CN101184750A - 作为胰岛素样生长因子ⅰ抑制剂的嘧啶化合物 - Google Patents

作为胰岛素样生长因子ⅰ抑制剂的嘧啶化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101184750A
CN101184750A CNA2006800190353A CN200680019035A CN101184750A CN 101184750 A CN101184750 A CN 101184750A CN A2006800190353 A CNA2006800190353 A CN A2006800190353A CN 200680019035 A CN200680019035 A CN 200680019035A CN 101184750 A CN101184750 A CN 101184750A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
formula
group
compound
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800190353A
Other languages
English (en)
Inventor
A·P·汤马斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca UK Ltd
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN101184750A publication Critical patent/CN101184750A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种式(I)化合物，其中各取代基如本发明说明书中定义，用于抑制温血动物(例如人)体内胰岛素样生长因子1受体的活性。

Description

作为胰岛素样生长因子Ⅰ抑制剂的嘧啶化合物
本发明涉及某些具有抗肿瘤活性的新的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，因此用于人体或动物体的治疗方法。本发明还涉及嘧啶衍生物的制备方法、含有嘧啶衍生物的药物组合物及其在治疗方法中的用途，例如在制备用于预防或治疗温血动物(例如人)的实体瘤疾病的药物中的用途。
胰岛素样生长因子(IGF)轴由配体、受体、结合蛋白和蛋白酶组成。两个配体IGF-I和IGF-II为促有丝分裂肽，通过与I型胰岛素样生长因子受体(IGF-1R，一种杂四聚体细胞表面受体)相互作用而转导信号。与任一配体的结合，刺激β-链胞内区域上酪氨酸激酶域的活化，导致若干酪氨酸残基磷酸化，引起各种信号转导分子的募集和活化。已经表明胞内域为细胞分裂、存活、转化和分化发送信号。Adams等(Cellular and Molecular Life Sciences，57，1050-1093，2000)对IGF-1R的结构和功能进行了综述。IGF-IIR(亦称甘露糖6-磷酸受体)不具有此激酶域，不转导分裂信号但却可以在细胞表面产生调节配体可供量的效果，抵消了IGF-1R的作用。IGF结合蛋白(IGFBP)控制循环IGF的可供量和IGF从结合蛋白中的释放，这些结合蛋白可受蛋白酶剪切介导。Collett-Solberg和Cohen(Endocrine，12，121-136，2000)对IGF轴的其它组分进行了综述。
有相当多的证据将IGF信号转导与细胞转化和肿瘤的形成和发展联系在一起。已经鉴定出IGF作为主要的存活因子保护细胞免受癌基因诱发的细胞死亡(Harrington等，EMBO J.13，3286-3295，1994)。缺乏IGF-1R的细胞显示耐受若干不同的癌基因转化(包括SV40T抗原和ras)，这些癌基因有效地转化相应的野生型细胞(Sell等，Mol.Cell Biol.，14，3604-12，1994)。在以下文献中记载了在各种肿瘤细胞系和组织、尤其是乳腺肿瘤、前列腺肿瘤和结肠肿瘤中，IGF轴组分的增量调节：乳腺肿瘤(Surmacz，Journal of Mammary GlandBiology & Neoplasia，5，95-105，2000)、前列腺肿瘤(Djavan等，World J.Urol.，19，225-233，2001和O’Brien等，Urology，58，1-7，2001)和结肠肿瘤(Guo等，Gastroenterology，102，1101-1108，1992)。相反地，IGF-IIR则显示作为肿瘤抑制物，并且在某些癌中缺失(DaCosta等，Journal ofMammary Gland Biology & Neoplasia，5，85-94，2000)。越来越多的流行病学研究(epidemiological study)将循环IGF增加(或者IGF-1与IGFBP3之比增加)与癌症风险联系在一起(Yu和Rohan，J. Natl.CancerInst.，92，1472-1489，2000)。转基因小鼠模型也显示在肿瘤细胞增殖开始时IGF发生信号转导(Lamm和Christofori，Cancer Res.58，801-807，1998，Foster等，Cancer Metas.Rev.，17，317-324，1998和DiGiovanni等，Proc.Natl.Acad.Sci.，97，3455-3460，2000)。
若干体外和体内的研究为IGF-1R信号转导的抑制会使转化表型发生逆转并抑制肿瘤细胞生长提供了主要证据。它们包括中和抗体(Kalebic等，Cancer Res.，54，5531-5534，1994)、反义寡核苷酸(Resnicoff等，Cancer Res.，54，2218-2222，1994)、三股螺旋形成寡核苷酸(Rinninsland等，Proc.Natl.Acad.Sci.，94，5854-5859，1997)、反义mRNA(Nakamura等，Cancer Res.，60，760-765，2000)和显性失活受体(dominant negative receptor)  (D’Ambrosio等，Cancer Res.，56，4013-4020，1996)。反义寡核苷酸显示，IGF-1R表达的抑制导致体内诱导细胞凋亡(Resnicoff等，Cancer Res.，55，2463-2469，1995)，并已用于人体(Resnicoff等，Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.，40 Abs 4816，1999)。然而，这些方法中没有一个对治疗主要的实体瘤疾病有特别吸引力。
由于肿瘤细胞的生长和存活中显示IGF信号转导增加，而且阻断IGF-1R功能可以使之逆转，因此抑制IGF-1R酪氨酸激酶域是合适的治疗癌症的疗法。采用显性失活IGF-1R变体的体外和体内研究都支持这一点。特别是已经证明了阻断受体酪氨酸激酶活性的ATP结合部位的点突变，对预防肿瘤细胞生长是有效的(Kulik等，Mol.Cell.Biol.，17，1595-1606，1997)。若干证据显示，正常细胞对通过抑制IGF信号转导而引起的细胞凋亡较不敏感，这表明用该疗法的治疗界限(therapeutic margin)是可行的(Baserga，Trends Biotechnol.，14，150-2，1996)。
几乎没有关于选择性IGF-1R酪氨酸激酶抑制剂的报道。Parrizas等介绍了酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)在体外和体内均有一定功效(Parrizas等，Endocrinology，138：1427-33(1997))。这些化合物对胰岛素受体的功效和选择性一般。Telik Inc.介绍了杂芳基-芳基脲，它具有胰岛素受体选择性，但是抵御体外肿瘤细胞的功效却也一般(已公布PCT专利申请第WO 00/35455号)。Novartis公开了吡唑并嘧啶化合物(亦称NVP-AEW541)，据悉可抑制IGF-1R酪氨酸激酶(Garcia-Echeverria等，Cancer Cell，5：231-39(2004))。Axelar介绍了作为特异性IGFR酪氨酸激酶抑制剂的鬼臼毒素衍生物(Vasilcanu等，Oncogene，23：7854-62(2004))，Aventis介绍了环脲衍生物及其用作IGF-1R酪氨酸激酶的抑制剂(WO 2004/070050)。
此外，据报道有数种抗IGFR抗体能阻断受体信号转导，并显示出抑制动物模型的肿瘤生长(Cohen等，Clin.Canc.Res.，11：2063-73(2005)；Burtrum等，Canc.Res.，63：8912-21(2003)；Goetsch等，Int.J.Cancer，113：316-28(2005)和Maloney等，Canc.Res.，63：5073-83(2003))。
WO 03/048133公开了在2位和4位被取代的氨基取代的嘧啶衍生物，具有IGF-IR酪氨酸激酶抑制活性。但却没有公开氨基取代基的氮原子形成杂环部分的化合物。
WO 02/50065公开了某些吡唑基-氨基取代的嘧啶衍生物具有蛋白激酶抑制活性，尤其作为Aurora-2和糖原合酶激酶-3(GSK-3)抑制剂，用于治疗例如癌症、糖尿病和阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)等疾病。所公开的化合物在嘧啶环2位上具有取代的氨基取代基，但也未公开氨基取代基的氮原子形成杂环部分的化合物。
WO 01/60816公开了某些取代的嘧啶衍生物具有蛋白激酶抑制活性。WO 01/60816中没有公开在嘧啶环4位具有吡唑基-氨基取代基以及在嘧啶环2位具有N连接的吡咯烷环的嘧啶衍生物。
WO 02/22601、WO 02/22602、WO 02/22603、WO 02/22604、WO02/22605、WO 02/22606、WO 02/22607和WO 02/22608中都公开了具有Aurora-2和糖原合酶激酶-3(GSK-3)抑制活性的吡唑基-氨基取代的嘧啶衍生物，其中嘧啶环2位被N连接的杂环取代。但是没有公开N连接的杂环本身被任选取代的异唑基和至少另一个取代基取代的化合物。
WO 00/39101、WO 2004/056786、WO 2004/080980和WO2004/048365也都公开了取代的嘧啶衍生物，但是这些文件中没有一个介绍在嘧啶环的2位具有N连接的吡咯烷环的嘧啶衍生物，该吡咯烷环被不止一个取代基取代。
WO 2005/040159(国际专利申请号PCT/GB2004/004307)介绍了某些嘧啶衍生物及其在调节胰岛素样生长因子1受体活性中的用途。没有公开嘧啶环的2位含有被不止一个取代基取代的吡咯烷环的嘧啶化合物。
我们现已发现某些在嘧啶环的2位含有二、三或四取代吡咯烷环的嘧啶化合物，具有有效的抗肿瘤活性。虽然不希望暗示本发明中所公开的化合物仅通过对一种生物学过程的作用而具有药理活性，但是据信所述化合物通过抑制IGF-1R酪氨酸激酶活性而具有抗肿瘤作用。
本发明第一方面，提供下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure S2006800190353D00051
其中：
R1选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，所述各基团可任选被一个或多个独立选自卤素和(C1-C6)烷氧基的取代基取代；
R2选自氢、卤素和三氟甲基；
R3选自氢、羟基和卤素，或者选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基羰基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b、-S(O)mR3a或-N(R3c)C(O)R3a，其中R3a选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，m为0、1或2，R3b为4、5或6元含有至少一个选自氮、氧和硫环杂原子的饱和单环杂环，R3c选自氢和(C1-C6)烷基，
或者R3为5或6元含有至少一个选自氮、氧和硫环杂原子的饱和单环杂环，
或者R3为5或6元含有至少一个选自氮、氧和硫环杂原子的杂芳环，
或者R3为2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
R3中的每个基团或每个环可任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三[(C1-C4)烷基]甲硅烷基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氨基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷酰基、烷酰基氨基-N(R3d)C(O)R3e，其中R3d选自氢和(C1-C6)烷基，R3e选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或者3、4、5、6或7元可任选含有一个或多个选自氮、氧和硫杂原子的饱和单环，所述任一取代基可任选被一个或多个(C1-C4)烷基、羟基或氰基取代；
R4选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代基中的任一个可任选被一个或多个独立选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基取代)、卤素、硝基、氰基、-NR5R6、羧基、羟基、(C2-C6)烯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)p(C1-C4)烷基、-C(O)NR7R8和-SO2NR9R10，其中R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者R5和R6，或者R7和R8，或者R9和R10，当与它们所连接的氮原子结合在一起时，可各自独立地形成饱和杂环，p为0、1或2；
q为1、2或3；
Q1选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基或者5或6元饱和或不饱和的单环，该环可含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，
且其中Q1任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基中的任一个可任选被一个或多个独立选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基取代)、卤素、硝基、氰基、-NR11R12、羧基、羟基、(C2-C6)烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR13R14和-SO2NR15R16，其中R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者R11和R12，或者R13和R14，或者R15和R16，当与它们所连接的氮原子结合在一起时，可各自独立地形成饱和杂环，n为0、1或2；
且其中任何饱和单环任选带有1个或2个氧代或硫代取代基。
本说明书中，除非另有说明，否则术语“烷基”当单独使用或联合使用时，既包括直链烷基又包括支链烷基，例如丙基、异丙基和叔丁基。然而，提及个别烷基如“丙基”，则仅特指直链的形式，而提及个别支链烷基如“异丙基”，则仅特指支链的形式。(C1-C6)烷基具有1-6个碳原子，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、正己基等。因此，提及“(C1-C4)烷基”时应当理解为是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基部分。
类似的惯例适用于其它通用术语，例如，术语“(C1-C6)烷氧基”和“(C1-C4)烷氧基”，当单独使用或联合使用时，应当理解为是指分别具有1-6个或1-4个碳原子的直链或支链基团，包括诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基的基团。
“(C2-C6)烯基”包括具有2-6个碳原子的直链和支链烯基，例如乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基。同样地，“(C2-C6)炔基”包括具有2-6个碳原子的直链和支链炔基，例如乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基。
术语“(C3-C8)环烷基”，当单独使用或联合使用时，是指具有3-8个碳原子的饱和脂环部分，包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。因此，提及“(C3-C6)环烷基”时应当理解为是指分别具有3-6个碳原子的饱和脂环部分，其代表性实例如上所述。
本文所用术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
本文所用术语“任选取代的”是指在任何合适的有效位置被规定的基团任选取代。
“杂原子”为氮、硫或氧原子。如果环中包括氮原子，这些氮原子可被取代，因为这是满足氮的键合需要所必需的，或者可通过氮原子连接到结构的其余部分上。氮原子也可为N-氧化物的形式。硫原子可为S、S(O)或SO2的形式。
上述通用基团的合适取值包括下面所给出的取值。
R3上取代基的合适取值，如果是“3、4、5、6或7元饱和单环，该环可任选含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子”，则是含有3、4、5、6或7个原子的碳环(即仅具有环碳原子的脂环)或者是含有3、4、5、6或7个原子的杂环，其中至少一个原子是选自氮、氧和硫的杂原子。如果是“3、4、5、6或7元饱和单环，该环可任选含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子”，则是杂环，该杂环适宜含有1-4个(例如1-3或1-2个)独立选自氮、氧和硫的杂原子。除非另有说明，否则杂环可以是碳或氮连接的。合适的3、4、5、6或7元饱和单环碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。合适的3、4、5、6或7元饱和单环杂环的实例包括环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、二烷基、三烷基、氧杂环庚烷基、二噻烷基、三噻烷基、氧硫杂环己烷基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和哌嗪基(尤其为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和哌嗪基)。带有1或2个氧代或硫代取代基的饱和杂环可为例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。
如果是“4、5或6元含有至少一个选自氮、氧和硫环杂原子的饱和单环杂环”，则R3b的合适取值为含有4、5或6个环原子的杂环，其代表性实例如上所述。
如果是“5或6元含有至少一个选自氮、氧和硫环杂原子的饱和杂环”，则R3的合适取值为含有5或6个环原子的杂环，其代表性实例如上所述。
如果是“5或6元含有至少一个选自氮、氧和硫环杂原子的杂芳环”，则R3的合适取值为含有5或6个原子的完全不饱和的芳族单环，其中至少一个原子是选自氮、氧和硫的杂原子，除非另有说明，否则该环可以是碳或氮连接的。尤其是5或6元杂芳环可含有1-4个(例如1-3个或1-2个)独立选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳环的实例包括吡啶基、咪唑基、异唑基、吡唑基、呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、唑基、二唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基和噻吩基。
如果是“5或6元可含有至少一个选自氮、氧和硫环杂原子的饱和或不饱和单环”，则Q1的合适取值为含有5或6个原子的饱和或完全不饱和或部分不饱和的单环，其中任选至少一个原子是选自氮、氧和硫的杂原子，除非另有说明，否则该环可以是碳或氮连接的。该环可具有脂环或芳族性质。芳族单环可为芳环(例如苯基)或杂芳环，其代表性实例如上所述。
当R3为2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷基时，优选通过氮原子，尤其通过7位的氮原子与嘧啶环连接。当2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷基带有取代基时，取代基可位于任何有效的碳或氮原子上，例如任何不与嘧啶环连接的氮原子上。例如，具体取代的2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷基可为2-(叔丁氧羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷。
当R5和R6，或者R7和R8，或者R9和R10，或者R11和R12，或者R13和R14，或者R15和R16形成饱和杂环时，唯一存在的杂原子为R5和R6，或者R7和R8，或者R9和R10，或者R11和R12，或者R13和R14，或者R15和R16与之连接的氮原子。饱和杂环优选为4、5、6或7元环，包括R5和R6，或者R7和R8，或者R9和R10，或者R11和R12，或者R13和R14，或者R15和R16与之连接的氮原子。
为了避免任何疑惑，吡咯烷环上与嘧啶基连接的氮原子未季铵化；也就是说嘧啶基通过吡咯烷环上NH基团的取代与吡咯烷环上的氮原子相连接。
吡咯烷环可以在环的任何可取代的位置被R4取代。本发明一方面，当q为1时，吡咯烷环可在4位环原子被R4取代，这样就提供下式(i)的基团：
Figure S2006800190353D00101
(为避免任何疑惑，在此正是吡咯烷-1-基与式(I)嘧啶环的2位连接)。
本文任何取代基的合适取值(例如‘R’基团(R1-R18、R3a、R3b、R3c、R3d或R3e)或Q1基团中的各种基团)包括：
对于卤素：           氟、氯、溴和碘；
对于(C1-C6)烷基：    甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、
                     正戊基和正己基；
对于(C2-C6)烯基：    乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-烯
                     基；
对于(C2-C6)炔基：    乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；
对于(C1-C6)烷氧基：  甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基
                     和丁氧基；
对于(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基：甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧
                        基、乙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基
                        和丁氧基甲氧基；
对于(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基：甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙
                        氧基甲基、丙氧基甲基和丁氧基甲
                        基；
对于三[(C1-C4)烷基]甲硅烷基：三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅
