3合适的取代基包括独立选自(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，特别是(C1-C4)烷氧基的一个或多个(例如，1或2个，尤其是1个)取代基。
合适地，R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地表示氢或(C1-C4)烷基(例如，甲基)，或者R10和R11，或者R12和R13，或者R14和R15，当与它们所连接的氮原子结合在一起时，各可适当地形成饱和杂环，例如，吡咯烷基或哌啶基。
在本发明的一个方面，-CQ4的合适的涵义是含有亚氨基的氮原子和选自氮、氧和硫的1-4个(特别是1、2或3个，更特别是1或2个)其它环杂原子的5-或6-元单环杂芳环。例如，-CQ4合适的涵义包括咪唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、三唑基和四唑基(特别是咪唑基、异噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基和噁唑基)。
在本发明的另一个方面，合适的涵义-CQ4是含有亚氨基的氮原子和选自氮、氧和硫的一个其它环杂原子的5-或6-元单环杂芳环。例如，-CQ4合适的涵义包括咪唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基和异噻唑基。
在本发明的又一方面，-CQ4合适的涵义包括异噁唑基(特别是3-异噁唑基)、吡嗪基(特别是2-吡嗪基)、嘧啶基(特别是2-嘧啶基)、噻唑基(特别是2-噻唑基)和噻二唑基(特别是2-噻二唑基)。
在本发明的另一个方面，-CQ4合适的涵义是含有亚氨基的氮原子和选自氮和氧的1-4个(特别是1、2或3个，更特别是1或2个)其它环杂原子的5-或6-元单环杂芳环。例如，-CQ4合适的涵义包括咪唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基(特别是咪唑基、异噁唑基、吡嗪基、嘧啶基和噁唑基)。
在本发明的另一个方面，-CQ4合适的涵义是含有亚氨基的氮原子和1-4个(特别是1、2或3个，更特别是1或2个)选自氮和硫的其它环杂原子的5-或6-元单环杂芳环，前提是至少一个其它环杂原子是硫。例如，-CQ4合适的涵义包括噻唑基、噻二唑基和异噻唑基(特别是噻唑基和噻二唑基)。
在本发明的又一方面，-CQ4合适的涵义是含有亚氨基的氮原子和选自氮和氧的一个其它环杂原子的5-或6-元单环杂芳环。例如，-CQ4合适的涵义包括咪唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和噁唑基。
在本发明的又一方面，-CQ4合适的涵义是含有亚氨基的氮原子和是硫的一个其它环杂原子的5-或6-元单环杂芳环。例如，-CQ4合适的涵义包括噻唑基和异噻唑基。
应该理解，将选择本发明化合物中的环上的取代基的数量和性质，以避免不希望的空间组合。
在根据本发明的一组式(I)化合物中，R1是(C1-C4)烷基；q是0或1；R2是氢；R3选自卤代基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环；-NQ1是氮连接的氮杂环丁烷基或吡咯烷基环(特别是氮连接的吡咯烷基环)；Q2是包含可相同或不同的、选自氮和氧的1或2个环杂原子的5-或6-元杂芳环；Q3是包含可相同或不同的、选自氮、氧和硫的1或2个环杂原子的任选取代的不饱和5-或6-元单环；和-CQ4是含有亚氨基的氮原子和选自氮、氧和硫的1或2个其它环杂原子的碳连接的5-或6-元单环杂芳环。例如，在该组中，Q2合适的涵义是异噁唑基和四唑基(特别是异噁唑基)，Q3合适的涵义是吡嗪基、噻唑基、嘧啶基和吡啶基(特别是吡啶基、噻唑基和吡嗪基，更特别是吡啶基)和-CQ4合适的涵义是异噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基和噻二唑基。
在根据本发明的另一组式(I)化合物中，R1选自氰基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；q是0或1；R2是氢；R3选自(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；-NQ1是氮连接的氮杂环丁烷基或吡咯烷基环(特别是氮连接的吡咯烷基环)；Q2是包含可相同或不同的、选自氮和氧的1或2个环杂原子的5-或6-元杂芳环；Q3是包含可相同或不同的、选自氮、氧和硫的1或2个环杂原子的任选取代的不饱和5-或6-元单环；和-CQ4是含有亚氨基的氮原子和选自氮、氧和硫的1或2个其它环杂原子的碳连接的5-或6-元单环杂芳环。例如，在该组中，Q2的合适的涵义是异噁唑基和四唑基(特别是异噁唑基)，Q3合适的涵义是吡嗪基、嘧啶基和吡啶基(特别是吡啶基和吡嗪基，更特别是吡啶基)和-CQ4合适的涵义是咪唑基、异噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基和噁唑基。
在本发明的一个方面，亚式(i)的基团的合适的涵义(它连至式(I)嘧啶环的2-位)：
Figure A20068004224700541
包括，例如，2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(噻唑-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基和2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基(其中为避免任何疑问，正是吡咯烷基-1-基或氮杂环丁烷-1-基连到式(I)中嘧啶环的2-位)。在本发明的特定方面，亚式(i)基团是2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基。
在本发明的另一个方面，以上亚式(i)基团合适的涵义包括，例如，2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基和2-[3-(嘧啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基(其中，为避免疑问，正是吡咯烷基-1-基连至式(I)中嘧啶环的2-位)。
本发明的一个特殊实施方案是式化合物(Ia)或其药学上可接受的盐：
Figure A20068004224700551
其中：
R1选自氰基、(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-[(C1-C4)烷基]氨基、氨基甲酰基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或-N(R1a)C(O)R1b基团，其中R1a和R1b各独立选自氢和(C1-C6)烷基，各基团可任选被独立选自卤代基和(C1-C6)烷氧基的一个或多个取代基取代；
q是0、1、2或3；
R2选自氢、卤代基和三氟甲基；
R3选自氢、羟基和卤代基，或选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基羰基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b、-S(O)mR3a或-N(R3c)C(O)R3a基团，其中m是0、1或2，R3a选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，R3b是包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和单环4-、5-或6-元杂环，和R3c选自氢和(C1-C6)烷基，
或者R3是包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环，
或者R3是包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的5-或6-元单环杂芳环，
或者R3是苯基，
或者R3是2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
R3中的各个基团或环可任选被独立选自下列的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤代基、羟基、三氟甲基、三-[(C1-C4)烷基]甲硅烷基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氨基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚硫酰基、(C1-C6)烷基羰基、烷酰基氨基-N(R3d)C(O)R3e，其中R3d选自氢和(C1-C6)烷基和R3e选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或饱和单环的3-、4-、5-、6-或7-元环，该环可任选包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子，这些取代基中的任何一个可任选被一个或多个(C1-C4)烷基、羟基或氰基取代；
Q2是包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的5-或6-元单环杂芳环，该环被Q3取代，并任选在任何可利用的环原子上被独立选自下列的一个或多个其它取代基取代：(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基((C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基中的任一个可任选被独立选自卤代基、氨基、羟基和三氟甲基的一个或多个取代基取代)、卤代基、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)p(C1-C4)烷基、-C(O)NR6R7和-SO2NR8R9，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9各独立选自氢和(C1-C6)烷基，或者R4和R5，或者R6和R7，或者R8和R9，当与它们所连接的氮原子结合在一起时，可各自独立地形成饱和杂环，和p是0、1或2；
Q3选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基或可包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和或不饱和5-或6-元单环，和其中的Q3任选被独立选自下列的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基((C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基中的任一个可任选被独立选自卤代基、氨基、羟基和三氟甲基的一个或多个取代基取代)、卤代基、硝基、氰基、-NR10R11、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR12R13和-SO2NR14R15，其中R10、R11、R12、R13、R14和R15各独立选自氢和(C1-C6)烷基，或者R10和R11，或者R12和R13，或者R14和R15，当与它们所连接的氮原子结合在一起时，可各自独立地形成饱和杂环，和n是0、1或2；
-CQ4是碳连接的5-或6-元单环杂芳环，该杂芳环包含亚氨基，其中的使-CQ4连接式(I)化合物中环外-NH-基团的碳原子是亚氨基中的碳原子，或者是(当存在时)直接连接亚氨基的氮原子的第二个环碳原子，和其中的杂芳环除亚氨基的氮原子外，还含有独立选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子；
和其中的任何饱和单环任选带有1个或2个氧代或硫代取代基；
和前提是-CQ4不是吡唑。
式(Ia)化合物中，R1合适的涵义是氰基或(C1-C4)烷基。例如，R1是(C1-C4)烷基，例如，甲基或乙基。
式(Ia)化合物中，q合适的涵义是0或1，特别是1。
式(Ia)化合物中，R2合适的涵义是氢。
式(Ia)化合物中，R3合适的涵义是卤代基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环。更特别地，R3合适的涵义是(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，例如，甲基、乙基或甲氧基。甚至更特别地，R3合适的涵义是(C1-C4)烷基，例如，乙基或甲基、尤其是甲基。
式(Ia)化合物中，Q2合适的涵义是包含可相同或不同的、选自氮和氧的1或2个环杂原子的5-或6-元杂芳环。例如，Q2合适的涵义包括异噁唑基和四唑基(特别是异噁唑基)。
式(Ia)化合物中，Q3合适的涵义是包含可相同或不同的、选自氮、氧和硫的1或2个环杂原子的任选取代的不饱和5-或6-元单环。例如，Q3合适的涵义包括吡嗪基、噻唑基、嘧啶基和吡啶基(特别是吡啶基、噻唑基和吡嗪基或吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，更特别是吡啶基)。
式(Ia)化合物中，-CQ4合适的涵义是含有亚氨基的氮原子和选自氮、氧和硫的1或2个其它环杂原子的5-或6-元单环杂芳环。例如，-CQ4合适的涵义包括咪唑基、异噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基和噁唑基，特别是异噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基和噻二唑基。
本发明的另一个特殊实施方案是式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20068004224700591
其中：
R1选自氰基、(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-[(C1-C4)烷基]氨基、氨基甲酰基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或-N(R1a)C(O)R1b基团，其中R1a和R1b各独立选自氢和(C1-C6)烷基，各基团可任选被独立选自卤代基和(C1-C6)烷氧基的一个或多个取代基取代；
q是0、1、2或3；
R2选自氢、卤代基和三氟甲基；
R3选自氢、羟基和卤代基，或选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基羰基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b、-S(O)mR3a或-N(R3c)C(O)R3a基团，其中m是0、1或2，R3a选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，R3b是包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和单环4-、5-或6-元杂环，和R3c选自氢和(C1-C6)烷基，
或者R3是包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环，
或者R3是包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的5-或6-元单环杂芳环，
或者R3是苯基，
或者R3是2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
R3中的各个基团或环可任选被独立选自下列的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤代基、羟基、三氟甲基、三-[(C1-C4)烷基]甲硅烷基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氨基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚硫酰基、(C1-C6)烷基羰基、烷酰基氨基-N(R3d)C(O)R3e，其中R3d选自氢和(C1-C6)烷基和R3e选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或饱和单环的3-、4-、5-、6-或7-元环，该环可任选包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子，这些取代基中的任何一个可任选被一个或多个(C1-C4)烷基、羟基或氰基取代；
Q3选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基或可包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和或不饱和5-或6-元单环，和其中的Q3任选被独立选自下列的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基((C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基中的任一个可任选被独立选自卤代基、氨基、羟基和三氟甲基的一个或多个取代基取代)、卤代基、硝基、氰基、-NR10R11、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR12R13和-SO2NR14R15，其中R10、R11、R12、R13、R14和R15各独立选自氢和(C1-C6)烷基，或者R10和R11，或者R12和R13，或者R14和R15，当与它们所连接的氮原子结合在一起时，可各自独立地形成饱和杂环，和n是0、1或2；
-CQ4是碳连接的5-或6-元单环杂芳环，该杂芳环包含亚氨基，其中的使-CQ4连接式(I)化合物中的环外-NH-基团的碳原子是亚氨基中的碳原子，或者是(当存在时)直接连接亚氨基的氮原子的第二个环碳原子，和其中的杂芳环除亚氨基的氮原子外还含有独立选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子；
和其中的任何饱和单环任选带有1个或2个氧代或硫代取代基；
和前提是-CQ4不是吡唑。
式(Ib)化合物中，R1的合适的涵义是氰基或(C1-C4)烷基。例如，R1是(C1-C4)烷基，例如，甲基或乙基。
式(Ib)化合物中，q的合适的涵义是0或1，特别是1。
式(Ib)化合物中，R2的合适的涵义是氢。
式(Ib)化合物中，R3的合适的涵义是卤代基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环。更特别地，R3合适的涵义是(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，例如，甲基、乙基或甲氧基。甚至更特别地，R3合适的涵义是(C1-C4)烷基，例如，乙基或甲基、尤其是甲基。
式(Ib)化合物中，Q3合适的涵义是包含可相同或不同的、选自氮、氧和硫的1或2个环杂原子的任选取代的不饱和5-或6-元单环。例如，Q3合适的涵义包括吡嗪基、噻唑基、嘧啶基和吡啶基(特别是吡啶基、噻唑基和吡嗪基或吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，更特别是吡啶基)。
式(Ib)化合物中，-CQ4合适的涵义是含有亚氨基的氮原子和选自氮、氧和硫的1或2个其它环杂原子的5-或6-元单环杂芳环。例如，-CQ4合适的涵义包括咪唑基、异噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基和噁唑基，特别是异噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基和噻二唑基。
本发明的另一个特殊实施方案是式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20068004224700621
其中：
R1选自氰基、(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-[(C1-C4)烷基]氨基、氨基甲酰基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或-N(R1a)C(O)R1b基团，其中R1a和R1b各独立选自氢和(C1-C6)烷基，各基团可任选被独立选自卤代基和(C1-C6)烷氧基的一个或多个取代基取代；
q是0、1、2或3；
R2选自氢、卤代基和三氟甲基；
R3选自氢、羟基和卤代基，或选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基羰基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b、-S(O)mR3a或-N(R3c)C(O)R3a基团，其中m是0、1或2，R3a选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，R3b是包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和单环4-、5-或6-元杂环，和R3c选自氢和(C1-C6)烷基，
或者R3是包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环，
或者R3是包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的5-或6-元单环杂芳环，
或者R3是苯基，
或者R3是2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
R3中的各个基团或环可任选被独立选自下列的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤代基、羟基、三氟甲基、三-[(C1-C4)烷基]甲硅烷基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氨基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚硫酰基、(C1-C6)烷基氨基、烷酰基氨基-N(R3d)C(O)R3e其中R3d选自氢和(C1-C6)烷基和R3e选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或饱和单环的3-、4-、5-、6-或7-元环，该环可任选包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子，这些取代基中的任何一个可任选被一个或多个(C1-C4)烷基、羟基或氰基取代；
Q2是包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的5-或6-元单环杂芳环，该环被Q3取代并任选在任何可利用的环原子上被独立选自下列的一个或多个其它取代基取代：(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基((C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基中的任一个可任选被独立选自卤代基、氨基、羟基和三氟甲基的一个或多个取代基取代)、卤代基、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)p(C1-C4)烷基、-C(O)NR6R7和-SO2NR8R9，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9各独立选自氢和(C1-C6)烷基，或者R4和R5，或者R6和R7，或者R8和R9，当与它们所连接的氮原子结合在一起时，可各自独立地形成饱和杂环，和p是0、1或2；
Q3选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基或可包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和或不饱和5-或6-元单环，和其中的Q3任选被独立选自下列的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基((C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基中的任一个可任选被独立选自卤代基、氨基、羟基和三氟甲基的一个或多个取代基取代)、卤代基、硝基、氰基、-NR10R11、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR12R13和-SO2NR14R15，其中R10、R11、R12、R13、R14和R15各独立选自氢和(C1-C6)烷基，或者R10和R11，或者R12和R13，或者R14和R15，当与它们所连接的氮原子结合在一起时，可各自独立地形成饱和杂环，和n是0、1或2；
-CQ4是碳连接的5-或6-元单环杂芳环，该杂芳环包含亚氨基，其中的使-CQ4连接式(I)化合物中的环外-NH-基团的碳原子是亚氨基中的碳原子，或者是(当存在时)直接连接亚氨基的氮原子的第二个环碳原子，和其中的杂芳环除亚氨基的氮原子外还含有独立选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子；
和前提是-CQ4不是吡唑。
式(Ic)化合物中，R1合适的涵义是氰基或(C1-C4)烷基。例如，R1是(C1-C4)烷基，例如，甲基或乙基。
式(Ic)化合物中，q合适的涵义是0或1，特别是1。
式(Ic)化合物中，R2合适的涵义是氢。
式(Ic)化合物中，R3合适的涵义是卤代基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环。更特别地，R3合适的涵义是(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，例如，甲基、乙基或甲氧基。甚至更特别地，R3合适的涵义是(C1-C4)烷基，例如，乙基或甲基、尤其是甲基。
式(Ic)化合物中，Q2合适的涵义是包含可相同或不同的、选自氮和氧的1或2个环杂原子的5-或6-元杂芳环。例如，Q2合适的涵义包括异噁唑基和四唑基(特别是异噁唑基)。
式(Ic)化合物中，Q3合适的涵义是包含可相同或不同的、选自氮、氧和硫的1或2个环杂原子的任选取代的不饱和5-或6-元单环。例如，Q3合适的涵义包括吡嗪基、噻唑基、嘧啶基和吡啶基(特别是吡啶基、噻唑基和吡嗪基或吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，更特别是吡啶基)。
式(Ic)化合物中，-CQ4合适的涵义是含有亚氨基的氮原子和选自氮、氧和硫的1或2个其它环杂原子的5-或6-元单环杂芳环。例如，-CQ4合适的涵义包括咪唑基、异噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基和噁唑基，特别是异噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基和噻二唑基。
本发明的另一个特殊实施方案是式(Id)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20068004224700651
其中：
R1选自氰基、(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-[(C1-C4)烷基]氨基、氨基甲酰基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或-N(R1a)C(O)R1b基团，其中R1a和R1b各独立选自氢和(C1-C6)烷基，各基团可任选被独立选自卤代基和(C1-C6)烷氧基一个或多个取代基取代；