                        烷基、二甲基-乙基甲硅烷基和甲基
                        -二乙基甲硅烷基；
对于(C1-C6)烷硫基：     甲硫基、乙硫基和丙硫基；
对于(C1-C6)烷基氨基：   甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、
                        异丙基氨基和丁基氨基；
对于二[(C1-C6)烷基]氨基：二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-
                        N-甲基氨基和二异丙基氨基；
对于氨基(C1-C6)烷基：   氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基和
                        氨基丁基；
对于(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基：甲基氨基甲基、甲基氨基乙
                        基、甲基氨基丙基、乙基氨基甲基、
                        乙基氨基乙基、丙基氨基甲基、异
                        丙基氨基乙基和丁基氨基甲基；
对于二[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基：二甲基氨基甲基、二甲
                        基氨基乙基、二甲基氨基丁基、二
                        乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基、
                        二乙基氨基丙基、N-乙基-N-甲基氨
                        基甲基、N-乙基-N-甲基氨基甲基和
                        二异丙基氨基乙基；
对于(C1-C6)烷基羰基：   甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基和
                        叔丁基羰基；
对于(C1-C6)烷氧基羰基：     甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基
                            羰基和叔丁氧基羰基；
对于(C1-C6)烷基氨基甲酰基： N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基
                            甲酰基和N-丙基氨基甲酰基；
对于二[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基：N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙
                            基-N-甲基氨基甲酰基和N，N-二乙
                            基氨基甲酰基；
对于(C3-C8)环烷基：         环丙基、环丁基、环戊基、环己
                            基和环庚基；
对于(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基：环丙基甲基、环丁基甲基、环
                            戊基甲基、环己基甲基和环庚基
                            甲基；
对于(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基：环丙基甲氧基、环丁基甲氧
                            基、环戊基甲氧基、环己基甲氧
                            基和环庚基甲氧基；
对于(C3-C8)环烷基羰基：     环丙基羰基、环丁基羰基、环戊
                            基羰基、环己基羰基和环庚基羰
                            基；
对于(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基：环丙基甲基羰基、环丁基
                            甲基羰基、环戊基甲基羰基和环
                            己基甲基羰基；
对于(C3-C8)环烷基氨基：     环丙基氨基、环丁基氨基、环戊
                            基氨基、环己基氨基和环庚基氨
                            基；
对于(C3-C8)环烷基氨基(C1-C6)烷基：环丙基氨基甲基、环丙基
                            氨基乙基、环丙基氨基丙基、环
                            丁基氨基甲基、环戊基氨基乙基、
                            环戊基氨基丙基、环己基氨基乙
                                基和环庚基氨基乙基；
对于(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基：环丙基甲基氨基、环丙基
                                乙基氨基、环戊基甲基氨基和环
                                己基甲基氨基；
对于(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基：环丙基甲基
                                氨基甲基、环丙基甲基氨基乙基、
                                环丙基甲基氨基丙基、环丙基乙
                                基氨基乙基、环丙基乙基氨基丁
                                基、环戊基甲基氨基乙基、环戊
                                基甲基氨基丁基和环己基甲基氨
                                基乙基；
对于(C1-C6)烷氧基氨基：         甲氧基氨基、乙氧基氨基、丙氧
                                基氨基和丁氧基氨基；
对于(C1-C6)烷酰基：             甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰
                                基和异丁酰基；
对于(C2-C6)烷酰基氨基：         乙酰氨基和丙酰氨基；
对于(C1-C6)烷基磺酰基：         甲基磺酰基和乙基磺酰基；
对于(C1-C6)烷基亚磺酰基：       甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。
因为本发明的化合物含有一个或多个不对称取代碳原子，所以本发明包括所有立体异构体，包括对映体和非对映体以及包括其外消旋混合物在内的混合物。
因此，应当理解的是，既然上述定义的某些式(I)化合物由于一个或多个不对称碳原子因而可以旋光形式或外消旋形式存在，因此本发明在其定义中包括任何这种具有上述活性的旋光形式或外消旋形式。具体地讲，式(I)化合物吡咯烷环上具有手性中心(即在与异唑基连接的碳原子上和/或与取代基R4连接的碳原子上)。本发明包括具有如本文定义的活性的所有这类立体异构体，例如(2R)和(2S)异构体(尤其为(2S)异构体)。还要理解的是，所谓手性化合物(R，S)是指任何scalemic或外消旋混合物，而(R)和(S)则是指对映体。应当理解的是，(R，S)不存在时，所谓(R)或(S)是指任何scalemic或外消旋混合物，其中scalemic混合物含有任何相对比例的R和S对映体，外消旋混合物含有的R和S对映体之比为50∶50。可以通过本领域众所周知的有机化学标准技术，例如从旋光原料合成或通过外消旋体拆分，来合成旋光体。可用已知方法将外消旋体分成各个对映体(参阅Advanced Organic Chemistry：第三版，作者J March，第104-107页)。合适的方法包括通过使外消旋材料与手性助剂反应生成非对映体衍生物，随后通过分离(例如色谱法)非对映体，然后切除该助剂。同样地，可用下文提及的标准实验室技术评价上述活性。
还应当理解的是，既然某些如上定义的式(I)化合物可以互变异构体存在，因此本发明包括在其定义中的任何这类具有上述活性的互变异构体。因此，本发明涉及抑制人或动物体内IGF-1R酪氨酸激酶活性的式(I)化合物的所有互变异构体。例如，本发明化合物可以下面任何互变异构体(I’)和(I”)的形式存在：
Figure S2006800190353D00151
应当理解的是，某些式(I)化合物可以溶剂化形式以及非溶剂化形式存在，例如以水合形式存在。应当理解的是本发明包括所有具有抑制人或动物的IGF-1R酪氨酸激酶活性的溶剂化形式。
还应理解的是，某些式(I)化合物可具有多晶型现象，本发明包括所有具有抑制人或动物的IGF-1R酪氨酸激酶活性的这类形式。
本发明的化合物可作为药学上可接受的盐提供。合适的药学上可接受的盐包括碱盐例如碱金属盐(例如钠盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、有机胺(例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基乙胺或氨基酸(例如赖氨酸))盐。另一方面，如果化合物碱性极强，合适的盐包括酸加成盐例如甲磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐及与磷酸和硫酸形成的盐。
本发明一方面，R1的合适取值为(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基(例如环丙基甲基、环戊基甲基或环己基甲基)，该基团任选被一个或多个选自卤素和(1-4C)烷氧基的取代基取代。
本发明另一方面，R1的合适取值为(C1-C6)烷基(例如(C1-C4)烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基)或(C3-C8)环烷基(例如(C3-C6)环烷基，例如环丙基、环戊基或环己基)，该基团任选被一个或多个选自卤素和(1-4C)烷氧基的取代基取代。R1的另一个合适取值为未取代的(C1-C6)烷基(例如(C1-C4)烷基，例如甲基)或未取代的(C3-C8)环烷基(例如(C3-C6)环烷基，例如环丙基)。
本发明另一方面，R1的合适取值为甲基或环丙基。
本发明另一方面，R1的合适取值为未取代的(C1-C4)烷基。例如R1可为甲基、乙基或叔丁基，尤其是甲基或叔丁基，更尤其是甲基。
本发明另一方面，R1的合适取值为未取代的(C3-C6)环烷基，例如环丙基。
本发明一方面，R2的合适取值为氢或三氟甲基。
本发明另一方面，R2的合适取值为卤素(例如氟、氯、溴或碘，尤其是氯或氟，更尤其是氯)。
本发明另一方面，R2的合适取值为氢。
本发明一方面，R3选自氢、羟基或卤素，或者选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b、-S(O)mR3a或-N(R3c)C(O)R3a基团，其中R3a选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，m为0、1或2，R3b为4、5或6元含有至少一个选自氮、氧和硫环杂原子的饱和单环杂环，R3c选自氢和(C1-C6)烷基，或者R3为5或6元含有至少一个选自氮、氧和硫环杂原子的饱和单环杂环，或者R3为5或6元含有至少一个选自氮、氧和硫环杂原子的杂芳环，或者R3为2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷基。R3中的这些基团或环的每一个可任选被一个或多个(例如1或2个，尤其为1个)独立选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三[(C1-C4)烷基]甲硅烷基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷酰基、烷酰基氨基-N(R3d)C(O)R3e，其中R3d选自氢和(C1-C6)烷基，R3e选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，或者3、4、5、6或7元饱和单环，该环可任选含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，所述任一取代基可任选被一个或多个(例如1或2个，尤其为1个)(C1-C4)烷基、羟基或氰基取代。R3中的任一饱和单环任选带有1或2个氧代或硫代取代基。
本发明另一方面，R3选自氢、羟基或卤素，或者选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-NHR3b或-S(O)mR3a，其中R3a为(C1-C6)烷基，m为0，R3b为4、5或6元含有至少一个选自氮、氧和硫环杂原子的饱和单环杂环，或者R3为5或6元含有至少一个选自氮和氧环杂原子的饱和单环杂环，或者R3为5或6元含有至少一个选自氮和氧环杂原子的杂芳环。R3中的这些基团或环的每一个可任选被一个或多个(例如1或2个，尤其为1个)独立选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三[(C1-C4)烷基]甲硅烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷酰基、烷酰基氨基-N(R3d)C(O)R3e，其中R3d选自氢和(C1-C6)烷基，R3e选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，或者3、4、5或6元饱和单环，该环可任选含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，所述任一取代基可任选被一个或多个(例如1或2个，尤其为1个)(C1-C4)烷基、羟基或氰基取代。R3中的任一饱和单环任选带有1或2个氧代取代基。
本发明另一方面，R3选自氢、羟基或卤素，或者选自(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C3)烷氧基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、二[(C1-C3)烷基]氨基、(C3-C6)环烷基氨基、氨基甲酰基、(C1-C3)烷基氨基甲酰基、二[(C1-C3)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-NHR3b或-S(O)mR3a，其中R3a为(C1-C3)烷基，m为0，R3b为4、5或6元含有至少一个选自氮、氧和硫环杂原子的饱和单环杂环，或者R3为5或6元含有至少一个选自氮和氧环杂原子的饱和单环杂环，或者R3为5或6元含有至少一个选自氮和氧环杂原子的杂芳环。R3中的这些基团或环的每一个可任选被一个或多个如上定义的取代基取代，具体地讲被一个或多个(例如1或2个，尤其为1个)独立选自以下的取代基取代：(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、二[(C1-C3)烷基]氨基、氨基(C1-C3)烷基、氨基甲酰基、(C1-C3)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C3)烷基磺酰基、(C1-C3)烷酰基、烷酰基氨基-N(R3d)C(O)R3e，其中R3d选自氢和(C1-C3)烷基，R3e选自(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，或者3、4、5或6元饱和单环，该环可任选含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，所述任一取代基可任选被一个或多个(例如1或2个，尤其为1个)(C1-C2)烷基、羟基或氰基取代。R3中的任一饱和单环任选带有1个氧代取代基。
本发明一方面，如果R3是取代的，则可被一个或多个(例如1、2或3个，尤其为1或2个，更尤其为1个)独立选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(例如甲氧基乙氧基)或3、4、5、6或7元(例如4、5、6或7元)饱和的单环，该环可任选含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子(例如环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、二烷基、吗啉基、四氢呋喃基或哌嗪基)。
本发明另一方面，如果R3是取代的，则可被一个或多个(例如，1或2个，尤其为1个)独立选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和二[(C1-C6)烷基]氨基或者3、4、5、6或7元(例如4、5、6或7元)饱和单环，该环可任选含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。
本发明另一方面，如果R3带有的取代基为3、4、5、6或7元(例如4、5、6或7元)饱和单环，该环可任选含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，则该环优选含有氮原子和任选一个或两个选自氮、氧和硫的额外杂原子。例如，R3上的3、4、5、6或7元饱和单环取代基可为吡咯烷。
本发明另一方面，R3选自氢或者选自(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷氧基或(C3-C5)环烷基，或者R3为5或6元含有至少一个选自氮和氧环杂原子的饱和单环杂环。R3中的这些基团或环的每一个可任选被一个或多个(例如1或2个，尤其为1个)如上定义的取代基取代，尤其被一个或多个独立选自羟基和(C1-C3)烷氧基的取代基取代。
本发明另一方面，R3选自氢和卤素，或者选自(C1-C4)烷基或(C1-C3)烷氧基，或者R3为5或6元含有至少一个选自氮和氧环杂原子的饱和单环杂环。R3中的这些基团或环的每一个可任选被一个或多个(例如1或2个，尤其为1个)如上定义的取代基取代，尤其被一个或多个独立选自羟基和(C1-C3)烷氧基的取代基取代。
本发明又一方面，R3选自卤素，或者选自(C1-C4)烷基或(C1-C3)烷氧基，或者R3为5或6元含有至少一个选自氮和氧环杂原子的饱和单环杂环。R3中的这些基团或环的每一个可任选被一个或多个(例如1或2个，尤其为1个)如上定义的取代基取代，尤其被一个或多个独立选自羟基和(C1-C3)烷氧基的取代基取代。
本发明另一方面，R3选自氢或卤素，或者选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b或-S(O)mR3a(其中m、R3a和R3b如上定义)，或者R3为5或6元含有至少一个选自氮、氧和硫环杂原子的饱和单环杂环，所述各基团或环可任选被一个或多个(例如1或2个，尤其为1个)如上定义的取代基取代。
本发明另一方面，R3选自氢或者选自以下取代或未取代的基团：(C1-C6)烷基(例如(C1-C4)烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基)、(C3-C8)环烷基(例如(C3-C6)环烷基，例如环丙基、环戊基或环己基)、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基(例如(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基，例如环丙基甲基)、(C1-C6)烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基)、(C1-C6)烷基羰基(例如(C1-C4烷基羰基，例如甲基羰基)、(C3-C8)环烷基羰基(例如(C3-C6)环烷基羰基，例如环丙基羰基)、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基(例如(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基羰基，例如环丙基甲基羰基)、(C1-C6)烷氧基羰基(例如(C1-C4)烷氧基羰基，例如甲氧基羰基)、(C1-C6)烷基氨基(例如(C1-C4)烷基氨基，例如甲基氨基或乙基氨基)、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基或者-S(O)mR3(其中m和R3a如上定义)。
本发明另一方面，R3的合适取值包括例如氢、羟基、氯、氟或碘，或者甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、环丁基氨基、环己基氨基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、吡咯烷基羰基、吗啉基羰基、氮杂环丁烷基羰基、甲硫基、乙硫基、哌啶基氨基、四氢吡喃基氨基、四氢吡喃基氧基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、二唑基或2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基，所述各基团或环可任选被一个或多个(例如1或2个，尤其为1个)如上定义的取代基取代。