q是0、1、2或3；
R2选自氢、卤代基和三氟甲基；
R3选自氢、羟基和卤代基，或选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基羰基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b、-S(O)mR3a或-N(R3c)C(O)R3a基团，其中m是0、1或2，R3a选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，R3b是包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和单环4-、5-或6-元杂环，和R3c选自氢和(C1-C6)烷基，
或者R3是包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环，
或者R3是包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的5-或6-元单环杂芳环，
或者R3是苯基，
或者R3是2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
R3中的各个基团或环可任选被独立选自下列的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤代基、羟基、三氟甲基、三-[(C1-C4)烷基]甲硅烷基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氨基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚硫酰基、(C1-C6)烷基羰基、烷酰基氨基-N(R3d)C(O)R3e，其中R3d选自氢和(C1-C6)烷基和R3e选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或饱和单环的3-、4-、5-、6-或7-元环，该环可任选包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子，这些取代基中的任何一个可任选被一个或多个(C1-C4)烷基、羟基或氰基取代；
Q3选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基或可包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和或不饱和的5-或6-元单环，和其中的Q3任选被独立选自下列的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基((C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基中的任一个可任选被独立选自卤代基、氨基、羟基和三氟甲基的一个或多个取代基取代)、卤代基、硝基、氰基、-NR10R11、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR12R13和-SO2NR14R15，其中R10、R11、R12、R13、R14和R15各独立选自氢和(C1-C6)烷基，或者R10和R11，或者R12和R13，或者R14和R15，当与它们所连接的氮原子结合在一起时，可各自独立地形成饱和杂环，和n是0、1或2；
-CQ4是碳连接的5-或6-元单环杂芳环，该杂芳环包含亚氨基，其中的使-CQ4连接式(I)化合物中环外-NH-基团的碳原子是亚氨基中的碳原子，或者是(当存在时)直接连接亚氨基的氮原子的第二个环碳原子，和其中的杂芳环除亚氨基的氮原子外还含有独立选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子；
和其中的任何饱和单环任选带有1个或2个氧代或硫代取代基；
和前提是-CQ4不是吡唑。
式(Id)化合物中，R1合适的涵义是氰基或(C1-C4)烷基。例如，R1是(C1-C4)烷基，例如，甲基或乙基。
式(Id)化合物中，q合适的涵义是0或1，特别是1。
式(Id)化合物中，R2合适的涵义是氢。
式(Id)化合物中，R3合适的涵义是卤代基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环。更特别地，R3合适的涵义是(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，例如，甲基、乙基或甲氧基。甚至更特别地，R3合适的涵义是(C1-C4)烷基，例如，乙基或甲基、尤其是甲基。
式(Id)化合物中，Q3合适的涵义是包含相同或不同、选自氮、氧和硫的1或2个环杂原子的任选取代的不饱和5-或6-元单环。例如，Q3合适的涵义包括吡嗪基、噻唑基、嘧啶基和吡啶基(特别是吡啶基、噻唑基和吡嗪基或吡嗪基、嘧啶基和吡啶基，更特别是吡啶基)。
式(Id)化合物中，-CQ4合适的涵义是含有亚氨基的氮原子和选自氮、氧和硫的1或2个其它环杂原子的5-或6-元单环杂芳环。例如，-CQ4合适的涵义包括咪唑基、异噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基和噁唑基，特别是异噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基和噻二唑基。
本发明的特定化合物包括，例如，选自下列的任何一个或多个式(I)化合物及其药学上可接受的盐：
S-6-甲基-4-(2-噻唑基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲基-4-(2-吡嗪基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲基-4-(2-嘧啶基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲基-4-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲基-4-(3-异噁唑基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲基-4-[3-(5-甲基异噁唑基)氨基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲基-4-[2-(5-乙基-1，3，4-噻二唑基)氨基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲基-4-[2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑基)氨基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲基-4-(4-嘧啶基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲基-4-[2-(5-甲基噻唑基)氨基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲基-4-(噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-乙基-4-(噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲基-4-(噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-乙基-4-(噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲基-4-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲基-4-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲基-4-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲基-4-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲氧基-4-(噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-乙基-4-(噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲氧基-4-(噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲氧基-4-(噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲基-4-(咪唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲氧基-4-(噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲基-4-(5-氰基噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲氧基-4-(5-甲基嘧啶-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲基-4-(4-甲基嘧啶-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲基-4-(1-甲基咪唑-4-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲氧基-4-(1-甲基咪唑-4-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲基-4-(噁唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲基-4-(4-甲基咪唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲基-4-(5-甲基噁唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲基-4-(5-甲基吡嗪-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基1吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲氧基-4-(5-甲基吡嗪-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲基-4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
S-6-甲氧基-4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；和
S-6-甲氧基-4-(1-甲基咪唑-4-基氨基)-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶。
可通过已知适用于涉及化学的化合物的制备的任何方法，制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐。当用来制备式(I)化合物时，这类方法作为本发明的另外的特征被提供，并被下列典型的方法变量所说明，其中，除非另有说明，-NQ1、Q2、Q3、-CQ4、q、R1、R2和R3具有上文中所述任何意义。可通过有机化学的标准程序得到必需的原料。连同下列典型工艺变量和在所附实施例中描述这类原料的制备。作为选择，通过类似于在有机化学家的普通技术内所说明那些工艺，得到必需的原料。
方法(a)便利地在适当的碱的存在下，使式(II)化合物：
Figure A20068004224700711
其中的L1表示适当的可置换基团团，和q、R1、R2、R3和-CQ4如式(I)中所定义，除非如果需要保护任何官能团，与式(III)化合物反应：
其中的-NQ1、Q2和Q3如式(I)中所定义，除非如果需要保护任何官能团；
或者
方法(b)便利地在适当的酸的存在下，使式(IV)化合物：
Figure A20068004224700722
其中的L2是合适的可置换基团和R2、R3、-NQ1、Q2和Q3如式(I)中所定义，除非如果需要保护任何官能团，与式(V)化合物反应：
Figure A20068004224700723
其中的q、R1和-CQ4如式(I)中所定义，除非如果需要保护任何官能团；
或者
方法(c)便利地在适当的碱的存在下，使式(VI)化合物：
Figure A20068004224700724
其中的-NQ1、Q2和Q3如式(I)中所定义，除非如果需要保护任何官能团，与式(VII)化合物反应：
Figure A20068004224700731
其中的表示氧原子而R是1，或者X表示氮原子，而r是2，R16是(C1-C6)烷基和q、R1、R2、R3和-CQ4如式(I)中所定义，除非如果需要保护任何官能团；
或者
方法(d)    式(VIII)化合物：
Figure A20068004224700732
其中的-NQ1、Q2、Q3、R2和R3如式(I)中所定义，除非如果需要保护任何官能团，与式(IX)化合物的反应：
Figure A20068004224700733
其中的L3是合适的可置换基团和q、R1和-CQ4如式(I)中所定义，除非如果需要保护任何官能团；
或者
方法(e)对于式(I)化合物，其中R3是(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b或-S(O)mR3a基团，其中m是0，和R3a和R3b如式(I)中所定义(和基团R3任选被式(I)中所定义的至少一个基团取代)，便利地在适当的碱的存在下，使式(X)化合物：
其中的L4是合适的可置换基团和q、R1、R2、-NQ1、Q2、Q3和-CQ4如式(I)中所定义，除非如果需要保护任何官能团，与下式化合物反应：
H-Xa
其中的Xa表示OR17、NH2、NHR17、N(R17)2、OR3b、SR3b、NHR3b、N[(C1-C6)烷基]R3b和SR3a，其中R17是任选被取代的(C1-C6)烷基，和R3a和R3b各如式(I)中所定义，除非如果需要保护任何官能团；
或者
方法(f)对于式(I)化合物，其中R3是(i)包含至少一个环氮和(任选地)选自氮、氧和硫的一个或多个另外的杂原子的任选取代的饱和单环5-或6-元杂环，或(ii)任选取代的2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，便利地在适当的碱的存在下，使上述式化合物(X)与(i)式(Xb)化合物反应：
Figure A20068004224700742
其中的-NQ5是除上面表示的氮原子外还包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的饱和单环5-或6-元杂环，该环任选被式(I)中所定义的至少一个基团取代，或者
与(ii)任选取代的2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷反应；
或者
方法(g)对于式(I)化合物，其中R3是(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基，和该基团R3任选被式(I)中所定义的至少一个基团取代，便利地在适当的碱和适当的催化剂的存在下，使上述的式(X)化合物与式(Xc)或式(Xc’)化合物反应：
H-C≡C-R18(Xc)
Figure A20068004224700751
其中R18选自氢和任选取代的(C1-4C)烷基或(C1-C4)烷氧基羰基；或者
方法(h)对于式(I)化合物，其中R3经碳原子连至嘧啶环(例如，当R3是苯基时)，便利地在适当的催化剂的存在下，上述式(X)化合物与下式化合物反应：
M-R3
其中R3适当选自上述R3基团和M是金属基团，例如，ZnBr、B(OH)2、CuCN或SnBu3；
或者
方法(i)对于式(I)化合物，其中R3是(C1-C6)烷氧基羰基(和该基团R3任选被式(I)中所定义的至少一个基团取代)，便利地在适当的酸的存在下，式(XI)化合物：
Figure A20068004224700752
其中的q、R1、R2、-NQ1、Q2、Q3和-CQ4如式(I)中所定义，除非如果需要保护任何官能团，与下式化合物反应：
H-O-(C1-C6)烷基
其中的(C1-C6)烷基任选被式(I)中所定义的至少一个基团取代，如果需要，保护任何官能团；
或者
方法(j)对于式(I)化合物，其中R3是包含选自氮、氧和硫的至少一个杂原子的5-元杂芳环(和该基团R3任选被式(I)中所定义的至少一个基团取代)，采用适当的原料和适当的脱水剂的内缩合反应。
例如，对于其中R3是1，3，4-噁二唑基团的式(I)化合物，使式(XII)化合物：
Figure A20068004224700761
其中的Z表示对式(I)中所定义的R3何合适的取代基，和q、R1、R2、-NQ1、Q2、Q3和-CQ4如式(I)中所定义，除非如果需要保护任何官能团，
与合适的脱水剂，例如，(甲氧基羰基氨磺酰)三乙铵氢氧化物反应；
或者
方法(k)对于式(I)化合物，其中R3是被式(I)中所定义的至少一个基团取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)链烯基、(C3-C6)炔基或(C1-C6)烷氧基，使式(XIII)化合物：
Figure A20068004224700762
其中的L5是合适的可置换基团，W是任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)链烯基、(C3-C6)炔基或(C1-C6)烷氧基和q、R1、R2、-NQ1、Q2、Q3和-CQ4如式(I)中所定义，除非如果需要保护任何官能团，与如上所定义的式H-Xa、(Xb)、(Xc)、(Xc’)或M-R3化合物反应；
和任选地，在方法(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)或(k)之后，进行下列步骤中的一个或多个：
·使得到的化合物转化为本发明的另外的化合物
·形成所述化合物的药学上可接受的盐。
方法(a)
方法(a)的反应条件
式(II)化合物中合适的可置换基团L1是，例如，卤代基或磺酰基氧基，例如，氟代基、氯代基、甲基磺酰基氧基、甲基亚硫酰基或甲苯-4-磺酰基氧基。具体的基团L1是氟代基、氯代基或甲基磺酰基氧基。
方法(a)便利地可在合适的碱的存在下进行。合适的碱是，例如，有机胺碱，例如，吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二-异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，或者，例如，碱或碱土金属碳酸盐，例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙，或者，例如，碱金属氢化物，例如，氢化钠。特定的碱是有机胺碱，例如，N，N-二异丙基乙胺。
在某些情况下，方法(a)可便利地在合适的Lewis酸催化剂，例如，乙酸锌的存在下进行。
方法(a)可便利地在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如，1，4-二氧杂环己烷，酮，例如丙酮，醇，例如乙醇、丁醇、异丙醇或正己醇或芳烃，例如甲苯或N-甲基吡咯烷-2-酮，和在介于0℃-回流的温度，尤其是回流下进行。
作为选择，方法(a)可在标准的Buchwald条件下便利地进行(参见，例如，J.Am.Chem.Soc.，118，7215；J.Am.Chem.Soc.，119，8451；J.Org.Chem.，62，1568和6066)。例如，方法(a)可便利地在醋酸钯或三(二亚苄基丙酮)二钯的存在下，在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如1，4-二氧杂环己烷或芳族溶剂，例如甲苯、苯或二甲苯的存在下，在合适的碱，例如无机碱，例如碳酸铯或有机碱，例如叔丁氧化钾的存在下，和在合适的配体，例如2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘或9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨的存在下，和介于25-100℃的温度下进行。在某些情况下，用于Buchwald反应的碱可为有机胺碱，例如N，N-二异丙基乙胺。
方法(a)的原料
可通过常规程序得到式(II)化合物。例如，可通过便利地在适当的碱的存在下，使式(IIa)嘧啶：
其中的L6是合适的可置换基团和L1、R2和R3具有上文所述的任何意义，除非如果需要保护任何官能团，与式(V)化合物反应：
Figure A20068004224700782
其中的q、R1和-CQ4具有上文所述的任何意义，除非如果需要保护任何官能团，得到式(II)化合物。
例如，式(IIa)化合物中的合适的可置换基团L6是卤代基或磺酰基氧基，例如，氟代基、氯代基、甲基磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。具体的基团L6是氯代基。
用于式(IIa)嘧啶与式(V)化合物的反应的合适碱包括，例如，碱或碱土金属碳酸盐，例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙。
作为选择，可在二(三甲基甲硅烷基)氨化钠或二(三甲基甲硅烷基)氨化锂的存在下，便利地进行该反应。
该反应可便利地在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如，酮，例如，丙酮，或醇，例如，乙醇、丁醇或正己醇，或芳烃，例如，甲苯或N-甲基吡咯烷-2-酮的存在下进行。可在例如，介于10-150℃的温度，尤其是室温下便利地进行该反应。
作为选择，式(IIa)嘧啶与式(V)化合物的反应可便利地在上面对方法(a)所述的标准Buchwald条件下进行。
式(IIa)嘧啶和式(V)化合物是通过商业途径得到的化合物，或者，它们可通过本领域已知的标准方法制备。
可通过常规程序，得到式(III)化合物。例如，当Q2是异噁唑时，可如反应流程1中所示的那样得到式(III)化合物：
Figure A20068004224700791
反应流程1
例如，在反应流程1中，Pg1是合适的保护基，例如，叔丁氧基羰基。基团-NQ1和Q3如前所定义。例如，Q3可为吡啶基(例如，吡啶-2-基)。
作为选择，例如，当Q2是异噁唑时，可如反应流程2中所示的那样，得到式(III)化合物：
反应流程2
在反应流程2中，Pg1是如上所述的合适的保护基。例如，同样地，Pg2是合适的保护基，例如，环己基。基团-NQ1和Q3如先前所述的那样。
作为选择，例如，当Q2是异噁唑时，可如反应流程3中所示的那样得到式(III)化合物：
Figure A20068004224700811
反应流程3
在反应流程3中，Pg1是如上所述的合适的保护基。基团-NQ1和Q3如上述的那样。作为选择，如技术人员会知道的那样，采用标准条件，可从适当的氮杂环丁烷酮(azetidinone)或吡咯烷酮化合物得到中间体(IIIa)。
方法(b)
方法(b)的反应条件
例如，式(IV)化合物中合适的可置换基团L2是卤代基或磺酰基氧基，例如，氟代基、氯代基、甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。
在合适的酸的存在下，便利地进行方法(b)。例如，合适的酸是无机酸，例如，无水氯化氢。
可在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如，酮，例如丙酮，或醇例如，乙醇、丁醇或正己醇，或芳烃，例如甲苯或N-甲基吡咯烷-2-酮的存在下，和介于0℃-回流，尤其是回流温度下，便利地进行方法(b)。
作为选择，可在对于方法(a)的上述标准Buchwald条件下，便利地进行方法(b)。
方法(b)的原料
例如，可采用如上所述的常规方法制备式(IV)化合物。
式(V)化合物是通过商业途径得到的化合物或它们是文献中已知的或它们可通过本领域已知的标准方法制备。
方法(c)
方法(c)的反应条件
在介于100-200℃，尤其是介于150-170℃的温度下，在合适的惰性溶剂或稀释剂例如，N-甲基吡咯烷酮或丁醇中，便利地进行方法(c)。例如，优选在合适的碱，例如，甲醇钠或碳酸钾的存在下，进行该反应。
方法(c)的原料
式(VI)和(VII)化合物是通过商业途径得到的化合物或它们是文献中已知的或它们可通过本领域已知的标准方法制备。
方法(d)
方法(d)的反应条件
采用类似于方法(a)的上述那些条件便利地进行方法(d)的反应。尤其是，可在上述标准的Buchwald条件下便利地进行方法(d)的反应。
方法(d)的原料
可通过常规的程序得到式(VIII)化合物。例如，便利地在适当的碱的存在下，可通过式(VIIIa)嘧啶：
Figure A20068004224700821
其中的L7是合适的可置换基团，R2和R3具有上文所述的任何意义，除非如果需要保护任何官能团，与前述限定的式(III)化合物反应，得到式(VIII)化合物。
例如，式(VIIIa)化合物中合适的可置换基团L7是卤代基或磺酰基氧基，例如，氟代基、氯代基、甲基磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。特定基团L7是氯代基。
用于式(VIIIa)嘧啶与式(III)化合物的反应的合适碱包括，例如，碱或碱土金属碳酸盐，例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙。
该反应可便利地在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如，酮，例如丙酮，或醇，例如乙醇、丁醇或正己醇，或芳烃，例如甲苯或N-甲基吡咯烷-2-酮的存在下进行。例如，在介于10-150℃的温度，尤其是室温下，便利地进行该反应。
式(VIIa)嘧啶是通过商业途径得到的化合物或它们是文献中已知的或它们可通过本领域已知的标准方法制备。
例如，可通过如上所述的常规的程序得到式(III)化合物。
方法(e)
方法(e)的反应条件
例如，式(X)化合物中的合适的可置换基团L4是卤代基或磺酰基氧基，例如，氟代基、氯代基、甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。
在合适的碱的存在下便利地进行方法(e)。例如，合适的碱是氢化钠或有机胺碱，例如，N，N-二异丙基乙胺。另一种合适的碱是碱金属醇盐，例如，甲醇钠或乙醇钠。
在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如，酮，例如丙酮，或醇，例如甲醇、乙醇、丁醇或正己醇，或芳烃例如，甲苯或N-甲基吡咯烷-2-酮的存在下，任选在合适的碱的存在下，便利地进行方法(e)。
在介于0℃-回流，尤其是回流的温度下，便利地进行方法(e)。也可通过在采用合适的加热装置，例如，微波加热器，在密封容器中加热反应物，便利地进行方法(e)。
方法(e)的原料
例如，可采用如上所述的常规方法制备式(X)化合物。
式H-Xa化合物是通过商业途径得到的化合物或它们是文献中已知的或它们可通过本领域已知的标准方法制备。
方法(f)
方法(f)的反应条件
采用类似于方法(e)的上述那些条件便利地进行方法(f)的反应。
方法(f)的原料
例如，可采用如上所述的常规方法制备式(X)化合物.
式Xb化合物是通过商业途径得到的化合物或它们是文献中已知的或它们可通过本领域已知的标准方法制备。2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷(及其取代衍生物)是通过商业途径得到的化合物。
方法(g)
方法(g)的反应条件
在合适的碱的存在下便利地进行方法(g)。例如，合适的碱是有机胺碱，例如，三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。
在合适的催化剂的存在下，便利地进行方法(g)。例如，合适的催化剂是碘化铜/氯化钯(II)-二(三苯基)膦。
在合适的惰性溶剂或稀释剂例如，乙腈、THF或1，4-二氧杂环己烷的存在下和在介于0℃-回流，尤其是回流的温度下，便利地进行方法(g)。也可在采用合适的加热装置，例如，微波加热器，在密封容器中加热反应物便利地进行方法(g)。
方法(g)的原料
例如，可采用如上所述的常规方法制备式(X)化合物。
式Xc和Xc’化合物是通过商业途径得到的化合物或它们是文献中已知的或它们可通过本领域已知的标准方法制备。
方法(h)
方法(h)的反应条件
在合适的催化剂的存在下便利地进行方法(h)。例如，合适的催化是钯(0)催化剂，例如，四(三苯基)膦钯(0)。如本领域技术人员会知道的那样，可原位制备钯(0)催化剂。
在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如，THF或1，4-二氧杂环己烷的存在下和在介于0℃-回流，尤其是回流的温度下，便利地进行方法(h)。
方法(h)的原料
例如，可采用如上所述的常规方法制备式(X)化合物。
式M-R3化合物是通过商业途径得到的化合物或它们是文献中已知的或它们可通过本领域已知的标准方法制备。
方法(i)
方法(i)的反应条件
在合适的酸的存在下便利地进行方法(i)。例如，合适的酸是浓硫酸。
在无惰性溶剂或稀释剂的情况下和在介于室温-回流，尤其是回流的温度下，便利地进行方法(i)。
方法(i)的原料
例如，可采用如上所述的常规方法制备式(XI)化合物。
式H-O-(C1-C6)烷基化合物是通过商业途径得到的化合物或它们是文献中已知的或它们可通过本领域已知的标准方法制备。
方法(j)
方法(j)的反应条件
例如，在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如，二氯甲烷、THF或1，4-二氧杂环己烷的存在下，便利地进行方法(j)。在介于0℃-回流，尤其是回流的温度下便利地进行方法(j)。
方法(j)的原料
例如，可采用如上所述的常规方法制备式(XII)化合物。
合适的脱水剂是通过商业途径得到的化合物或它们是文献中已知的或它们可通过本领域已知的标准方法制备。
方法(k)
方法(k)的反应条件
例如，式(XIII)化合物中合适的可置换基团L5是卤代基或磺酰基氧基，例如，氟代基、氯代基、甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。
采用类似于方法(e)的上述那些条件，便利地进行方法(k)的反应。
方法(k)的原料
例如，可采用如上所述的常规方法制备式(XIII)化合物。
式H-Xa、(Xb)、(Xc)、(Xc’)或M-R3化合物是通过商业途径得到的化合物或它们是文献中已知的或它们可通过本领域已知的标准方法制备。
如上所定义，式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(X)、HXa、(Xb)、(Xc)、(Xc’)和M-R3化合物或通过商业途径得到、已知于文献或可采用已知的技术制备。例如，可通过类似于WO 03/048133中所述的那些方法制备这些化合物。下文的实施例中给出这些化合物的某些的制备方法的实例。
应意识到，可采用本领域的常规的标准程序，例如，或者在上述步骤之前或者紧随其后，通过常规取代反应或常规官能团的修饰，使式(I)化合物转化为其它式(I)化合物，这类程序包括在本发明的方法中。
可采用的转化反应的类型的实例包括通过芳族取代反应或亲核取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化引入取代基。这类程序的试剂和反应条件为化学领域所熟知。
芳族取代反应的特定实例包括采用浓硝酸引入硝基；在FriedelCrafts条件下，采用，例如，酰卤和Lewis酸(例如，三氯化铝)，引入酰基；在Friedel Crafts条件下，采用烷基卤和Lewis酸(例如，三氯化铝)引入烷基；和引入卤代基。亲核取代反应的特定实例包括采用标准条件引入烷氧基或引入烷基氨基、二烷基氨基或含氮杂环。还原反应的特定实例包括用硼氢化钠使羰基还原为羟基或用镍催化剂催化加氢或在盐酸的存在下边加热边用铁处理使硝基还原为氨基；和氧化反应的特定实例包括使烷硫基氧化为烷基亚硫酰基或烷基磺酰基。可采用的其它转化反应包括羧酸与醇的酸催化酯化。
合适的转化反应的实例是其中R3是(C1-C6)链烯基的式(I)化合物转化为其中R3是被二-[(C1-C6)烷基]氨基或被饱和单环4-至7-元环取代的(C1-C6)烷基的式(I)化合物，该环包括氮和独立选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子。可采用标准程序，例如，通过用四氧化锇使链烯基转化为二羟基烷基，用合适的氧化剂(例如，高碘酸钠)氧化成相应的酮，和在合适的还原剂(例如，氰基硼氢钠)的存在下，通过与合适的胺反应使酮基转化为如上所述的所希望的取代基，实现这样的转化。
合适的转化反应的另一实例是，其中R3是任选取代的(C1-C6)烷氧基羰基的式(I)化合物转化为其中R3是任选取代的氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基或二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基或任选取代的-C(O)R3b基的式(I)化合物，其中R3b如上所定义。可采用标准程序，例如，通过其中R3是任选取代的(C1-C6)烷氧基羰基的式(I)化合物与氨、与任选取代的伯、仲或叔胺或与任选取代的H-R3b基的反应，实现这样的转化。正如技术人员意识到的那样，可从羧酸开始，再，例如，采用4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉鎓氯化物制备活化酯，然后使酯与必需的胺反应，实现这种转化。
合适的转化反应另一实例是使使其中R3是(C1-C6)烷氧基羰基的式(I)化合物转化为其中R3是羟基-(C1-C6)烷基的式(I)化合物。可采用标准程序，例如，通过采用硼氢化锂或氢化铝锂的还原，实现这样的转化。
应意识到，在各个阶段，式(I)化合物的制备可能涉及加入或去除一个或多个保护基。用于以上流程的保护基，一般选自叙述于文献或已知于熟练化学家的适于所述基团的保护的任何基团，并可通过常规方法引入。可通过叙述于文献或已知于熟练化学家的适于去除所述保护基的任何便利的方法，去除保护基，选择这类方法，以用对分子中别处的基团的最小影响，实现保护基的去除。
为方便起见，下面给出保护基的特定实例，其中，例如，在低级烷基中的″低级″表示，所应用的基团优选具有1-4个碳原子。应理解，这些实例是非详尽的。下面给出的去除保护基的方法的特定实例也同样不是详尽的。在本发明范围内并不专门介绍保护基的用途和去保护的方法。
羧基保护基可为形成酯的脂族或芳基脂族酯的残基或形成酯的硅烷醇的残基(所述醇或硅烷醇优选含有1-20个碳原子)。羧基保护基的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(例如，异丙基，和叔丁基)；低级烷氧基-低级烷基(例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基和异丁氧基甲基)；低级酰氧基-低级烷基(例如，乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基-低级烷基(例如，1-甲氧基羰基氧基乙基和1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低级烷基(例如，苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基-低级烷基(例如，三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)链烯基(例如，烯丙基)。尤其是适于去除羧基保护基的方法包括，例如，酸-、碱-、金属-或酶-催化裂解。
羟基保护基的实例包括，低级烷基(例如，叔丁基)、低级链烯基(例如，烯丙基)；低级烷酰基(例如，乙酰基)；低级烷氧基羰基(例如，叔丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基(例如，烯丙氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基-低级烷基(例如，苄基)。
氨基保护基的实例包括，甲酰基、芳基-低级烷基(例如，苄基和取代的苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基和三苯基甲基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(例如，叔丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基(例如，烯丙氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；低级烷酰基氧基烷基(例如，新戊酰氧基甲基)；三烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(例如，亚甲基)和亚苄基和取代亚苄基。
适于去除羟基和氨基保护基的方法包括，例如，酸-、碱-、金属-或酶-催化的基团，例如，2-硝基苄氧基羰基的水解，基团，例如，苄基的氢化，和基团，例如，2-硝基苄氧基羰基的光解。例如，可采用三氟代乙酸，通过酸催化水解从氨基除去叔丁氧基羰基保护基。
读本涉及对反应条件和试剂的一般指导的J.March的高级有机化学，第4版，John Wiley & Sons 1992出版，涉及对保护基的一般指导的T.Green等的有机合成中的保护基，第2版，也由John Wiley & Son出版。
当需要式(I)化合物的药学上可接受的盐，例如，酸-加成盐时，可采用常规程序，例如，通过所述化合物与合适的酸的反应得到。当希望从式(I)化合物的盐得到游离碱时，可用合适的碱，例如，碱或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾处理该盐的溶液。
如前文所述的那样，根据本发明某些化合物可含有一个或多个手性中心，并因而可作为立体异构体存在。可采用常规技术，例如，层析法或分级结晶分离立体异构体。例如，可通过分级结晶、拆分或HPLC分离外消旋物，分离对映异构体。可经依据非对映异构体的不同的物理性质的分离，例如，经分级结晶、HPLC或快速层析法，分离非对映异构体。作为选择，可在不会产生外消旋化或差向异构作用的条件下，由手性原料的手性合成，或者通过用手性试剂的衍生作用，制备特定的立体异构体。当特定的立体异构体被分离时，它适合分离基本没有其它立体异构体，例如，含有少于20％，尤其是少于10％和更尤其是少于5％重量的其它立体异构体。
在涉及式(I)化合物的制备的以上章节中，术语“惰性溶剂”指不以不利地影响所需产物的得率的方式与原料、试剂、中间体或产物反应的溶剂。
本领域的技术人员会意识到，为得到本发明的化合物，作为选择，和在更方便的方式的某些情况下，可按不同的顺序进行前述各个方法步骤，和/或可在整个途径的不同阶段进行各个反应(即，可使不同的中间体化学转化为前文中涉及特定反应的那些)。
用于上述工艺的某些中间体是新的，并形成本发明的其它特征。因此，提供选自前文所述的式(III)和(III-Pg1)化合物或其盐的一种化合物。中间体可呈中间体的盐的形式。这类盐不需要是药学上可接受的盐。例如，如果这类盐可用于制备式(I)化合物，例如，它用来制备呈药学上不能接受的盐的形式的中间体。因此，提供选自前文所述的式(III)和(III-Pg1)化合物或其盐的一种化合物。特定的式(III)化合物包括S-2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷、S-2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异噁唑-5-基]吡咯烷、S-2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷、S-2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷和S-2-[3-(嘧啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷或其盐。
可采用描述于例如，WO 03/048133中的和下面详述的适当试验，确定根据本发明的化合物的活性和选择性。
生物学试验
IGF-1R激酶试验
a)蛋白克隆、表达和纯化
采用标准分子生物学技术(分子克隆-实验室手册，第2版，1989；Sambrook，Fritsch和Maniatis；Cold Spring Harbour Laboratory Press)，构建编码含有谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、凝血酶裂解位点和IGF-1R细胞内结构域(氨基酸930-1367)、随后被称为GST-IGFR的融合蛋白的DNA分子，并克隆进pFastBacl(Life Technologies Ltd，英国)。
按照制造商方案，制备重组病毒。
简要地，含有GST-IGFR的pFastBac-1载体被转变为含有杆状病毒基因组(杆粒DNA)的E.coli DH10Bac细胞并经细胞中的易位活动，含有耐庆大霉素基因的pFastBac载体和包括杆状病毒多角体蛋白启动子的GST-IGFR表达盒的区域直接易位成杆粒DNA。通过对庆大霉素、卡那霉素、四环素和X-gal的选择，所生成白色菌落应含有编码GST-IGFR的重组杆粒DNA。按照厂商指导，采用CellFECTIN试剂(Life Technologies Ltd，英国)，杆粒DNA被萃取自小范围培养的几种BH10Bac白色菌落，并被转染成生长于含有10％血清的TC100培养基(Life Technologies Ltd、英国)的秋粘虫Sf21细胞。转染后72小时，通过收集细胞培养基收获病毒粒。0.5ml培养基用来感染含有1×107细胞/ml的100ml Sf21s悬液培养基。感染后48小时，收获细胞培养基，采用标准空斑试验程序确定病毒滴度。以感染复数(MOI)3用病毒原料感染Sf9和″高5″细胞，确定重组GST-IGFR的表达。
经谷胱甘肽-交联琼脂糖的亲合力层析法纯化GST-IGFR蛋白，随后用谷胱甘肽洗脱。简要地，细胞被溶解于50mM HEPES pH 7.5(Sigma，H3375)、200mM NaCl(Sigma，S7653)、完全蛋白酶抑制剂合剂(Roche，1 873 580)和1mM DTT(Sigma，D9779)，下文称为溶解缓冲液。经澄清的溶胞产物上清液经装有谷胱甘肽交联琼脂糖(AmershamPharmacia Biotech英国Ltd.)的层析柱装载。用溶解缓冲液从基质中洗涤污染物，直到在280nm的紫外线吸收度回到基线。用含有20mM经还原的谷胱甘肽(Sigma，D2804)的溶解缓冲液进行洗脱，含有GST融合蛋白的流分被汇集，并被渗透入包含50mM HEPES、pH 7.5、200mM NaCl、10％甘油(v/v)、3mM经还原的谷胱甘肽和1mM DTT的含有甘油的缓冲液中。
b)激酶活性试验
在96-孔格式板中，采用ELISA检测系统，通过合成聚GluAlaTyr(EAY)6∶3∶1肽(Sigma-Aldrich Company Ltd，英国，P3899)的磷酸化，测量经纯化的酶的活性。
b.i)所用试剂
原料溶液
200mMHEPES，pH 7.4    贮存于4℃      (Sigma，H3375)
1M    DTT             贮存于-20℃    (Sigma，D9779)
100mMNa3VO4           贮存于4℃      (Sigma，S6508)
1M  MnCl2             贮存于4℃      (Sigma，M3634)
1mM    ATP            贮存于-20℃    (Sigma，A3377)
纯    Triton X-100    贮存于室温下   (Sigma，T9284)
10mg/ml  BSA          贮存于4℃      (Sigma，A7888)
酶溶液
新鲜制备的、以75ng/ml在100mM HEPES中的GST-IGF-1R融合蛋白，pH 7.4，5mM DTT，0.25mM Na3VO4，0.25％Triton X-100，0.25mg/ml BSA。
辅因子溶液
100mM HEPES，pH 7.4，60mM MnCl2，5mM ATP。
聚EAY底物
Sigma底物聚(Glu，Ala，Tyr)6∶3∶1(P3899)。被制成不超过PBS中的1mg/ml并贮存于-20℃。
试验培养板
Nunc Maxisorp96孔免疫培养板(Life Technologies Ltd，英国)。
抗体
单克隆自Upstate Biotechnology Inc.，美国纽约(UBI 05-321)的抗磷酸酪氨酸抗体。稀释3μl于各试验培养板的11ml PBS/T+0.5％BSA中。
缀合绵羊-抗-鼠IgG HRP二次抗体来自Amersham PharmaciaBiotech英国Ltd.(NXA931)。稀释20μl原料于各试验培养板的11mlPBS/T+0.5％BSA中。
TMB溶液
室温下，黑暗中，用1小时使1mg TMB片剂(Sigma T5525)溶解于1ml DMSO(Sigma，D8779)。将此溶液加至9ml新制备的50mM磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液pH 5.0+0.03％过硼酸钠[每100ml蒸馏水1缓冲液胶囊(Sigma P4922)]。
终止溶液是1M H2SO4(Fisher Scientific英国.Cat.No.S/9200/PB08)。
测试化合物
溶解于DMSO至10mM，再稀释于蒸馏水，在试验孔中得到在1-2％DMSO中的介于200-0.0026μM的最终浓度。
b.ii)试验方案
稀释聚EAY底物至PBS中的1μg/ml，再以每孔100μl的量分配到96孔板中。密封培养板，4℃下彻夜孵化。弃去过量聚EAY溶液，洗涤板(每孔2×PBS/T；250μl PBS)，在两次洗涤间吸干。再次洗涤板(每孔1×50mM HEPES，pH 7.4；250μl)并吸干(为除去本底磷酸盐水平，这是重要的)。将10μl测试化合物溶液与40μl激酶溶液一起加至各孔。再将50μl辅因子溶液加至各孔，室温下孵化培养板60分钟。
清空培养板(即，弃去内容物)并用PBS/T(每孔250μl)洗涤两次，每次洗涤间揩吸干。将100μl经稀释抗磷酸酪氨酸抗体加入各孔，室温下孵化培养板60分钟。
再次清空培养板，用PBS/T(每孔250μl)洗涤两次，每次洗涤间揩吸干。将100μl经稀释的绵羊-抗-鼠IgG抗体加至各孔，室温下放置培养板60分钟。弃去内容物，用PBS/T(每孔250μl)洗涤培养板两次，每次洗涤间揩吸干。将100μl TMB溶液加至各孔，室温下乳化培养板5-10分钟(在辣根过氧化物酶的存在下，溶液变蓝)。
各孔用50μl H2SO4终止反应(蓝色溶液变成黄色)，在450nm，用Versamax培养板读数计(Molecular Devices Corporation，CA，美国)或类似的读数计对培养板读数。
在以上试验中，发现各实施例的化合物的IC50少于100μM。
c)IGF-刺激的细胞增殖的抑制
Lammers等(EMBO J，8，1369-1375，1989)已经描述过表达人IGF-1受体的鼠科动物成纤维细胞(NIH3T3)的结构。这些细胞表现出对IGF-I的增殖响应，这可通过BrdU结合到新合成的DNA测量。用下列试验确定化合物产生对IGF刺激的增殖的抑制效力：
c.i)所用试剂：
细胞增殖ELISA、BrdU(比色的)[Boehringer Mannheim(诊断学和生物化学药品)Ltd，英国.目录号1 647 229]。
DMEM、FCS、谷氨酰胺、HBSS(全部来自Life Technologies Ltd.，英国)。
活性碳/葡聚糖解吸过的FBS(HyClone SH30068.02，PerbioScience英国Ltd).
BSA(Sigma，A7888)。
人重组IGF-1动物/培养基级(GroPep Limited ABN 78 008 176298，澳大利亚.目录号IU 100)。
IGF的制备和贮存
使100μg冻干IGF重组于100ul 10mM HCl。
加400μl 1mg/ml PBS中的BSA
25μl等分为@200μg/ml IGF-1
贮存于-20℃。
对于试验：
10μl原料IGF+12.5ml生长培养基，得到160ng/ml的8倍原料。
完全生长培养基
DMEM、10％FCS、2mM谷氨酰胺。
饥饿培养基
DMEM、1％活性碳/葡聚糖剥脱的FCS、2mM谷氨酰胺。
测试化合物
首先使化合物溶解于DMSO成10mM，随后稀释于DMEM+1％FCS+谷氨酰胺，得到试验孔中介于100-0.0.45μM在1-0.00045％DMSO中的最终浓度。
c.ii)试验方案
第1天
收获呈指数级成长的NIH3T3/IGFR细胞，以每孔100μl体积内1.2×104个细胞置于平底96孔组织培养级培养板(Costar 3525)中，在完全生长培养基中布种。
第2天
采用多通道移液管，从各孔小心除去生长培养基。用200μl HBSS小心漂洗各孔三次。将100μl饥饿培养基加至各孔，再孵化培养板24小时。
第3天
将50μl 4倍浓缩的测试化合物加至适当的孔。在加入IGF前，单独用化合物孵化细胞30分钟。对于用IGF处理过的细胞，加入适当体积(即，25μl)的饥饿培养基，使各孔的最终体积不超过200μl，随后加入25μl 160ng/ml IGF-1(得到最终浓度20ng/ml)。未用IGF刺激的对照细胞也具有适当的体积(即，50μl)的加入的饥饿培养基，使各孔最终体积不超过200μl。再孵化培养板20小时。
第4天
根据厂家方案，采用BrdU细胞增殖酶联免疫吸附测定法评介BrdU在细胞中的结合(4小时结合期后)。
在以上试验中，发现各实施例的化合物的IC50低于50μM。
d)作用试验机理
通过测量IGF-IR、Akt和MAPK(ERK1和2)的磷酸化对MCF-7细胞(ATCC保藏号HTB-22)的IGF-I刺激的响应的改变，确定IGF-IR介导的信号转化作用的抑制。通过在相同细胞系中，对响应于EGF的MAPK磷酸化的作用，提供选择性的测量。
d.i)所用试剂：
RPMI 1640培养基、无酚红的RPMI 1640培养基、FCS、谷氨酰胺(全部来自Life Technologies Ltd.，英国)。
活性碳/葡聚糖剥脱的FBS(HyClone SH30068.02，Perbio Science英国Ltd)。
SDS(Sigma，L4390)。
2-巯基乙醇(Sigma，M6250)。
溴代基酚蓝(Sigma，B5525)。
丽春红S(Sigma，P3504)。
三(羟甲基)氨基甲烷碱(TRIZMATM碱，Sigma，T1503)。
甘油(Sigma，G7403)。
甲醇(Fisher Scientific，英国。目录号M/3950/21).