本发明再一方面，R3的合适取值包括例如氢、羟基、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、三氟甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-(乙氧基羰基)乙基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、3-羟基丙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-氨基丙-1-基、3-N，N-二甲基氨基丙基、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-基、3-吡咯烷-1-基丙基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、3-羟基丙-1-烯-1-基、3-氨基丙-1-烯-1-基、2-(甲氧基羰基)-乙烯-1-基、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-烯-1-基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、3-羟基丙-1-炔-1-基、3-甲氧基丙-1-炔-1-基、2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基、3-氨基丙-1-炔-1-基、3-甲基氨基丙-1-炔-1-基、3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基、3-(N-甲基乙酰氨基)丙-1-炔-1-基、3-乙酰氨基丙-1-炔-1-基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基、四氢呋喃-3-基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(2-羟基乙氧基)乙氧基、2-甲氧基乙氧基、(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-{N-[2-羟基乙基]-N-甲基-氨基}乙氧基、2-吗啉基乙氧基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(咪唑烷-2-酮-1-基)乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基丙-1-基氧基、3-甲氧基丙-1-基氧基、2-甲氧基丙-1-基氧基、3-吗啉基丙-1-基氧基、3-(甲硫基)丙-1-基氧基、3-(甲基磺酰基)丙基-1-氧基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、N-(叔丁氧基羰基)氨基、甲基氨基、2-甲氧基乙基氨基、2-氨基乙基氨基、2-(二甲基氨基)乙基氨基、(N-2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基、3-异丙氧基丙-1-基氨基、2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基、2-(乙酰氨基)乙基氨基、2-(吗啉-4-基)乙基氨基、2-甲基丙-1-基氨基、2-羟基丙-1-基氨基、3-甲氧基丙基氨基、3-乙氧基丙基氨基、2-异丙氧基乙基氨基、四氢呋喃-2-基甲基氨基、二甲基氨基、N-(2-羟基乙基)-N-乙基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、4-甲基环己基氨基、4-羟基环己基氨基、氨基甲酰基、N-羟基氨基甲酰基、N-环丙基氨基甲酰基、N-环戊基氨基甲酰基、N-氨基氨基甲酰基、N-(乙酰基氨基)氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、2-羟基乙基氨基甲酰基、N-(2-羟基丙基)氨基甲酰基、N-(2，3-二羟基丙基)氨基甲酰基、N-(4-羟基丁基)氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、N-(2-(乙酰基氨基)乙基)氨基甲酰基、N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酰基、N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基、N-[2-(甲硫基)乙基]氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉代羰基、氮杂环丁烷-1-基羰基、(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基、4-四氢吡喃基氨基、四氢吡喃-4-基氧基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基、4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基、4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基、4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基、1-甲酰基-哌嗪-4-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基、4-氨基哌啶-1-基、4-(N-叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基、顺式-3，4-二羟基吡咯烷-1-基、5-甲基-[1，3，4]-二唑-2-基、2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基和(叔丁氧基羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基。
其它R3的合适取值包括例如氢、羟基、氯、碘、甲基、乙基、丙基、环丙基、三氟甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、吗啉代甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、2-甲氧基乙基、2-(乙氧基羰基)乙基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、3-羟基丙基、3-甲氧基丙基、3-氨基丙-1-基、3-N，N-二甲基氨基丙基、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-基、3-吡咯烷-1-基丙基、乙烯基、戊-3-烯-1-基、3-羟基丙-1-烯-1-基、3-氨基丙-1-烯-1-基、2-(甲氧基羰基)-乙烯-1-基、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-烯-1-基、乙炔基、3-羟基丙-1-炔-1-基、3-甲氧基丙-1-炔-1-基、2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基、3-氨基丙-1-炔-1-基、3-甲基氨基丙-1-炔-1-基、3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基、3-(N-甲基乙酰氨基)丙-1-炔-1-基、3-乙酰氨基丙-1-炔-1-基、甲氧基、乙氧基、(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基(例如(2S)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基或(2R)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)、四氢呋喃-3-基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(2-羟基乙氧基)乙氧基、2-甲氧基乙氧基、(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-{N-[2-羟基乙基]-N-甲基-氨基}乙氧基、2-吗啉基乙氧基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(咪唑烷-2-酮-1-基)乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基丙-1-基氧基(例如(2R)-2-羟基丙-1-基氧基)、3-甲氧基丙-1-基氧基、2-甲氧基丙-1-基氧基(例如(2S)-2-甲氧基丙-1-基氧基)、3-吗啉基丙-1-基氧基、3-(甲硫基)丙-1-基氧基、3-(甲基磺酰基)丙基-1-氧基、甲氧基羰基、N-(叔丁氧基羰基)氨基、甲基氨基、2-甲氧基乙基氨基、2-氨基乙基氨基、2-(二甲基氨基)乙基氨基、(N-2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基、3-异丙氧基丙-1-基氨基、2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基、2-(乙酰氨基)乙基氨基、2-(吗啉-4-基)乙基氨基、2-甲基丙-1-基氨基、2-羟基丙-1-基氨基(例如(2R)-2-羟基丙-1-基氨基或(2S)-2-羟基丙-1-基氨基)、3-甲氧基丙基氨基、3-乙氧基丙基氨基、2-异丙氧基乙基氨基、四氢呋喃-2-基甲基氨基(例如(2R)-四氢呋喃-2-基甲基氨基)、二甲基氨基、N-(2-羟基乙基)-N-乙基氨基、环丁基氨基、4-甲基环己基氨基、4-羟基环己基氨基、氨基甲酰基、N-羟基氨基甲酰基、N-环丙基氨基甲酰基、N-环戊基氨基甲酰基、N-氨基氨基甲酰基、N-(乙酰基氨基)氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、2-羟基乙基氨基甲酰基、N-(2-羟基丙基)氨基甲酰基(例如N-((R)-2-羟基丙基)氨基甲酰基)、N-(2，3-二羟基丙基)氨基甲酰基(例如N-((2R)-2，3-二羟基丙基)氨基甲酰基)、N-(4-羟基丁基)氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、N-(2-(乙酰基氨基)乙基)氨基甲酰基、N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酰基、N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基、N-[2-(甲硫基)乙基]氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉代羰基、氮杂环丁烷-1-基羰基、(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基(例如(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基羰基)、甲硫基、2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基、4-四氢吡喃基氨基、四氢吡喃-4-基氧基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基、4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基、4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基、4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基、1-甲酰基-哌嗪-4-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基、4-氨基哌啶-1-基、4-(N-叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基(例如(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基)、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基(例如(3R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)、顺式-3，4-二羟基吡咯烷-1-基、5-甲基-[1，3，4]-二唑-2-基、2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基和(叔丁氧基羰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基。
另外其它R3的合适取值包括例如氢、氯、碘、甲基、乙基、三氟甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、吗啉代甲基、3-羟基丙基、3-甲氧基丙基、3-N，N-二甲基氨基丙基、乙烯基、3-羟基丙-1-烯-1-基、乙炔基、3-羟基丙-1-炔-1-基、3-甲氧基丙-1-炔-1-基、3-氨基丙-1-炔-1-基、3-甲基氨基丙-1-炔-1-基、3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基、3-(N-甲基乙酰氨基)丙-1-炔-1-基、3-乙酰氨基丙-1-炔-1-基、甲氧基、乙氧基、(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基(例如(2S)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基或(2R)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)、四氢呋喃-3-基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(2-羟基乙氧基)乙氧基、2-甲氧基乙氧基、(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-{N-[2-羟基乙基]-N-甲基-氨基}乙氧基、2-吗啉基乙氧基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(咪唑烷-2-酮-1-基)乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基丙-1-基氧基(例如(2R)-2-羟基丙-1-基氧基)、3-甲氧基丙-1-基氧基、2-甲氧基丙-1-基氧基(例如(2S)-2-甲氧基丙-1-基氧基)、3-吗啉基丙-1-基氧基、3-(甲硫基)丙-1-基氧基、3-(甲基磺酰基)丙基-1-氧基、甲基氨基、2-甲氧基乙基氨基、2-(甲氧基乙基)氨基、2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基、2-(吗啉-4-基)乙基氨基、2-甲基丙-1-基氨基、2-羟基丙-1-基氨基(例如(2R)-2-羟基丙-1-基氨基或(2S)-2-羟基丙-1-基氨基)、3-甲氧基丙基氨基、3-乙氧基丙基氨基、2-异丙氧基乙基氨基、四氢呋喃-2-基甲基氨基(例如(2R)-四氢呋喃-2-基甲基氨基)、二甲基氨基、N-(2-羟基乙基)-N-乙基氨基、环丁基氨基、氨基甲酰基、N-环丙基氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、2-羟基乙基氨基甲酰基、N-(2-羟基丙基)氨基甲酰基(例如N-((R)-2-羟基丙基)氨基甲酰基)、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、N-[2-(甲硫基)乙基]氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、氮杂环丁烷-1-基羰基、甲硫基、4-四氢吡喃基氨基、四氢吡喃-4-基氧基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基(例如(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基)、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基(例如(3R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)和1-甲酰基-哌嗪-4-基。
本发明另一方面，R3为氢。
本发明一方面，R4选自(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基取代基中的任一个可任选被至少一个(例如1、2、3或4个)独立选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基取代)、卤素、硝基、氰基、-N5R6、羧基、羟基、(C2-C6)烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)p(C1-C6)烷基、-C(O)NR7R8和-SO2NR9R10(其中p、R5、R6、R7、R8、R9和R10如上定义)。
本发明另一方面，R4选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基和-NR5R6(其中R5和R6如上定义)。
本发明另一方面，R4选自(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基中的任一个可任选被一个或多个独立选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基取代)和羟基。
本发明另一方面，R4选自(C1-C6)烷基(例如(C1-C4)烷基，例如甲基)、卤素(例如氟)、(C1-C6)烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如甲氧基)和羟基。
本发明另一方面，R4选自(C1-C6)烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如甲氧基)和羟基。
R5、R6、R7、R8、R9和R10适宜各自独立地表示氢或(C1-C4)烷基(例如甲基)，或者R5和R6，或者R7和R8，或者R9和R10，当与它们所连接的氮原子结合在一起时，各自适宜形成饱和杂环，例如吡咯烷基或哌啶基。
本发明一方面，q为1或2，尤其是q为1。
本发明一方面，Q1的合适取值为取代或未取代的(C1-C6)烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、(C3-C6)环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基(例如环丙基甲基)，或者5或6元饱和或不饱和的单环，该环含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子(例如1、2、3或4个杂原子)(例如苯基、吡啶基、咪唑基、异唑基、吡唑基、呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、唑基、异噻唑基、三唑基、四氢呋喃基或噻吩基，尤其为吡啶基、吡嗪基、噻唑基、四氢呋喃基或嘧啶基，更尤其为吡啶基)。
本发明另一方面，Q1的合适取值为取代或未取代的(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基，或者5或6元取代或未取代的饱和或不饱和单环，该环可含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子。例如，Q1的合适取值包括选自以下的取代或未取代基团：甲基、环丙基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、四氢呋喃基或嘧啶基。
本发明再一方面，Q1的合适取值为取代或未取代的(C1-C4)烷基(例如甲基)或(C3-C6)环烷基(例如环丙基)，或者任选取代的5或6元含有1或2个可相同或不同的选自氮、氧和硫环杂原子的不饱和单环，例如咪唑基、异唑基、吡唑基、呋喃基、吡嗪基(尤其是吡嗪-2-基)、哒嗪基、嘧啶基(尤其是嘧啶-2-基)、吡咯基、唑基、异噻唑基、三唑基、四氢呋喃基或噻吩基，尤其是吡啶基(优选吡啶-2-基或吡啶-3-基)或噻唑基(尤其是噻唑-2-基或噻唑-4-基)或四氢呋喃基(尤其是四氢呋喃-3-基)。
本发明再一方面，Q1的合适取值为任选取代的5或6元含有1或2个环氮原子的不饱和单环，例如吡啶基(尤其是吡啶-2-基或吡啶-3-基，更尤其是吡啶-2-基)、吡嗪基(尤其是吡嗪-2-基)或嘧啶基(尤其是嘧啶-2-基)。本发明这一方面，Q1的具体取值为吡啶基(尤其是吡啶-2-基或吡啶-3-基，更尤其是吡啶-2-基)。
本发明一方面，Q1的合适取值如果是取代的，则包括一个或多个(例如1、2、3或4个)独立选自以下的取代基：(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基中的任一个可任选被至少一个(例如1、2、3或4个)独立选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基取代)、卤素、硝基、氰基、-NR11R12、羧基、羟基、(C2-C6)烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR13R14和-SO2NR15R16(其中n、R11、R12、R13、R14、R15和R16如上定义)。
本发明另一方面，Q1的合适取值如果是取代的，则包括一个或多个(例如1或2个，尤其为1个)独立选自以下的取代基：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基和-NR11R12(其中R11和R12如上定义)。
R11、R12、R13、R14、R15和R16适宜各自独立地表示氢或(C1-C4)烷基(例如甲基)，或者R11和R12，或者R13和R14，或者R15和R16，当与它们所连接的氮原子结合在一起时，各自适宜形成饱和杂环，例如吡咯烷基或哌啶基。
应当了解的是，应对本发明化合物环上的取代基数量和性质加以选择，以避免空间上不必要的结合。
在本发明的一组式(I)化合物中，R1选自(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基；R2为卤素；R3为氢；Q1为任选取代的5或6元含有1或2个可相同或不同的选自氮、氧和硫环杂原子的不饱和单环，R4和q具有上述定义中的任何含义。该组化合物中，Q1的合适取值为吡嗪基、噻唑基、嘧啶基和吡啶基(尤其是吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，更尤其是吡啶基)。
在本发明的另一组式(I)化合物中，R1选自(C1-C2)烷基或(C3-C4)环烷基；R2为卤素；R3为氢；Q1为任选取代的5或6元(尤其是6元)含有1或2个可相同或不同的选自氮、氧和硫环杂原子的不饱和单环；q为1，R4选自(C1-C2)烷氧基和羟基。该组化合物中，Q1的合适取值为吡嗪基、嘧啶基和吡啶基(尤其是吡啶基)。
本发明一方面，一组下式(ii)化合物的合适取值包括：
Figure S2006800190353D00281
例如4-甲氧基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基和4-羟基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基(其中，为避免任何疑惑，正是吡咯烷-1-基与式(I)嘧啶环的2位连接)。
本发明一个具体的实施方案为下式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，所述各基团可任选被一个或多个独立选自卤素和(C1-C6)烷氧基的取代基取代；
R2选自氢、卤素和三氟甲基；
R3选自氢、羟基和卤素，或者选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基羰基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b、-S(O)mR3a或-N(R3c)C(O)R3a，其中R3a选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，m为0、1或2，R3b为4、5或6元含有至少一个选自氮、氧和硫环杂原子的饱和单环杂环，R3c选自氢和(C1-C6)烷基，
或者R3为5或6元含有至少一个选自氮、氧和硫环杂原子的饱和单环杂环，
或者R3为5或6元含有至少一个选自氮、氧和硫环杂原子的杂芳环，
或者R3为2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
R3中的每个基团或每个环可任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三[(C1-C4)烷基]甲硅烷基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氨基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷酰基、烷酰基氨基-N(R3d)C(O)R3e，其中R3d选自氢和(C1-C6)烷基，R3e选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，或者3、4、5、6或7元饱和单环，该环可任选含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，所述任一取代基可任选被一个或多个(C1-C4)烷基、羟基或氰基取代；
R4选自(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基中的任一个可任选被一个或多个独立选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基取代)、卤素、硝基、氰基、-NR5R6、羧基、羟基、(C2-C6)烯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)p(C1-C4)烷基、-C(O)NR7R8和-SO2NR9R10，其中R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者R5和R6，或者R7和R8，或者R9和R10，当与它们所连接的氮原子结合在一起时，可各自独立地形成饱和杂环，p为0、1或2；
Q1选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基或者5或6元饱和或不饱和单环，该环可含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，
且其中Q1任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基中的任一个可任选被一个或多个独立选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基取代)、卤素、硝基、氰基、-NR11R12、羧基、羟基、(C2-C6)烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR13R14和-SO2NR15R16，其中R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者R11和R12，或者R13和R14，或者R15和R16，当与它们所连接的氮原子结合在一起时，可各自独立地形成饱和杂环，n为0、1或2；
其中任何饱和的单环任选带有1个或2个氧代或硫代取代基。
式(Ia)化合物中，R1的合适取值为(C1-C4)烷基(例如甲基)或(C3-C6)环烷基(例如环丙基)。
式(Ia)化合物中，R2的合适取值为卤素(例如氯)。
式(Ia)化合物中，R3的合适取值为氢。
式(Ia)化合物中，R4的合适取值为(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基中的任一个可任选被一个或多个独立选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基取代)或羟基。尤其是R4的合适取值为(C1-C6)烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如甲氧基)或羟基。
式(Ia)化合物中，Q1的合适取值为任选取代的5或6元含有1或2个环氮原子的不饱和单环，例如吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，尤其是吡啶基(例如吡啶-2-基)。
本发明另一个具体的实施方案为下式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，所述各基团可任选被一个或多个独立选自卤素和(C1-C6)烷氧基的取代基取代；
R2选自氢、卤素和三氟甲基；
R3选自氢、羟基和卤素，或者选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基羰基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b、-S(O)mR3a或-N(R3c)C(O)R3a，其中R3a选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，m为0、1或2，R3b为4、5或6元含有至少一个选自氮、氧和硫环杂原子的饱和单环杂环，R3c选自氢和(C1-C6)烷基，
或者R3为5或6元饱和单环杂环，该环含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，
或者R3为5或6元杂芳环，该环含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，
或者R3为2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
R3中的每个基团或每个环可任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三[(C1-C4)烷基]甲硅烷基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氨基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷酰基、烷酰基氨基-N(R3d)C(O)R3e，其中R3d选自氢和(C1-C6)烷基，R3e选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，或者3、4、5、6或7元可任选含有一个或多个选自氮、氧和硫杂原子的饱和单环，所述任一取代基可任选被一个或多个(C1-C4)烷基、羟基或氰基取代；
R4选自(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基中的任一个可任选被一个或多个独立选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基取代)、卤素、硝基、氰基、-NR5R6、羧基、羟基、(C2-C6)烯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)p(C1-C4)烷基、-C(O)NR7R8和-SO2NR9R10，其中R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者R5和R6，或者R7和R8，或者R9和R10，当与它们所连接的氮原子结合在一起时，可各自独立地形成饱和杂环，p为0、1或2；
Q2选自(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基中的任一个可任选被一个或多个独立选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基取代)、卤素、硝基、氰基、-NR11R12、羧基、羟基、(C2-C6)烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR13R14和-SO2NR15R16，其中R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者R11和R12，或者R13和R14，或者R15和R16，当与它们所连接的氮原子结合在一起时，可各自独立地形成饱和杂环，n为0、1或2；
r为0、1、2、3或4；
其中任何饱和单环任选带有1个或2个氧代或硫代取代基。
式(Ib)化合物中，R1的合适取值为(C1-C4)烷基(例如甲基)或(C3-C6)环烷基(例如环丙基)。
式(Ib)化合物中，R2的合适取值为卤素(例如氯)。
式(Ib)化合物中，R3的合适取值为氢。
式(Ib)化合物中，r的合适取值为0或1，尤其为0。
式(Ib)化合物中，R4的合适取值为(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基中的任一个可任选被一个或多个独立选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基取代)或羟基。R4的合适取值尤其为(C1-C6)烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如甲氧基)或羟基。
本发明的具体化合物包括例如选自以下任一种或多种式(I)化合物及其药学上可接受的盐：
(1)2S，4R-5-氯-2-{4-甲氧基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；
(2)2S，4R-5-氯-2-{4-甲氧基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；
(3)2S，4R-5-氯-2-{4-羟基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；和
(4)2S，4S-5-氯-2-{4-羟基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐，可以用适于制备化学相关化合物的任何已知方法来制备。这些方法当用于制备式(I)化合物时，作为本发明的另一特征提供，并且在下述代表性方法变化中举例说明，除非另有说明，否则其中q、Q1、R1、R2、R3和R4具有上述定义中的任何含义。必需原料可通过标准有机化学方法来获取。结合下述代表性方法变化和所附实施例，描述这些原料的制备方法。或者，必需原料可通过普通有机化学技术人员已知的类似方法来获取。
方法(a)便于在合适的碱存在下，使下式(II)的化合物：
Figure S2006800190353D00351
与下式(III)的化合物反应：
Figure S2006800190353D00352
式(II)中，L1表示合适的可置换基团，R1、R2和R3如式(I)中定义，但是必要时受到保护的任何官能团除外，式(III)中，Q1、R4和q如式(I)中定义，但是必要时受到保护的任何官能团除外；
或者
方法(b)便于在合适的酸存在下，使下式(IV)的化合物：
Figure S2006800190353D00361
与下式(V)的吡唑反应：
Figure S2006800190353D00362
式(IV)中，L2为合适的可置换基团，R2、R3、Q1、R4和q如式(I)中定义，但是必要时受到保护的任何官能团除外，式(V)中，R1如式(I)中定义，但是必要时受到保护的任何官能团除外；
或者
方法(c)便于在合适的碱存在下，使下式(VI)的化合物：
Figure S2006800190353D00363
与下式(VII)的化合物反应：
式(VI)中，Q1、R4和q如式(I)中定义，但是必要时受到保护的任何官能团除外，式(VII)中，X表示氧原子，t为1，或者X表示氮原子，t为2，R17为(C1-C6)烷基，R1、R2和R3如式(I)中定义，但是必要时受到保护的任何官能团除外；
或者
方法(d)使下式(VIII)化合物与肼反应：
Figure S2006800190353D00372
其中R1、R2、R3、Q1、R4和q如式(I)中定义，但是必要时受到保护的任何官能团除外；
或者
方法(e)对于式(I)化合物，其中R3为(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b或-S(O)mR3a，其中m为0，R3a和R3b如上定义(且基团R3任选被至少一个如上定义的基团取代)，便于在合适的碱存在下，使下式(IX)的化合物：
Figure S2006800190353D00381
与下式的化合物反应：
                        H-Xa
式(IX)中，L3为合适的可置换基团，R1、R2、Q1、R4和q如式(I)中定义，但是必要时受到保护的任何官能团除外，式H-Xa中，Xa表示OR18、NH2、NHR18、N(R18)2、OR3b、SR3b、NHR3b、N[(C1-C6)烷基]R3b和SR3a，其中R18为任选取代的(C1-C6)烷基，R3a和R3b各自如上定义，但是必要时受到保护的任何官能团除外；
或者
方法(f)对于式(I)化合物，其中R3为(i)任选取代的5或6元含有至少一个环氮原子和任选一个或多个选自氮、氧和硫的额外杂原子的饱和单环杂环，或者(ii)任选取代的2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，便于在合适的碱存在下，使如上定义的式(IX)化合物与(i)下式(Xb)的化合物反应：
Figure S2006800190353D00382
其中Q4为5或6元饱和单环杂环，除了上式(Xb)所示的氮原子以外，还任选含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，该环任选被至少一个如上定义的基团取代，或者
与(ii)任选取代的2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷反应；
或者
方法(g)对于式(I)化合物，其中R3为(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，且基团R3任选被至少一个如上定义的基团取代，便于在合适碱和合适催化剂的存在下，使如上定义的式(IX)化合物与下式(Xc)或下式(Xc’)化合物反应：
Figure S2006800190353D00391
其中R19选自氢和任选取代的(1-4C)烷基或(C1-C4)烷氧基羰基；
或者
方法(h)对于式(I)化合物，其中R3通过碳原子与嘧啶环连接，便于在合适的催化剂存在下，使如上定义的式(IX)化合物与下式的化合物反应：
                        M-R3
其中R3适当地选自如上定义的R3基团，M为金属基团，例如ZnBr、B(OH)2、CuCN或SnBu3；或者
方法(i)对于式(I)化合物，其中R3为(C1-C6)烷氧基羰基(且基团R3任选被至少一个如上定义的基团取代)，便于在合适的酸存在下，使下式(X)的化合物：
Figure S2006800190353D00392
与下式的化合物反应：
                          H-O-(C1-C6)烷基
式(X)中，R1、R2、Q1、R4和q如式(I)中定义，但是必要时受到保护的任何官能团除外，式H-O-(C1-C6)烷基中，(C1-C6)烷基任选被至少一个定义如R3取代基的基团取代，必要时任何官能团都被保护起来；或者
方法(j)对于式(I)化合物，其中R3为5元含有至少一个选自氮、氧和硫杂原子的杂芳环(且基团R3任选被至少一个如上定义的基团取代)，用适当的原料和合适的脱水剂进行内缩合反应。
例如，对于式(I)化合物，其中R3为1，3，4-二唑，使下式(XI)的化合物：
Figure S2006800190353D00401
与合适的脱水剂例如(甲氧羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵反应，其中Z表示任何合适的如上定义的R3取代基，R1、R2、Q1、R4和q如式(I)中定义，但是必要时受到保护的任何官能团除外；或者
方法(k)对于式(I)化合物，其中R3为(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基或(C1-C6)烷氧基(被至少一个如上定义的基团取代)，使下式(XII)的化合物：
Figure S2006800190353D00411
与如上定义的式H-Xa、式(Xb)、式(Xc)、式(Xc’)或式M-R3的化合物反应，其中L4为合适的可置换基团，W为任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基或(C1-C6)烷氧基，R1、R2、Q1、R4和q如式(I)中定义，但是必要时受到保护的任何官能团除外；
任选在方法(a)、方法(b)、方法(c)、方法(d)、方法(e)、方法(f)、方法(g)、方法(h)、方法(i)、方法(j)或(k)之后，进行以下一个或多个反应：
·将所获得的化合物转化为本发明的其它化合物
·制成所述化合物的药学上可接受的盐。
方法(a)
方法(a)的反应条件
式(II)化合物中合适的可置换基团L1为例如卤素或磺酰氧基，例如氟、氯、甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。具体的L1基团为氟、氯或甲基磺酰氧基。
方法(a)可方便地在合适的碱和/或合适的路易斯酸(Lewis acid)存在下进行。合适的碱为例如有机胺碱(例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)，或者例如碱金属或碱土金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙)，或者例如碱金属氢化物(例如氢化钠)。具体的碱为有机胺碱，例如二异丙基乙胺。合适的路易斯酸为乙酸锌。
方法(a)可方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂例如酮(例如丙酮)或醇(例如乙醇、丁醇、异丙醇或正己醇)或芳烃(例如甲苯或N-甲基吡咯烷-2-酮)存在下，在0℃至回流的温度范围内，尤其在回流温度下进行。
或者方法(a)可方便地在标准Buchwald条件下进行(参见例如J.Am.Chem.Soc.，118，7215；J.Am.Chem.Soc.，119，8451；J.Org.Chem.，62，1568和6066)。例如，方法(a)可方便地在以下条件下进行：在乙酸钯存在下，在合适的惰性溶剂或稀释剂例如芳族溶剂(例如甲苯、苯或二甲苯)中，在合适的碱例如无机碱(例如碳酸铯)或有机碱(例如正丁醇钾)存在下，在合适的配体例如2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘存在时，温度范围为25-80℃。
方法(a)的原料
式(II)化合物可通过常规方法获得。例如，便于在合适的碱存在下，使下式(IIa)的嘧啶：
Figure S2006800190353D00421
与下式(V)的吡唑反应，可获得式(II)化合物：
Figure S2006800190353D00422
式(IIa)中，L5为合适的可置换基团，L1、R2和R3具有上述定义中的任何含义，但是必要时受到保护的任何官能团除外，式(V)中，R1具有上述定义中的任何含义，但是必要时受到保护的任何官能团除外。
式(IIa)化合物中，合适的可置换基团L5为例如卤素或磺酰氧基，例如氟、氯、甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。具体的L5基团为氯。
对于式(IIa)嘧啶与式(V)吡唑的反应，合适的碱包括例如碱金属或碱土金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙)或有机胺碱例如二异丙基乙胺。
反应可方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂例如酮(例如丙酮)或醇(例如乙醇、丁醇或正己醇)或芳烃(例如甲苯或N-甲基吡咯烷-2-酮)存在下进行。反应便于在例如10-150℃的温度范围内，尤其在室温下进行。
式(IIa)的嘧啶和式(V)的吡唑为市售化合物，或者在文献中有记载，或者可通过本领域已知的标准方法制备。
式(III)化合物可通过常规方法获得。例如，如果Q1为异唑，则式(III)化合物可按反应流程1中所示方法获得：
                反应流程1
反应流程1中，Pg1为合适的保护基，例如叔丁氧羰基。基团Q1和R4，以及整数q如上定义。例如，Q1可为吡啶基(例如吡啶-2-基)。
或者例如，如果Q1为异唑，则式(III)化合物可按反应流程2中所示方法获得：
Figure S2006800190353D00441
                    反应流程2
反应流程2中，Pg1为如上所述的合适的保护基。同样地，Pg2为合适的保护基例如环己基。基团Q1和R4，以及整数q如上定义。
或者例如，如果Q1为异唑，式(III)化合物可按反应流程3中所示方法获得：
Figure S2006800190353D00451
                    反应流程3
反应流程3中，pg1为如上所述的合适的保护基。基团Q1和R4，以及整数q如上定义。
反应流程3中，步骤(a)可方便地用合适的还原剂(例如二异丁基氢化铝)进行。步骤(a)可方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂例如醚或芳烃(例如甲苯)或氯化烃(例如二氯甲烷)存在下，在例如-78℃至25℃的温度范围内进行。
步骤(b)可方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂例如氯化烃(例如二氯甲烷)存在下，在例如-20℃至50℃的温度范围内，通过与(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯反应进行。
或者，步骤(b)可在合适的惰性溶剂或稀释剂例如氯化烃(例如二氯甲烷)存在下，在例如-20℃至50℃的温度范围内，通过与四溴化碳、锌和三苯基膦进行反应，得到2-(二溴乙烯基)中间体。然后，在合适的惰性溶剂或稀释剂例如醚(例如四氢呋喃)存在下，在例如-70℃至0℃的温度范围内，通过与正丁基锂反应，以实现2-(二溴乙烯基)中间体向2-乙炔基中间体的转化。
步骤(c)可方便地在以下条件下进行：通过用合适的氯化剂(例如N-氯丁二酰亚胺)处理，得到α-氯醛肟(α-chloroaldyde oxime)中间体，然后用合适的碱(例如三乙胺)处理，得到参与3+2环化加成反应的氧化腈中间体。或者，通过用次氯酸钠处理，可将肟(Q1-CH＝N-OH)直接转化为氧化腈中间体。反应可方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂例如氯化烃(例如二氯甲烷)存在下，在例如-20℃至50℃的温度范围内进行。
步骤(d)可方便地用合适的还原剂(例如硼烷、二异丁基氢化铝或氢化铝锂)进行。步骤(d)可在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如醚或芳烃(例如甲苯)或氯化烃(例如二氯甲烷)存在下，在例如-50℃至100℃的温度范围内进行。
在反应流程1、2和3的每个反应中，可通过文献中记载的或化学技术人员已知的适于脱去具体所用保护基的任何简便方法，脱去保护基。
方法(b)
方法(b)的反应条件
式(IV)化合物中，合适的可置换基团L2为例如卤素或磺酰氧基，例如氟、氯、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
方法(b)便于在合适的酸存在下进行。合适的酸为例如无机酸(例如无水氯化氢)。
方法(b)可方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂例如酮(例如丙酮)或醇(例如乙醇、丁醇或正己醇)或芳烃(例如甲苯或N-甲基吡咯烷-2-酮)存在下，在0℃至回流温度范围，尤其是回流温度下进行。
或者，方法(b)可以方便地在所述用于方法(a)的标准Buchwald条件下进行。
方法(b)的原料
式(IV)化合物可以采用例如上述的常规方法制备。
式(V)的吡唑为市售化合物或者在文献中有记载，或者可通过本领域已知的标准方法制备。
方法(c)
方法(c)的反应条件
方法(c)便于在合适的惰性溶剂或稀释剂(例如N-甲基吡咯烷酮或丁醇)中，在100-200℃的温度范围内，尤其是150-170℃的范围内进行。反应优选在合适的碱(例如甲醇钠或碳酸钾)存在下进行。
方法(c)的原料
式(VI)和(VII)化合物为市售化合物或者在文献中有记载，或者可通过本领域已知的标准方法制备。
方法(d)
方法(d)的反应条件
方法(d)便于在合适的惰性溶剂或稀释剂例如醇(例如乙醇或丁醇)中，在50-120℃的温度范围，尤其是70-100℃的范围内进行。
方法(d)的原料
式(VIII)化合物可以采用例如上述的常规方法制备。
肼为市售化合物。
方法(e)
方法(e)的反应条件
式(IX)化合物中，合适的可置换基团L3为例如卤素或磺酰氧基，例如氟、氯、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
方法(e)便于在合适的碱存在下进行。合适的碱为例如氢化钠或有机胺碱例如二异丙基乙胺。另一种合适的碱为碱金属醇盐，例如甲醇钠或乙醇钠。
方法(e)便于在合适的惰性溶剂或稀释剂例如酮(例如丙酮)，或醇(例如甲醇、乙醇、丁醇或正己醇)，或芳烃(例如甲苯或N-甲基吡咯烷-2-酮)存在下进行。
方法(e)便于在0℃至回流的温度范围，尤其是回流温度下进行。方法(e)还可方便地用合适的加热装置例如微波加热器，使密封管中的反应物加热来进行反应。
方法(e)的原料
式(IX)化合物可以采用例如上述的常规方法制备。