干奶粉(MarvelTM，Premier Brands英国Ltd.).
人重组IGF-1动物/培养基级(GroPep Limited ABN 78 008 176298，澳大利亚.目录号IU 100)。
人重组EGF(Promega Corporation，WI，美国.目录号G5021).
完全生长培养基
RPMI 1640、10％FCS、2mM谷氨酰胺
饥饿培养基
无酚红的RPMI1640培养基、1％活性碳/葡聚糖解吸的FCS、2mM谷氨酰胺。
测试化合物
首先将化合物溶解于DMSO成10mM，随后稀释于无酚红的RPMI 1640培养基+1％FCS+2mM谷氨酰胺，在试验孔中得到介于100-0.0.45μM的1-0.00045％DMSO中的最终浓度。
Western转移缓冲液
50mM三(羟甲基)氨基甲烷碱、40mM甘氨酸、0.04％SDS、20％甲醇。
Laemmli缓冲液x2：
100mM三(羟甲基)氨基甲烷-HCl pH6.8、20％甘油、4％SDS.
样品缓冲液x4：
200mM 2-巯基乙醇、蒸馏水中0.2％溴代基酚蓝。
初次抗体
兔抗-人IGF-1Rβ.(Santa Cruz Biotechnology Inc.，美国，目录号sc-713)
兔抗胰岛素/IGF-1R[pYpY1162/1163]二重磷酸特异性抗体(DualPhosphospecific)(BioSource InternationalInc，CA，美国。目录号44-8041)。
鼠抗-PKBα/Akt(Transduction Laboratories，KY，美国。目录号P67220)
兔抗-磷-Akt(Ser473)(Cell Signalling Technology Inc，MA，美国。目录号#9271).
兔抗-p44/p42 MAP激酶(Cell Signalling Technology Inc，MA，美国.目录号.#9102).
兔抗-磷p44/p42 MAP激酶(Cell Signalling Technology Inc，MA，美国。目录号.#9101)。
鼠抗-肌动蛋白克隆AC-40(Sigma-Aldrich Company Ltd，英国，A4700)。
抗体稀释
    抗体  稀释于PBST     PBST中的二次抗体
    IGFR  1∶200含5％牛奶     抗-兔含5％牛奶
    磷-IGFR  1∶1000含5％牛奶     抗-兔含5％牛奶
    Akt  1∶1000含5％牛奶     抗-鼠含5％牛奶
    磷Akt  1∶1000含5％牛奶     抗-兔含5％牛奶
    MAPK  1∶1000含5％牛奶     抗-兔含5％牛奶
    磷-MAPK  1∶1000含5％牛奶     抗-兔含5％牛奶
    肌动蛋白  1∶1000含5％牛奶     抗-鼠含5％牛奶
二次抗体
连锁的山羊抗-兔、HRP(Cell SignallingTechnology Inc，MA，美国。目录号#7074)。
共轭的绵羊-抗-鼠IgG HRP(Amersham Pharmacia Biotech英国Ltd.目录号NXA931)。
在PBST+5％牛奶中稀释抗-兔至1∶2000。
PBST+5％牛奶中稀释抗-鼠至1∶5000。
d.ii)试验方案
细胞处理
在1ml完全生长培养基中的24孔培养板中，以1×105个细胞/孔平铺MCF-7细胞。孵化培养板24小时，稳定细胞。除去培养基，用2ml PBS/孔轻轻地洗涤3次。向各孔加入1ml饥饿培养基，孵化培养板24小时，使细胞对血清饥饿。
然后加入25μl各化合物的稀释液，37℃下孵化细胞和化合物30分钟。化合物的30分钟孵化后，向各孔适当地加入25μl IGF(对于20ng/ml最终浓度)或EGF(对于0.1ng/ml最终浓度)，于37℃用IGF或EGF培养细胞5分钟。除去培养基(经移液)，再加入100μl 2xLaemmli缓冲液。培养板贮存于4℃，直到收获细胞(应在向细胞加入Laemmli缓冲液后2小时内收获)。
为收获细胞，用移液管重复地汲取和排出Laemmli缓冲液/细胞混合物，并转移入1.5ml Eppendorf管。所收获的细胞溶胞产物保存于-20℃直到需要。可采用DC蛋白试验试剂盒(按照厂商指引，Bio-RadLaboratories，美国)确定各溶胞产物的蛋白浓度。
蛋白质印迹法
用4倍样品缓冲液整理细胞，用21标准针注射并煮沸5分钟。等体积和分子量梯度装载样品在4-12％Bis-Tris凝胶(Invitrogen BV，The Netherlands)上，用所提供的溶液并按照厂商指导将凝胶熔化于Xcell SureLockTM Mini-Cell装置(Invitrogen)。在Xcell SureLockTMMini-Cell装置中，30伏下，采用Western转移缓冲液，将凝胶印迹于Hybond C ExtraTM膜(Amersham Pharmacia Biotech英国Ltd.)上1小时。经印迹的膜用0.1％丽春红染色，显现转移蛋白，再根据分子量标准水平切成多抗体孵化的条。分开的条用于检测IGF-1R、Akt、MAPK和肌动蛋白对照。
室温下，在PBST+5％牛奶溶液封闭该膜1小时。再将膜置于在4孔培养板中的3ml初次抗体溶液，4℃下彻夜孵化培养板。用5mlPBST洗涤膜3次，每次洗涤5分钟。制备HRP-缀合二次抗体溶液，向各膜加入5ml。室温下，伴随搅动孵化膜1小时。用5ml PBST洗涤膜3次，每次洗涤5分钟。制备ECL溶液(SuperSignal ECL，Pierce，Perbio Science英国Ltd)，用膜孵化1分钟(按照厂商指引)，随后，暴露于光敏薄膜并显影。
在上述试验中，发现各实施例的化合物的IC50小于20μM。
通过实施例，下表说明根据本发明的典型化合物的活性。对于鼠科动物成纤维细胞(NIH3T3)过表达人IGF-1受体的IGF-刺激的增殖的抑制，表的第2列表示来自上述试验(c)的IC50数据：
    实施例号 IC50(M)-测试(c)
    1 0.17
    23 0.45
我们已经发现，本发明化合物具有相信源自其IGF-1R酪氨酸激酶抑制活性的抗增殖性质，例如，抗癌症性质。此外，根据本发明的某些化合物具有比抗其它酪氨酸激酶基本更好的抗IGF-1R酪氨酸激酶潜力。这类化合物具有抗IGF-1R酪氨酸激酶的充分潜力，可以足以抑制IGF-1R酪氨酸激酶，同时表现出很少的，或显著更低级的抗其它酪氨酸激酶活性的量，采用它们。这类化合物可能用于有效治疗，例如，IGF-1R驱动的肿瘤。
因此，希望本发明化合物用于治疗单独或部分被IGF-1R酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症，即，化合物可用来对需要此种治疗的温血动物产生IGF-1R酪氨酸激酶调节或抑制作用。因此，本发明化合物提供其特征为调节或抑制IGF-1R酪氨酸激酶的治疗恶性细胞的方法。尤其是本发明化合物可用来产生单独或部分通过调节或抑制IGF-1R酪氨酸激酶介导的抗增殖和/或致细胞凋亡(pro-apoptotic)和/或抗侵入作用。尤其是，希望本发明化合物用于预防或治疗对调节或抑制IGF-1R酪氨酸激酶(它涉及促使这些肿瘤细胞增殖和存活的信息传导步骤)敏感的那些肿瘤。因此，希望本发明化合物用于治疗和/或预防大量的增殖和过度增殖的疾病/症状，它们的实例包括下列癌症：
(1)癌，包括膀胱、脑、乳房、结肠、肾、肝、肺、卵巢、胰腺、前列腺、胃、颈、结肠、甲状腺的癌；
(2)淋巴系统的造血肿瘤，包括急性淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤；
(3)骨髓系统的造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、甲幼粒细胞白血病和多发性骨髓瘤；
(4)间充质瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；和
(5)其它肿瘤，包括黑瘤、精原细胞瘤、tetratocarcinoma、神经母细胞瘤和神经胶质瘤。
希望本发明化合物特别用于治疗乳房、结肠和前列腺肿瘤，和用于治疗多发性骨髓瘤。
根据本发明的这个方面，提供用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
因此，根据本发明的这个方面，提供前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，在用于对温血动物，例如，人中产生抗增殖作用的药物的制备方面的用途。
根据本发明该方面的又一特征，提供对需要此种治疗的温血动物，例如，人中产生抗-增殖作用的方法，它包括给予所述动物有效量的前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供用于对温血动物，例如，人产生抗-增殖作用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在用于产生抗-增殖作用的药物的制备中的用途，该作用单独或部分地通过抑制温血动物，例如，人的IGF-1R酪氨酸激酶产生。
根据本发明该方面的又一特征，提供抗-增殖作用的产生方法，该作用单独或部分地通过抑制需要此种治疗的温血动物，例如，人的IGF-1R酪氨酸激酶产生，它包括给予所述动物有效量的前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供用于产生抗-增殖作用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，该作用单独或部分地通过抑制温血动物，例如，人的IGF-1R酪氨酸激酶产生。
根据本发明的又一方面，提供前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，在用于治疗单独或部分地经IGF-1R酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症(例如，本文所述的癌症)的药物的制备方面的用途。
根据本发明该方面的又一特征，提供治疗需要此种治疗的温血动物，例如，人的单独或部分地经IGF-1R酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症(例如，本文所述的癌症)的方法，它包括给予所述动物有效量的前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供用于治疗单独或部分地经IGF-1R酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症(例如，本文所述的癌症)的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，在用于预防或治疗对涉及导致肿瘤细胞增殖的信息传导步骤的IGF-1R酪氨酸激酶的抑制敏感的那些肿瘤的药物的制备方面的用途。
根据本发明该方面的又一特征，提供对涉及导致需要此种治疗的温血动物，例如，人的肿瘤细胞增殖和/或存活的信息传导步骤的IGF-1R酪氨酸激酶的抑制敏感的那些肿瘤的预防或治疗方法，它包括给予所述动物有效量的前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供用于预防或治疗对涉及导致肿瘤细胞增殖和/或存活的信息传导步骤的IGF-1R酪氨酸激酶的抑制敏感的那些肿瘤的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在用于提供IGF-1R酪氨酸激酶抑制作用的药物的制备方面的用途。
根据本发明该方面的又一特征，提供需要此类治疗的温血动物，例如，人的IGF-1R酪氨酸激酶抑制作用的方法，它包括给予所述动物有效量的前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供用于提供IGF-1R酪氨酸激酶抑制作用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在用于治疗癌症的药物的制备方面的用途，例如，癌症选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经元、食管、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴癌症。
根据本发明该方面的又一特征，提供治疗需要此类治疗的温血动物，例如，人的癌症的方法，例如，癌症选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经元、食管、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴癌症，它包括给予所述动物有效量的前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供用于治疗癌症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，例如，癌症选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经元、食管、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴癌症。
如上所述，特定疾病的疗效性或预防性治疗所需要的剂量的大小将必要地尤其取决于要处理的宿主、给药途径和要治疗的疾病的严重性而变化。
可以前药形式提供本发明化合物，我们所指的前药是粉碎于温血动物，例如，人中分解而释放本发明化合物的化合物。前药可用来改变本发明化合物的物理性质和/或药物动力学性质。当本发明化合物含有改变性质的基团可连到的合适的基团或取代基时，可形成前药。前药的实例包括可在式(I)化合物中的羧酸或羟基形成的可体内裂解的酯衍生物。
因此，当通过有机合成制得时和当在人或动物体内通过它们的前药的裂解制得时，本发明包括前文所述的那些式(I)化合物。因此，本发明包括通过有机合成方法制备的那些式(I)化合物，也包括人或动物体中通过前体化合物的代谢产生的这类化合物，即式(I)化合物可为合成产生的化合物或代谢产生的化合物。
合适的药学上可接受的式(I)化合物的前药是，基于作为适于提供给人或动物体而无不希望的药理学活性且无不适当毒性的合理的医学判断的那些。
例如，在下列文献中已经描述各种形式的前药：
a)Methods in Enzymology，42卷，309-396页，K.Widder等编辑(Academic Press，1985)；
b)前药设计，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)；
c)药物设计和开发教科书，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章“前药的设计和应用”，H.Bundgaard编辑，113-191页(1991)；
d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38页(1992)；和
e)H.Bundgaard，等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285页(1988)。
可独自用式(I)化合物及其药学上可接受的盐，但一般会以药用组合物的形式提供，其中的式(I)化合物/盐(活性成分)与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体在一起。
因此，本发明还提供包含与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体在一起的前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物。
本发明的组合物可呈适于经口使用的形式(例如，作为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水或油混悬液剂、乳剂、可分散散剂或粒剂、糖浆剂或酏剂)，适于局部使用的形式(例如，作为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或水或油溶液剂或混悬剂)，适于吸入给药的形式(例如，作为细分过的粉末或液体气雾剂)，适于吹入给药的形式(例如，作为细分过的散剂)或适于胃肠外给药的形式(例如，作为静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌的水或油溶液剂，或作为直肠给药的栓剂)。
可通过本领域熟知的采用常规药物赋形剂的常规程序，得到本发明的组合物。因此，打算经口使用的组合物可含有，例如，一种或多种着色剂、增甜剂、矫味剂和/或防腐剂。
本发明进一步提供本发明药用组合物的制备方法，它包括使前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合。
与一种或多种赋形剂混合制备单一剂型的活性成分的量必然会取决于要处理的宿主和特定的给药途径。例如，针对人口服的制剂一般会含有，例如，与适当和便利的便利的量的赋形剂混合在一起的0.5mg-0.5g的活性剂(更合适地0.5-100mg，例如，1-30mg)，赋形剂可从约5变化至约98％重量的总组合物。
根据熟知的药品原则，式(I)化合物的治疗或预防用途的剂量的大小自然地会取决于病症的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别和给药途径而变化。
在采用治疗或预防用途的式(I)化合物中，如果需要以分剂量给予，一般会按所接收的日剂量在，例如，0.1mg/kg-75mg/kg体重范围提供。当采用胃肠外途径时，一般会提供较低剂量。因此，例如，对于静脉给药，一般会采用，例如，0.1mg/kg-30mg/kg体重范围的剂量。同样地，对于吸入给药，会采用，例如，0.05mg/kg-25mg/kg体重范围的剂量。然而，优选尤其是呈片剂形式的经口给药。单位剂型典型地含有约0.5mg-0.5g本发明化合物。
前文所述的抗增殖治疗可用作单一治疗或可包括除本发明化合物之外的常规手术或放射治疗或化学治疗。这类化学治疗可包括一种或多种下列种类型的抗肿瘤药物：
(i)用于医用肿瘤学的其它抗增殖/抗肿瘤药物和它们的组合，例如，烷基化剂(例如，顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消胺、替莫唑胺(temozolamide)和亚硝基脲)；抗代谢药(例如，吉西他滨和叶酸抗代谢物例如氟代嘧啶类5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如，蒽环类如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素和普卡霉素)；抗有丝分裂药(例如，长春花属生物碱类如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨和紫杉醇类(taxoids)如泰素和泰索帝和聚激酶抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如，表鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞抑制剂，例如，抗雌激素剂(例如，他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，抗雄激素剂(例如，比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如，戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如，醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如，阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5α-还原酶的抑制剂，例如，非那雄胺；
(iii)抗侵入剂(例如，c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2，3-亚甲基二氧苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼(dasatinib)，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)和金属蛋白酶抑制剂马立马司他，尿激酶纤溶酶原活化剂受体功能抑制剂或类肝素酶抗体)；
(iv)生长因子功能抑制剂：例如，这类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如，抗-erbB2抗体群司珠单抗[HerceptinTM]和抗-erbB1抗体西妥昔单抗[Erbitux，C225])，这类抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如，表皮生长因子家族的抑制剂(例如，EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如，N-(3-氯-4-氟代苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟代基苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)，erbB2酪氨酸激酶抑制剂，例如拉帕替尼(lapatinib)，肝细胞生长因子家族的抑制剂，血小板衍生的生长因子家族的抑制剂，例如，伊马替尼，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如，Ras/Raf信号抑制剂，例如，法呢基转移酶抑制剂，例如，索拉非尼(sorafenib)(BAY43-9006))，经MEK和/或AKT激酶细胞信号传导抑制剂，肝细胞生长因子家族的抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；aurora激酶抑制剂(例如，AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖的激酶抑制剂，例如，CDK2和/或CDK4抑制剂；
(v)抗血管生成剂，例如，抑制血管内皮生长因子作用的那些，[例如，抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如，4-(4-溴代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；在WO 01/32651中的实施例2)、4-(4-氟代-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；在WO 00/47212中的实施例240)，瓦他替尼(vatalanib)(PTK787；WO 98/35985)和SU11248(舒尼替尼(sunitinib)；WO 01/60814)、化合物，例如，描述于国际专利申请WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中的那些，和通过其它机理起作用的化合物(例如，利诺胺，整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)]；
(vi)血管破坏剂，例如，考布他汀A4和公开于国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO02/04434和WO 02/08213的化合物；
(vii)反义治疗剂，例如，针对上列目标的那些，例如，ISIS 2503、抗-ras反义；
(viii)基因治疗方法，包括，取代异常基因，例如，异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(针对基因的酶前药治疗)方法，例如，采用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌的硝基还原酶的那些和增加患者对化学治疗或放射治疗的耐受性的方法，例如，多种药物耐药基因治疗；和
(ix)免疫治疗方法，包括，例如，提高患者肿瘤细胞免疫原性的体外和体内方法，例如，用细胞因子，例如，白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T-细胞无反应性的方法，采用转染免疫细胞，例如，细胞因子转染的树突状细胞的方法，采用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，和采用抗独特型抗体的方法。
可通过同时、相继或单独提供治疗的各种组分实现这类联合治疗。这类组合产物采用在前文所述的剂量范围内的本发明化合物和在其经批准的剂量范围内的其它药学活性剂。
根据本发明的这个方面，为联合治疗癌症，提供包含前文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和前文所述的另外的抗肿瘤药物的药品。
尽管式(I)化合物主要的意义是作为用于温血动物(包括人)的治疗剂，但它们也用在需要抑制IGF-1R酪氨酸激酶的作用的时候。因此，它们用作药理学标准，用于开发新的生物学试验和寻求新的药物。
实施例
现在将参照下列说明性实施例进一步描述本发明，除非另有说明，其中：
(i)以摄氏度给出温度(℃)；在室温或环境温度，即，在18-25℃范围的温度下操作；
(ii)经无水硫酸镁干燥有机溶液；在减少的压力(600-4000Pascals；4.5-30mmHg)下，采用带不超过60℃的浴温度的旋转蒸发器蒸发溶剂；
(iii)层析法指硅胶快速层析法；在硅胶板上进行薄层层析法(TLC)；
(iv)一般地，反应过程之后接着TLC，和所给出的反应时间只是举例说明；
(v)最终产物具有满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；
(vi)所给出的得率仅为说明并不必是可通过努力的工艺开发得到的那些；如需要更多的原料，则重复制备；
(vii)当给定时，NMR数据呈针对主要特性质子的δ值形式，给出相对于四甲基硅烷(TMS)的每百万(ppm)的份数作为内标准，在DMSO-d6中，在300MHz下确定，除非另有说明。已经采用下列缩写：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；
(viii)化学符号具有它们通常的意义；采用SI单位和符号；
(ix)所给出的溶剂比例是体积：体积(v/v)术语；和
(x)采用直接暴露探针，以化学电离(CI)方式，用70电子伏的电子能运行质谱；其中表示的电离作用受到电子碰撞(EI)、快速原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)的影响；给出m/z值；一般地，只报道表示母体质量的离子；和除非另有说明，所提出的质量离子是(MH)+；
(xi)  已采用下列缩写词：
THF      四氢呋喃；
EtOAc    乙酸乙酯；
DCM      二氯甲烷；
DMSO     二甲亚砜；
DIPEA    N，N-二异丙基乙胺；
NMP      N-甲基吡咯烷-2-酮；
tBuOH    叔丁醇；
TFA      三氟代乙酸；
DMF      N，N-二甲基甲酰胺；和
DMA      N，N-二甲基乙酰胺。
实施例1
S-6-甲基-4-(2-噻唑基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1- 基}嘧啶
用氮气吹扫1，4-二氧杂环己烷(4ml)中的2-氨基噻唑(56mg，0.56mmol)、S-4-氯-6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(161mg，0.471mmol)和碳酸铯(230mg，0.70mmol)混合物10分钟，再加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(23mg，0.025mmol)和9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(23mg，0.040mmol)，100℃下加热混合物90分钟。经蒸发除去挥发物，使残余物溶解于DCM，和采用异己烷/EtOAc(30∶70)的70％溶液洗脱的硅胶柱层析法纯化。过滤收集的纯化产物用DCM/异己烷(1∶10)研磨，并用己烷洗涤，得到呈白色固体的标题化合物(85mg，37％)；NMR(399.9MHz，373K)2.00-2.22(3H，m)，2.20(3H，s)，2.30-2.50(1H，m)，3.70-3.93(2H，m)，5.55-5.65(1H，d)，6.21(1H，s)，6.66(1H，s)，7.03(1H，d)，7.36(1H，d)，7.40-7.48(1H，m)，7.80-7.96(1H，m)，8.60-8.65(1H，d)，10.85(1H，br s)；m/z 406.5[MH]+。
如下那样制备S-4-氯-6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶原料：
氮气流下，在170℃的熔化反应中加热4-羟基-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶(8.13g，52.1mmol)和S-2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷(13.13g，60.8mmol)的混合物4小时。再冷却反应混合物，经用甲醇/EtOAc(5∶95增加极性至10∶90)洗脱的硅胶层析法纯化粗产物，得到呈米色晶状固体的S-4-羟基-6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(12.2g，71％)；NMR(400.13MHz，CDCl3)2.08(3H，s)，2.17-2.23(2H，m)，2.30(2H，t)，3.56-3.63(1H，m)，3.89-3.94(1H，m)，5.63(2H，m)，6.70-6.71(1H，s)，7.31-.35(1H，m)，7.76-7.80(1H，m)，8.04(1H，d)，8.64(1H，d)，11.60(1H，s)；m/z 324.2[MH]+。
在氮气中，85℃下，搅拌S-4-羟基-6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(11.5g，35.6mmol)的磷酰氯(200ml)溶液60分钟。蒸发除去过量磷酰氯，用饱和碳酸钾水溶液小心处理残余物，调节所生成的含水混合物至pH 9。用EtOAc(4×150ml)萃取混合物，经MgSO4干燥萃取物，蒸发除去溶剂。经用EtOAc/异己烷(25∶75)洗脱的硅胶层析法纯化残余物，得到呈浅黄色粘性油的4-氯-6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(11.35g，93％)；NMR(400.13MHz，CDCl3)2.08-2.18(2H，m)，2.21(1H，m)，2.30-2.32(1H，m)，2.28-2.37(3H，m)，3.60-3.70(1H，m)，3.84-3.90(1H，m)，5.53(1H，t)，6.44(1H，s)，6.64(1H，s)，7.31-7.34(1H，m)，7.76-7.80(1H，m)，8.04-8.07(1H，m)，8.64-8.65(1H，m)；m/z 342.2[MH]+。
实施例2
S-6-甲基-4-(2-吡嗪基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1- 基}嘧啶
按照类似于实施例1中所述的方法，使2-氨基吡嗪(57mg，0.5mmol)与S-4-氯-6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(192mg，0.56mmol)反应，得到标题化合物(60mg，30％)；NMR(399.9MHz，373K)2.09-2.20(3H，m)，2.20(3H，s)，2.30-2.45(1H，m)，3.65-3.86(2H，m)，5.45-5.55(1H，m)，6.59(1H，s)，6.69(1H，d)，7.44-7.47(1H，m)，7.88-7.91(1H，m)，7.92-7.96(1H，m)，8.14(1H，d)，8.23-8.24(1H，m)，8.65-8.67(1H，m)，9.23(1H，s)，9.55(1H，s)；m/z401.2[MH]+。
实施例3
S-6-甲基-4-(2-嘧啶基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1- 基}嘧啶
按照类似于实施例1中所述的方法，使2-氨基嘧啶(57mg，0.5mmol)与S-4-氯-6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(192mg，0.56mmol)反应，得到标题化合物(47mg，24％)；NMR(399.9MHz，373K)2.05-2.21(3H，m)，2.22(3H，s)，2.30-2.40(1H，m)，3.65-3.80(2H，m)，5.45-5.55(1H，d)，6.77(1H，s)，6.95-7.01(1H，t)，7.40(1H，s)，7.43-7.47(1H，m)，7.85-8.00(2H，m)，8.55-8.60(2H，d)，8.65-8.68(1H，d)，8.85(1H，br s)；m/z 401.2[MH]+。
实施例4
S-6-甲基-4-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡 咯烷-1-基}嘧啶
按照类似于实施例1中所述的方法，使2-氨基-4-甲基噻唑(57mg，0.5mmol)与S-4-氯-6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(192mg，0.56mmol)反应，得到标题化合物(76mg，36％)；NMR(399.9MHz，373K)2.00-2.22(3H，m)，2.18(3H，s)，2.23(3H，s)，2.30-2.50(1H，m)，3.70-3.93(2H，m)，5.55-5.65(1H，d)，6.15(1H，s)，6.55(1H，s)，6.64(1H，s)，6.93(1H，d)，7.40-7.48(1H，m)，7.85-7.96(1H，m)，8.60-8.65(1H，d)，10.77(1H，br s)；m/z 420.5[MH]+。
实施例5
S-6-甲基-4-(3-异噁唑基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷 -1-基}嘧啶
按照类似于实施例1中所述的方法，使3-氨基异噁唑(43mg，0.5mmole)与S-4-氯-6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(195mg，0.57mmole)反应，得到标题化合物(55mg，28％)；NMR(399.9MHz，373K)2.08-2.20(3H，m)，2.20(3H，s)，2.30-2.46(1H，m)，3.65-3.83(2H，m)，5.47-5.50(1H，m)，6.38(1H，s)，6.67(1H，s)，6.77(1H，s)，7.44-7.48(1H，m)，7.89-7.97(2H，m)，8.56(1H，d)，8.66(1H，d)，9.61(1H，s)；m/z 390.2[MH]+。
实施例6
S-6-甲基-4-[3-(5-甲基异噁唑基)氨基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基] 吡咯烷-1-基}嘧啶
按照类似于实施例1中所述的方法，使3-氨基-5-甲基异噁唑(46mg，0.49mmol)与S-4-氯-6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(200mg，0.58mmol)反应，得到标题化合物(30mg，15％)；NMR(399.9MHz)2.06-2.15(3H，m)，2.18(3H，s)，2.32(3H，m)，2.4-2.35(1H，m)，3.65-3.70(1H，m)，3.75-3.80(1H，m)，5.45(1H，d)，6.33(1H，s)，6.38(1H，s)，6.65(1H，s)，7.44-7.48(1H，m)，7.89-7.98(2H，m)，8.65(1H，d)，9.45(1H，s)；m/z 404[MH]+。
实施例7
S-6-甲基-4-[2-(5-乙基-1，3，4-噻二唑基)氨基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑 -5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶
按照类似于实施例1中所述的方法，使2-氨基-5-乙基-1，3，4-噻二唑(65mg，0.51mmol)与S-4-氯-6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(220mg，0.65mmol)反应，得到标题化合物(76mg，29％)；NMR(399.9MHz)1.31(3H，t)，2.09-2.13(3H，m)，2.23(3H，s)，2.35-2.44(1H，m)，2.94(2H，m)，3.76-3.78(1H，m)，3.85-3.89(1H，m)，5.55-5.57(1H，m)，6.21(1H，s)，6.66(1H，s)，7.43-7.47(1H，m)，7.88-7.95(2H，m)，8.65-8.66(1H，m)，11.10(1H，s)；m/z 435[MH]+。
实施例8
S-6-甲基-4-[2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑基)氨基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑 -5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶
按照类似于实施例1中所述的方法，使2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑(58mg，0.5mmol)与S-4-氯-6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(202mg，0.59mmol)反应，得到标题化合物(65mg，31％)；NMR(399.9MHz，373K)2.08-2.20(3H，m)，2.20(3H，s)，2.30-2.46(1H，m)，2.55(3H，s)，3.70-3.80(1H，m)，3.82-3.92(1H，m)，5.50-5.55(1H，m)，6.19(1H，s)，6.65(1H，s)，7.40-7.48(1H，m)，7.85-7.97(2H，m)，8.60-8.65(1H，d)，11.05(1H，s)；m/z 421.2[MH]+。
实施例9
S-6-甲基-4-(4-嘧啶基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1- 基}嘧啶
按照类似于实施例1中所述的方法，使4-氨基嘧啶(48mg，0.5mmol)与S-4-氯-6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(195mg，0.57mmol)反应，得到标题化合物(55mg，27％)；NMR(399.9MHz，373K)δ2.05-2.21(3H，m)，2.22(3H，s)，2.30-2.40(1H，m)，3.67-3.90(2H，m)，5.45-5.50(1H，d)，6.55(1H，s)，6.70(1H，s)，7.40-7.47(1H，m)，7.80-8.00(2H，m)，8.60-8.65(1H，d)，8.70(1H，s)，9.75(1H，brs)；m/z 401.2[MH]+。
实施例10
S-6-甲基-4-[2-(5-甲基噻唑基)氨基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡 咯烷-1-基}嘧啶
按照类似于实施例1中所述的方法，使2-氨基-5-甲基噻唑(57mg，0.5mmol)与S-4-氯-6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(200mg，0.58mmol)反应，得到标题化合物(46mg，22％)；NMR(399.9MHz，373K)2.00-2.22(3H，m)，2.20(3H，s)，2.30(3H，s)，2.30-2.50(1H，m)，3.70-3.93(2H，m)，5.55-5.65(1H，d)，6.15(1H，s)，6.64(1H，s)，6.96(1H，d)，7.40-7.48(1H，m)，7.82-7.96(2H，m)，8.60-8.65(1H，d)，10.63(1H，br s)；m/z 420.5[MH]+。
实施例11
S-6-甲基-4-(噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异噁唑-5-基]吡 咯烷-1-基}嘧啶
130℃，氮气下，加热2-氯-6-甲基-4-(噻唑-2-基氨基)嘧啶(200mg，0.88mmol)、S-2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异噁唑-5-基]吡咯烷(296mg，1.23mmol)和DIPEA(0.46ml)在正己醇(10ml)中的混合物18小时。冷却混合物，将混合物倾至SCX2离子交换柱并用甲醇洗脱，除去正己醇。用7M甲醇制氨洗脱产物。经蒸发除去挥发物，用EtOAc/己烷(40∶60)洗脱的硅胶柱层析法纯化残余物，得到标题化合物(182mg，48％)；NMR(399.9MHz，373K)2.05-2.14(3H，m)，2.21(3H，s)，2.40-2.45(1H，m)，3.78-3.90(2H，m)，5.62(1H，d)，6.21(1H，s)，6.86(1H，s)，7.03(1H，d)，7.36(1H，d)，7.81-7.84(1H，m)，8.30(1H，d)，8.82(1H，d)，10.80(1H，s)；m/z 431[MH]+。
如下那样制备2-氯-6-甲基-4-(噻唑-2-基氨基)嘧啶原料：
将2，4-二氯-6-甲基嘧啶(3.0g，18.5mmol)，2-氨基噻唑(1.44g，14.4mmol)、碳酸铯(5.9g，18.5mmol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)-呫吨(662mg，1.13mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(662mg，0.74mmol)在无水1，4-二氧杂环己烷中的混合物(50ml)加热到100℃经1.5小时。冷却混合物，用水洗涤并干燥(Na2SO4)，蒸发除去溶剂。经用EtOAc/己烷(30∶70增加到40∶60)洗脱的硅胶柱层析法纯化残余物，得到2-氯-6-甲基-4-(噻唑-2-基氨基)嘧啶(737mg，18％)；m/z 227[MH]+。
实施例12
S-6-乙基-4-(噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡 咯烷-1-基}嘧啶
除用EtOAc/己烷(35∶65)洗脱纯化粗产物外，按照实施例11中所述的方法处理2-氯-6-乙基-4-(噻唑-2-基氨基)嘧啶(188mg，0.78mmol)、S-2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷(252mg，1.09mmol)和DIPEA(0.41ml，2.35mmol)在正己醇(10ml)中的混合物，得到标题化合物(60mg，18％)；NMR(399.9MHz，373K)1.14(3H，t)，2.13(2H，d)，1.18-2.20(1H，m)，2.45-2.48(3H，m)，2.76(3H，s)，3.80-3.85(1H，m)，3.88-3.95(1H，m)，5.60(1H，d)，6.21(1H，s)，6.67(1H，s)，7.02(1H，d)，7.36(1H，d)，8.54-8.57(2H，m)，10.8(1H，s)；m/z 435[MH]+。
如下那样制备2-氯-6-乙基-4-(噻唑-2-基氨基)嘧啶原料：
根据描述于实施例11的制备原料的方法，处理2，4-二氯-6-乙基嘧啶(1.6g，9.1mmol)、2-氨基噻唑(700mg，7.0mmol)、碳酸铯(3.2g，10mmol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)-呫吨(354mg，0.60mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(354mg，0.40mmol)在无水1，4-二氧杂环己烷(30ml)中的混合物，得到2-氯-6-甲基-4-(噻唑-2-基氨基)嘧啶(560mg，26％)；NMR(399.9MHz)1.20(3H，t)，2.64(2H，q)，6.88(1H，s)，7.26(1H，d)，7.48(1H，d)，11.98(1H，s)；m/z 241[MH]+。
实施例13
S-6-甲基-4-(噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡 咯烷-1-基}嘧啶
按照实施例11中所述的方法，处理2-氯-6-甲基-4-(噻唑-2-基氨基)嘧啶(177mg，0.78mmol)、S-2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷(252mg，1.09mmol)和DIPEA(0.41ml，2.35mmol)在正己醇(10ml)中的混合物，得到标题化合物(175mg，54％)；NMR(399.9MHz，373K)2.15(2H，m)，2.21-2.22(1H，m)，2.20(3H，s)，2.35-2.45(1H，m)，2.71(3H，s)，3.78-3.82(1H，m)，3.85-3.90(1H，m)，.62(1H，dd)，6.18(1H，s)，6.62(1H，s)，7.0(s，1H，)，7.35(1H，s)，8.57(2H，d)，10.80(1H，s)；m/z421[MH]+。
实施例14
S-6-乙基-4-(噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1- 基}嘧啶
除用EtOAc/己烷(75∶25)洗脱纯化粗产物外，按照实施例11中所述的方法处理2-氯-6-乙基-4-(噻唑-2-基氨基)嘧啶(170mg，0.71mmol)、S-2-[3-(嘧啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷(252mg，1.09mmol)和DIPEA(0.41ml，2.35mmol)在正己醇(10ml)中的混合物，得到标题化合物(95mg，33％)；NMR(399.9MHz，373K)1.14(3H，t)，2.05-2.20(3H，m)，2.42-2.54(3H，m)，3.85-3.95(2H，m)，5.61(1H，d)，6.21(1H，s)，6.70(1H，s)，7.03(1H，d)，7.37(1H，d)，7.54(1H，t)，8.91(2H，d)，10.88(1H，s)；m/z 421[MH]+。
实施例15
S-6-甲基-4-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异噁唑-5- 基]吡咯烷-1-基}嘧啶
除用EtOAc/己烷(50∶50)洗脱纯化粗产物外，按照实施例11中所述的方法处理2-氯-6-甲基-4-(5-甲基噻唑-2-基氨基)嘧啶(200mg，0.83mmol)、S-2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷(268mg，1.16mmol)和DIPEA(0.43ml，2.5mmol)在正己醇(10ml)中的混合物，得到标题化合物(90mg，25％)；NMR(399.9MHz，373K)2.05-2.15(3H，m)，2.19(3H，s)，2.32(3H，s)，2.76(3H，s)，2.91-3.02(1H，m)，3.75-3.82(1H，m)，3.85-3.90(1H，m)，5.60(1H，dd)，6.17(1H，s)，6.66(1H，s)，7.00(1H，s)，8.55(2H，d)，10.60(1H，s)；m/z 435[MH]+。