式H-Xa化合物为市售化合物或者在文献中有记载，或者可通过本领域已知的标准方法制备。
方法(f)
方法(f)的反应条件
方法(f)的反应便于用上述方法(e)的类似条件进行。
方法的原料(f)
式(IX)化合物可以采用例如上述的常规方法制备。
式Xb化合物为市售化合物或者在文献中有记载，或者可通过本领域已知的标准方法制备。2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷(及其取代衍生物)为市售化合物。
方法(g)
方法(g)的反应条件
方法(g)便于在合适的碱存在下进行。合适的碱为例如有机胺碱，例如例如三乙胺或二异丙基乙胺。
方法(g)便于在合适的催化剂存在下进行。合适的催化剂为例如碘化亚铜/二氯化双(三苯基)膦合钯(II)。
方法(g)便于在合适的惰性溶剂或稀释剂例如乙腈、THF或二烷存在下，在0℃至回流的温度范围内，尤其是回流温度下进行。方法(g)还便于用合适的加热装置例如微波加热器，使密封管中的反应物加热来进行。
方法(g)的原料
式(IX)化合物可以采用例如上述的常规方法制备。
式Xc和式Xc’化合物为市售化合物或者在文献中有记载，或者可通过本领域已知的标准方法制备。
方法(h)
方法(h)的反应条件
方法(h)便于在合适的催化剂存在下进行。合适的催化剂为例如钯(0)催化剂(例如四(三苯基)膦合钯(0))。本领域技术人员应当理解，钯(0)催化剂可现场制备。
方法(h)便于在合适的惰性溶剂或稀释剂例如THF或二烷存在下，在0℃至回流的温度范围内，尤其在回流温度下进行。
方法(h)的原料
式(IX)化合物可以采用例如上述的常规方法制备。
式M-R3化合物为市售化合物或者在文献中有记载，或者可通过本领域已知的标准方法制备。
方法(i)
方法(i)的反应条件
方法(i)便于在合适的酸存在下进行。合适的酸为例如浓硫酸。
方法(i)便于在惰性溶剂或稀释剂不存在时，在室温至回流的温度范围内，尤其在回流温度下进行。
方法(i)的原料
式(X)化合物可以采用例如上述的常规方法制备。
式H-O-(C1-C6)烷基化合物为市售化合物或者在文献中有记载，或者可通过本领域已知的标准方法制备。
方法(j)
方法(j)的反应条件
方法(j)便于在合适的惰性溶剂或稀释剂例如二氯甲烷、THF或二烷存在下进行。方法(j)便于在0℃至回流的温度范围内，尤其在回流温度下进行。
方法(j)的原料
式(XI)化合物可以采用例如上述的常规方法制备。
合适的脱水剂为市售化合物或者在文献中有记载，或者可通过本领域已知的标准方法制备。
方法(k)
方法(k)的反应条件
式(XII)化合物中，合适的可置换基团L4为例如卤素或磺酰氧基，例如氟、氯、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
方法(k)的反应便于用上述方法(e)的类似条件进行。
方法(k)的原料
式(XII)化合物可以采用例如上述的常规方法制备。
式H-Xa、式(Xb)、式(Xc)、式(Xc’)或式M-R3化合物为市售化合物或者在文献中有记载，或者可通过本领域已知的标准方法制备。
如上所述，式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式HXa、式(Xb)、式(Xc)、式(Xc’)和式M-R3化合物或是市售的、在文献中有记载或可用已知技术制备。例如，这些化合物可以用WO 03/048133中介绍的类似方法制备。这些化合物中某些化合物制备方法的实例将在实施例中予以介绍。
应当理解的是，可用本领域常用的标准方法将式(I)化合物转化成其它式(I)化合物，例如在上述方法之前或紧随之后，通过常规取代反应或常规官能团修饰，这类方法也包括在本发明的方法范围内。
可以采用的转化反应类型的实例包括通过芳族取代反应或亲核取代反应引入取代基，使取代基还原、使取代基烷基化和使取代基氧化。这类方法所用试剂和反应条件是化学领域公知的。
芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基；用例如酰卤和路易斯酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入酰基；用烷基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入烷基；引入卤素基团。亲核取代反应的具体实例包括用标准条件引入烷氧基或烷基氨基、二烷基氨基或含N杂环。还原反应的具体实例包括用硼氢化钠使羰基还原成羟基或用镍催化剂催化氢化或在盐酸存在下用铁加热处理，使硝基还原成氨基；氧化反应的具体实例包括使烷硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。可使用的其它转化反应包括羧酸与醇的酸催化酯化。
合适的转化反应的实例是将R3为(C1-C6)烯基的式(I)化合物转化成R3为(C1-C6)烷基的式(I)化合物，其中(C1-C6)烷基被二[(C1-C6)烷基]氨基或被4-7元饱和单环取代，该环含有氮原子以及一个或多个独立选自氮、氧和硫的杂原子。这些转化可通过标准方法实现，例如通过用四氧化锇使烯基转化成二羟基烷基，用合适的氧化剂(例如高碘酸钠)氧化成相应的酮，在合适的还原剂(例如氰基硼氢化钠)存在下，通过与适当的胺反应，使酮基转化成上述定义的所需取代基。
合适转化反应的另一个实例为使R3为任选取代的(C1-C6)烷氧基羰基的式(I)化合物转化为R3为任选取代的氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基或二[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基或任选取代的-C(O)R3b的式(I)化合物，其中R3b如上定义。这些转化可通过标准方法实现，例如使式(I)化合物(其中R3为任选取代的(C1-C6)烷氧基羰基)与氨、与任选取代的伯胺、仲胺或叔胺或者与任选取代的H-R3b反应。技术人员应当了解的是，可从羧酸开始，制备活性酯来进行这种转化，例如用氯化4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉，然后可与必需的胺反应。
合适转化反应的另一个实例是使R3为(C1-C6)烷氧基羰基的式(I)化合物转化成R3为羟基-(C1-C6)烷基的式(I)化合物。这些转化可通过标准方法实现，例如用硼氢化锂或氢化铝锂还原。
应当了解的是，制备式(I)化合物在不同阶段可能涉及添加和脱去一个或多个保护基。上述方法中所用的保护基一般可选自文献中记载的或化学技术人员已知的适用于保护有关基团的任何基团，并可通过常规方法引入。可通过文献中记载的或化学技术人员已知的适于脱去有关保护基任何简便方法脱去保护基，所选方法应该有效脱去保护基，并且对分子中其它基团的干扰最小。
为了方便起见，下面给出保护基的具体实例，其中“低级”用于例如低级烷基时，表示该基团优选具有1-4个碳原子。应当理解的是，这些实例为非穷尽性实例。下文为脱去保护基而给出的具体方法实例同样是非穷尽性实例。当然，未特别提及的保护基的使用和脱保护的方法也属于本发明范畴。
羧基保护基可以是酯形成性脂族醇或芳基脂族醇的残基或者酯形成性硅烷醇的残基(所述醇或硅烷醇优选包含1-20个碳原子)。羧基保护基的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(例如异丙基和叔丁基)；低级烷氧基-低级烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基和异丁氧基甲基)；低级酰氧基-低级烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基-低级烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基和1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低级烷基(例如苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基-低级烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；(2-6C)烯基(例如烯丙基)。特别适于脱去羧基保护基的方法包括例如酸、碱、金属或酶催化裂解。
羟基保护基的实例包括低级烷基(例如叔丁基)、低级烯基(例如烯丙基)；低级烷酰基(例如乙酰基)；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基-低级烷基(例如苄基)。
氨基保护基的实例包括甲酰基、芳基-低级烷基(例如苄基和取代苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基和三苯基甲基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；低级烷酰氧基烷基(例如新戊酰氧基甲基)；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(例如亚甲基)以及苯亚甲基和取代苯亚甲基。
适于脱去羟基和氨基保护基的方法包括例如适用于2-硝基苄氧基羰基等基团的酸、碱、金属或酶催化水解法，适用于例如苄基等基团的氢化法以及适用于例如2-硝基苄氧基羰基等基团的光解法。例如，使用三氟乙酸，通过酸催化水解，脱去氨基上的叔丁氧羰基保护基。
有关反应条件和试剂的一般指导，读者可参考Advanced OrganicChemistry，第4版，J.March，由John Wiley&Sons在1992年出版，有关保护基的一般指导，读者可参考Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版，T.Green等，也是由John Wiley&Sons出版。
当需要式(I)化合物的药学上可接受的盐(例如酸加成盐)时，可通过采用常规方法例如使所述化合物与合适的酸反应获得。当需要从式(I)化合物的盐获得游离碱时，盐溶液可用合适的碱处理，例如碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾。
如上所述，某些本发明化合物可以含有一个或多个手性中心，因此，可以立体异构体存在。立体异构体可以用色谱法或分级结晶等常规技术进行分离。对映体可以通过用分级结晶、拆分或HPLC分离外消旋体而分离出来。非对映异构体可以通过非对映异构体的不同物理性能进行分离，例如通过分级结晶、HPLC或快速色谱法而分离出来。或者，使用手性原料，在不会引起外消旋化或差向异构表异构化的条件下，通过手性合成制得特定立体异构体，或者用手性试剂通过衍生化制得特定立体异构体。当特定立体异构体进行分离时，适于分离基本上不含其它立体异构体的产物，例如以重量计其它立体异构体的含量小于20％，尤其是小于10％，更尤其是小于5％。
在上面关于制备式(I)化合物的部分，术语“惰性溶剂”是指不会以负面影响所需产物收率的方式与原料、试剂、中间体或产物发生反应的溶剂。
本领域技术人员应当了解的是，为了在可选择及某些情况下更方便地获得本发明化合物，上面提到的各方法步骤可以按不同的顺序进行，和/或各反应可以在总路线的不同阶段进行(即化学转化可以用特定反应在不同于上述相关的中间体上进行)。
上述方法中所用的某些中间体是新化合物，构成本发明的另一特征。因此提供选自上述定义的式(III)和(III-Pg1)化合物的化合物或其盐。中间体可以是中间体盐的形式。这类盐无需是药学上可接受的盐。例如可以用于以药学上不可接受的盐形式制备中间体，只要例如这类盐用于制备式(I)化合物。
一方面，本发明具体的中间体化合物包括例如一种或多种选自以下的式(III)中间体化合物及其盐：
2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-甲氧基吡咯烷(例如2S，4R-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-甲氧基吡咯烷)；和
2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-羟基吡咯烷(例如2S，4R-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-羟基吡咯烷和2S，4S-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-羟基吡咯烷)。
另一方面，本发明具体的中间体化合物包括例如一种或多种选自以下的式(III-Pg1)中间体化合物及其盐：
N-叔丁氧羰基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-羟基吡咯烷(例如2S，4R-N-叔丁氧羰基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-羟基吡咯烷和2S，4S-N-叔丁氧羰基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-羟基吡咯烷)；和
N-叔丁氧羰基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-甲氧基吡咯烷(例如2S，4R-N-叔丁氧羰基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-甲氧基吡咯烷)。
可用例如WO 03/048133记载的以及下述适当的试验，测定本发明化合物的活性和选择性。
生物学测定
IGF-1R激酶测定
a)蛋白质克隆、表达和纯化
采用标准分子生物学技术(Molecular Cloning-A LaboratoryManual，Second Edition 1989；Sambrook，Fritsch and Maniatis；ColdSpring Harbour Laboratory Press)，构建编码含谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、凝血酶切割位点和IGF-1R胞内域(氨基酸930-1367)的融合蛋白(以下称GST-IGFR)的DNA分子，并克隆至pFastBacl(LifeTechnologies Ltd，UK)。
根据生产商的方案，进行重组病毒的生产。
简单地说，将含GST-IGFR的pFastBac-1载体转化到含有杆状病毒基因组(杆粒DNA)的大肠杆菌(E.coli)DH10Bac细胞内，通过细胞内的转座活动，使含有庆大霉素耐药基因的pFastBac载体区和包括杆状病毒多角体蛋白(polyhedrin)启动子的GST-IGFR表达盒直接转座至杆粒DNA中。通过在庆大霉素、卡那霉素、四环素和5-溴-4-氯-3-吲哚-D-半乳糖苷(X-gal)中选择，所得白色菌落将含有编码GST-IGFR的重组杆粒DNA。根据生产商的说明书，从多个BH10Bac白色菌落的少量培养物中提取杆粒DNA，用CellFECTIN试剂(LifeTechnologies Ltd，UK)将杆粒DNA转染至草地贪夜蛾(Spodopterafrugiperda)Sf21细胞中，该细胞生长在含有10％血清的TC100培养基(Life Technologies Ltd，UK)中。转染后72小时，通过收集细胞培养基来收获病毒颗粒。使用0.5ml培养基感染100ml含有1×107个细胞/ml的Sf21悬浮培养物。感染后48小时收获细胞培养物，用标准噬斑测定法测定病毒滴度。使用病毒母液感染Sf9和“High 5”细胞，感染复数(MOI)为3，以保证重组GST-IGFR的表达。
GST-IGFR蛋白用谷胱甘肽-琼脂糖凝胶亲和层析法纯化，再用谷胱甘肽洗脱。简单地说，在50mM HEPES(pH7.5)(Sigma，H3375)、200mM NaCl(Sigma，S7653)、完全蛋白酶抑制剂混合物(CompleteProtease Inhibitor cocktail)(Roche，1873 580)和1mM DTT(Sigma，D9779)(下文亦称裂解缓冲液)中使细胞裂解。将澄清的裂解物上清液装入层析柱，柱中装填有谷胱甘肽琼脂糖凝胶(Amersham PharmaciaBiotech UK Ltd.)。用裂解缓冲液从基质中洗涤出污染物，直到280nm下的UV吸光度恢复到基线。用含有20mM还原谷胱甘肽(Sigma，D2804)的裂解缓冲液进行洗脱，合并含有GST融合蛋白的部分，在含有甘油的缓冲液中透析，缓冲液中包含50mM HEPES(pH7.5)、200mM NaCl、10％甘油(体积/体积)、3mM还原谷胱甘肽和1mMDTT。
b)激酶活性测定
用ELISA检测系统在96孔板(format)中，通过合成的聚GluAlaTyr(EAY)6∶3∶1肽(Sigma-Aldrich Company Ltd，UK，P3899)的磷酸化，测定纯化酶的活性。
b.i)所用试剂
母液
200mM    HEPES(pH 7.4)     保存于4℃      (Sigma，H3375)
1M       DTT               保存于-20℃    (Sigma，D9779)
100mM    Na3VO4            保存于4℃      (Sigma，S6508)
1M       MnCl2             保存于4℃      (Sigma，M3634)
1mM      ATP               保存于-20℃    (Sigma，A3377)
纯净     Triton X-100      保存于室温     (Sigma，T9284)
10mg/ml  BSA               保存于4℃      (Sigma，A7888)
酶溶液
GST-IGF-1R融合蛋白按75ng/ml溶于100mM HEPES(pH 7.4)、5mM DTT、0.25mM Na3VO4、0.25％Triton X-100、0.25mg/ml BSA，现用现配。
辅助液
100mM HEPES(pH7.4)、60mM MnCl2、5mM ATP。
聚EAY底物
聚(Glu、Ala、Tyr)6∶3∶1底物，Sigma生产(P3899)。用PBS制成1mg/ml，保存于-20℃。
测定板
Nunc Maxisorp 96孔免疫板(Life Technologies Ltd，UK)。
抗体
抗磷酸酪氨酸单克隆抗体，得自Upstate Biotechnology Inc.，NY，USA(UBI 05-321)。每测定板将3μl稀释于11ml PBS/T+0.5％BSA中。
绵羊抗小鼠IgG HRP缀合第二抗体，得自Amersham PharmaciaBiotech UK Ltd.(NXA931)。每测定板将20μl母液稀释于11ml PBS/T+0.5％BSA中。
TMB溶液
室温下，避光，将1mg TMB片剂(Sigma T5525)溶于1ml DMSO(Sigma，D8779)中1小时。将该溶液加入到9ml新鲜制备的50mM磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液(pH5.0)+0.03％过硼酸钠中[每100ml蒸馏水1粒缓冲剂胶囊(Sigma P4922)]。
终止液为1M H2SO4(Fisher Scientific UK.目录号S/9200/PB08)。
试验化合物
溶于DMSO至10mM，然后用蒸馏水稀释，使测定孔终浓度范围为200-0.0026μM/1-2％DMSO。
b.ii)测定方案
将聚EAY底物用PBS稀释至1μg/ml，然后按100μl/孔的量分配到96孔板中。将板密封，于4℃孵育过夜。除去过量的聚EAY溶液，洗板(2X PBS/T；250μl PBS/孔)，两次洗涤之间吸干。然后再次洗板(1X 50mM HEPES，pH7.4；250μl/孔)，吸干(为了消除背景磷酸盐水平，这一步很重要)。将10μl试验化合物溶液与40μl激酶溶液一起加入到各孔中。然后，将50μl辅助液加入到各孔中，该板于室温下孵育60分钟。
将板清空(即除去内容物)，用PBS/T(250μl/孔)洗涤两次，每次洗涤之间吸干。将100μl经稀释的抗磷酸酪氨酸抗体加入每孔中，板于室温下孵育60分钟。
再次将板清空，用PBS/T(250μl/孔)洗涤两次，每次洗涤之间吸干。每孔加入100μl经稀释的绵羊抗小鼠IgG抗体，板于室温下静置60分钟。弃内容物，板用PBS/T(250μl/孔)洗涤两次，每次洗涤之间吸干。将100μl TMB溶液加入每孔中，板于室温下孵育5-10分钟(溶液在辣根过氧化物酶存在下变成蓝色)。
用50μl H2SO4/孔终止反应(蓝色溶液变成黄色)，用Versamax读板仪(Molecular Devices Corporation，CA，USA)或类似仪器于450nm下读板。
发现在上述测试中，本实施例化合物的IC50＜100μM。
c)IGF刺激细胞增殖的抑制
Lammers等(EMBO J，8，1369-1375，1989)介绍了构建过量表达人IGF-1受体的鼠成纤维细胞(NIH3T3)。这些细胞显示响应IGF-I而增殖，这可以通过掺入新合成DNA的BrdU来测定。在下面的实验中，测定了引起IGF刺激的增殖受到抑制的化合物功效：
c.i)所用试剂：
细胞增殖ELISA、BrdU(比色纯)[Boehringer Mannheim(Diagnostics and Biochemicals)Ltd，UK.目录号1 647 229]。
DMEM、FCS、谷氨酰胺、HBSS(所有都得自Life TechnologiesLtd.，UK)。
经活性炭/葡聚糖吸附的FBS(HyClone SH30068.02，PerbioScience UK Ltd)。
BSA(Sigma，A7888)。
人重组IGF-1，动物/培养基级(GroPep Limited ABN 78 008 176298，Australia.目录号IU 100)。
IGF的制备和保存
100μg冻干IGF用100μl 10mM HCl重配
加入400μl 1mg/ml BSA/PBS
200μg/ml IGF-1按25ul等分
保存于-20℃。
对于测定：
10μl母液IGF+12.5ml生长培养基，得到160ng/ml的8X母液。
完全生长培养基
DMEM、10％FCS、2mM谷氨酰胺。
饥饿培养基
DMEM、1％经活性炭/葡聚糖吸附的FCS、2mM谷氨酰胺。
试验化合物
最初将化合物溶于DMSO，浓度为10mM，之后用DMEM+1％FCS+谷氨酰胺稀释，使测定孔终浓度范围为100-0.45μM/1-0.00045％DMSO
c.ii)测定方案
第1天
收获指数生长期NIH3T3/IGFR细胞，按1.2×104个细胞/孔，接种至平底96孔组织培养级板(Costar 3525)的完全生长培养基中，体积为100μl。
第2天
用多道移液管小心地从各孔中吸出生长培养基。各孔用200μlHBSS小心地漂洗3次。向各孔中加入100μl饥饿培养基，板再孵育24小时。
第3天
将50μl 4X 浓度的试验化合物加入适当的孔中。细胞仅与化合物一起孵育30分钟后，加入IGF。对于用IGF处理的细胞，加入适当的体积(即25μl)的饥饿培养基，使每孔终体积达200μl，之后加入25μl 160ng/ml的IGF-1(终浓度为20ng/ml)。未用IGF刺激的对照细胞中也加入适当体积(即50μl)的饥饿培养基，使每孔终体积达200μl。板再孵育20小时。
第天4
根据生产商的方案，用BrdU细胞增殖Elisa评价细胞掺入的BrdU(掺入后4小时)。
发现在上述测试中，本实施例化合物的IC50＜50μM。
d)作用测定的机理
通过测定MCF-7细胞(ATCC保藏号HTB-22)响应IGF-I刺激所致IGF-IR、Akt和MAPK(ERK1和ERK2)磷酸化的变化，对IGF-IR介导的信号转导的抑制进行了测定。还对同一细胞系响应EGF的MAPK磷酸化作用的选择性进行了测定。
d.i)所用试剂：
RPMI 1640培养基、无酚红RPMI 1640培养基、FCS、谷氨酰胺(所有都得自Life Technologies Ltd.，UK)。
经活性炭/葡聚糖吸附的FBS(HyClone SH30068.02，PerbioScience UK Ltd)。
SDS(Sigma，L4390)。
2-巯基乙醇(Sigma，M6250)。
溴酚蓝(Sigma，B5525)。
丽春红S(Sigma，P3504)。
Tris碱(TRIZMATM碱，Sigma，T1503)。
甘氨酸(Sigma，G7403)。