如下制备2-氯-6-甲基-4-(5-甲基噻唑-2-基氨基)嘧啶原料：
根据描述于实施例11的制备原料的方法，处理2，4-二氯-6-甲基嘧啶(6.0g，37mmol)、2-氨基-5-甲基噻唑(3.0g，26mmol)、碳酸铯(13g，40mmol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(2.0g，3.4mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.0g，2.26mmol)在无水1，4-二氧杂环己烷(30ml)中的混合物，得到2-氯-6-甲基-4-(5-甲基噻唑-2-基氨基)嘧啶(1.15g，13％)；m/z 241[MH]+。
实施例16
S-6-甲基-4-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异噁唑-5-基]吡 咯烷-1-基}嘧啶
除用EtOAc/己烷(80∶20)洗脱纯化粗产物外，按照实施例11中所述的方法处理2-氯-6-甲基-4-(5-甲基噻唑-2-基氨基)嘧啶(200mg，0.83mmol)、S-2-[3-(嘧啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷(25 1mg，116mmol)和DIPEA(0.43ml，2.5mmol)在正己醇(10ml)中的混合物，得到标题化合物(53mg，15％)；NMR(399.9MHz，373K)1.98-2.17(3H，m)，2.20(3H，s)，2.30(3H，s)，2.48-2.50(1H，m)，3.70-3.80(1H，m)，3.85-3.90(1H，m)，5.58-5.59(1H，d)，6.15(1H，s)，6.66(1H，s)，6.97(1H，s)，7.51(1H，t)，8.88(2H，d)，10.60(1H，s)；m/z 421[MH]+。
实施例17
S-6-甲基-4-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异噁唑-5- 基]吡咯烷-1-基}嘧啶
除用EtOAc/己烷(50∶50)洗脱纯化粗产物外，按照实施例11中所述的方法处理2-氯-6-甲基-4-(5-甲基噻唑-2-基氨基)嘧啶(170mg，0.7mmol)、S-2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异噁唑-5-基]吡咯烷(243mg，0.9mmol)和DIPEA(0.43ml，2.5mmol)在正己醇(10ml)中的混合物，得到标题化合物(20mg，7％)；NMR(399.9MHz，373K)2.05-2.12(3H，m)，2.19(3H，s)，2.33(3H，s)，2.40-2.45(1H，m)，3.75-3.90(2H，m)，5.60(1H，d)，6.17(1H，s)，6.84(1H，s)，7.00(1H，s)，7.80(1H，dd)，8.30(1H，d)，8.80(1H，d)，10.60(1H，s)；m/z 445[MH]+。
实施例18
S-6-甲基-4-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异噁唑 -5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶
除用EtOAc/己烷(50∶50)洗脱纯化粗产物外，按照实施例11中所述的方法处理2-氯-6-甲基-4-(5-甲基噻唑-2-基氨基)嘧啶(220mg，0.9mmol)、S-2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷(315mg，1.3mmol)和DIPEA(0.48ml，2.8mmol)在正己醇(10ml)中的混合物，得到标题化合物(52mg，13％)；NMR(399.9MHz，373K)2.0-2.1(3H，m)，2.20(4H，s)，2.30(3H，s)，3.74-3.90(2H，m)，4.0(3H，s)，5.59(1H，dd)，6.15(1H，s)，6.62(1H，s)，6.99(1H，s)，8.30(2H，s)，10.60(1H，s)；m/z451[MH]+。
实施例19
S-6-甲氧基-4-(噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷 -1-基}嘧啶
150℃，微波辐射下，在密封容器中，加热S-4-氯-6-甲氧基-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(220mg，0.61mmol)，2-氨基噻唑(68mg，0.68mmol)、醋酸钯(II)(9mg，0.04mmol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(40mg，0.068mmol)和碳酸铯(400mg，1.2mmol)在1，4-二氧杂环己烷(5ml)中的混合物3小时。冷却混合物，过滤除去不溶物，经蒸发从滤液中除去溶剂。使残余物溶解于DCM/甲醇，经用EtOAc/己烷(50∶50极性增加到70∶30)洗脱的硅胶柱层析法纯化，得到标题化合物(12mg，5％)；NMR(399.9MHz，373K)2.0-2.25(4H，m)，3.72(3H，s)，3.85-3.80(1H，m)，3.88-3.99(1H，m)，5.54(1H，d)，5.70(1H，s)，6.71(1H，s)，6.95(1H，s)，7.30(1H，d)，7.52(1H，dd)，8.88(2H，d)，10.50(1H，s)；m/z 423[MH]+。
如下制备S-4-氯-6-甲氧基-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶原料：
加热巴比妥酸(19.5g，0.152mol)和醚合三氟化硼(75ml)在甲醇(300ml)中的混合物，蒸馏除去醚。再回流加热混合物3小时。再于冰浴中冷却混合物，经过滤收集固体原料，用水彻底洗涤。使固体悬浮于加热到100℃的水中，冷却，经过滤收集。再用丙酮/水洗涤固体，干燥，得到2，4-二羟基-6-甲氧基嘧啶(14.5g，67％)；NMR 3.78(3H，s)，4.93-4.94(1H，m)，10.67(1H，s)，11.26(1H，s)。
回流加热磷酰氯(III)(400ml)中的2，4-二羟基-6-甲氧基嘧啶(15g，0.106mol)混合物4小时，得到溶液。蒸发除去过量磷酰氯(III)，用冰/水处理并用EtOAc萃取残余物。用水洗涤合并萃取物，干燥(Na2SO4)，蒸发除去溶剂，得到作为油的2，4-二氯-6-甲氧基嘧啶(5.5g，30％)；NMR 3.96(3H，s)，6.63(1H，s)；m/z 179[MH]+。
120℃下，加热2，4-二氯-6-甲氧基嘧啶(560mg，3.1mmol)、S-2-[3-(嘧啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷(680mg，3.1mmol)和DIPEA(1.1ml，6.3mmol)在2-丙醇(25ml)中的混合物18小时。经蒸发除去挥发物，残余物经用EtOAc/己烷(45∶55)洗脱的硅胶柱层析法纯化，得到S-4-氯-6-甲氧基-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(600mg，53％)；m/z 359[MH]+。
实施例20
S-6-乙基-4-(噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基] 吡咯烷-1-基}嘧啶
130℃，微波辐射下，在密封容器中，加热2-氯-6-乙基-4-(噻唑-2-基氨基)嘧啶(190mg，0.79mmol)、S-2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷(253mg，1.03mmol)和DIPEA(0.41ml，2.40mmol)在正己醇(10ml)中的混合物3小时。冷却混合物，将混合物倾至SCX2离子交换柱并用甲醇洗脱，除去正己醇。用3.5M甲醇制氨洗脱产物。经蒸发除去挥发物，经用乙酸乙酯/异己烷(25∶75极性增加到75∶25)洗脱的硅胶柱层析法纯化残余物，得到标题化合物(159mg，45％)；NMR(399.99MHz，373K)1.14(3H，t)，2.06-2.13(2H，m)，2.15-2.23(1H，m)，2.38-2.52(3H，m)，3.79-3.94(2H，m)，3.99(3H，s)，5.56-5.62(1H，m)，6.19(1H，s)，6.34-6.49(1H，m)，7.11(1H，d)，7.34(1H，d)，8.28(2H，s)，10.85(1H，s)；m/z 451[MH]+。
实施例21
S-6-甲氧基-4-(噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷 -1-基}嘧啶
140℃下，加热2-氯-6-甲氧基-4-(噻唑-2-基氨基)嘧啶和4-氯-6-甲氧基-2-(噻唑-2-基氨基)嘧啶(各区域异构体400mg，0.83mmol)、S-2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷(200mg，0.93mmol)和DIPEA(0.5ml)在正己醇(10ml)中的50/50混合物18小时。将反应混合物倾至20g SCX柱，先用甲醇洗脱，以洗脱正己醇，再用2N甲醇制氨洗脱产物。合并含有各流分的产物，蒸发除去溶剂。经用EtOAc/己烷(25∶75极性增加到50∶50)洗脱的硅胶柱层析法纯化残余物。用DCM/己烷(1∶10)研磨经纯化的产物，过滤收集，得到标题化合物(9mg，5％)；NMR(399.99MHz，373K)2.00-2.10(3H，m)，2.30-2.50(1H，m)，3.70(3H，s)，3.7-4.0(2H，m)，5.45-5.55(1H，d)，5.70(1H，s)，6.70(1H，s)，6.9-7.0(1H，d)，7.25-7.35(1H，d)，7.35-7.45(1H，m)，7.80-8.00(2H，m)，8.55-8.65(1H，d)，10.65-10.80(1H，br s)；m/z 422[MH]+。
如下制备2-氯-6-甲氧基-4-(噻唑-2-基氨基)嘧啶原料：
氮气下，将三(二亚苄基丙酮)钯(0)(230mg，0.26mmol)和9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(230mg，0.39mmol)加至2，4-二氯-6-甲氧基嘧啶(1.34g，8.0mmol)、2-氨基噻唑(500mg，0.50mmol)和碳酸铯(2.30g，7.0mmol)在1，4-二氧杂环己烷(40ml)中的混合物，70℃下加热混合物18小时。冷却溶液，过滤除去不溶物，经蒸发从滤液中除去溶剂。用醚研磨残余物，得到与4-氯-6-甲氧基-2-(噻唑-2-基氨基)嘧啶混合的2-氯-6-甲氧基-4-(噻唑-2-基氨基)嘧啶的50/50混合物(1.1g，60％)；NMR 3.85(3H，s)，4.05(3H，s)，6.2-6.35(1H，br s)，7.03-7.10(1H，d)，7.15-7.20(1H，d)，7.35-7.40(1H，d)，7.40-7.45(1H，d)；m/z 243[MH]+。
实施例22
S-6-甲氧基-4-(噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基] 吡咯烷-1-基}嘧啶
按照实施例21中所述的方法处理2-氯-6-甲氧基-4-(噻唑-2-基氨基)嘧啶和4-氯-6-甲氧基-2-(噻唑-2-基氨基)嘧啶(150mg，0.62mmol)和S-2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷(230mg，1.0mmol)的50/50混合物，得到标题化合物(60mg，22％)；NMR(399.99MHz，373K)2.00-2.20，(3H，m)，2.4-2.5(1H，m)，2.75(3H，s)，3.75(3H，s)，3.8-4.0(2H，m)，5.5-5.6(1H，d)，5.70(1H，s)，6.70(1H，s)，6.95-7.00(1H，d)，7.30-7.35(2H，d)，8.5-8.6(1H，m)，10.65-10.80(1H，br s)；m/z 437[MH]+。
实施例23
S-6-甲基-4-(咪唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1- 基}嘧啶
使S-6-甲基-4-(1-叔丁氧基羰基咪唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(169mg，0.346mmol)溶解于乙腈(4ml)，微波辐射下，在密封容器中，于150℃加热该溶液10分钟。冷却混合物，蒸发除去挥发物。经用甲醇/DCM(10∶90)洗脱的硅胶柱层析法纯化残余物。用DCM/己烷研磨经纯化的产物，过滤收集，干燥，得到标题化合物(89mg，66％)；NMR(399.99MHz，373K)2.11(6H，m)，2.39(1H，m)，3.72(1H，m)，3.83(1H，m)，5.50(1H，m)，6.21(1H，s)，6.71(3H，m)，7.44(1H，m)，7.89(1H，m)，7.93(1H，m)，8.65(1H，m)，9.65(1H，s)，10.83(1H，s)；m/z 389[MH]+。
如下制备S-6-甲基-4-(1-叔丁氧基羰基咪唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶原料：
使2-氨基咪唑(10g，120mmol)悬浮于吡啶(100ml)，环境温度下搅拌10分钟，再于40℃下搅拌10分钟。冷却所生成的溶液至5℃，用30分钟时间逐滴加入二碳酸二-叔丁基酯(57g，265mmol)的DCM(50ml)溶液。环境温度下搅拌混合物24小时，再经蒸发除去挥发物。使残余物分配于乙酸乙酯(300ml)和水(300ml)之间，分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发除去溶剂。经用EtOAc/DCM(10∶90极性增加到50∶50)洗脱的硅胶柱层析法纯化残余物，得到2-氨基-1-叔丁氧基羰基咪唑(570mg，3％)；NMR(399.99MHz)1.55(9H，s)，6.37(2H，s)，6.44(1H，d)，6.82(1H，d).
氮气流下，在170℃熔化反应物中，加热4-羟基-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶(8.13g，52.1mmol)和S-2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷(13.13g，60.8mmol)的混合物4小时。再冷却反应混合物，经用甲醇/EtOAc洗脱的硅胶层析法纯化粗产物(5∶95极性增加到10∶90)，得到呈米色晶状固体的S-4-羟基-6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(12.2g，71％)；NMR(400.13MHz，CDCl3)2.08(3H，s)，2.17-2.23(2H，m)，2.30(2H，t)，3.56-3.63(1H，m)，3.89-3.94(1H，m)，5.63(2H，m)，6.70-6.71(1H，s)，7.31-.35(1H，m)，7.76-7.80(1H，m)，8.04(1H，d)，8.64(1H，d)，11.60(1H，s)；m/z 324.2[MH]+。
氮气下，于85℃搅拌S-4-羟基-6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(11.5g，35.6mmol)的磷酰氯(200ml)溶液60分钟。蒸发除去过量磷酰氯，用饱和碳酸钾水溶液小心处理残余物，调节所生成的含水混合物至pH 9。用EtOAc(4×150ml)萃取混合物，干燥(MgSO4)萃取物，蒸发除去溶剂。经硅胶层析法纯化残余物，用EtOAc/异己烷(25∶75)洗脱，得到呈浅黄色粘性油的4-氯-6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(11.35g，93％)；NMR(400.13MHz，CDCl3)2.08-2.18(2H，m)，2.21(1H，m)，2.30-2.32(1H，m)，2.28-2.37(3H，m)，3.60-3.70(1H，m)，3.84-3.90(1H，m)，5.53(1H，t)，6.44(1H，s)，6.64(1H，s)，7.3 1-7.34(1H，m)，7.76-7.80(1H，m)，8.04-8.07(1H，m)，8.64-8.65(1H，m)；m/z 342[MH]+。
氮气下，将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(34mg，0.04mmol)和9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(32mg，0.06mmol)加至S-4-氯-6-甲基-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(212mg，0.62mmol)，2-氨基-1-叔丁氧基羰基咪唑(136mg，0.744mmol)和碳酸铯(404mg，1.24mmol)在1，4-二氧杂环己烷(4ml)中的脱气混合物，80℃下加热混合物6小时。冷却反应混合物，再用二氯甲烷(20ml)稀释，用水(30ml× 2)再用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。直接经用EtOAc/己烷(30∶70极性增加到40∶60)洗脱的柱层析法纯化该溶液，得到S-6-甲基-4-(1-叔丁氧基羰基咪唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(217mg，72％)；NMR(399.99MHz，373K)1.70(9H，s)，2.06-2.15(6H，m)，2.40(1H，m)，3.72(1H，m)，3.83(1H，m)，5.50(1H，m)，6.21(1H，s)，6.71(3H，m)，7.44(1H，m)，7.88(1H，m)，7.94(1H，m)，8.65(1H，m)，9.64(1H，s)；m/z 489[MH]+。
实施例24
S-6-甲氧基-4-(噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异噁唑-5- 基]吡咯烷-1-基}嘧啶
将间-氯代基过苯甲酸(297mg，1.2mmol)加至经搅拌2-甲硫基-6-甲氧基-4-(噻唑-2-基氨基)嘧啶(306mg，1.2mmol)的干THF(15ml)溶液，环境温度下搅拌混合物2小时。经蒸发除去挥发物，将DIPEA(0.42ml)和S-2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷(296mg，1.2mmol)的1，4-二氧杂环己烷(15ml)溶液加至残余物中。回流加热混合物18小时。冷却混合物，蒸发除去挥发物。残余物经采用用水/TFA/乙腈(60∶0.1∶40极性减少至40∶0.1∶60)洗脱的C18柱的反相HPLC纯化。合并含有各流分的产物，用固体K2CO3处理，调节至pH 10，蒸发除去有机溶剂。用EtOAc萃取含水残余物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发除去挥发物，得到标题化合物(15mg，3％)；NMR(500.13MHz，373K)2.10-2.19(3H，m)，2.39-2.48(1H，m)，3.76(3H，s)，3.80-3.94(2H，m)，3.99(3H，s)，5.52(1H，d)，5.70(1H，s)，6.68(1H，s)，6.97(1H，d)，7.32(1H，d)，8.29(2H，s)；m/z 453[MH]+。
如下制备2-甲硫基-6-甲氧基-4-(噻唑-2-基氨基)嘧啶原料：
氮气下，将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.29g，2.5mmol)和9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(2.32g，4.0mmol)加至2-氨基噻唑(5g，50mmol)、4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶(8.78g，45mmol)和碳酸铯(17.1g，52.5mmol)的无水1，4-二氧杂环己烷(200ml)的去氧(deoxygenated)悬液中，70℃下加热混合物24小时。冷却混合物，过滤除去不溶物，经蒸发从滤液中除去挥发物。用乙醚(100ml)研磨残余物，得到6-氯-2-甲硫基-4-(噻唑-2-基氨基)嘧啶(6.24 g，48％)；NMR(400.13MHz)2.64(3H，s)，6.79(1H，s)，7.26(1H，d)，7.49(1H，d)，11.94(1H，s)；m/z 258[MH]+。
将甲醇钠(4.58ml 25％的甲醇溶液，80mmol)加至6-氯-2-甲硫基-4-(噻唑-2-基氨基)嘧啶(5.17g，20mmol)的无水甲醇(50ml)悬液中，在微波辐射下，在密封容器中，于140℃加热混合物1小时。  冷却混合物，经蒸发除去挥发物，使残余物悬浮于水(75ml)，再用2M盐酸调节至pH 7。搅拌混合物1小时，不溶原料经过滤收集并悬浮于乙酸乙酯中，60℃加热并搅拌3小时。经过滤除去不溶原料，合并滤液。经蒸发除去挥发物，经采用用水/氨水/乙腈(99∶1∶0极性减少至0∶1∶99)洗脱的C18柱的反相HPLC纯化残余物，得到2-甲硫基-6-甲氧基-4-(噻唑-2-基氨基)嘧啶(311mg，6％)；NMR(400.13MHz)2.63(3H，s)，3.87(3H，s)，6.10(1H，s)，7.14(1H，d)，7.42(1H，d)，11.47(1H，s)；m/z255[MH]+。
实施例25
S-6-甲基-4-(5-氰基噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡 咯烷-1-基}嘧啶
氮气下，将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(28mg，0.03mmol)和9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(29mg，0.05mmol)加至2-氨基-5-氰基噻唑(126mg，1.0mmol)、S-4-氯-6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(383mg，1.1mmol)和碳酸铯(48mg，1.5mmol)的无水1，4-二氧杂环己烷(5ml)脱氧悬液，微波辐射下，在密封容器中，于150℃加热混合物5.5小时。冷却混合物，过滤除去不溶原料。经蒸发从滤液中除去挥发物，经采用用水/氨水/乙腈(99∶1∶0极性减少至0∶1∶99)洗脱的C18柱的反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物(14mg，3％)；m/z 431[MH]+。
如下制备2-氨基-5-氰基噻唑原料：
将2 M氢氧化钠水溶液(21.9ml，43.75mmol)加至羟胺盐酸盐(3.04g，43.8mmol)的经搅拌的水(10ml)溶液中，搅拌混合物10分钟。加入2-氨基-5-甲酰基噻唑(4.49g，35mmol)，环境温度下搅拌所生成的悬液8小时。经过滤收集固体产物，用水和乙醚洗涤，干燥，得到2-氨基噻唑-5-甲醛肟(4.32g，86％)。
使2-氨基噻唑-5-甲醛肟(3.58g，25mmol)溶解于无水EtOAc(60ml)，冷却至-2至-5℃，加入三氟乙酸酐(9ml)。-5℃下搅拌混合物1小时，再加热至20℃。经蒸发除去挥发物，用甲苯研磨残余物，得到5-氰基-2-三氟乙酰氨基噻唑(3.63g，66％)；NMR(400.13MHz)8.58(1H，s)；m/z 220[M-H]-.