甲醇(Fisher Scientific UK.目录号M/3950/21)。
奶粉(MarvelTM，Premier Brands UK Ltd.)。
人重组IGF-1，动物/培养基级(GroPep Limited ABN 78 008 176298，Australia.目录号IU 100)。
人重组EGF(Promega Corporation，WI，USA.目录号G5021)。
完全生长培养基
RPMI 1640、10％FCS、2mM谷氨酰胺
饥饿培养基
无酚红RPMI1640培养基、1％经活性炭/葡聚糖吸附的FCS、2mM谷氨酰胺。
试验化合物
最初将化合物溶于DMSO，浓度为10mM，然后用无酚红RPMI1640培养基+1％FCS+2mM谷氨酰胺稀释，使测定孔终浓度范围为100-0.0.45μM/1-0.00045％DMSO。
蛋白质印迹转移缓冲液
50mM Tris碱、40mM甘氨酸、0.04％SDS、20％甲醇。SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳缓冲液(Laemmli buffer)x2：
100mM Tris-HCl pH6.8、20％甘油、4％SDS。
样品缓冲液x4：
200mM 2-巯基乙醇、溶于蒸馏水的0.2％溴酚蓝。
第一抗体
兔抗人IGF-1Rβ(Santa Cruz Biotechnology Inc.，USA，目录号sc-713)
兔抗胰岛素/IGF-1R [pYpY1162/1163]Dual Phosphospecific(BioSource International Inc，CA，USA.目录号44-8041)。
小鼠抗PKBα/Akt(Transduction Laboratories，KY，USA.目录号P67220)
兔抗磷酸-Akt(Ser473)(Cell Signalling Technology Inc，MA，USA.目录号#9271)。
兔抗p44/p42 MAP激酶(Cell Signalling Technology Inc，MA，USA.目录号#9102)。
兔抗磷酸p44/p42 MAP激酶(Cell Signalling Technology Inc，MA，USA.目录号#9101)。
小鼠抗肌动蛋白克隆AC-40(Sigma-Aldrich Company Ltd，UK，A4700)。
抗体稀释
抗体  用PBST稀释 第二抗体的PBST溶液
IGFR  1∶200+5％奶粉 抗兔+5％奶粉
磷酸-IGFR  1∶1000+5％奶粉 抗兔+5％奶粉
Akt  1∶1000+5％奶粉 抗小鼠+5％奶粉
磷酸Akt  1∶1000+5％奶粉 抗兔+5％奶粉
MAPK  1∶1000+5％奶粉 抗兔+5％奶粉
磷酸-MAPK  1∶1000+5％奶粉 抗兔+5％奶粉
肌动蛋白  1∶1000+5％奶粉 抗小鼠+5％奶粉
第二抗体
山羊抗兔，连接HRP抗体(Cell Signalling Technology Inc，MA，USA.目录号#7074)。
绵羊抗小鼠IgG HRP-缀合抗体(Amersham Pharmacia Biotech UKLtd.目录号NXA931)。
抗兔抗体用PBST按1∶2000稀释+5％奶粉。
抗小鼠抗体用PBST按1∶5000稀释+5％奶粉。
d.ii)测定方案
细胞处理
按1×105个细胞/孔，将MCF-7细胞接种到24孔板的1ml完全生长培养基中。将板孵育24小时以使细胞沉积。除去培养基，用PBS2ml/孔轻轻洗板3次。将1ml饥饿培养基加入至各孔中，将板孵育24小时，使细胞处于血清饥饿。
然后，加入25μl各种化合物稀释液，使细胞与化合物于37℃孵育30分钟。化合物孵育30分钟后，将25μl IGF(20ng/ml终浓度)或EGF(0.1ng/ml终浓度)加入到适当的各孔中，使细胞与IGF或EGF于37℃孵育5分钟。除去培养基(通过移液)，然后加入100μl 2X SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳缓冲液。板于4℃下保存，直到收获细胞(细胞中加入SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳缓冲液后2小时内应收获)。
为了收获细胞，使用移液管反复吸打SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳缓冲液/细胞混合物，再转移到1.5ml Eppendorf管中。收获的细胞裂解物于-20℃保存直到需要为止。可用DC蛋白试验测定盒(Bio-RadLaboratories，USA，按照生产商的说明书)，测定各裂解物的蛋白质浓度。
蛋白质印迹技术
用四倍量的样品缓冲液制备细胞样品，装入带有21号针头的注射器中，煮沸5分钟。按等体积将样品及分子量梯度样品上样到4-12％Bis-Tris凝胶(Invitrogen BV，The Netherlands)中，按照生产商的说明书，用其所提供的溶液，使凝胶在Xcell SureLockTM Mini-Cell装置(Invitrogen)中进行电泳。在Xcell SureLockTM Mini-Cell装置中，用蛋白质印迹转移缓冲液，将凝胶转印至Hybond C ExtraTM膜(AmershamPharmacia Biotech UK Ltd.)上，30伏特，1小时。转印膜用0.1％丽春红S染色使转移后的蛋白质显现，然后，根据分子量标准，平行切成多个抗体孵育物条带。用各个条带测定IGF-1R、Akt、MAPK和肌动蛋白对照。
室温下，膜用PBST+5％奶粉溶液封闭1小时。然后，将膜放入4孔板的3ml第一抗体溶液内，板于4℃孵育过夜。膜用5ml PBST洗涤3次，每次洗涤5分钟。制备HRP-缀合第二抗体溶液，每块膜加入5ml。膜于室温下搅拌孵育1小时。膜用5ml PBST洗涤3次，每次5分钟。制备ECL溶液(SuperSignal ECL，Pierce，Perbio ScienceUK Ltd)，与膜一起孵育1分钟(按照生产商的说明书)，然后对感光胶片曝光并显影。
发现上述试验中，本实施例化合物的IC50＜20μM。
举例来说，下表表示本发明代表性化合物的活性。表中第2列显示上述试验(c)抑制IGF刺激的过量表达人IGF-1受体的鼠成纤维细胞(NIH3T3)增殖的IC50数据：
    实施例编号     IC50(μM)-试验(c)
    3     0.80
    4     0.93
我们发现本发明的化合物具有抗增殖特性例如抗癌特性，相信是由于其对IGF-1R酪氨酸激酶的抑制活性所致。另外，本发明某些化合物抗IGF-1R酪氨酸激酶的功效明显优于抗其它酪氨酸激酶的功效。这类化合物具有足够强的抗IGF-1R酪氨酸激酶的功效，因此以足够剂量使用时，可以抑制IGF-1R酪氨酸激酶，同时又几乎没有抗其它酪氨酸激酶的活性，或者活性相当低。这类化合物有可能用于有效治疗例如IGF-1R驱动的肿瘤。
因此，预期本发明的化合物可用于治疗单独或部分由IGF-1R酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症，也就是说，本发明化合物可用于在需要这种治疗的温血动物体内产生IGF-1R酪氨酸激酶调节或抑制作用。因此，本发明的化合物提供治疗恶性细胞的方法，其特征在于调节或抑制IGF-1R酪氨酸激酶。具体地讲，本发明的化合物可用于产生调节或抑制单独或部分由IGF-1R酪氨酸激酶介导的抗增殖和/或促凋亡和/或抗侵袭作用。准确地说，预期本发明的化合物可用于预防或治疗对调节或抑制IGF-1R酪氨酸激酶敏感的肿瘤，这些激酶参与驱动这些肿瘤细胞增殖和存活的信号转导步骤。因此，预期本发明化合物可用于治疗和/或预防许多增殖性疾病/病症及高增殖性疾病/病症，其实例包括下面的癌症：
(1)癌，包括膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、子宫颈癌、结肠癌、甲状腺癌和皮肤癌；
(2)淋巴细胞谱系造血系统肿瘤，包括急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤(Burketts lymphoma)；
(3)髓细胞谱系造血系统肿瘤，包括急性和慢性髓细胞白血病、前髓细胞白血病和多发性骨髓瘤；
(4)间充质源性肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；
(5)其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤(tetratocarcinoma)、成神经细胞瘤和神经胶质瘤。
预期本发明化合物尤其用于治疗乳腺肿瘤、结肠肿瘤和前列肿瘤以及治疗多发性骨髓瘤。
本发明一方面，提供用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
因此，根据本发明这一方面，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物(例如人)体内产生抗增殖作用的药物中的用途。
根据本发明这一方面的又一特征，提供在需要这种治疗的温血动物(例如人)体内产生抗增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明又一方面，提供用于在温血动物(例如人)体内产生抗增殖作用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明又一方面，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物(例如人)体内产生抗增殖作用的药物中的用途，该作用是通过单独或部分抑制IGF-1R酪氨酸激酶而产生的。
根据本发明这一方面的又一特征，提供在需要这种治疗的温血动物(例如人)体内产生抗增殖作用的方法，该作用是通过单独或部分抑制IGF-1R酪氨酸激酶而产生的，该方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明又一方面，提供用于在温血动物(例如人)体内产生抗增殖作用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，该作用是通过单独或部分抑制IGF-1R酪氨酸激酶而产生的。
根据本发明又一方面，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗单独或部分由IGF-1R酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症(例如上述癌症)的药物中的用途。
根据本发明这一方面的又一特征，提供用于治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的单独或部分由IGF-1R酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症(例如上述癌症)的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明又一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗单独或部分由IGF-1R酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症(例如上述癌症)。
根据本发明又一方面，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途，该肿瘤对抑制参与导致肿瘤细胞增殖的信号转导步骤的IGF-1R酪氨酸激酶的敏感。
根据本发明这一方面的又一特征，提供预防或治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的对抑制IGF-1R酪氨酸激酶敏感的肿瘤的方法，该激酶参与导致肿瘤细胞增殖和/或存活的信号转导步骤，该方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明又一方面，提供用于预防或治疗对抑制IGF-1R酪氨酸激酶敏感的肿瘤的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，该激酶参与导致肿瘤细胞增殖和/或存活的信号转导步骤。
根据本发明又一方面，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于提供IGF-1R酪氨酸激酶抑制作用的药物中的用途。
根据本发明这一方面的又一特征，提供用于在需要这种治疗的温血动物(例如人)体内提供IGF-1R酪氨酸激酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明又一方面，提供用于提供IGF-1R酪氨酸激酶抑制作用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明又一方面，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述癌症选自例如白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆管癌、骨癌、膀胱癌、脑癌/CNS癌、乳腺癌、结肠直肠癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈部癌、肝癌、肺癌、肌肉癌、神经元癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、前列癌腺、肾癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌和外阴癌。
根据本发明这一方面的又一特征，提供治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)的癌症的方法，所述癌症选自例如白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆管癌、骨癌、膀胱癌、脑癌/CNS癌、乳腺癌、结肠直肠癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈部癌、肝癌、肺癌、肌肉癌、神经元癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、前列癌腺、肾癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌和外阴癌，该方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明又一方面，提供用于治疗例如选自以下的癌症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆管癌、骨癌、膀胱癌、脑癌/CNS癌、乳腺癌、结肠直肠癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈部癌、肝癌、肺癌、肌肉癌、神经元癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、前列癌腺、肾癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌和外阴癌。
除此之外，如上所述治疗性或预防性治疗具体疾病所需要的剂量大小必将随待治疗宿主、给药途径及待治疗疾病严重程度的变化而变化。
本发明化合物可以前药的形式给予，所谓前药指的是在温血动物(例如人)体内分解以释放本发明化合物的化合物。前药可用于改变本发明化合物的物理性质和/或药代动力学性质。当本发明的化合物含有能够与改性基团连接的合适的基团或取代基时，便可制成前药。前药的实例包括在式(I)化合物的羧酸或羟基上形成的体内可裂解的酯衍生物。
因此，本发明包括可以通过有机合成制备的以及可以通过人体或动物体内裂解其前药得到的如上文中定义的式(I)化合物。因此，本发明包括通过有机合成方式制备的式(I)化合物，也包括在人体或动物体内通过代谢前体化合物得到的式(I)化合物，也就是说，式(I)化合物可以是合成制备的化合物或代谢产生的化合物。
式(I)化合物的合适的药学上可接受的前药是基于合理的医疗判断，适合给予人体或动物体，而没有不良的药理活性且没有过度毒性的化合物。
在例如下列文献中介绍了各种形式的前药：
a)Methods in Enzymology，第42卷  第309-396页，K.Widder等编辑(Academic Press，1985)；
b)Design of Pro-drugs，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章，“Design and Application of Pro-drugs”，H.Bundgaard编辑，第113-191页(1991)；
d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
e)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；
可以独立地使用式(I)化合物及其药学上可接受的盐，但通常以药物组合物的形式给予，其中式(I)化合物/盐(活性成分)与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体联用。
因此，本发明还提供包含如上述定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药物组合物。
本发明组合物可以为适用于口服的形式(例如作为片剂、锭剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)；适用于局部应用的形式(例如作为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、或水性或油性溶液剂或混悬剂)；适用于经吸入法给药的形式(例如作为微细粉剂或液体气雾剂)；适用于经吹入法给药的形式(例如作为微细粉剂)；或适用于胃肠外给药的形式(例如作为用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水性或油性溶液剂，或者作为用于直肠给药的栓剂)。
可以通过常规方法，采用本领域众所周知的常规药用赋形剂，获得本发明的组合物。因此，用于口服用途的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
本发明还提供制备本发明药物组合物的方法，该方法包括将如上述定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合。
活性成分与一种或多种赋形剂混合制备成单一剂型的剂量应随需要治疗的宿主和具体的给药途径而变化。例如，口服给药的人用制剂通常包含例如0.5mg-0.5g(更适宜为0.5-100mg，例如1-30mg)活性剂与适量赋形剂，赋形剂可在占组合物总重量的约5-98％之间变动。
就治疗或预防目的而言，式(I)化合物的剂量大小应当根据疾病的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径，按公知的医学原则而变化。
在式(I)化合物用于治疗或预防目的时，通常可给予的日剂量为例如0.1mg/kg-75mg/kg体重，如果需要，以分剂量给药。当肠胃外给药时，一般给予较低的剂量。因此，例如静脉给药的常用剂量范围为例如0.1mg/kg-30mg/kg体重。类似地，吸入给药的剂量范围为例如0.05mg/kg-25mg/kg体重。然而优选口服给药，尤其优选以片剂给药。一般说来，单位剂型将包含约0.5mg-0.5g的本发明化合物。
上文定义抗增殖疗法可以作为单一疗法应用，或者除本发明化合物外，还可以包括常规的外科手术、放射疗法或化学疗法。这类化学疗法可以包括应用一种或多种以下类型的抗肿瘤药物：
(i)医学肿瘤学中使用的其它抗增殖/抗肿瘤药物以及它们的组合，例如烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢药(例如吉西他滨和抗叶酸药，例如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、放线菌素D和普卡霉素)；抗有丝分裂药(例如长春花属生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉醇类如泰素和泰索帝，以及polo激酶(polokinase)抑制剂)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制剂，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或者LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂例如非那雄胺；
iii)抗侵袭剂(例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)、金属蛋白酶抑制剂如马立马司他以及尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂或者抗类肝素酶抗体)；
(iv)生长因子功能抑制剂：例如这类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]和抗erbB1抗体西妥昔单抗[爱比妥(Erbitux)，C225])；这类抑制剂还包括例如酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033)，以及erbB2酪氨酸激酶抑制剂(例如拉帕替尼)、肝细胞生长因子家族抑制剂、血小板衍生生长因子家族抑制剂例如伊马替尼、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf信号转导抑制剂如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY 43-9006))和通过MEK、AKT和/或PI3K激酶的细胞信号转导抑制剂、肝细胞生长因子家族抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂、aurora激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)以及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂例如CDK2和/或CDK4抑制剂；
(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的药物[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中的实施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)、vatalanib(PTK787；WO98/35985)和SU11248(舒尼替尼；WO 01/60814)，例如国际专利申请WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的化合物以及通过其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)]；
(vi)血管破坏性药例如考布他汀A4以及国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)反义疗法，例如靶向上述靶的化合物例如ISIS 2503，为一种抗ras反义疗法；
(viii)基因疗法，包括例如置换异常基因(例如异常p53、异常BRCA1或BRCA2)的方法，GDEPT(基因指导的酶前药疗法)例如采用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法，以及提高患者对化学疗法或放射疗法耐受性的方法例如多药耐药性基因疗法；