20℃下，搅拌5-氰基-2-三氟乙酰氨基噻唑(3.32g，15mmol)和碳酸钾(甲醇/水(5∶2)中的4.0ml 10％w/v溶液)3小时。经过滤除去不溶原料，用稀盐酸调节滤液至pH 7，经过滤除去不溶物，经蒸发从滤液中除去挥发物。使残余物悬浮于水，用乙酸乙酯萃取。合并萃取物，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发除去溶剂。用20％氟代硼酸水溶液(40ml)处理残余物，70℃下加热1小时。0℃下，冷却混合物，用固体碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取。合并萃取物，干燥(MgSO4)，经蒸发除去挥发物，得到作为固体的2-氨基-5-氰基噻唑(1.79g，95％)；NMR(400.13MHz)7.83(1H，s)，8.12(2H，s)；m/z 125[MH]+。
实施例26
S-6-甲氧基-4-(5-甲基嘧啶-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基] 吡咯烷-1-基}嘧啶
氮气下，将9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(87mg，0.15mmol)和乙酸钯(II)(21mg，0.09mmol)加至S-4-氯-6-甲氧基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(358mg，1mmol)、2-氨基-5-甲基嘧啶(131mg，1.2mmol)和碳酸铯(489mg，1.5mmol)的无水1，4-二氧杂环己烷(5ml)的脱氧悬液中。微波辐射下，在密封容器中，于150℃加热混合物1小时。冷却混合物，经过滤除去不溶原料，经蒸发从滤液中除去挥发物。经用EtOAc/异己烷(20∶80极性增加到50∶50)洗脱的硅胶柱层析法纯化残余物，得到标题化合物(136mg，32％)；NMR(500.13MHz，373K)2.10(1H，s)，2.15(2H，d)，2.21(3H，s)，3.77-3.78(2H，m)，3.76-3.80(3H，m)，5.46-5.48(1H，m)，6.79(1H，s)，6.95(1H，s)，7.44-7.47(1H，m)，7.91-7.93(1H，m)，7.96(1H，t)，8.42(2H，s)，8.62(1H，s)，8.66-8.68(1H，m)；m/z 431[MH]+。
如下述般制备S-4-氯-6-甲氧基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶原料：
120℃下，加热2，4-二氯-6-甲氧基嘧啶(2.0g，11mmol)、S-2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷(2.41g，11mmol)和DIPEA(3.94ml，22mmol)在异丙醇(60ml)中的混合物18小时。冷却该溶液，经蒸发除去溶剂。经用EtOAc/己烷(40∶60极性增加到50∶50)洗脱的硅胶柱层析法纯化残余物，得到S-4-氯-6-甲氧基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(2.7g，50％)；NMR(400.13MHz，373K)2.0-2.15(3H，m)，2.30-2.39(1H，m)，3.55-3.70(3H，m)，3.75-3.83(1H，m)，3.85-3.95(1H，m)，5.39(1H，d)，6.21(1H，s)，6.76-6.84(1H，m)，7.47(1H，dd)，7.91-7.99(2H，m)，8.66(1H，d)；m/z 358[MH]+。
实施例27
S-6-甲基-4-(4-甲基嘧啶-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡 咯烷-1-基}嘧啶
氮气下，将9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(44mg，0.08mmol)和乙酸钯(II)(9mg，0.04mmol)加至S-4-氯-6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(376mg，1.1mmol)、2-氨基-4-甲基嘧啶(110mg，1.0mmol)和碳酸铯(489mg，1.5mmol)在无水1，4-二氧杂环己烷(5ml)中的脱氧悬液，微波辐射下，在密封容器中，于100℃加热混合物3小时。冷却混合物，经过滤除去不溶原料，经蒸发从滤液中除去挥发物。经用EtOAc/异己烷混合物(30∶70极性增加到70∶30)洗脱的硅胶柱层析法纯化残余物，得到标题化合物(62mg，15％)；NMR(500MHz，373K)2.04-2.11(2H，m)，2.1 5-2.20(1H，m)，2.24(3H，s)，2.33-2.39(1H，m)，2.42(3H，s)，2.46-2.59(1H，m)，3.69-3.79(2H，m)，5.50(1H，d)，6.74(1H，s)，6.86(1H，d)，7.41-7.45(2H，m)，7.88(1H，t)，7.94(1H，d)，8.39(1H，d)，8.63-8.67(1H，m)；m/z 415[MH]+。
实施例28
S-6-甲基-4-(1-甲基咪唑-4-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡 咯烷-1-基}嘧啶
将4-氨基-1-甲基咪唑(195mg，2.0mmol)(根据Acta Chim Slov(2000)，47，1-18制备)加至S-4-氯-6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(342mg，1.0mmol)的无水1，4-二氧杂环己烷(10ml)溶液。再于氮气下加入乙酸钯(II)(30mg，0.133mmol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(120mg，0.21mmol)和碳酸铯(489mg，1.5mmol)，85℃下加热混合物并搅拌18小时。冷却混合物，经过滤除去不溶原料，经蒸发从滤液中除去溶剂。残余产物经用甲醇/EtOAc(5∶95极性增加到10∶90)洗脱的硅胶柱层析法纯化，得到标题化合物(25mg，6％)；NMR(373K)2.00-2.08(2H，m)，2.08-2.15(4H，m)，2.32-2.42(1H，m)，3.58(3H，s)，3.67-3.74(1H，m)，3.76-3.82(1H，m)，5.45-5.49(1H，d)，6.02(1H，s)，6.66(1H，s)，6.93(1H，s)，7.22(1H，s)，7.40-7.45(1H，m)，7.85-7.91(1H，t)，7.92-7.96(1H，d)，8.62-8.64(1H，d)，8.73(1H，s)；m/z403[MH]+。
实施例29
S-6-甲氧基-4-(1-甲基咪唑-4-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基] 吡咯烷-1-基}嘧啶
将4-氨基-1-甲基咪唑(670mg，10.0mmol)(根据Acta Chim Slov(2000)，47，1-18制备)加至S-4-氯-6-甲氧基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(358mg，1.0mmol)的无水1，4-二氧杂环己烷(15ml)溶液。加入乙酸钯(II)(60mg，0.27mmol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(250mg，0.43mmol)和碳酸铯(489mg，1.50mmol)，微波辐射下，在密封容器中，于150℃加热混合物30分钟。冷却混合物，经过滤除去不溶原料，经蒸发从滤液中除去溶剂。经用甲醇/DCM(0∶100极性增加到10∶90)洗脱的硅胶柱层析法纯化残余物，得到标题化合物(42mg，10％)；NMR(373K)2.02-2.15(3H，m)，2.33-2.46(1H，m)，3.58(3H，s)，3.69-3.77(4H，m)，3.78-3.84(1H，m)，5.41-5.44(1H，d)，5.55(1H，m)，6.69(1H，s)，6.90(1H，s)，7.20(1H，s)，7.40-7.46(1H，m)，7.86-7.91(1H，t)，7.92-7.96(1H，d)，8.58(1H，s)，8.62-8.65(1H，d)；m/z419[MH]+。
实施例30
S-6-甲基-4-(噁唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1- 基}嘧啶
使1，4-二氧杂环己烷(4ml)中的S-4-氯-6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(165mg，0.42mmol)、2-氨基-噁唑(43mg，0.51mmol)和碳酸铯(290mg，0.89mmol)混合物脱气，再加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(24mg，0.03mmol)和9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(23mg，0.04mmol)，于90℃加热混合物4小时。进一步加入2-氨基-噁唑(43mg，0.51mmol)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(24mg，0.03mmol)和9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(23mg，0.04mmol)，进一步于100℃加热混合物16小时。冷却混合物，经硅藻土过滤除去不溶物。用DCM彻底洗涤滤板，经蒸发从滤液中除去溶剂。经用EtOAc/异己烷(50∶50极性增加到70∶30)洗脱的硅胶柱层析法纯化残余物，得到标题化合物(110mg，67％)；NMR(500.133MHz，373K)2.04-2.09(2H，m)，2.13-2.17(1H，m)，2.21(3H，s)，2.32-2.39(1H，m)，3.67-3.76(2H，m)，5.45-5.48(1H，m)，6.70(1H，s)，6.91(1H，s)，6.99(1H，s)，7.42-7.45(1H，m)，7.62(1H，s)，7.87-7.90(1H，m)，7.94(1H，d)，8.64(1H，d)，10.04(1H，s)；m/z 390[MH]+。
实施例31
S-6-甲基-4-(4-甲基咪唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡 咯烷-1-基}嘧啶
使S-4-氯-6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(165mg，0.42mmol)、2-氨基-4-甲基咪唑乙酸盐(134mg，0.85mmol)和碳酸铯(290mg，0.89mmol)在1，4-二氧杂环己烷(4ml)中的混合物脱气，再加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(24mg，0.03mmol)和9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(23mg，0.04mmol)。于100℃加热混合物2小时。冷却混合物，经硅藻土过滤除去不溶物。用DCM彻底洗涤滤板，经蒸发从滤液中除去溶剂。经用甲醇/DCM(2∶98极性增加到5∶95)的硅胶柱层析法纯化残余物，得到标题化合物(56mg，33％)；NMR(500.133MHz，373K)2.05-2.08(2H，m)，2.08(3H，s)，2.11-2.14(1H，m)，2.14(3H，s)，2.36-2.43(1H，m)，3.68-3.73(1H，m)，3.79-3.84(1H，m)，5.48-5.50(1H，m)，6.17(1H，s)，6.40(1H，s)，6.70(1H，s)，7.43-7.45(1H，m)，7.86-7.94(2H，m)，8.64(1H，d)；m/z 403[MH]+。
实施例32
S-6-甲基-4-(5-甲基噁唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡 咯烷-1-基}嘧啶
使S-4-氯-6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(165mg，0.42mmol)、2-氨基-5-甲基噁唑盐酸盐(57mg，0.58mmol)和碳酸铯(548mg，1.68mmol)在1，4-二氧杂环己烷(15ml)中的混合物脱气，再加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(24mg，0.04mmol)和9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(22mg，0.03mmol)。100℃下加热混合物2小时。进一步加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(24mg，0.04mmol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(22mg，0.03mmol)和DIPEA(0.12ml)，100℃下进一步加热混合物17小时。冷却混合物，经硅藻土过滤除去不溶物。用DCM彻底洗涤滤板，经蒸发从滤液中除去溶剂。经用EtOAc/异己烷(50∶50极性增加到70∶30)洗脱的硅胶柱层析法纯化残余物。产物进一步经采用以水/TFA/乙腈(60∶0.1∶40极性减少至40∶0.1∶60)洗脱的C18柱的反相HPLC纯化。产物TFA盐被吸收到SCX-2离子交换柱上，用甲醇中的2N氨洗脱，得到标题化合物(17mg，10％)；NMR(400.132MHz，373K)2.03-2.13(3H，m)，2.22(3H，s)，2.25-2.35(1H，m)，2.52(3H，s)，3.56-3.63(1H，m)，3.72-3.79(1H，m)，5.41-5.46(1H，m)，6.63(1H，s)，6.75-6.81(1H，s)，7.04(1H，s)，7.47-7.52(1H，m)，7.91-7.99(2H，m)，8.66-8.68(1H，m)，10.45(1H，s)；m/z 404[MH]+。
如下制备2-氨基-4-甲基噁唑盐酸盐原料：
0℃下，经10分钟，将草酰氯(1.92ml)逐滴加至3，4-二氟代苯甲酸(3.15g，19.9mmol)、DMF(0.1ml)和DIPEA(3.5ml)的DCM(80ml)溶液中。加热混合物至环境温度，搅拌1小时。进一步加入DIPEA(3.6ml)和3-氨基-5-甲基异噁唑(2.94g，26.2mmol)的DCM(20ml)溶液。搅拌混合物20小时，再用DCM(100ml)稀释。用2N盐酸(200ml)洗涤混合物。经蒸发从有机层中除去挥发物，用EtOAc和异己烷研磨残余物。经过滤收集产物，得到3，4-二氟代-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯甲酰胺(2.44g，51％)；NMR(400.132MHz)2.42(3H，s)，7.57-7.64(1H，m)，7.90-7.94(1H，m)，8.06-8.11(1H，m)，11.39(1H，s)；m/z 239[MH]+。
使3，4-二氟代-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯甲酰胺(2.42g，10.2mmol)溶解于DMF(40ml)，再加入叔丁醇钾(1.145g)。120℃下加热混合物1小时，再冷却，蒸发除去挥发物。使残余物溶解于水(100ml)，逐滴加入乙酸，产生白色固体沉淀，经过滤收集。从EtOAc/异己烷再结晶固体产物，得到3，4-二氟代-N-(5-甲基噁唑-2-基)苯甲酰胺(1.44g，60％)；NMR(400.132MHz)2.28(3H，s)，6.85(1H，s)，7.55-7.62(1H，m)，7.87-7.92(1H，m)，7.97-8.04(1H，m)，11.70(1H，s)；m/z 239[MH]+。
使3，4-二氟代-N-(5-甲基噁唑-2-基)苯甲酰胺(100mg，0.42mmol)溶解于甲醇(2ml)，加入水(1.5ml)和浓盐酸(1.5ml)。微波辐射下，在密封容器中，于120℃加热混合物1小时。用水(70ml)稀释溶液，用乙醚(2×70ml)萃取。合并萃取物，用2N盐酸(60ml)洗涤。合并全部含水洗液，经蒸发除去溶剂，真空干燥残余物，得到2-氨基-4-甲基唑盐酸盐(57mg，100％)；NMR(400.13MHz)2.19(3H，s)，7.02(1H，s)，2.19(3H，s)，9.13(2H，s)。
实施例33
S-6-甲基-4-(5-甲基吡嗪-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡 咯烷-1-基}嘧啶
氮气下，将乙酸钯(II)(10mg)和9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(40mg)加至S-4-氯-6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(272mg，0.80mmol)、2-氨基-5-甲基吡嗪(85mg，0.78mmol)和碳酸铯在1，4-二氧杂环己烷(5ml)中的混合物中。微波辐射下，在密封容器中，于100℃加热混合物18小时。冷却溶液，过滤除去不溶物，经蒸发从滤液中除去溶剂。经用EtOAc/己烷(25∶75极性增加到0∶100)洗脱的硅胶柱层析法纯化残余物。用乙醚和己烷研磨经纯化的产物，经过滤收集固体，得到标题化合物(174mg，53％)；NMR(398K)2.03-2.15(2H，m)，2.15-2.20(1H，m)，2.15(3H，s)，2.35-2.45(1H，m)，2.38(3H，s)，3.70-3.75(1H，m)，3.76-3.84(1H，m)，5.45-5.55(1H，m)，6.48(1H，s)，6.65(1H，s)，7.40-7.46(1H，m)，7.85-7.90(1H，m)，7.90-7.95(1H，d)，8.10(1H，s)，8.61-8.65(1H，d)，9.10(1H，s)，9.30-9.35(1H，br s)；m/z 415[MH]+
实施例34
S-6-甲氧基-4-(5-甲基吡嗪-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基] 吡咯烷-1-基}嘧啶
S-4-氯-6-甲氧基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(272mg，0.80mmol)和2-氨基-5-甲基吡嗪(85mg，0.78mmol)经类似于实施例33中所述的方法处理，得到标题化合物(69mg，21％)；NMR(398K)2.05-2.20(3H，m)，2.35-2.45(1H，m)，2.40(3H，s)，3.70-3.80(1H，m)，3.75(3H，s)，3.75-3.85(1H，m)，5.40-5.50(1H，m)，6.10(1H，s)，6.70(1H，s)，7.40-7.46(1H，m)，7.85-7.93(1H，m)，7.94-7.97(1H，d)，8.10(1H，s)，8.61-8.65(1H，d)，9.00-9.05(1H，br s)，9.25-9.35(1H，br s)；m/z 431[MH]+。
实施例35
S-6-甲基-4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡 咯烷-1-基}嘧啶
S-4-氯-6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(272mg，0.80mmol)和4-氨基-6-甲基嘧啶(40mg，0.37mmol)经类似于实施例33中所述的方法处理，得到标题化合物(30mg，20％)；NMR(398K)2.00-2.14(2H，m)，2.15-2.22(1H，m)，2.20(3H，s)，2.35(3H，s)，2.35-2.45(1H，m)，3.68-3.76(1H，m)，3.76-3.85(1H，m)，5.45-5.55(1H，m)，6.55(1H，s)，6.65(1H，s)，7.40-7.46(1H，m)，7.82(1H，s)，7.85-7.92(1H，d)，7.90-7.95(1H，m)，8.55(1H，s)，8.60-8.65(1H，d)，9.60(1H，br s)；m/z415[MH]+。
实施例36
S-6-甲氧基-4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基] 吡咯烷-1-基}嘧啶
S-4-氯-6-甲氧基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(259mg，0.73mmol)和4-氨基-6-甲基嘧啶(70mg，0.64mmole)经类似于实施例33中所述的方法处理，得到标题化合物(102mg，37％)；NMR(398K)2.05-2.20(3H，m)，2.35(3H，s)，2.35-2.45(1H，m)，3.70-3.80(1H，m)，3.70(3H，s)，3.80-3.90(1H，m)，5.45-5.55(1H，m)，6.15(1H，s)，6.70(1H，s)，7.40-7.46(1H，m)，7.73-7.76(1H，s)，7.85-7.92(1H，m)，7.92-7.95(1H，d)，8.55(1H，s)，8.60-8.65(1H，d)，9.45-9.55(1H，br s)；m/z 431[MH]+。
实施例37
S-6-甲氧基-4-(1-甲基咪唑-4-基氨基)-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异噁唑 -5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶
氮气下，将二(三-叔丁基膦)钯(0)(20mg，0.038mmol)加至S-4-氯-6-甲氧基-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(373mg，1.0mmol)、3-甲基-5-氨基咪唑(331mg，3.4mmol)和碳酸铯(1.01g，3.1mmol)在1，4-二氧杂环己烷(20ml)中的混合物中。微波辐射下，在密封容器中，于150℃加热混合物4.5小时。冷却溶液，过滤除去不溶物，经蒸发从滤液中除去溶剂。经用甲醇/EtOAc(0∶100极性增加到20∶80)洗脱的硅胶柱层析法纯化残余物。用乙醚和己烷研磨经纯化的产物，经过滤收集，得到标题化合物(80mg，18％)；NMR(398K)2.05-2.20(3H，m)，2.35-2.45(1H，m)，2.75(3H，s)，3.60(3H，s)，3.70(3H，s)，3.70-3.85(2H，m)，5.45-5.50(1H，m)，5.55(1H，s)，6.70(1H，s)，6.90-7.00(1H，br s)，7.20(1H，s)，8.50-8.58(2H，m)，8.60(1H，s)；m/z434[MH]+。
如下制备S-4-氯-6-甲氧基-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶原料：
将2，4-二氯-6-甲氧基嘧啶(260mg，1.5mmol)、S-2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷(230mg，1.0mmol)和醋酸锌(II)(185mg，1.0mmol)在异丙醇(7ml)中的混合物回流加热18小时。冷却该溶液，经蒸发除去溶剂。使残余物分配于氯化铵水溶液和DCM之间。分离有机相，用DCM萃取含水相。合并萃取物，用水再用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)蒸发除去溶剂。经用EtOAc/异己烷(10∶90极性增加到25∶75)洗脱的硅胶柱层析法纯化残余物，得到S-4-氯-6-甲氧基-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶(160mg，43％)；NMR(373K)2.04-2.20(3H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.75(3H，s)，3.65-3.75(1H，m)，3.75-3.85(1H，m)，3.82(3H，s)，5.40-5.48(1H，d)，6.15(1H，s)，6.75(1H，s)，8.55-8.60(2H，m)；m/z 373[MH]+。

Claims (32)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自氰基、(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-[(C1-C4)烷基]氨基、氨基甲酰基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或-N(R1a)C(O)R1b基团，其中R1a和R1b各独立选自氢和(C1-C6)烷基，各基团可任选被独立选自卤代基和(C1-C6)烷氧基的一个或多个取代基取代；
q是0、1、2或3；
R2选自氢、卤代基和三氟甲基；
R3选自氢、羟基和卤代基，或选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基羰基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b、-S(O)mR3a或-N(R3c)C(O)R3a基团，其中m是0、1或2，R3a选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，R3b是包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和单环4-、5-或6-元杂环，和R3c选自氢和(C1-C6)烷基，
或者R3是包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环，
或者R3是包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的5-或6-元单环杂芳环，
或者R3是苯基，
或者R3是2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