(ix)免疫疗法，包括例如提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体(ex-vivo)法和体内(in-vivo)法(例如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染)、减少T细胞无反应性的方法、利用转染免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法、利用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法以及利用抗独特型抗体的方法。
这种联合治疗可通过同时、序贯或单独给予各个治疗组分来完成。这类联合药物产品使用上述剂量范围的本发明化合物以及批准剂量范围的其它药用活性药物。
根据本发明这一方面，提供一种用于联合治疗癌症的药物产品，所述产品包含如上文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及如上文定义的其它抗肿瘤药物。
尽管本发明式(I)化合物的主要价值是作为用于温血动物(包括人)的治疗药物，但是在需要时，它们也可用于抑制IGF-1R酪氨酸激酶的作用。因此，它们可用作药理学标准，用于开发新的生物学试验以及寻找新的药物。
实施例
现将通过下列非限制性实施例对本发明进行说明，除非另有说明，否则：
(i)温度以摄氏温度(℃)表示；在室温或环境温度下，即在18-25℃的温度范围内进行操作；
(ii)有机溶液经无水硫酸镁干燥；在高达60℃的浴温下用旋转蒸发器减压(600-4000帕斯卡；4.5-30毫米汞柱)蒸发溶剂；
(iii)色谱法是指硅胶快速色谱法；薄层色谱法(TLC)在硅胶板上进行；
(iv)一般而言，反应进程用TLC跟踪，反应时间仅用于说明；
(v)最终产物具有令人满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；
(vi)所给出的收率仅用以说明目的，不一定是通过过多实验所能获得的收率；如需要更多原料可重复制备；
(vii)当给出的NMR数据为主要特征质子的δ值形式时，以相对于四甲基硅烷(TMS)内标的百万分之几(ppm)给出，除非另有说明，否则就用全氘二甲亚砜(DMSO-d6)作溶剂在300MHz进行测定；使用以下缩写词：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰。当NMR谱为宽峰(由旋转受阻或质子交换慢所致)时，NMR谱于100℃下进行操作；
(viii)化学符号具有其常用含义；使用SI单位和符号；
(ix)溶剂比按体积∶体积(v/v)给出；和
(x)质谱(MS)操作中采用70电子伏特的电子能，化学电离(CI)模式，使用直接暴露探头；其中所述电离通过电子碰撞(EI)、快速原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)实现；给出了m/z值；一般说来，仅报告指示母体质量的离子；除非另有说明，否则给出的质量离子为(MH)+；
(xi)使用下列缩写词：
THF          四氢呋喃；
EtOAc        乙酸乙酯；
DCM          二氯甲烷；
DMSO         二甲亚砜；
DIPEA        二异丙基乙胺；
NMP          N-甲基吡咯烷-2-酮；
tBuOH        叔丁醇；
TFA          三氟乙酸；
DMF          N，N-二甲基甲酰胺；
DMA          N，N-二甲基乙酰胺。
实施例1
5-氯-2-{(2S，4R)-4-甲氧基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-
4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶
将2S，4R-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-甲氧基吡咯烷(150mg，0.612mmol)、2，5-二氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(制备法参见WO 03/048133)(114mg，0.471mmol)和N，N-二异丙基乙胺(205μl，1.18mmol)与正己醇(5.0ml)的混合物于140℃加热搅拌18小时。然后加入3-(乙二氨基)丙基-官能化硅胶(349mg，0.942mmol当量)，将混合物于1 40℃加热搅拌6小时。使反应混合物冷却，用DCM/甲醇(1∶1)稀释，倒入20g isolute SCX2离子交换柱中。柱用甲醇/DCM(1∶1)洗脱除去中性物，然后产物用2M甲醇铵洗脱。蒸发除去溶剂，残余物用硅胶色谱法纯化(用甲醇/DCM(3∶97)洗脱)，得到标题化合物(155mg，73％，白色固体)；NMR谱(400MHz，373K)2.20(s，3H)，2.36(m，1H)，2.5(m，1H)，3.3(s，3H)，3.9(d，2H)，3.9(d，2H)，4.22(m，1H)，5.40(t，1H)，6.10(s，1H)，6.67(s，1H)，7.43(t，1H)，7.9(m，2H)，8.0(m，2H)，8.65(d，1H)，11.2(s，1H)；质谱452[MH]+。
如下制备 2S，4R-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-甲氧基吡咯烷原料：
氮气氛下，快速将四溴化碳(22g，66.2mmol)加入到锌粉(4.32g，66.2mmol)和三苯基膦(26.04g，99.3mmol)的混合物中。使混合物冷却至5℃，剧烈搅拌的同时快速加入无水DCM(125ml)。-5℃下搅拌混合物5分钟，然后室温下搅拌4小时。然后使悬浮液冷却至0℃，10分钟内，加入2S，4R-N-叔丁氧羰基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷-2-甲醛(制备法参见WO 00/35908)(10.9g，33.1mmol)的无水DCM(25ml)溶液。将混合物于0℃搅拌10分钟，然后环境温度下搅拌2.5小时。反应混合物经一层碱性氧化铝(厚为0.25英寸)和二氧化硅(厚为0.5英寸)过滤，滤板用DCM/EtOAc/异己烷(1∶1∶1)洗涤。经蒸发从滤液中除去溶剂，将残余物悬浮于EtOAc/异己烷(1∶1)中，经氧化铝和二氧化硅(同前)过滤。滤板用EtOAc/异己烷(1∶1洗涤)。经蒸发从滤液中除去溶剂，残余物用硅胶色谱法纯化(用EtOAc/异己烷(1∶9)洗脱)，得到2S，4R-N-叔丁氧羰基-2-(2’，2’二溴乙烯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷(10.16g，63％，黄色油状物)；NMR谱0.00(s，6H)，0.80(s，9H)，1.33(s，9H)，1.7(m，1H)，1.93(m，1H)，3.23(m，2H+H2O)，4.33(m，2H)，6.53(d，1H)；质谱427[MH-C4H9]+。
在氮气氛、-70℃下，将正丁基锂(27ml 1.6M的己烷溶液，42.6mmol)在20分钟内加入到2S，4R-N-叔丁氧羰基-2-(2’，2’二溴乙烯基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷(10.08g，20.78mmol)和无水THF(156ml)的搅拌溶液中。将溶液于-70℃搅拌60分钟，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，使悬浮液慢慢升温至环境温度。然后，使混合物在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层，水层用EtOAc萃取(两次)。EtOAc萃取物经合并，干燥(Na2SO4)，蒸发除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(用EtOAc/异己烷(3∶97极性增加至6∶94)洗脱)，得到2S，4R-N-叔丁氧羰基-2-乙炔基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷(4.07g，61％，黄色油状物)；NMR谱(DMSOd6+d4乙酸)0.00(s，6H)，0.9(s，9H)，1.35(s，9H)，2.0(m，2H)，3.0(s，1H)，3.18(m，1H)，3.33(m，1H)，4.37(m，2H)；质谱268[MH-C4H9]+。
-3℃下，将13％次氯酸钠水溶液(5.4ml)于2小时内加入到剧烈搅拌的2S，4R-N-叔丁氧羰基-2-乙炔基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷(2.0g，6.13mmol)和吡啶-2-基甲醛肟(681mg，5.37mmol)的DCM(18ml)溶液中，将混合物于0℃搅拌2.5小时。然后，混合物用水和DCM稀释，各层经分配并分离。有机层依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化(用EtOAc/异己烷(10∶90极性增加至25∶75)洗脱)，得到2S，4R-N-叔丁氧羰基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷(1.25g，51％，无色油状物)；NMR谱0.00(s，6H)，0.87(s，9H)，1.33(s，9H)，2.2(m，1H)，2.28(m，1H)，3.43(m，1H)，3.56(m，1H)，4.55(m，1H)，5.1(t，1H)，6.8(s，1H)，7.45(d，1H)，7.9(m，2H)，8.66(d，1H)；质谱446[MH]+。
0℃下，将1.0M四丁基氟化铵的THF溶液(2.8ml，2.8mmol)加入2S，4R-N-叔丁氧羰基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷(1.23g，2.76mmol)与THF(26ml)的搅拌溶液中。使反应物慢慢升温至环境温度，然后搅拌18小时，最后于50℃加热4小时。蒸发除去可挥发物，残余物在EtOAc和水之间分配。分离各层，有机层依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化(用EtOAc/异己烷(1∶1)洗脱，然后用EtOAc洗脱)，得到2S，4R-N-叔丁氧羰基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-羟基吡咯烷(837mg，91％，白色固体)；NMR谱(400MHz，373K)1.32(s，9H)，2.14(m，1H)，2.3(m，1H)，3.4(dd，1H)，3.53(dd，1H)，4.38(m，1H)，4.83(d，1H)，5.1(t，1H)，6.76(s，1H)，7.46(t，1H)，7.9(m，2H)，8.68(d，1H)；质谱332[MH]+。
0℃、氮气氛下，将氢化钠(64mg 60％油悬浮液，1.59mmol)加入2S，4R-N-叔丁氧羰基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-羟基吡咯烷(500mg，1.51mmol)和无水THF(21ml)的搅拌溶液中。使溶液于0℃搅拌30分钟，然后快速加入碘代甲烷(99μl，1.59mmol)，将反应物于0℃搅拌30分钟，然后使之慢慢升温至环境温度，然后搅拌18小时。使混合物在水和EtOAc之间分配，分离各层。EtOAc层依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱法纯化(用50％乙酸乙酯/异己烷(1∶1)洗脱，然后用EtOAc洗脱)，得到2S，4R-N-叔丁氧羰基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-甲氧基吡咯烷(432mg，83％，白色固体)；NMR谱(400MHz，373K)1.33(s，9H)，2.2(m，1H)，2.43(m，1H)，3.28(s，3H)，3.57(d，2H)，4.07(m，1H)，5.05(t，1H)，6.79(s，1H)，7.45(t，1H)，7.93(m，2h)，8.67(d，1H)；质谱346[MH]+。
0℃下，将三氟乙酸(1.4ml)在20分钟内滴加至2S，4R-N-叔丁氧羰基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-甲氧基吡咯烷(510mg，1.47mmol)和DCM(7ml)的搅拌溶液中。混合物在0℃下搅拌30分钟，然后环境温度下搅拌18小时。蒸发除去溶剂和过量的三氟乙酸，将残余物溶于蒸馏水(8ml)中。通过加入固体碳酸钠，然后加入40％氢氧化钠水溶液调节溶液至pH12。碱化水溶液用DCM萃取(4次)。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)。将水层加至10g Varian Chemelut柱中，用DCM洗脱。然后合并两次的DCM溶液，蒸发除去溶剂，得到2S，4R-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-甲氧基吡咯烷(322mg，89％，蜡状固体)；NMR谱1.93(m，1H)，2.22(m，1H)，2.95(m，2H)，3.1(s，1H)，3.23(s，3H)，3.98(m，1H)，4.43(t，1H)，6.82(s，1H)，7.47(t，1H)，7.95(m，2H)，8.68(d，1H)；质谱246 [MH]+。
实施例2
5-氯-2-{(2S，4R)-4-甲氧基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}- 4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶
2S，4R-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-甲氧基吡咯烷(150mg，0.612mmol)和2，5-二氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(制备法参见WO 03/048133)(127mg，0.471mmol)按实施例1所述方法处理，得到标题化合物(148mg，66％，黄色泡沫状物)；NMR谱(400MHz，373K)0.7(m，2H)，0.9(m，2H)，1.87(m，1H)，2.37(m，1H)，2.5(m，1H)，3.3(s，3H)，3.85(d，2H)，4.23(m，1H)，5.47(t，1H)，6.1(s，1H)，6.67(s，1H)，7.5(t，1H)，7.92(m，2H)，8.02(s，1H)，8.15(s，1H)，8.63(d，1H)，11.75(s，1H)；质谱479[MH]+。
实施例3
5-氯-2-{(2S，4R)-4-羟基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4- (5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶
2S，4R-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-羟基吡咯烷(98mg，0.42mmol)和2，5-二氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(制备法参见WO 03/048133)(93mg，0.381mmol)按实施例1所述方法处理，得到标题化合物(129mg，76％，白色固体)；NMR谱(400MHz，373K)2.20(s，3H)，2.3(m，1H)，2.4(m，1H)，3.7(dd，1H)，3.85(dd，1H)，4.5(m，1H)，4.85(d，1H)，5.4(t，1H)，6.13(s，1H)，6.65(s，1H)，7.43(t，1H)，7.9(m1H)，8.0(m，2H)，8.6(d，1H)，11.7(s，1H)；质谱439[MH]+。
如下制备 2S，4R-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-羟基吡咯烷原料：
2S，4R-N-叔丁氧羰基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-羟基吡咯烷(215mg，0.65mmol)按实施例1所述2S，4R-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-甲氧基吡咯烷的制备方法处理，得到2S，4R-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-羟基吡咯烷(100mg，66％，蜡状固体)；NMR谱(400MHz)1.9(m，1H)，2.05(m，1H)，2.75(d，1H)，3.0(dd，1H)，3.07(s，1H)，4.28(s，1H)，4.5(t，1H)，4.75(d，1H)，6.8(s，1H)，7.47(t，1H)，7.93(m，2H)，8.7(d，1H)；质谱232[MH]+。
实施例4
5-氯-2-{(2S，4S)-4-羟基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4- (5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶
2S，4S-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-羟基吡咯烷(85mg，0.367mmol)和2，5-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(制备法参见WO 03/048133)(81mg，0.334mmol)按实施例1所述制备方法处理，得到标题化合物(93mg，64％，玻璃状固体)；NMR谱(500MHz，373K)2.20(s，3H)，2.5(m，1H)，2.6(m，1H)，3.65(d，1H)，3.90(dd，1H)，4.47(m，1H)，4.63(d，1H)，6.07(s，1H)，7.43(t，1H)，7.9(m，2H)，8.0(m，2H)，8.63(d，1H)，11.67(s，1H)；质谱439[MH]+。
如下制备2S，4S-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-羟基吡咯烷原料：
0℃、氮气氛下，将偶氮二甲酸二异丙酯(175μl，0.906mmol)加入到2S，4R-N-叔丁氧羰基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-羟基吡咯烷(200mg，0.604mmol)、三苯基膦(237mg，0.906mmol)和苯甲酸(85mg，0.694mmol)与无水THF(10ml)的搅拌溶液中。将混合物于0℃搅拌20分钟，然后于环境温度搅拌18小时。蒸发除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱法纯化(用EtOAc/异己烷(1∶4)洗脱，然后用EtOAc/异己烷(7∶13)洗脱)，得到2S，4S-N-叔丁氧羰基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-苯甲酰氧基吡咯烷(239mg，91％，白色固体)；NMR谱(400MHz，373K)1.43(s，9H)，2.43(m，1H)，2.8(m，1H)，3.65(d，1H)，3.9(dd，1H)，5.25(d，1H)，5.6(t，1H)，6.8(s，1H)，7.25(t，1H)，7.48(m，2H)，7.73(d，1H)，7.93(m，2H)，8.7(d，1H)；质谱436 [MH]+。
室温、氮气氛下，将2S，4S-N-叔丁氧羰基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-苯甲酰氧基吡咯烷(220mg，0.505mmol)和无水碳酸钾粉(139mg，1.01mmol)与无水甲醇(6ml)的混合物剧烈搅拌4.5小时。然后加入乙酸(121μl)，蒸发除去溶剂。残余物在EtOAc和水之间分配，分离各层。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发除去溶剂。残余物用异己烷研磨，过滤收集，用异己烷洗涤，干燥得到2S，4S-N-叔丁氧羰基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-羟基吡咯烷(156mg，93％，白色固体)；NMR谱(400MHz，373K)1.37(s，9H)，2.04(m，1H)，2.53(m，1H)，3.33(dd，1H)，3.65(m，1H)，4.36(m 1H)，4.72(s，1H)，5.03(dd，1H)，6.74(s，1H)，7.46(t，1H)，7.92(m，2H)，8.67(d，1H)；质谱332[MH]+。
2S，4S-N-叔丁氧羰基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]-4-羟基吡咯烷(416mg，1.26mmol)和三氟乙酸(1.2ml)按实施例1中所述2S，4R-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-甲氧基吡咯烷的制备方法处理，得到2S，4S-2-[2-{3-(吡啶-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-羟基吡咯烷(168mg，58％，白色固体)；NMR谱1.75(m，1H)，2.37 (m，2H)，2.72(dd，1H)，2.97(m，2H)，4.27(m，2H)，4.76(d，1H)，6.84(s，1H)，7.48(t，1H)，7.95(m，2H)，8.68(d，1H)；质谱232[MH]+。

Claims (29)

1.一种下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure S2006800190353C00011
其中：
R1选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，所述各基团可任选被一个或多个独立选自卤素和(C1-C6)烷氧基的取代基取代；
R2选自氢、卤素和三氟甲基；
R3选自氢、羟基和卤素，或者选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基羰基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b、-S(O)mR3a或-N(R3c)C(O)R3a，其中R3a选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，m为0、1或2，R3b为4、5或6元含有至少一个选自氮、氧和硫环杂原子的饱和单环杂环，R3c选自氢和(C1-C6)烷基，
或者R3为5或6元含有至少一个选自氮、氧和硫环杂原子的饱和单环杂环，
或者R3为5或6元含有至少一个选自氮、氧和硫环杂原子的杂芳环，
或者R3为2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，
R3中的每个基团或每个环可任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、三[(C1-C4)烷基]甲硅烷基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氨基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷酰基、烷酰基氨基-N(R3d)C(O)R3e，其中R3d选自氢和(C1-C6)烷基，R3e选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或者3、4、5、6或7元可任选含有一个或多个选自氮、氧和硫杂原子的饱和单环，所述任一取代基可任选被一个或多个(C1-C4)烷基、羟基或氰基取代；