R3中的各个基团或环可任选被独立选自下列的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤代基、羟基、三氟甲基、三-[(C1-C4)烷基]甲硅烷基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氨基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚硫酰基、(C1-C6)烷基羰基、烷酰基氨基-N(R3d)C(O)R3e，其中R3d选自氢和(C1-C6)烷基和R3e选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或饱和单环的3-、4-、5-、6-或7-元环，该环可任选包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子，这些取代基中的任何一个可任选被一个或多个(C1-C4)烷基、羟基或氰基取代；
-NQ1是氮连接的氮杂环丁烷基或吡咯烷基环；
Q2是包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的5-或6-元单环杂芳环，该环被Q3取代，并任选在任何可利用的环原子上被独立选自下列的一个或多个其它取代基取代：(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基((C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基中的任一个可任选被独立选自下列的一个或多个取代基取代：卤代基、氨基、羟基和三氟甲基)、卤代基、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)p(C1-C4)烷基、-C(O)NR6R7和-SO2NR8R9，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9各独立选自氢和(C1-C6)烷基，或者R4和R5，或者R6和R7，或者R8和R9，当与它们所连接的氮原子结合在一起时，可各自独立地形成饱和杂环，和p是0、1或2；
Q3选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或可包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和或不饱和5-或6-元单环，和其中的Q3任选被独立选自下列的一个或多个取代基取代：(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基((C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基中的任一个可任选被独立选自卤代基、氨基、羟基和三氟甲基的一个或多个取代基取代)、卤代基、硝基、氰基、-NR10R11、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR12R13和-SO2NR14R15，其中R10、R11、R12、R13、R14和R15各独立选自氢和(C1-C6)烷基，或者R10和R11，或者R12和R13，或者R14和R15，当与它们所连接的氮原子结合在一起时，可各自独立地形成饱和杂环，和n是0、1或2；
-CQ4是碳连接的5-或6-元单环杂芳环，该杂芳环包含亚氨基，其中使-CQ4连接式(I)化合物中的环外-NH-基团的碳原子是亚氨基中的碳原子，或者是(当存在时)直接连接亚氨基的氮原子的第二个环碳原子，和其中的杂芳环除亚氨基的氮原子外，还含有独立选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子；
和其中的任何饱和单环任选带有1个或2个氧代或硫代取代基；
和前提是-CQ4不是吡唑。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中的q是0或1。
3.根据权利要求1的式(I)化合物，其中的q是1、2或3和R1是氰基或(C1-C4)烷基。
4.根据权利要求3的式(I)化合物，其中的q是1。
5.根据权利要求1-4中任何一项或多项的式(I)化合物，其中R2是氢。
6.根据权利要求1-5中任何一项或多项的式(I)化合物，其中R3选自氢、羟基或卤代基，或选自(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C3)烷氧基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、二-[(C1-C3)烷基]氨基、(C3-C6)环烷基氨基、氨基甲酰基、(C1-C3)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C3)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b，-OR3b，-NHR3b或-S(O)mR3a基团，其中R3a是(C1-C3)烷基，m是0和R3b是包含选自氮、氧和硫的至少一个环杂原子的饱和单环4-、5-或6-元杂环，
或者R3是包含选自氮和氧的至少一个环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环，
或者R3是包含选自氮和氧的至少一个环杂原子的5-或6-元杂芳环；
R3中的各个基团或环可任选被独立选自下列的一个或多个取代基取代：(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基、卤代基、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、二-[(C1-C3)烷基]氨基、氨基(C1-C3)烷基、氨基甲酰基、(C1-C3)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C3)烷基磺酰基、(C1-C3)烷基羰基、烷酰基氨基-N(R3d)C(O)R3e，其中R3d选自氢和(C1-C3)烷基和R3e选自(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，或饱和单环的3-、4-、5-或6-元环，该环可任选包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子，这些取代基中的任何一个可任选被一个或多个(C1-C2)烷基、羟基或氰基取代，
和其中R3中的任何饱和单环任选带有1个氧代取代基。
7.根据权利要求1-6中任何一项或多项的式(I)化合物，其中R3选自氢和卤代基，或选自(C1-C4)烷基或(C1-C3)烷氧基，
或者R3是包含选自氮和氧的至少一个环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环，
R3中的各个基团或环可任选被独立选自羟基和(C1-C3)烷氧基的一个或多个取代基取代。
8.根据权利要求1-7中任何一项或多项的式(I)化合物，其中R3选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，
这些基团中的每一个可任选被独立选自羟基和(C1-C3)烷氧基的一个或多个取代基取代。
9.根据权利要求1-8中任何一项或多项的式(I)化合物，其中R3选自甲基、乙基和甲氧基。
10.根据权利要求1-9中任何一项或多项的式(I)化合物，其中的-NQ1是氮连接的吡咯烷基环。
11.根据权利要求1-10中任何一项或多项的式(I)化合物，其中的Q2是包含可相同或不同、选自氮、氧和硫的1、2、3或4个环杂原子的5-或6-元杂芳环，该环被Q3取代，并任选在任何可利用的环原子上被独立选自下列的一个或多个其它取代基取代：(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基((C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基中的任一个可任选被独立选自卤代基、氨基、羟基和三氟甲基的一个或多个取代基取代)、卤代基、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)p(C1-C4)烷基、-C(O)NR6R7和-SO2NR8R9，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9各独立选自氢和(C1-C6)烷基，或者R4和R5，或者R6和R7，或者R8和R9，当与它们所连接的氮原子结合在一起时，可各自独立地形成饱和杂环，和p是0、1或2。
12.根据权利要求11的式(I)化合物，其中的Q2选自噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡啶基。
13.根据权利要求11的式(I)化合物，其中的Q2是包含氮和氧环杂原子的5-或6-元杂芳环。
14.根据权利要求13的式(I)化合物，其中的Q2是异噁唑基。
15.根据权利要求1-14中任何一项或多项的式(I)化合物，其中的Q3是包含可相同或不同、选自氮、氧和硫的1或2个环杂原子的不饱和5-或6-元单环，其中的Q3任选被独立选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和氰基的一个或多个取代基取代。
16.根据权利要求1-15中任何一项或多项的式(I)化合物，其中的Q3选自吡啶基、吡嗪基和嘧啶基，其中的Q3任选被独立选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和氰基的一个或多个取代基取代。
17.根据权利要求1-20中任何一项或多项的式(I)化合物，其中的-CQ4是含有亚氨基的氮原子和1-4个选自氮、氧和硫的另外的环杂原子的5-或6-元单环杂芳环。
18.根据权利要求17的式(I)化合物，其中的-CQ4选自咪唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、三唑基和四唑基。
19.根据权利要求18的式(I)化合物，其中的-CQ4选自咪唑基、异噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基和噁唑基。
20.式(I)化合物，所述化合物选自下列的一个或多个化合物及其药学上可接受的盐：
1)S-6-甲基-4-(2-噻唑基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
2)S-6-甲基-4-(2-吡嗪基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
3)S-6-甲基-4-(2-嘧啶基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
4)S-6-甲基-4-(4-甲基噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
5)S-6-甲基-4-(3-异噁唑基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
6)S-6-甲基-4-[3-(5-甲基异噁唑基)氨基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
7)S-6-甲基-4-[2-(5-乙基-1，3，4-噻二唑基)氨基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
8)S-6-甲基-4-[2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑基)氨基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
9)S-6-甲基-4-(4-嘧啶基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
10)S-6-甲基-4-[2-(5-甲基噻唑基)氨基]-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
11)S-6-甲基-4-(噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
12)S-6-乙基-4-(噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
13)S-6-甲基-4-(噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
14)S-6-乙基-4-(噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
15)S-6-甲基-4-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
16)S-6-甲基-4-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
17)S-6-甲基-4-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
18)S-6-甲基-4-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
19)S-6-甲氧基-4-(噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
20)S-6-乙基-4-(噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
21)S-6-甲氧基-4-(噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
22)S-6-甲氧基-4-(噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
23)S-6-甲基-4-(咪唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
24)S-6-甲氧基-4-(噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
25)S-6-甲基-4-(5-氰基噻唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
26)S-6-甲氧基-4-(5-甲基嘧啶-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
27)S-6-甲基-4-(4-甲基嘧啶-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
28)S-6-甲基-4-(1-甲基咪唑-4-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
29)S-6-甲氧基-4-(1-甲基咪唑-4-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
30)S-6-甲基-4-(噁唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
31)S-6-甲基-4-(4-甲基咪唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
32)S-6-甲基-4-(5-甲基噁唑-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
33)S-6-甲基-4-(5-甲基吡嗪-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
34)S-6-甲氧基-4-(5-甲基吡嗪-2-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
35)S-6-甲基-4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；
36)S-6-甲氧基-4-(6-甲基嘧啶-4-基氨基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶；和
37)S-6-甲氧基-4-(1-甲基咪唑-4-基氨基)-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]吡咯烷-1-基}嘧啶。
21.一种药用组合物，它包含与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合的根据权利要求1-20中任何一项或多项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
22.一种药品，它包含根据权利要求1-20中任何一项或多项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和另外的抗肿瘤药剂，用于联合治疗癌症。
23.根据权利要求1-20中任何一项或多项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
24.根据权利要求1-20中任何一项或多项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于温血动物中产生抗增殖作用的药物中的用途。
25.一种在需要此种治疗的温血动物中产生抗增殖作用的方法，它包括给予所述动物有效量的根据权利要求1-20中任何一项或多项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求1-20中任何一项或多项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，在用于治疗温血动物的由IGF-1R酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病或医学病症的药物制备中的用途。
27.一种治疗需要此种治疗的温血动物由IGF-1R酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病或医学病症的方法，它包括给予所述动物有效量的根据权利要求1-20中任何一项或多项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求1-20中任何一项或多项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，在用于预防或治疗温血动物的对抑制IGF-1R酪氨酸激酶敏感的那些肿瘤的药物制备中的用途，所述酪氨酸激酶涉及导致肿瘤细胞增殖的信息传导步骤。
29.一种在需要此种治疗的温血动物中预防或治疗对IGF-1R酪氨酸激酶的抑制敏感的那些肿瘤的治疗方法，所述酪氨酸激酶涉及导致肿瘤细胞增殖的信息传导步骤，该方法包括给予所述动物有效量的根据权利要求1-20中任何一项或多项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求1-20中任何一项或多项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗温血动物的癌症的药物制备中的用途。
31.一种治疗需要此种治疗的温血动物癌症的方法，它包括给予所述动物有效量的根据权利要求1-20中任何一项或多项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
32.一种制备根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，它包括：
(a)便利地在适当的碱的存在下，使式(II)化合物：
Figure A20068004224700111
其中的L1表示适当的可置换基团团，和q、R1、R2、R3和-CQ4如在权利要求1中所定义，除非如果需要保护任何官能团，与式(III)化合物反应：
Figure A20068004224700121
其中的-NQ1、Q2和Q3如在权利要求1中所定义，除非如果需要保护任何官能团；或者
(b)便利地在适当的酸的存在下，使式(IV)化合物：
Figure A20068004224700122
其中的L2是合适的可置换基团和R2、R3、-NQ1、Q2和Q3如在权利要求1中所定义，除非如果需要保护任何官能团，与式(V)化合物反应：
Figure A20068004224700123
其中的q、R1和-CQ4如在权利要求1中所定义，除非如果需要保护任何官能团；或者
(c)便利地在适当的碱的存在下，使式(VI)化合物：
Figure A20068004224700124
其中的-NQ1、Q2和Q3如在权利要求1中所定义，除非如果需要保护任何官能团，与式(VII)化合物反应：
Figure A20068004224700131
其中的X表示氧原子而r是1，或者X表示氮原子，而r是2，R16是(C1-C6)烷基和q、R1、R2、R3和-CQ4如在权利要求1中所定义，除非如果需要保护任何官能团；或者
(d)使式(VIII)化合物：
Figure A20068004224700132
其中的-NQ1、Q2、Q3、R2和R3如在权利要求1中所定义，除非如果需要保护任何官能团，与式(IX)化合物反应：
Figure A20068004224700133
其中的L3是合适的可置换基团和q、R1和-CQ4如在权利要求1中所定义，除非如果需要保护任何官能团；或者
(e)对于式(I)化合物，其中R3是(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b或-S(O)mR3a基团，其中m是0，及R3a和R3b如在权利要求1中所定义(及基团R3任选被权利要求1中所定义的至少一个基团取代)，便利地在适当的碱的存在下，使式(X)化合物：
Figure A20068004224700141
其中的L4是合适的可置换基团，及q、R1、R2、-NQ1、Q2、Q3和-CQ4如在权利要求1中所定义，除非如果需要保护任何官能团，与下式化合物反应：
H-Xa
其中的Xa表示OR17、NH2、NHR17、N(R17)2、OR3b、SR3b、NHR3b、N[(C1-C6)烷基]R3b和SR3a，其中R17是任选被取代的(C1-C6)烷基，R3a和R3b各如在权利要求1中所定义，除非如果需要保护任何官能团；或者
(f)对于式(I)化合物，其中R3是(i)包含至少一个环氮和，任选地选自氮、氧和硫的一个或多个另外的杂原子的任选取代的、饱和单环5-或6-元杂环，或(ii)任选取代的2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，便利地在适当的碱的存在下，使式(X)化合物：
其中的L4是合适的可置换基团，及q、R1、R2、-NQ1、Q2、Q3和-CQ4如在权利要求1中所定义，除非如果需要保护任何官能团，与(i)式(Xb)化合物反应：
Figure A20068004224700143
其中的-NQ5是除上面表示的氮原子外还包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的饱和单环5-或6-元杂环，该环任选被权利要求1中所定义的至少一个基团取代，或者与(ii)任选取代的2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷反应；或者
(g)对于式(I)化合物，其中R3是(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基，及基团R3任选被权利要求1中所定义的至少一个基团取代，便利地在适当的碱和适当的催化剂的存在下，使式(X)化合物：
Figure A20068004224700151
其中的L4是合适的可置换基团，及q、R1、R2、-NQ1、Q2、Q3和-CQ4如在权利要求1中所定义，除非如果需要保护任何官能团，与式(Xc)或式(Xc’)化合物反应：
H-C≡C-R18   (Xc)
Figure A20068004224700152
其中R18选自氢和任选取代的(C1-4C)烷基或(C1-C4)烷氧基羰基；或者
(h)对于式(I)化合物，其中R3经碳原子连接嘧啶环，便利地在适当的催化剂的存在下，使式(X)化合物：
Figure A20068004224700153
其中的L4是合适的可置换基团，及q、R1、R2、-NQ1、Q2、Q3和-CQ4如在权利要求1中所定义，除非如果需要保护任何官能团，与下式化合物反应：
M-R3
其中R3适当选自权利要求1中所定义的R3基团，而M是金属基团；或者
(i)对于式(I)化合物，其中R3是(C1-C6)烷氧基羰基(和基团R3任选被权利要求1中所定义的至少一个基团取代)，便利地在适当的酸的存在下，使式(XI)化合物：
Figure A20068004224700161
其中的q、R1、R2、-NQ1、Q2、Q3和-CQ4如在权利要求1中所定义，除非如果需要保护任何官能团，与下式化合物的反应：
H-O-(C1-C6)烷基
其中的(C1-C6)烷基任选被权利要求1中所定义的至少一个基团取代，如果需要，保护任何官能团；或者
(j)对于式(I)化合物，其中R3是包含选自氮、氧和硫的至少一个杂原子的5-元杂芳环(且基团R3任选被权利要求1中所定义的至少一个基团取代)，采用适当的原料和适当的脱水剂的内缩合反应；或
(k)对于式(I)化合物，其中R3是被权利要求1中所定义的至少一个基团取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)链烯基、(C3-C6)炔基或(C1-C6)烷氧基，使式(XIII)化合物：
Figure A20068004224700171
其中的L5是合适的可置换基团，W是任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)链烯基、(C3-C6)炔基或(C1-C6)烷氧基和q、R1、R2、-NQ1、Q2、Q3和-CQ4如在权利要求1中所定义，除非如果需要保护任何官能团，与式H-Xa化合物反应，其中的Xa表示OR17、NH2、NHR17、N(R17)2、OR3b、SR3b、NHR3b、N[(C1-C6)烷基]R3b和SR3a，其中R17是任选被取代的(C1-C6)烷基，及R3a和R3b各如在权利要求1中所定义，除非如果需要保护任何官能团，
或者与式(Xb)化合物反应：
Figure A20068004224700172
其中的-NQ5是除上面表示的氮原子外还包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的饱和单环5-或6-元杂环，该环任选被权利要求1中所定义的至少一个基团取代，或者与式(Xc)或(Xc’)化合物反应：
H-C≡C-R18(Xc)
Figure A20068004224700173
其中R18选自氢和任选取代的(C1-4C)烷基或(C1-C4)烷氧基羰基；或者与式M-R3化合物反应，其中R3适当选自权利要求1中所定义的R3基团，而M是金属基团；
和任选在方法(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)或(k)之后，进行一个或多个下列步骤：
·使得到的化合物转化为本发明的另外的化合物
·形成所述化合物的药学上可接受的盐。
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