R4选自(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基中的任一个可任选被一个或多个独立选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基取代)、卤素、硝基、氰基、-NR5R6、羧基、羟基、(C2-C6)烯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)p(C1-C4)烷基、-C(O)NR7R8和-SO2NR9R10，其中R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者R5和R6，或者R7和R8，或者R9和R10，当与它们所连接的氮原子结合在一起时，可各自独立地形成饱和杂环，p为0、1或2；
q为1、2或3；
Q1选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基或者5或6元饱和或不饱和的单环，该环可含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，
且其中Q1任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基中的任一个可任选被一个或多个独立选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基取代)、卤素、硝基、氰基、-NR11R12、羧基、羟基、(C2-C6)烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR13R14和-SO2NR15R16，其中R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者R11和R12，或者R13和R14，或者R15和R16，当与它们所连接的氮原子结合在一起时，可各自独立地形成饱和杂环，n为0、1或2；
且其中任何饱和单环任选带有1个或2个氧代或硫代取代基。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中R1选自(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，该基团任选被一个或多个选自卤素和(1-4C)烷氧基的取代基取代。
3.权利要求1或2的式(I)化合物，其中R1选自甲基和环丙基。
4.权利要求3的式(I)化合物，其中R1为甲基。
5.权利要求1-4中任一项的式(I)化合物，其中R2为卤素。
6.权利要求5的式(I)化合物，其中R2为氯。
7.权利要求1-6中任一项的式(I)化合物，其中R3选自氢、羟基和卤素，或者选自(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C3)烷氧基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、二[(C1-C3)烷基]氨基、(C3-C6)环烷基氨基、氨基甲酰基、(C1-C3)烷基氨基甲酰基、二[(C1-C3)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-NHR3b或-S(O)mR3a，其中R3a为(C1-C3)烷基，m为0，R3b为4、5或6元含有至少一个选自氮、氧和硫环杂原子的饱和单环杂环，
或者R3为5或6元含有至少一个选自氮和氧环杂原子的饱和单环杂环，
或者R3为5或6元含有至少一个选自氮和氧环杂原子的杂芳环，
R3中的每个基团或每个环可任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、二[(C1-C3)烷基]氨基、氨基(C1-C3)烷基、氨基甲酰基、(C1-C3)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C3)烷基磺酰基、(C1-C3)烷酰基、烷酰基氨基-N(R3d)C(O)R3e，其中R3d选自氢和(C1-C3)烷基，R3e选自(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，或者3、4、5或6元可任选含有一个或多个选自氮、氧和硫杂原子的饱和单环，所述任一取代基可任选被一个或多个(C1-C2)烷基、羟基或氰基取代；
且其中R3中的任何饱和单环任选带有1个氧代取代基。
8.权利要求1-7中任一项的式(I)化合物，其中R3选自氢和卤素，或者选自(C1-C4)烷基或(C1-C3)烷氧基，
或者R3为5或6元含有至少一个选自氮和氧环杂原子的饱和单环杂环，
R3中的每个基团或每个环可任选被一个或多个独立选自羟基和(C1-C3)烷氧基的取代基取代。
9.权利要求1-8中任一项的式(I)化合物，R3为氢。
10.权利要求1-9中任一项的式(I)化合物，其中R4选自(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基和羟基。
11.权利要求1-10中任一项的式(I)化合物，其中R4选自(C1-C6)烷氧基和羟基。
12.权利要求1-11中任一项的式(I)化合物，其中q为1或2。
13.权利要求1-11中任一项的式(I)化合物，其中q为1。
14.权利要求1-13中任一项的式(I)化合物，其中Q1为5或6元含有1或2个环氮原子的不饱和单环，其中Q1任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(所述(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基中的任一个可任选被至少一个独立选自卤素、氨基、羟基和三氟甲基的取代基取代)、卤素、硝基、氰基、-NR11R12、羧基、羟基、(C2-C6)烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR13R14和-SO2NR15R16，其中R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者R11和R12，或者R13和R14，或者R15和R16，当与它们所连接的氮原子结合在一起时，可各自独立地形成饱和杂环，n为0、1或2。
15.权利要求1-1 4中任一项的式(I)化合物，其中Q1为5或6元含有1或2个环氮原子的不饱和单环，其中Q1任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基和-NR11R12，其中R11和R12各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或者R11和R12，当与它们所连接的氮原子结合在一起时，可各自独立地形成饱和杂环，n为0、1或2。
16.权利要求1-15中任一项的式(I)化合物，其中Q1为吡啶基。
17.式(I)化合物，选自下列一种或多种化合物及其药学上可接受的盐：
(1)2S，4R-5-氯-2-{4-甲氧基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；
(2)2S，4R-5-氯-2-{4-甲氧基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；
(3)2S，4R-5-氯-2-{4-羟基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；和
(4)2S，4S-5-氯-2-{4-羟基-2-[3-(吡啶-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶。
18.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-17中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
19.一种用于联合治疗癌症的药物产品，所述产品包含权利要求1-17中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及其它抗肿瘤药物。
20.用作药物的权利要求1-17中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
21.权利要求1-17中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物体内产生抗增殖作用的药物中的用途。
22.一种在需要这种治疗的温血动物体内产生抗增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-17中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
23.权利要求1-17中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗温血动物的单独或部分由IGF-1R酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症的药物中的用途。
24.一种治疗需要这种治疗的温血动物的单独或部分由IGF-1R酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-17中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
25.权利要求1-17中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗温血动物的对抑制IGF-1R酪氨酸激酶敏感的肿瘤的药物中的用途，所述激酶参与导致肿瘤细胞增殖的信号转导步骤。
26.一种预防或治疗需要这种治疗的温血动物的对抑制IGF-1R酪氨酸激酶敏感的肿瘤的方法，所述激酶参与导致肿瘤细胞增殖的信号转导步骤，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-17中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
27.权利要求1-17中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗温血动物的癌症的药物中的用途。
28.一种用于治疗需要这种治疗的温血动物的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-17中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
29.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受盐的制备方法，该方法包括：
(a)便于在合适的碱存在下，使下式(II)的化合物：
Figure S2006800190353C00071
与下式(III)的化合物反应，
Figure S2006800190353C00072
式(II)中，L1表示合适的可置换基团，R1、R2和R3如权利要求1中定义，但是必要时受到保护的任何官能团除外，式(III)中，Q1、R4和q如权利要求1中定义，但是必要时受到保护的任何官能团除外；或者
(b)便于在合适的酸存在下，使下式(IV)的化合物：
Figure S2006800190353C00081
与下式(V)的吡唑反应，
式(IV)中，L2为合适的可置换基团，R2、R3，Q1、R4和q如权利要求1中定义，但是必要时受到保护的任何官能团除外，式(V)中，R1如权利要求1中定义，但是必要时受到保护的任何官能团除外；或者
(c)便于在合适的碱存在下，使下式(VI)的化合物：
Figure S2006800190353C00083
与下式(VII)的化合物反应，
Figure S2006800190353C00091
式(VI)中，Q1、R4和q如权利要求1中定义，但是必要时受到保护的任何官能团除外，式(VII)中，X表示氧原子，t为1，或者X表示氮原子，t为2，R17为(C1-C6)烷基，R1、R2和R3如权利要求1中定义，但是必要时受到保护的任何官能团除外；或者
(d)使下式(VIII)的化合物与肼反应：
Figure S2006800190353C00092
其中R1、R2、R3、Q1、R4和q如权利要求1中定义，但是必要时受到保护的任何官能团除外；或者
(e)对于式(I)化合物，其中R3为(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b或-S(O)mR3a，其中m为0，R3a和R3b如权利要求1中定义，且基团R3任选被至少一个如权利要求1中定义的基团取代，便于在合适的碱存在下，使下式(IX)的化合物：
Figure S2006800190353C00101
与下式的化合物反应，
                            H-Xa
式(IX)中，L3为合适的可置换基团，R1、R2、Q1、R4和q如权利要求1中定义，但是必要时受到保护的任何官能团除外，式H-Xa中，Xa表示OR18、NH2、NHR18、N(R18)2、OR3b、SR3b、NHR3b、N[(C1-C6)烷基]R3b和SR3a，其中R18为任选取代的(C1-C6)烷基，R3a和R3b各自如权利要求1中定义，但是必要时受到保护的任何官能团除外；或者
(f)对于式(I)化合物，其中R3为(i)任选取代的5或6元含有至少一个环氮原子和任选一个或多个选自氮、氧和硫的额外杂原子的饱和单环杂环，或者(ii)任选取代的2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，便于在合适的碱存在下，使下式(IX)的化合物：
Figure S2006800190353C00102
与(i)下式(Xb)的化合物反应，
式(IX)中，L3为合适的可置换基团，R1、R2、Q1、R4和q如权利要求1中定义，但是必要时受到保护的任何官能团除外，式(Xb)中，Q4为5或6元饱和单环杂环，除上式(Xb)所示的氮原子以外，还任选含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，该环任选被至少一个如权利要求1中定义的基团取代，或者与(ii)任选取代的2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷反应；或者
(g)对于式(I)化合物，其中R3为(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，且基团R3任选被至少一个如权利要求1中定义的基团取代，便于在合适碱和合适催化剂的存在下，使下式(IX)的化合物：
Figure S2006800190353C00112
与下式(Xc)或下式(Xc’)的化合物反应，
Figure S2006800190353C00113
式(IX)中，L3为合适的可置换基团，R1、R2、Q1、R4和q如权利要求1中定义，但是必要时受到保护的任何官能团除外，式(Xc)和式(Xc’)中，R19选自氢和任选取代的(1-4C)烷基或(C1-C4)烷氧基羰基；或者
(h)对于式(I)化合物，其中R3通过碳原子与嘧啶环连接，便于在合适的催化剂存在下，使下式(IX)的化合物：
Figure S2006800190353C00121
与下式的化合物反应
                    M-R3
式(IX)中，L3为合适的可置换基团，R1、R2、Q1、R4和q如权利要求1中定义，但是必要时受到保护的任何官能团除外，式M-R3中，R3适当地选自如权利要求1中定义的R3基团，M为金属基团；或者
(i)对于式(I)化合物，其中R3为(C1-C6)烷氧基羰基，且基团R3任选被至少一个如权利要求1中定义的基团取代，便于在合适的酸存在下，使下式(X)的化合物：
Figure S2006800190353C00122
与下式的化合物反应，
                    H-O-(C1-C6)烷基
式(X)中，R1、R2、Q1、R4和q如权利要求1中定义，但是必要时受到保护的任何官能团除外，式H-O-(C1-C6)烷基中，(C1-C6)烷基任选被至少一个如权利要求1中定义的作为R3取代基的基团取代，必要时任何官能团都被保护起来；或者
(j)对于式(I)化合物，其中R3为5元含有至少一个选自氮、氧和硫杂原子的杂芳环，且基团R3任选被至少一个如权利要求1中定义的基团取代，用适当的原料和合适的脱水剂进行内缩合反应；或者
(k)对于式(I)化合物，其中R3为被至少一个如权利要求1中定义的基团取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基或(C1-C6)烷氧基，使下式(XII)的化合物：
与式H-Xa、式(Xb)、式(Xc)、式(Xc’)或式M-R3的化合物反应，其中L4为合适的可置换基团，W为任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基或(C1-C6)烷氧基，R1、R2、Q1、R4和q如权利要求1中定义，但是必要时受到保护的任何官能团除外；
任选在方法(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)或(k)之后进行以下一个或多个反应：
·将所获得的化合物转化为本发明的其它化合物
·形成所述化合物的药学上可接受的盐。
CNA2006800190353A 2005-04-05 2006-03-31 作为胰岛素样生长因子ⅰ抑制剂的嘧啶化合物 Pending CN101184750A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0506886.1 2005-04-05
GBGB0506886.1A GB0506886D0 (en) 2005-04-05 2005-04-05 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101184750A true CN101184750A (zh) 2008-05-21

Family

ID=34586729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800190353A Pending CN101184750A (zh) 2005-04-05 2006-03-31 作为胰岛素样生长因子ⅰ抑制剂的嘧啶化合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20080161330A1 (zh)
EP (1) EP1869028A1 (zh)
JP (1) JP2008534661A (zh)
CN (1) CN101184750A (zh)
GB (1) GB0506886D0 (zh)
WO (1) WO2006106306A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101487027B1 (ko) * 2005-09-30 2015-01-28 미카나 테라퓨틱스, 인크. 치환된 피라졸 화합물
EP2166849A4 (en) * 2007-06-11 2010-09-15 Miikana Therapeutics Inc SUBSTITUTED PYRAZOL COMPOUNDS
CA2755806A1 (en) * 2009-03-23 2010-09-30 Msd K.K. Novel aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
AU2010229140A1 (en) * 2009-03-24 2011-11-10 Msd K.K. Novel aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action
US20110053916A1 (en) * 2009-08-14 2011-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine compounds as tuberculosis inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2426180A1 (de) * 1974-05-29 1975-12-18 Bayer Ag Verfahren zum faerben von polyurethankunststoffen
US6939874B2 (en) * 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
AU2004283137A1 (en) * 2003-10-17 2005-05-06 Astrazeneca Ab 4-(pyrazol-3-ylamino) pyrimidine derivatives for use in the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
US20080161330A1 (en) 2008-07-03
EP1869028A1 (en) 2007-12-26
WO2006106306A1 (en) 2006-10-12
JP2008534661A (ja) 2008-08-28
GB0506886D0 (en) 2005-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6858240B2 (ja) Ｔｒｋキナーゼ阻害剤としての置換イミダゾ［１，２ｂ］ピリダジン化合物
JP6754864B2 (ja) Ｅｇｆｒ変異型キナーゼ活性をモジュレートするための化合物および組成物
EP2686318B1 (en) Pyrrolopyridineamino derivatives as mps1 inhibitors
US7244729B2 (en) 4-amino-6-phenyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
CN101304996A (zh) 抑制igf-1r酪氨酸激酶活性的嘧啶衍生物
JP7201586B2 (ja) 神経保護作用、自己免疫性ならびに癌の疾患および病状において有用な１，２－ジチオラン化合物
JP2007510626A (ja) 癌の治療に使用の４−（ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン誘導体
RU2671864C2 (ru) N-(4-(азаиндазол-6-ил)-фенил)-сульфонамиды и их применение в качестве лекарственных средств
CN102066378B (zh) 作为MET激酶抑制剂的3-(3-嘧啶-2-基苄基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物
JP6898919B2 (ja) 新規化合物
JP2008514628A (ja) 蛋白質キナーゼ類のイミダゾ｛４，５−ｂ｝ピラジノン阻害剤
JP2009513615A (ja) 癌の治療においてチロシンキナーゼ阻害剤として使用するための４−（３−アミノピラゾール）ピリミジン誘導体
US20080161278A1 (en) 2-Azetidinyl-4-(1H-Pyrazol-3-Ylamino) Pyrimidines as Inhibitors of Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor Activity
CN101184750A (zh) 作为胰岛素样生长因子ⅰ抑制剂的嘧啶化合物
EP1869032B1 (en) Pyrimidine derivatives for use as anticancer agents
CN101198603A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的4-(吡啶-2-基)氨基取代的嘧啶化合物
CN101184752A (zh) 用作抗癌剂的嘧啶衍生物
CN101180292A (zh) 作为胰岛素样生长因子-1受体活性抑制剂的2-氮杂环丁烷基-4-(1h-吡唑-3-基氨基)嘧啶

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20080521